СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОЙОДИДА ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА Российский патент 2007 года по МПК C07D499/08 C07D499/18 C07D499/46 C07D499/32 

Изобретение относится к получению гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина - антибиотического вещества, используемого для лечения заболеваний, вызванных стрептококками, стафилококками и другими микроорганизмами, чувствительными к пенициллинам.

Известен способ получения диэтиламиноалкиловых эфиров бензилпенициллина, в частности диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания [ES 432241] взаимодействием калиевой или натриевой соли бензилпенициллина с гидрохлоридом хлоралкилдиэтиламина в гетерогенной среде, состоящей из воды и метилэтилкетона, в присутствии солей тетрабутиламмония в качестве катализатора. Реакция проводится при 30-35°С и рН 6,5-7,0, достигаемом за счет дозирования в реакционную массу раствора едкого натра. Выделение целевого продукта в способе по патенту ES 432241 из фазы метилэтилкетона осуществляется путем разбавления последней диэтиловым эфиром, с последующими отгонкой растворителя под вакуумом и кристаллизацией диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина. Способ по патенту Испании №432241 обеспечивает получение диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания с содержанием основного вещества 85%, но не предназначен для получения диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме гидроиодида.

Известен также способ получения эфиров бензилпенициллина [GB 759603]. Способ состоит в получении хлорангидрида бензилпенициллина при взаимодействии калиевой соли бензилпенициллина с пятихлористым фосфором или хлористым тионилом в среде хлороформа. Затем гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина получают путем введения в реакционную массу, содержащую хлорангидрид бензилпенициллина диэтиламиноэтанола, йодистого натрия и диэтилового эфира. Выделенный технический продукт несколько раз очищают перекристаллизацией. Получают гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с температурой плавления 171-172°С, активностью около 1000 Ед/мг. Способ по патенту GB 759603 отличается многостадийностью и сложностью технологического процесса, вследствие чего обеспечивает получение целевого продукта с очень низким выходом: для получения 1 кг продукта требуется около 2 кг калиевой соли бензилпенициллина.

Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина по патенту RU 2167162. В соответствии с RU 2167162 синтез гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина осуществляется взаимодействием соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в присутствии щелочной соли йодистово-дородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона. Способ по RU 2167162 обеспечивает получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с выходом около 70% от теории. Полученный упомянутым способом продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность -1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178°С, удельное вращение - +150-155°.

Недостатком способа по RU 2167162 является недостаточная стабильность водной суспензии препарата. Необходимость обеспечения высокой стабильности водной суспензии гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина обусловлена использованием этой формы (водной суспензии) в качестве лекарственной формы. Недостаточная стабильность водной суспензии препарата проявляется в снижении величины водородного показателя среды до величины ниже 3,0 рН (нормируемый показатель - не ниже 3,5 рН) и в образовании двуокиси углерода вследствие частичной декарбонизации антибиотика.

Заявляемый способ направлен на получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, отличающегося высокой стабильностью его лекарственной формы в виде водной суспензии, с сохранением высоких технологических показателей.

Поставленная задача достигается путем осуществления процесса синтеза гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в присутствии соли щелочного металла йодисто-водородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты. В качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты используют смесь дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, загруженной в реакционную массу процесса этерификации.

Отличительными признаками заявленного способа являются:

- Проведение процесса кристаллизации гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты.

- Использование в качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты смеси дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимой в реакционную массу процесса этерификации.

Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительных результатов в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:

- Используемый в синтезе N-(2-хлорэтил)-диэтиламин гидрохлорид содержит небольшой избыток гидрохлорида по отношению к стехиометрическому, который обусловливает снижение водородного показателя водной суспензии полученного продукта до 3,5-4,0 рН в момент приготовления суспензии и до 2,5-3,0 рН через 72 часа. Снижение водородного показателя водной суспензии до величины ниже 5,0 рН приводит к росту скорости гидролиза продукта с образованием двуокиси углерода и более быстрому дальнейшему снижению водородного показателя среды.

