2-МЕТИЛТИОПИРИМИДО[4,5-b]ИНДОЛ, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ПЕЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ Российский патент 2007 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P39/02 A61P1/16 

Изобретение относится к конденсированным системам индола с пиримидином формулы 1.

Аналогов по действию среди структуры пиримидо[4,5-b]индола не имеет.

Целью данного изобретения является расширение арсенала средств, эффективно защищающих печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Защитное действие на печень позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода. Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия этого токсиканта. Для восстановления функции печени применяют эссенциале, рибоксин, оротат калия и препараты расторопши, однако выбор гепатопротекторов до настоящего времени сравнительно невелик, а их активность оценивается как умеренная. Поставленная цель достигается химической структурой соединения 1, обладающего вышеуказанным свойством. Получение и свойства соединения 1 описаны в Журнале орг. химии, 1999 г., т.35, вып.7, с.1084-1092.

Исследование биологической активности заявляемого соединения.

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г (Прозоровский В.Б. и др. "Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки", Фармакология и токсикология, 1978, №4, с.494-502.). Изучаемое соединение вводили внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80. Величина LD₅₀ составила более 1000 мг/кг, что позволяет отнести его к малотоксичным соединениям.

Гепатотропное действие изучали на крысах-самцах массой 140-170 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50% растворе в вазелиновом масле в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl₄ вводили соединение 1 в дозе 46,5 мг/кг внутрибрюшинно. Его сравнивали с известным гепатопротектором эссенциале.

Клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно.

Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу 2-х суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех пораженных наблюдается тяжелое повреждение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения 1 и аналогов проводили, исследуя активность специфической для печени аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови. Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии CCl₄ на клеточные мембраны и органеллы клетки. Результаты опытов приведены в табл.

Таблица
Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови крыс на седьмой день экспериментаГруппы животныхАктивность АлАТ, %Активность АсАТ, %Интактные100100CCl₄281151CCl₄+ эссенциале127105CCl₄+ соединение 111697

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение соединения 1 в 2,36 раза уменьшает концентрацию АлАТ и в 1,56 раза концентрацию АсАТ, практически нормализуя показатели активности печени. Таким образом, по способности защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом соединение 1 превосходит эссенциале.

Изобретение относится к применению 2-метилтиопиримидо[4,5-b]индола формулы

имеющего т.пл. 243°С (разл.) и LD₅₀>1000 мг/кг для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом. Указанное соединение превосходит активность препарата сравнения - эссенциале. 1 табл.

Применение 2-метилтиопиримидо[4,5-b]индола формулы

для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом.