ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР АРИПИПРАЗОЛА ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/496 A61K9/08 A61P25/18 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим растворам арипипразола, пригодных для орального введения.

Уровень техники

Шизофрения является общим типом психозов, характеризующихся бредом, галлюцинациями и экстенсивньм аутизмом. Начало шизофрении обычно наступает между 16 и 25 годами и развивается у 1 из 100 индивидуумов во всем мире. Эта болезнь более распространена чем болезнь Альцгеймера, рассеяный склероз, инсулин - зависимый диабет и мышечная дистрофия. Ранний диагноз и лечение могут привести к значительному улучшению состояния и восстановлению. Кроме того, раннее терапевтическое вмешательство может предотвратить дорогостоящую госпитализацию.

Арипипразол, 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил или 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1- пиперазинил]-бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон являются атипичными антипсихотическими агентами, пригодными для лечения шизофрении (U.S. 4734416 и U.S. 5006528). Фармацевтический раствор арипипразола, пригодный для орального введения, может оказаться необходимым для пациентов, страдающих от шизофрении, у которых наблюдаются определенные затруднения при глотании оральных дозированных форм в твердом виде. Раствор для орального введения может также дать врачам больше гибкости при определении режимов дозировки для их пациентов. Проблемы разработки рецептуры раствора арипипразола для орального применения включают растворение плохо растворимого лекарственного средства, используя растворители, пригодные для постоянного введения пациентам, как взрослым, так и детям, компенсацию очень горького вкуса и поддержание длительной стабильности.

Краткое описание изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается получение фармацевтического раствора, пригодного для орального введения, содержащего арипипразол, фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более улучшающих/маскирующих вкусовых агентов и один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из молочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты, где указанный раствор имеет значение рН от 2.5 до 4.5.

В соответствии с первым воплощением второго аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, где указанное значение рН составляет от 2.5 до 4.0.

В соответствии с другим воплощением второго аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанное значение рН составляет от 2.8 до 3.8.

В соответствии с другим воплощением второго аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, где указанное значение рН составляет от 3.0 до 3.6.

В соответствии с другим воплощением второго аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, где указанное значение рН составляет от 3.1 до 3.3.

В соответствии с первым воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанный агентом является молочная кислота.

В соответствии с другим воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанный агентом является уксусная кислота.

В соответствии с другим воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанный агентом является винная кислота.

В соответствии с другим воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанный агентом является лимонная кислота.

В соответствии с другим воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором молочной кислотой является D - молочная кислота.

В соответствии с другим воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором молочной кислотой является L - молочная кислота.

В соответствии с другим воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором молочной кислотой является смесь L - молочной кислоты и D - молочной кислоты.

В соответствии с другим воплощением третьего аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором молочной кислотой является рацемическая смесь L - молочной кислоты и D - молочной кислоты.

В соответствии с первым воплощением четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная молочная кислота присутствует в концентрациях от 0.7 до 18 мг /мл.

В соответствии с другим воплощением четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная молочная кислота присутствует в концентрациях от 3.5 до 14.5 мг /мл.

В соответствии с другим воплощением четвертого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная молочная кислота присутствует в концентрациях от 5.4 до 9 мг /мл.

В соответствии с первым воплощением пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором арипипразол присутствует в концентрациях от 0.05 до 6 мг /мл.

В соответствии с другим воплощением пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором арипипразол присутствует в концентрациях от 0.1 до 3 мг/мл.

В соответствии с другим воплощением пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором арипипразол присутствует в концентрациях от 0.25 до 2 мг/мл.

В соответствии с другим воплощением пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором арипипразол присутствует в концентрациях от 0.75 до 1.5 мг/мл.

В соответствии с другим воплощением пятого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором арипипразол присутствует при концентрации 1 мг/мл.

В соответствии с первым воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду и один или более поверхностно-активных веществ.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду и один или более растворяющих агентов.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду, один или более поверхностно-активных веществ и один или более растворяющих агентов.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду и один или более смешивающихся с водой растворителей.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду, один или более смешивающихся с водой растворителей и один или более поверхностно-активных веществ.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду, один или более смешивающихся с водой растворителей и один или более растворяющих агентов.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанная фармацевтически пригодная система растворителей содержит воду, одно или более смешивающихся с водой растворителей, один или более поверхностно-активных веществ и один или более растворяющих агентов.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых указанные смешивающиеся с водой растворители являются выбранными из группы, состоящей из этанола, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона (Повидона) и бензилового спирта.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых указанные смешивающиеся с водой растворители являются выбранными из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, LMW (низкомолекулярных) полиэтиленгликолей и сорбита.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых указанные смешивающиеся с водой растворители являются выбранными из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля и сорбита.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых указанные поверхностно-активные вещества являются фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, имеющими гидрофильно-липофильный баланс (HLB), равный 15 или выше.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых указанные поверхностно-активные вещества являются фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, выбранными из группы, состоящей из сложных эфиров жирной кислоты, сложных эфиров жирной полиоксиэтиленовой кислоты (Сорбитан), полиоксиэтиленовых моноалкильных эфиров и полоксамеров.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых указанные поверхностно-активные вещества являются фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, выбранными из группы, состоящей из TWEEN®, BRIJ® и плуроников (Pluracare®).