- Введение стабилизирующих добавок солей щелочных металлов фосфорной кислоты в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимого в реакционную массу процесса этерификации, обеспечивает нейтрализацию избыточного гидрохлорида, не приводит к загрязнению продукта токсичными веществами и не запрещено требованиями European Drag Master File.

Заявляемый способ обеспечивает получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с выходом около 70% от теории. Полученный заявляемым способом продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность - 1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178°С, удельное вращение - +150-155°. Величина водородного показателя водной суспензии препарата в момент приготовления составляет 5,5-6,5 рН, а через 72 часа 3,9-4,5 рН. Для продукта, полученного без использования стабилизирующих добавок солей фосфорной кислоты (способ RU 2167162), аналогичные параметры водной суспензии составляют 3,4-4,0 рН и 2,8-3,4 рН соответственно.

Пример 1.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, вместимостью 250 мл загружают 80 мл N,N-диметилформамида, 5,2 г N-(2-хлорэтил)-диэтиламина (5,1 г в пересчете на 100% вещество), 10,8 г натриевой соли бензилпенициллина (10,5 г в пересчете на 100% вещество), 4,6 г иодида натрия (4,5 г в пересчете на 100% вещество). Реакционную смесь нагревают до 52-55°С и при этой температуре перемешивают в течение 4-4,5 ч. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 20-25°С, выпавший в осадок хлорид натрия отфильтровывают на воронке Бюхнера. Осадок промывают 10 мл N,N-диметилформамида, промывной N,N-диметилформамид присоединяют к основному раствору.

Из полученного раствора гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина при остаточном давлении не более 20 мм рт.ст. и температуре не более 40°С отгоняют N,N-диметилформамид до практически полного удаления растворителя из реакционной массы.

К кубовому остатку добавляют 40 мл ацетона и 0,054 г смеси солей (0,5% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимой в реакционную массу процесса этерификации), состоящей из 0,001 г КН₂PO₄ и 0,053 г Na₂HPO₄. Образовавшуюся суспензию гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина охлаждают при перемешивании до температуры 5-10°С и выдерживают при этой температуре и при периодическом перемешивании 8-10 ч.

Выпавший в осадок гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 10-15 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуру 40-50°С. Получают 9,8 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, содержащего 98,4% основного вещества с температурой плавления 176-176,5°С и величиной удельного вращения 156°. Величина водородного показателя водной суспензии препарата в момент приготовления составляет 5,8 рН, а через 72 часа 4,3 рН.

Пример 2.

Процесс проводят аналогично примеру 1. Вместо N,N-диметилформамида берут 60 мл ацетонитрила на растворение компонентов реакционной смеси и 15 мл ацетонитрила на промывку осадка хлорида натрия. К кубовому остатку после отгонки ацетонитрила добавляют 50 мл ацетона и 0,108 г смеси солей (1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимой в реакционную массу процесса этерификации), состоящей из 0,015 г КН₂PO₄ и 0,093 г Na₂HPO₄. Получают 9,2 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с показателями качества, близкими к продукту, полученному в примере 1. Величина водородного показателя водной суспензии препарата в момент приготовления составляет 6,5 рН, а через 72 часа 4,6 рН.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием щелочной соли бензилпенициллина с N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида в присутствии соли щелочного металла йодисто-водородной кислоты, с последующей отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона. Процесс кристаллизации гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина ведут в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты. В качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты обычно используют смесь дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, загруженной в реакционную массу процесса этерификации. Способ позволяет увеличить стабильность водной суспензии, приготовленной с использованием продукта, полученного согласно изобретению. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием щелочной соли бензилпенициллина с N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида в присутствии соли щелочного металла йодисто-водородной кислоты, с последующей отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона, отличающийся тем, что процесс кристаллизации гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина ведут в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты.2. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты используют смесь дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, загруженной в реакционную массу процесса этерификации.