СПЕЦИФИЧЕСКИЙ И ОБРАТИМЫЙ БЛОКАТОР НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ ВОЗБУДИМОЙ МЕМБРАНЫ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН Российский патент 2007 года по МПК A61K33/00 A61P43/00 

Описание патента на изобретение RU2302246C2

Изобретение относится к области биологии и может быть использовано в экспериментальной нейрофизиологии и биомембранологии при изучении ионно-мембранных механизмов генерации возбуждения (потенциала действия) и может быть положено в основу инновационного подхода при создании нового класса быстро и обратимо действующих анестетиков, а также разработке некоторых других лекарственных форм локального действия.

Известно множество веществ, в частности анестетиков, которые воздействуют на натриевые и калиевые каналы, вызывая значительное снижение максимальной величины и изменение кинетики ионных токов, переносимых через эти каналы (См. Hille В. Pharmacological modifications of the sodium channels of frog nerve J. Gen. Pysiology, v.51, 199-219; Можаева, Наумов. Влияние поверхностного заряда мембраны на стационарную калиевую проводимость мембраны перехвата Ранвье. Изменение рН внешнего раствора. 1972, Биофизика, 17, с.412-442; Б.И.Ходоров «Физиология возбудимых мембран». Серия «Руководство по физиологии», М.: Наука, 1975, с.176, 330-338).

В настоящее время в качестве избирательно действующего блокатора натриевых каналов применяется тетродотоксин - сильнейший паралитический яд. Он был обнаружен в яичниках некоторых глубоководных видов рыба-шар и яйцах калифорнийских саламандр. Тетродотоксин находит широкое применение в экспериментальной нейрофизиологии для избирательного блокирования натриевых каналов возбудимых мембран, а следовательно, и натриевого тока, обусловливающего генерацию возбуждения (См. Б.И.Ходоров «Физиология возбудимых мембран». Серии «Руководство по физиологии», М.: Наука, 1975, с.18, 64).

Известны еще два токсина - сакситоксин и макулотоксин (Gage at all. An octopus toxin, maculotoxin, selectively block sodium current in squid axon, J. Physiology. (London), 259, 427-443, 1976; Sheumack D.D. at all, Science Maculotoxin: f neurotoxin from the venom glands of the octopus Hapalochlaena maculosa indeficed as tetrodotoxin, 1978, v.199, с.188-189, 199; Алмерс В. Мембраны: ионные каналы. М.: Мир, 1981, с.188), избирательно блокирующие натриевые каналы мембран. Однако в экспериментальной работе они используются крайне редко.

Недостатки тетродотоксина и других известных блокаторов натриевых каналов:

- дефицит и дороговизна;

- высокая токсичность (паралитические яды);

- адресная дозированная доставка их к органам и клеткам живого организма весьма проблематична, поэтому использование их в медицине до настоящего времени не нашло сколько-нибудь заметного применения;

- медленное или неполное отмывание блокатора (в эксперименте на изолированных одиночных миелинизированных нервных волокнах диффузия тетродотоксина из нервного волокна в омывающий физиологический раствор происходит медленно и отмывание практически не бывает полным);

- метаболизм их в организме животных и человека не изучен.

Технический результат - возможность использования углекислого газа (CO2) в экспериментальной нейрофизиологии в качестве эффективного, легко доступного и дешевого избирательно действующего блокатора натриевых каналов возбудимой мембраны нервных волокон.

Технический результат достигается тем, что в качестве специфического и обратимого блокатора натриевых каналов возбудимой мембраны нервных волокон применяют углекислый газ (CO2).

Изучение влияние углекислого газа (CO2) на нервные волокна производилось неоднократно. Были выявлены выраженные эффекты СО2 на следовые потенциалы (следовую деполяризацию и посттетаническую гиперполяризацию). Однако его способность полного и избирательного блокирования натриевых каналов возбудимой мембраны установлена впервые.

