СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ Российский патент 2008 года по МПК A61N5/02 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лечения местно-распространенных форм рака шейки матки.

Известны способы лечения местно-распространенного рака шейки матки, включающие лучевую терапию с радиомодификацией лекарственными препаратами [5], лучевое лечение с использованием различных схем цитостатиков [11], сочетанную лучевую терапию [1].

Недостатком метода сочетанной лучевой терапии с использованием радиомодификации [5] является недостаточное поступление лекарственных препаратов в зону облучения в связи с фиброзными изменениями и склерозированием сосудов, развивающимися вследствие лучевой терапии [5].

Недостатками лучевой терапии с использованием различных схем цитостатиков являются:

- небольшое количество цитостатиков, обладающих противоопухолевой активностью в отношении рака шейки матки (не более 20 препаратов имеют эффективность от 10% до 24%) [1];

- высокий токсический профиль ряда схем химиотерапии [9, 10, 12].

Наиболее близким к предлагаемому методу является способ сочетанной лучевой терапии [1], заключающийся в облучении с 2-х и 4-х противолежащих полей критических точек. Методика основана на расчете дозы облучения в критических точках А (зона парацервикального треугольника) и В (стенка таза). Суммарная очаговая доза в точке А составляет 70-75 Гр и точке В - 40-55 Гр. Облучение начинают с дистанционной лучевой терапии (ДГТ) в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр по 5 фракций в неделю, доводя до СОД 16-20 Гр, после чего присоединяют контактную лучевую терапию в РОД 5 Гр по 2 фракции в неделю.

Недостатками метода сочетанной лучевой терапии [1] являются:

- появление параметральных инфильтратов, метастазов в регионарные лимфатические узлы в 35% случаев у больных III-IV стадии в первые 2 года после окончания лечения. До 1 года после их проявления доживает всего 10-15% больных [7];

- проведение сочетанной лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения у больных местно-распространенным раком шейки матки ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования, но лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитирует дальнейшее увеличение дозы;

- лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в парааортальные забрюшинные лимфатические узлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом [2];

- сочетанная лучевая терапия не влияет на рост отдаленных метастазов [2].

Новая техническая задача - повышение эффективности лечения больных местно-распространенным раком шейки матки за счет увеличения сроков общей и безрецидивной выживаемости, повышение резектабельности первичной опухоли, улучшение показателей качества жизни.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки, заключающемся в проведении сочетанной лучевой терапии, дополнительно за 2 недели до проведения сочетанной лучевой терапии проводят неоадъювантную химиотерапию, для чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² в 1 день и гемцитабин в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни, 2 курса с перерывом 14 дней.

Новым в способе является оптимальный подбор доз и режима неоадъювантной химиотерапии.

Такой подход к лечению больных местно-распространенным раком шейки матки обусловлен рядом предпосылок:

- использование химио- и лучевой терапии у больных местно-распространенным раком шейки матки приводит к уменьшению частоты развития отдаленных метастазов, местных рецидивов, снижению риска смерти и повышению 5-летней выживаемости [8, 9];

- первичная опухоль шейки матки более химиочувствительна перед лучевой терапией [1, 3];

- уменьшение объема опухоли за счет химиотерапии будет увеличивать эффективность лучевой терапии [1, 3];

- применение комбинации цисплатин/гемцитабин существенно повышает результаты лечения: общая эффективность у ранее не леченных больных варьирует от 41% до 95% [6];

- последовательное использование химиотерапии и лучевого лечения снижает токсичность проводимого лечения;

- данный метод лечения улучшает качество жизни больных местно-распространенным раком шейки матки [4].

Способ осуществляют следующим образом: за 2 недели до проведения сочетанной лучевой терапии проводят 2 курса неоадъювантной (предлучевой) химиотерапии с перерывом в 14 дней по схеме цисплатин в дозе 75 мг/м² в 1 день и гемцитабин в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни с последующей стандартной лучевой терапией по радикальной программе - дистанционная гамма-терапия на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования, РОД 2,0 Гр, до суммарной очаговой дозы 46-48 Гр, внутриполостная лучевая терапия в РОД 5,0 Гр до суммарной дозы 50 Гр.