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых указанные фармацевтически растворяющие агенты являются выбранными из группы, состоящей из повидона и циклодекстринов.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых пропиленгликоль, глицерин и вода находятся в соотношениях 0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых пропиленгликоль, глицерин и вода находятся в соотношениях 0.9-1.1:2.7-3.3:7.2-8.8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в котором пропиленгликоль, глицерин и вода находятся в соотношениях 1:3:8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых глицерин, пропиленгликоль и вода находятся в соотношениях 0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых глицерин, пропиленгликоль и вода находятся в соотношениях 0.9-1.1:2.7-3.3:7.2-8.8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых глицерин, пропиленгликоль и вода находятся в соотношениях 1:3:8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль и вода находятся в соотношениях 0.8-1.2:3.2-4.8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль и вода находятся в соотношениях 0.9-1.1:3.6-4.4 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль и вода находятся в соотношениях 1:4 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и вода находятся в соотношениях 1.6-2.4:0.8-1.2:6.4-8.6 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и вода находятся в соотношениях 1.8-2.2:0.9-1.1:7.2-8.8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и вода находятся в соотношениях 2:1:8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль, глицерин и вода находятся в соотношениях 1.6-2.4:0.8-1.2:6.4-8.6 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль, глицерин и вода находятся в соотношениях 1.8-2.2:0.9-1.1:7.2-8.8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль, глицерин и вода находятся в соотношениях 2:1:8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых глицерин и вода находятся в соотношениях 0.8-1.2:6.4-8.6 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых глицерин и вода находятся в соотношениях 0.9-1.1:7.2-8.8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в котором глицерин и вода находятся в соотношениях 1:8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль и вода находятся в соотношениях 1.6-2.4:6.4-8.6 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль и вода находятся в соотношениях 1.8-2.2:7.2-8.8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с другим воплощением шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другими воплощениями шестого аспекта настоящего изобретения, в которых полиэтиленгликоль и вода находятся в соотношениях 2: 8 мас./мас., соответственно.

В соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанные вкусовые - улучшающие/маскирующие агенты содержат один или более подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные вкусовые - улучшающие/маскирующие агенты содержат один или более ароматизирующих агентов.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанные вкусовые - улучшающие/маскирующие агенты содержат один или более подсластителей и один или более ароматизирующих агентов.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные подсластители содержат один или более натуральных подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные подсластители содержат один или более полусинтетических подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные подсластители содержат один или более синтетических подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные подсластители содержат один или более натуральных подсластителей и один или более полусинтетических подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения в котором указанные подсластители содержат один или более натуральных подсластителей и один или более синтетических подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные подсластители содержат один или более полусинтетических подсластителей и один или более синтетических подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные подсластители содержат один или более натуральных подсластителей, один или более полусинтетических подсластителей и один или более синтетических подсластителей.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные природные подсластители выбраны из группы, состоящей из сахарозы, фруктозы, декстрозы, мальтозы, глюкозы и глицерина.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с соответствующим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные полусинтетические подсластители выбраны из группы, состоящей из лактита, мальтита, ксилита, сорбита и маннита.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с соответствующим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные синтетические подсластители выбраны из группы, состоящей из сахарина, ацесульфамного (acesulfame) калия и аспартама.

В соответствии с другим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с соответствующим воплощением седьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные ароматизаторы выбраны из группы, состоящей из вишневой, апельсиновой, мятной, клубничной, анисовой, персиковой, малиновой и апельсиновой пасты.

В соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в котором указанный раствор дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых консервантов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные консерванты содержат один или более противомикробных консервантов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные консерванты содержат один или более антиоксидантов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные консерванты содержат один или более хелатирующих агентов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные консерванты содержат один или более противомикробных консервантов и один или более антиоксидантов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные консерванты содержат один или более противомикробных консервантов и один или более хелатирующих агентов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные консерванты содержат один или более антиоксидантов и один или более хелатирующих агентов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с первым воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные консерванты содержат один или более противомикробных консервантов, один или более антиоксидантов и один или более хелатирующих агентов.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с соответствующим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные противомикробные консерванты выбраны из группы, состоящей из метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена, бензойной кислоты, бензоата натрия, бензилового спирта, сорбиновой кислоты и сорбата калия.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с соответствующим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные антиоксиданты выбраны из группы, состоящей из метабисульфита натрия, бисульфита натрия, пропилгаллата, аскорбата натрия и аскорбиновой кислоты.

