ГИДРОХЛОРИД-3-[3-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПРОПИЛТИО]-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-B]ИНДОЛА, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ПЕЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/395 

Изобретение относится к новому химическому соединению ряда триазиноиндола, а именно к гидрохлориду 3-/3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропилтио/-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы 1
,
который защищает печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Для стимуляции процессов регенерации печени применяются производные пуриновых и пиримидиновых оснований рибоксин и оротат калия, однако активность их недостаточна.

Цель изобретения поиск в ряду триазиноиндолов нового соединения, обладающего способностью защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом и имеющего улучшенные свойства (существенное снижение содержания АлАт в сыворотке крови).

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединения 1 и его биологическую активность.

Пример. К раствору 9,71 г (0,043 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино(5,6-b)индола в 51 мл 1 н. раствора едкого натра прибавляют раствор 8,88 г (0,05 моль) метилпиперазинопропилхлорида в 50 мл спирта и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Приблизительно через 1,5 ч начинается образование осадка. Полученную трудно фильтрующуюся реакционнную массу выпаривают под вакуумом досуха, экстрагируют кипящим спиртом (200 мл) и полученную вытяжку оставляют на ночь. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой (2х10 мл), спиртом (2х10 мл) и сушат при 80^oC. Получают основание заявляемого соединения, выход 8,22 г (50%), после перекристаллизации из 90 мл спирта 4,44 г, бледно-желтые кристаллы, т.пл. 206^oC. Rf 0,73 (адсорбент силуфол, элюент этиловый спирт концентрированный водный аммиак, 10:1 по объему). Для превращения в гидрохлорид к раствору 2,74 г (0,008 моль) основания в 100 мл спирта при кипении прибавляют 0,76 мл концентрированной соляной кислоты (плотность 1,172 г/см³) и продолжают нагревание 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром (5х5 мл) и сушат при 70^oC. Получают заявляемое соединение в виде соломенно-желтых кристаллов, выход 2,9 г (95,7% по отношению к основанию), т. пл. 228-230^oC (разл.); вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле, Rf 0,80 (элюент этиловый спирт 3%-ный водный аммиак, 1:5 по объему).

Строение подтверждается данными элементного анализа, а также УФ-спектром.

УФ-спектр в спирте, λ_макс, нм (lg ε): 224 (4,28), 266 (4,55), 348 (4,04).

Найдено, C 53,52; H 6,08; N 22,23; S 8,71; Cl 0,46.

C₁₇H₂₂N₆S•HCl.

Вычислено, C 53,89; H 6,12; N 22,17; S 8,46; Cl 9,36.

Исследование защитного действия соединения 1 при отравлении четыреххлористым углеродом.

Опыты выполнены на крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в течение 4 дней подряд в 50%-ном масляном растворе в количестве 0,4 мл на 100 г массы. Одновременно с четыреххлористым углеродом вводили заявляемое соединение в дозе 50 мг/кг. Эффект препарата сравнивался с известным аналогом по действию рибоксином и оротатом калия.

Учитывали, что клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу 2-х суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения 1 проводили, исследуя содержание в сыворотке крови АлАт и АсАТ, билирубина, вес животных и продолжительность гексеналового сна. Изменение активности ферментов переаминирования в сыворотке крови животных, увеличение количества билирубина свидетельствует о повреждающем действии четыреххлористого углерода на клеточные мембраны. Нарушение процесса билирубинообразования, увеличение продолжительности гексеналового сна указывают на нарушение дезинтоксикационной функции печени.

Острую токсичность определяли на мышах. Препараты вводили однократно внутрибрюшинно. Статистическая обработка проводилась по методу Беренса. Результаты исследования биологической активности соединения 1 и аналога по действию приведены в таблице.

Как видно из таблицы, новое соединение проявляет защитное действие при отравлении печени четыреххлористым углеродом и превосходит аналог по действию рибоксин и оротат калия по всем исследованным показателям. Оно характеризуется низкой токсичностью (ЛД₅₀ 1100 мг/кг) и, следовательно, достаточной фармакологической широтой.

Сущность изобретения: продукт: гидрохлорид 3-/3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропилтио/-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы

выход 47,8%, т. пл. 228-230^oC, БФ: C₁₇H₂₂N₆S•HCl. Реагент 1: 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индол. Реагент 2: метилпиперазинопропилхлорид. Условия реакции: в среде низшего спирта, в присутствии 1Н раствора едкого натра с последующим прибавлением концентрированной соляной кислоты. 1 табл.

Гидрохлорид 3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропилтио)-1,2,4-триазино(5,6-b)индола формулы

защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.