Клиническая апробация метода была проведена у 12 больных местно-распространенным раком шейки матки II-III стадий. Средний возраст пациенток составил 45,7±1,2 лет (25-73 года). У всех больных был выявлен плоскоклеточный рак шейки матки. Низкодифференцированный рак шейки матки был у 58% больных, умереннодифференцированный - у 42%. Высокой степени дифференцировки опухоли не встречалось. В 42% случаев была экзофитная форма роста, смешанная форма роста - в 16,5%, эндофитная форма роста - в 25% и язвенно-инфильтративная - в 16,5% случаев. Величина опухоли более 4 см в диаметре отмечалась у 67% пациенток, у 33% больных размер первичной опухоли был от 1 до 4 см.

После 1-го курса неоадъювантной химиотерапии частичная регрессия наблюдалась у 50% больных, стабилизация процесса - в 50% случаев. Полной регрессии опухолевого очага, как и прогрессирования процесса, не наблюдалось. После 2-го курса химиотерапии полная регрессия опухоли наблюдалась у 8%, частичная - у 50%. Стабилизация опухолевого процесса отмечена в 42% случаев. Переносимость курсов полихимиотерапии была удовлетворительной.

Основными осложнениями, развившимися после 1-го курса химиотерапии, были: стоматит - у 17% больных, лейкопения 2-4 степени - у 33% больных, интоксикационный синдром легкой и средней степени тяжести - у 42% больных, токсический гепатит - у 33% больных, у 17% пациенток зарегистрирована нефропатия. Все осложнения корригировались довольно в короткие сроки и переносились больными удовлетворительно. Только у 3-х пациенток из-за разнившихся осложнений (токсический гепатит и лейкопения) отмечалась задержка 2-го курса химиотерапии, которая составила от 1 до 8 дней. После 2-го курса удельный вес развившихся осложнений не увеличился. Анемия была выявлена в 17% случаев, лейкопения 1-3 степени - у 33% больных, интоксикационный синдром отмечался у 17% больных, токсический гепатит - у 17%, токсическая нефропатия наблюдалась в 8% случаев.

После завершения предлучевой химиотерапии через 2 недели проводился курс сочетанной лучевой терапии в стандартном режиме.

Оценка клинического эффекта после химиолучевого лечения составила: полная регрессия опухоли наблюдалась в 42% случаев, частичная регрессия - в 33%, стабилизация заболевания отмечалась в 25%.

У одной больной 24-х лет после проведенных курсов химиотерапии процесс признан резектабельным, что позволило выполнить пациентке хирургическое лечение в объеме расширенной экстирпации матки с транспозицией яичников.

Из осложнений после курса сочетанной лучевой терапии наблюдались постлучевой эпителиит (83%), цистит (25%), лейкопения 1-2 степеней встречалась в 50% случаев. Всем больным проводилась коррекция уросептическими препаратами, иммуномодуляторами, выполнялись обработки слизистой влагалища антисептиками и мазями, обладающими противовоспалительным и регенерирующим эффектами. При выраженных постлучевых циститах проводились внутрипузырные инстилляции с антибиотиками, кортикостероидами, антисептиками.

Сроки наблюдения больных составили от 2-х до 28 месяцев, прогрессирования заболевания не зарегистрировано. Случаев смерти не отмечено. Способ проиллюстрирован на фиг.1-3.

Клинические примеры

Пример 1. Пациентка Г., 24 года. Находилась на лечении в отделении гинекологии НИИ онкологии в 2005 г. Из анамнеза выявлено, что в течение 4-х лет больная страдала эрозией шейки матки, лечение которой не проводилось. В мае 2005 г. в экстренном порядке больная была госпитализирована в дежурный гинекологический стационар по поводу кровотечения. Была взята биопсия шейки матки. Гистологический диагноз - плоскоклеточный неороговевающий низкодифференцированный рака шейки матки. Больная была направлена на лечение в НИИ онкологии. При поступлении шейка матки в виде экзофитной опухоли, напоминающей «цветную капусту», размером более 4 см, обильно кровоточащей. Отмечена инфильтрация правого бокового и переднего свода. Проведено комплексное обследование, включающее УЗИ органов малого таза, брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов, рентгенографию легких, ректороманоскопию, цистоскопию. Данных за отдаленное метастазирование, прорастание в смежные органы не получено. Установлен диагноз: рак шейки матки II стадии, маточно-параметральный вариант, экзофитная форма роста. Больной проведено лечение согласно предлагаемому способу: 2 курса химиотерапии с перерывом в 14 дней по схеме цисплатин в дозе 75 мг/м² в 1 день и гемцитабин в дозе 1250 мг/м² и 1 и 8 дни. После 1-го курса химиотерапии у больной отмечено обострение хронического гепатита В, купированного приемом гепатопротекторов, антиоксидантов, спазмолитиков. Регрессия опухолевого очага после 1-го курса XT составила 25%, после 2-го курса - 75%. При осмотре шейки матки после 2-го курса химиотерапии выявлено, что опухоль шейки матки уменьшилась до 2,5 см в диаметре, стала с мелкобугристой поверхностью по передней губе, контактно кровоточащей. Отмечено исчезновение инфильтрации сводов. Матка и придатки не изменены. Учитывая положительную динамику, отсутствие инфильтрации параметров, опухоль признана резектабельной и 19.05.05 г. больной выполнено хирургическое лечение в объеме расширенной экстирпации матки с транспозицией яичников. Операционной находкой явился увеличенный метастатический л/узел, до 1 см в диаметре, расположенный на внутренней подвздошной артерии.