Углекислый газ (CO2) легко доступен, его стоимость минимальна (намного порядков ниже, чем у тетродотоксина и сакситоксина). Технологии его получения, хранения, транспортировки и применения отработаны. Действие СО2 в эксперименте на одиночных перехватах нервных волокон развивается быстро (в течение 1-2 мин) и столь же быстро (в течение 1-3 мин) устраняется при прекращении его подачи в камеру с препаратом.

Применение CO2 в качестве специфического и обратимого блокатора натриевых каналов обогащает экспериментальную нейрофизиологию новым легко доступным средством управляемого воздействия на натриевые каналы. Это освобождает от необходимости приобретения очень дефицитных, дорогих и токсичных препаратов тетродотоксина и сакситоксина. Кроме того, использование СО2 резко облегчает проведение экспериментальных работ по избирательному блокированию натриевых каналов, поскольку эффект CO2 развивается очень быстро и столь же быстро полностью устраняется после прекращения подачи к препарату СО2. Это позволяет в одном и том же опыте производить произвольное количество повторных воздействий СО2 на один и тот же препарат и через несколько минут с достаточной уверенностью использовать препарат для проведения на нем других серий опытов.

Все многочисленные анестетики тоже в той или иной мере снижают проводимость натриевых каналов нервных волокон. Однако эффект их значительно слабее, чем CO2, и, самое главное, действие их не является специфичным, поскольку они изменяют не один, а многие параметры нервного волокна.

Пример. Изолированный из тела лягушки седалищный нерв выдерживали в течение 40-60 мин в растворе Рингера. Затем из него под бинокулярным микроскопом МБС-2 выделяли нервное волокно с одиночным перехватом Ранвье. Раздражение перехвата Ранвье производили стимулами надпороговой интенсивности длительностью 1 мс. Отведение потенциалов действия осуществляли от того же перехвата Ранвье в месте его стимуляции. После регистрации исходного потенциала действия одиночного перехвата Ранвье камеру с препаратом заполняли газовой смесью кислорода с 5, или 25, или 50% содержанием СО2. В другой серии опытов для предотвращения сдвига рН омывающего раствора в него добавляли эквивалентное количество NaHCO3. При 5% содержании CO2 в газовой смеси потенциал действия оставался без видимых изменений, зато значительно возрастали следовые потенциалы (следовая деполяризация и посттетаническая гиперполяризация). Через 1-2 минуты после введения в камеру газовой смеси с 25 или 50% содержанием СО2 происходило снижение амплитуды потенциала действия вплоть до полного его устранения. Этот эффект CO2 связан с избирательным блокированием натриевых каналов и не зависит от мембранного потенциала, поскольку не изменялся при де- и гиперполяризации мембраны перехвата Ранвье постоянным током. Калиевый ток перехвата Ранвье и связанные с ним феномены (следовая и посттетаническая гиперполяризация) при этом сохранялись. Блокирующий эффект СО2 в течение 1-3 мин устранялся после прекращения подачи в камеру с препаратом СО2. За это время генерация возбуждения восстанавливалась полностью - потенциал действия достигал исходной величины.

Таким образом, СО2 в высоких концентрациях является избирательным и обратимым блокатором натриевых каналов. Время развития полного блокирования натриевых каналов под влиянием СО2 составляет 1-2 мин. Устранения блока натриевых каналов при замене газовой смеси с повышенным содержанием СО2 на обычный воздух происходит в течение 1-3 мин.

Совершенно очевидно, что установление избирательного блокирующего эффекта СО2 на натриевые каналы открывает перспективу инновационного подхода по созданию нового класса эффективных анестетиков локального действия.

Похожие патенты RU2302246C2

название год авторы номер документа
КРИСТАЛЛОГИДРАТ 4-АМИНОПИРИДИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ НА ЕЁ ОСНОВЕ 2015
  • Наумова Анастасия Сергеевна
  • Оганов Артём Ромаевич
  • Ройзен Валерий Валерьевич
RU2580837C1
Способ витальной микроскопииНЕРВНОгО ВОлОКНА 1978
  • Ревенко Сергей Владимирович
  • Сотников Олег Семенович
  • Худый-Ходоров Борис Израилевич
SU810222A1
СПОСОБ ЛАЗЕРНОЙ КОРРЕКЦИИ БОЛЕВОГО ОЩУЩЕНИЯ 2005
  • Крылов Борис Владимирович
  • Ячнев Игорь Лукич
  • Лопатина Екатерина Валентиновна
RU2296596C2
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ НЕРВНОЙ ТКАНИ 2006
  • Мурик Сергей Эдуардович
RU2319441C2
СОЧЕТАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НЕОСАКСИТОКСИНА ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ 2017
  • Берд Чарльз
  • Коухейн Дэниел С.
RU2673081C1
СПОСОБ ЛАЗЕРНОЙ КОРРЕКЦИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА 2007
  • Крылов Борис Владимирович
  • Ячнев Игорь Лукич
  • Лопатина Екатерина Валентиновна
  • Подзорова Светлана Александровна
  • Плахова Вера Борисовна
RU2348439C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ 2004
  • Глова Е.А.
RU2266116C1
ПРИМЕНЕНИЕ (ГАЛОБЕНЗИЛОКСИ)БЕНЗИЛАМИНО-ПРОПАНАМИДОВ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ НАТРИЕВЫХ И/ИЛИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ 2005
  • Барбанти Елена
  • Талер Флориан
  • Каччья Карла
  • Фарьелло Руджеро
  • Сальвати Патричия
RU2391973C2
СИНТЕТИЧЕСКОЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПЕПТИДНОЙ ПРИРОДЫ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2017
  • Федюшкин Алексей Игоревич
RU2656188C1
СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛИГАНДА НАТРИЙ-ПРОТОННОГО АНТИПОРТЕРА 2009
  • Лихер Томас
  • Янсен Ханс-Вилли
  • Шиндлер Урсула
  • Шефер Штефан
RU2519345C2

Реферат патента 2007 года СПЕЦИФИЧЕСКИЙ И ОБРАТИМЫЙ БЛОКАТОР НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ ВОЗБУДИМОЙ МЕМБРАНЫ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН

Предложено использование углекислого газа (CO2) в экспериментальной нейрофизиологии в качестве обратимого, избирательно действующего (т.е. специфического) блокатора натриевых каналов возбудимой мембраны нервных волокон. Газовая смесь с 25% или 50% содержанием CO2 снижала амплитуду потенциала действия вплоть до полного его устранения. Эффект не менялся при де- и гиперполяризации мембраны постоянным током. Изобретение может быть использовано в экспериментальной нейрофизиологии при изучении ионно-мембранных механизмов генерации и распространения возбуждения (потенциала действия) и может быть положено в основу инновационного подхода при создании нового класса быстро и обратимо действующих анестетиков, а также разработке некоторых других лекарственных форм локального действия.

Формула изобретения RU 2 302 246 C2

Применение углекислого газа (СО2) в качестве специфического и обратимого блокатора натриевых каналов возбудимой мембраны нервных волокон.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2302246C2

Matsumoto S
et al
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Life Sci
ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР 1922
  • Гебель В.Г.
SU2000A1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИЗ ИНГИБИТОРА НАТРИЙ-ВОДОРОДНОГО ОБМЕНА И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1998
  • Шольц Вольфганг
  • Альбус Удо
RU2227751C2
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
Campbell D.T
et al
Kinetic and pharmacological properties of the sodium channel of frog skeletal muscle
J Gen Physiol
Планшайба для точной расточки лекал и выработок 1922
  • Кушников Н.В.
SU1976A1

RU 2 302 246 C2

Авторы

Каталымов Леонид Лазаревич

Даты

2007-07-10Публикация

2005-07-29Подача