В соответствии с другим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор в соответствии с соответствующим воплощением восьмого аспекта настоящего изобретения, в котором указанные хелатирующие агенты выбраны из группы, состоящей из двунатриевой ЭДТА (этилендиаминотетрауксусной кислоты), винной кислоты, яблочной кислоты и лимонной кислоты.

В соответствии с девятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается фармацевтический раствор первоначального воплощения из первоначального аспекта настоящего изобретения, в котором указанный раствор по существу не содержит взвешенных частиц.

Другие воплощения настоящего изобретения, которые обеспечивают получение фармацевтического раствора, образуются за счет пригодного комбинирования двух или более других воплощений, описанных в настоящем изобретении.

Еще другие воплощения настоящего изобретения будут очевидны в соответствии с описанием, представленным ниже.

Детальное описание изобретения

Если иначе не обозначено, "молочная кислота" как используемая в настоящем изобретении включает D - молочную кислоту, L - молочную кислоту и/или их смеси.

Неограничивающие примеры пригодных составов по настоящему изобретенимю приведены ниже.

Пример 1

Таблица 1.
Пример первого раствора для орального введенияИнгредиентымг/млАрипипразол1.0Полиэтиленгликоль - 400125DL - молочная кислота8.47Гидроксид натрия*0.45(1)Бензойная кислота1.5Сахароза360Фруктоза350ароматизатор из натуральной апельсиновой пасты3.0Очищенная водадо кон. Об.

(1) Точное количество гидроксида натрия может варьироваться для регулирования рН раствора в интервале между 3.1 и 3.2.

1. В мерный сосуд загружают Полиэтиленгликоль - 400 и порцию (80 - 90%) очищенной воды. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют DL - молочную кислоту в мерный сосуд и перемешивают до полного растворения.

2. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют арипипразол в мерный сосуд со стадии 1 и перемешивают. С помощью визуального контроля удостоверяются, что все мелкие частицы растворены.

3. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют 2.5 N раствор гидроксида натрия, чтобы довести рН объема со стадии 3 до значения между 3.1 и 3.2.

4. При непрерывном умеренном перемешивании нагревают сосуд с содержанием со стадии 3 до температуры 45-55°С. Затем добавляют бензойную кислоту, пока сохраняется температура между 45-55°С. С помощью визуального контроля удостоверяются, что все мелкие частицы растворены.

5. Понижают температуру в сосуде с содержанием со стадии 4 до температуры 40-50°С, затем добавляют сахарозу и фруктозу и перемешивают. С помощью визуального контроля удостоверяются, что все мелкие частицы растворены.

6. При непрерывном умеренном перемешивании охлаждают раствор, полученный со стадии 5, до температуры 25-30°С.

7. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют ароматизатор в раствор, полученный на стадии 6, и перемешивают.

8. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют достаточное количество очищенной воды в сосуд с раствором со стадии 7, чтобы довести объем до окончательной величины, и перемешивают.

9. Фильтруют раствор, полученный на стадии 8, через сито из нержавеющей стали.

10. Сохраняют раствор, полученный на стадии 9, в резервуаре.

Пример 2

Таблица 2.
Пример второго раствора орального введенияИнгредиентымг/млАрипипразол (при 100% чистоты)1.0Глицерин, USP/EP/BP150.0DL - молочная кислота, USP/EP8.47Гидроксид натрия, NF/EP/BP0.45 (1)Пропиленгликоль, USP/EP50.0Метилпарабен, NF/BP/EP1.8Пропилпарабен, NF/BP/EP0.2Сахароза, NF/BP/EP400.0Фруктоза, USP/EP/BP200.0Ароматизирующая натуральная апельсиновая паста3.0Очищенная вода USP/EPдо кон. Объема

(1) Точное количество вводимого гидроксида натрия может варьироваться, чтобы довести рН раствора до значения между 3.1 и 3.2.

(2) WONF означает с Другими и Натуральными Ароматизаторами.

1. В мерный сосуд загружают глицерин и порцию (80-90%) очищенной воды. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют DL - молочную кислоту и порцию пропиленгликоля в мерный сосуд, после чего перемешивают до полного растворения.

2. В контейнере диспергируют метилпарабен и Пропилпарабен в порции пропиленгликоля и перемешивают.

3. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют арипипразол в мерный сосуд со стадии 1 и перемешивают. С помощью визуального контроля удостоверяются, что все мелкие частицы растворены.

4. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют 2.5 N раствор гидроксида натрия, чтобы довести рН раствора со стадии 3 до значения между 3.1 и 3.2.

5. При непрерывном умеренном перемешивании нагревают раствор со стадии 4 до температуры 45-55°С. Затем добавляют в мерный сосуд смесь парабенов и пропиленгликоля со стадии 2 и перемешивают, пока сохраняется температура между 45-55°С. С помощью визуального контроля удостоверяются, что все мелкие частицы растворены.

6. Понижают температуру в сосуде с раствором со стадии 5 до температуры 40-50°С, затем добавляют сахарозу и фруктозу и перемешивают. С помощью визуального контроля удостоверяются, что все мелкие частицы растворены.

7. При непрерывном умеренном перемешивании охлаждают раствор, полученный на стадии 6, до температуры 25-30°С.

8. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют ароматизатор в раствор со стадии 7 и перемешивают.

9. При непрерывном умеренном перемешивании добавляют достаточное количество очищенной воды в сосуд со стадии 8, чтобы довести объем до конечной величины, и перемешивают.

10. Фильтруют раствор из стадии 9 через сито из нержавеющей стали.

Пример 3

К раствору, полученному по предыдущему примеру, добавляем фосфатный буфер в количестве, обеспечивающем рН раствора в значениях 2,5; 5,0; 6,0; 6,2 и 6,8. В диапазоне 2,5-6,0 раствор сохранял стабильность.

При значении рН, равном 6,2 и 6,8, происходила дезинтеграция раствора и начинался процесс осаждения.

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно, к фармацевтическим растворам арипипразола для перорального применения, предназначенным для лечения шизофрении, содержащим арипипразол, фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более вкусовых -улучшающих/маскирующих агентов и одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из молочной, уксусной, винной и лимонной кислот, причем раствор имеет значение рН от 2.5 до 4.5. Изобретение позволяет обеспечить растворение малорастворимого лекарственного средства и компенсировать горький вкус арипипразола, а также получить стабильный раствор данного вещества. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтический раствор арипипразола для орального введения при лечении шизофрении, содержащий арипипразол, фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более вкусовых - улучшающих/маскирующих агентов и одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из молочной, уксусной, винной и лимонной кислот, причем раствор имеет значение рН от 2,5 до 4,5.2. Фармацевтический раствор по п.1, в котором значение рН составляет от 3,1 до 3,2.3. Фармацевтический раствор по п.1, в котором кислота представляет собой молочную кислоту.4. Фармацевтический раствор по п.3, в котором молочная кислота присутствует в концентрациях, выбранных из группы интервалов, составляющих от 0,7 до 18 мг/мл, от 3,5 до 14,5 мг/мл и от 5,4 до 9 мг/мл.5. Фармацевтический раствор по п.1, в котором арипипразол присутствует в концентрациях, выбранных из группы интервалов, составляющих от 0,05 до 6 мг /мл, от 0,1 до 3 мг/мл, от 0,25 до 2 мг/мл и от 0,75 до 1,5 мг/мл.6. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из воды, поверхностно-активных веществ, смешивающихся с водой растворителей и растворяющих агентов.7. Фармацевтический раствор по п.6, в котором смешивающиеся с водой растворители выбраны из группы, состоящей из этанола, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и бензилового спирта.8. Фармацевтический раствор по п.6, в котором поверхностно-активные вещества являются фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, имеющими гидрофильно-липофильный баланс от 15 и выше.9. Фармацевтический раствор по п.6, в котором растворители выбраны из группы, состоящей из повидона и циклодекстринов.10. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит пропиленгликоль, глицерин и воду, каждый из которых присутствует в следующих пропорциях 0,8-1,2:2,4-3,6:6,4-9,6 мас./мас. соответственно.11. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит глицерин, пропиленгликоль и воду, каждый из которых присутствует в следующих пропорциях 0.8-1,2:2,4-3,6:6,4-9,6 мас./мас. соответственно.12. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит полиэтиленгликоль и воду, каждый из которых присутствует в следующих пропорциях 0,8-1,2:3,2-4,8 мас./мас. соответственно.13. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и вода, каждый из которых присутствует в следующих пропорциях 1,6-2,4:0,8-1,2:6,4-8,6 мас./мас. соответственно.14. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит полиэтиленгликоль, глицерин и воду, каждый из которых присутствует в следующих пропорциях 1,6-2,4:0,8-1,2:6,4-8,6 мас./мас. соответственно.15. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит глицерин и воду, каждый из которых присутствует в следующих пропорциях 0,8-1,2:6,4-8,6 мас./мас. соответственно.16. Фармацевтический раствор по п.1, в котором фармацевтически пригодная система растворителей содержит полиэтиленгликоль и воду, каждый из которых присутствует в следующих пропорциях 1,6-2,4:6,4-8,6 мас./мас. соответственно.17. Фармацевтический раствор арипипразола, пригодный для орального введения при лечении шизофрении, содержащий арипипразол, фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из воды, поверхностно-активных веществ, смешивающихся с водой растворителей и растворяющих агентов, один или более вкусовых-улучшающих/маскирующих агентов и молочную кислоту, причем указанный раствор имеет значение рН от 2,5 до 4,5.