Морфологический диагноз послеоперационного материала: плоскоклеточный низкодифференцированный неороговевающий рак шейки матки с инвазией 1 см, распространяющийся на цервикальный канал. Метастаз в подвздошный л/узел справа. В матке - простая железистая гиперплазия эндометрия.

Послеоперационный диагноз: рак шейки матки III ст. (T1bN1Mo), экзофитная форма роста.

В дальнейшем больная получила курс ДГТ на зону лимфооттока (по изоэффекту доза лучевой терапии составила 60 Гр).

Больная динамически наблюдается в НИИ онкологии. Сроки наблюдения составляют 9 месяцев. Данных за прогрессирование заболевания не выявлено.

Пример 2. Больная Б., 33 года, находилась на лечении в гинекологическом стационаре НИИ онкологии с диагнозом: рак шейки матки IIb стадии (T2bNxMo), экзофитная форма роста, маточно-параметральный вариант. Из анамнеза: больную беспокоят контактные кровомазания в течение 3-х недель. В 1997 г. у пациентки была выявлена эрозия шейки матки, лечение которой не проводилось. При поступлении локальный статус: шейка матки в виде экзофитной, распадающейся, язвенно-некротической опухоли, более 4 см в диаметре, обильно кровоточащей при контакте. Матка отклонена кзади, крупная. Имеется инфильтрация левого бокового и заднего свода, не доходящая до стенок таза.

Морфологическая верификация биопсийного материала шейки матки: плоскоклеточный неороговевающий рак шейки матки.

Проведено комплексное обследование, включающее УЗИ и компьютерное исследование органов малого таза, органов брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов, рентгенографию легких и молочных желез, ректороманоскопию, цистоскопию. Отдаленных метастазов и поражения соседних органов не обнаружено.

Пациентке проведено лечение согласно предлагаемому способу: 2 курса неоадъювантной химиотерапии с перерывом в 14 дней по программе цисплатин/гемцитабин: цисплатин в дозе 75 мг/м² в 1 день и гемцитабин в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни. После 1-го курса химиотерапии у больной развились такие осложнения как лейкопения 1 степени, токсический лекарственный гепатит. Проведена коррекция осложнений гепатопротекторами, антиоксидантами, спазмолитиками, иммуномодуляторами. После 2-го курса отмечались лейкопения 3 степени и токсическая нефропатия. Регрессия первичного опухолевого очага после 1-го курса составила 25%, после 2-го курса зафиксирована стабилизация процесса. После окончания химиотерапии через 2 недели больная получила курс сочетанной лучевой терапии: ДГТ в СОД 46 Гр, внутриполостная в СОД 50 Гр. Пациентка перенесла лечение удовлетворительно. Клинический эффект после окончания химиолучевого лечения наблюдался в виде полной регрессии опухоли. В настоящее время срок наблюдения составляет 8 месяцев, прогрессирования заболевания нет.

У всех пациенток проводилось исследование качества жизни по анкетам-опросникам Европейской программы для исследования и лечения рака, по специальному модулю онкогинекологии - EORTC QLQ-OV 28 и EORTC QLQ-OV 30.

На момент поступления в стационар у больных исследуемой группы преобладали такие симптомы, как выраженная слабость, утомление (71 балл), нарушение сна (60 баллов), диспепсические расстройства (53 балла). Отмечен низкий уровень социального (37 баллов), ролевого (43 балла) и эмоционального (43 балла) функционирования у пациенток, получивших химиолучевое лечение. Общий статус здоровья до начала лечения составил 51,7 балла. По завершении лечения показатели функциональных шкал улучшились: ролевое функционирование составило 50 баллов, эмоциональное - 48 баллов, наилучшая динамика наблюдалась по шкале социального функционирования - 57 баллов. При оценке симптоматических шкал отмечено, что у больных стали менее выраженными такие симптомы как утомление (60 баллов), бессонница (53 балла), но усилились такие жалобы, как тошнота и рвота, запоры, диарея (67 баллов). Общий статус здоровья среди больных, получивших химиолучевое лечение, вырос до 61,7 балла.

Проведена сравнительная оценка эффективности предлагаемого способа лечения больных с местно-распространенным раком шейки матки с группой контроля, включающей 20 больных с местно-распространенными формами рака шейки матки II-IV стадий, получивших сочетанную лучевую терапию в стандартном режиме. Средний возраст пациенток составил 57,8±1,5 лет. У 19 больных был плоскоклеточный рак шейки матки, у одной - аденокарцинома. Высокодифференцированный тип опухоли встречался в 20% случаев, умереннодифференцированный - в 50%, низкодифференцированный - в 30%. Экзофитный рост опухоли отмечен у 33% больных, эндофитная форма роста встречалась в 67%. Размер первичного очага во всех случаях не превышал 4 см в диаметре. В группе^{контроля отмечен замедленный регресс первичного очага по сравнению с исследуемой группой. После проведенной сочетанной лучевой терапии прогрессирование заболевания выявлено у 3-х больных (15%) в виде появления отдаленных метастазов в надключичные и шейные лимфатические узлы (2 пациентки) и метастатического поражения забрюшинных лимфатических узлов (1 больная), полная регрессия первичной опухоли - в 20% случаев, частичная регрессия - в 35%, стабилизация процесса - в 30%. Удельный вес осложнений не отличался от такового в исследуемой группе. Сроки наблюдения составили от 2-х до 36 месяцев, одногодичная летальность составила 35%, 2-годичная - 40%.}

При изучении качества жизни больных группы контроля преобладали такие жалобы как боль (83 балла), бессонница (67 баллон), слабость и утомление существенно не отличались от первой группы пациенток (74 балла). Достоверных различий уровней социального, ролевого и эмоционального функционирования при сравнении с пациентками исследуемой группы не отмечено. Общий статус здоровья до лечения составил 53,4 балла. После проведенной сочетанной лучевой терапии ролевое функционирование в группе контроля составило 52 балла, эмоциональное - 42 балла, социальное функционирование - 52 балла. У пациенток группы контроля болевой синдром уменьшился до 62 баллов, меньше беспокойства вызывали слабость (68 баллов) и бессонница (60 баллов). Общий статус здоровья у больных, пролеченных сочетанной лучевой терапией, составил 59,5 баллов. Результаты свидетельствуют о лучшем качестве жизни пациенток, получивших химиолучевое лечение. Более высокие показатели, по-видимому, связаны с лучшим воздействием комбинированных методов лечения на опухоль, что способствует устранению симптомов, вызванных наличием опухолевого процесса, и тем самым обусловливает лучшее качество жизни больных.

Таким образом, результаты предварительного исследования выявили, что контроль симптомов и оценка качества жизни онкогинекологических больных являются надежными показателями оказываемой помощи.

Сроки наблюдения пациенток, получивших химиолучевое лечение по указанной программе, составляют от 2-х до 28 месяцев. Прогрессирования заболевания не отмечено.

Таким образом, положительный эффект в лечении местно-распространенных форм рака шейки матки достигается в результате использования химиолучевого лечения с включением схемы гемцитабин/цисплатин в неадъювантном режиме с последующей сочетанной лучевой терапией по радикальной программе. При данном способе лечения больных местно-распространенным раком шейки матки достигается более быстрый регресс первичного очага, улучшается качество жизни больных.

Изобретение относится к медицине и предназначено для комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки. Проводят сочетанную лучевую терапию через 2 недели после завершения неоадъювантной химиотерапии. Неоадъювантная химиотерапия состоит из 2 курсов с перерывом 14 дней. Она включает введение цисплатина в дозе 75 мг/м² в 1 день и гемцитабина в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни. Предлагаемый способ позволяет достичь более быстрого регресса первичного очага, улучшить качество жизни больных. 3 ил.

Способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки, заключающийся в проведении сочетанной лучевой терапии, отличающийся тем, что ее проводят через 2 недели после завершения неоадьювантной химиотерапии, состоящей из 2 курсов с перерывом 14 дней, включающей введение цисплатина в дозе 75 мг/м² в 1 день и гемцитабина в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни.