СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАМИДОЭФИРОВФОСФОРНОЙ кислоты Советский патент 1971 года по МПК C07F9/6584 C07F9/24 

Изобретение относится к способу получения новых цик 1ических диамидоэфиров фосфорной .кислоты общей формулы

СНгСН,С1 N-CHj

Хг СН СНг- N- СН, R О-СНа

где Xi - хлор или гидроксил; R - водород, метильная, р-хлорэтильная или Р-ОКСИЗТИЛЬная группа.

Синтезированные соединения обладают цитостатическим действием .и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

.Предлагаемый способ получения циклических диамидоэфиров фосфорной кислоты основан на известных из литературы методах и заключается щ том, что соединения общей формулы

Х-СН2-СН,-Ш1

дом циклического ампдоэфира фосфорной кислоты общей

CHgCHgCi

,2.2

N - СН..

СН.

сн;

где X -атом галоида, предпочтительно хлора.

Реакцию ведут в присутствии акцепторов хлористого водрола, в качестве которых моГУТ быть испо.льзованы известные соединения основного типа, как например, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, третичные амины, напримео триэтиламин. пиридин. Эти соединения вводят в количестве не менее

I моль.

Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя, например хлороформа, хлористого метилена, бензола, эфира, диоксана, при комнатной или повышенной темпер ату ре.

Пример 1. N,N,N-тpи-(2-xлopэтил)-N, О-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты. 42,6 г М,К-бмс-(2-хлорэтил)-амина растворяют в 150 мл метилендихлорида и при перехлорэтил-К,0-пропиленэф роамида монохлорангидрида фосфорной кислоты в 65 .ил хлористого метилена. Смесь нагревают в течение час до кипения « неиосредственно после этого упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 350 мл абс. эфира и отделяют выпаВший осадок солянокислой соли N,N-6uc-(2хлорэтил)-амина. Эфирный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, а затем раствором кислого углекислого натрия. После сушки промытого раствора над сернокислым натрием отгоняют эфир и тщательно высушивают маслообразный остаток. Последний растворяют в десятикратном объеме абс. эфира, отфильтровывают на угле и вновь упаривают. Полученный остаток растворяют в 40 мл абс. эфира и вводят кристаллическую затравку для возникновения кристаллизации после охлаждения до температуры -5°С. Выделившиеся через 24 час кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме.

Выход 24,3 г (50,1% от теории). Т. пл. 51 - 52°С.

Пример 2. 1,К -бмс-(2-хлорэтил),Опропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.

В растворе, содержаш,ем 218 г (1 моль) N- (2-хлорэтил) -М,0-пропиленэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты в QQQмл хлористого метилена, суспендируют 127,6 г (1,2 моль) солянокислой соли N-(2-хлорэтил)амина и при перемешивании прибавляют по каплям 212 г триэтиламина. При этом реакционную смесь доводят до кипения. После прибавления всего количества триэтиламина смесь нагревают при температуре кипения еш,е в течение 2 час. Затем массу охлаждают и отфильтровывают выделившуюся солянокислую СОЛЬ триэтиламина. Фильтрат тш.ательно промывают последовательно 60 мл разбавленной соляной кислоты (рН 3), дважды 60 мл воды, разбавленным раствором соды и еше два раза водой. Полученный раствор сушат над сернокислым натрием и затем отгоняют при нормальном давлении хлористый метилен. Маслообразный остаток сушат в вакууме и непосредственно за этим экстрагируют 500 мл абс. эфира. Масляный экстракт после введения затравки подвергают кристаллизации в холодильнике. Выпавшие в течение 1 час кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира и сушат при комнатной температуре в вакууме

Выход 185 г (71% от теории). Т. пл. 39- 4ГС.

Пример 3. М-метил-К Ы-б«с-(2-хлорэтил) -Ы,0-цропиленэфиродиа,мид фосфорной кислоты.

В суспензию 21,8 з Ы-хлорэтил-Н,О-пропиленэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты и 14,3 г солянокислой соли N-метил-N-(2-хлорэтил)-амина в 100 мл хлористого метилена прибавляют по каплям при .перемешивании 22,2 г триэтиламина. Реакционную массу нагревают в течение 3 час при температуре, определяющейся температурой кипения растворителя, и после охлаждения отфильтровывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламипа. Фильтрат промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором соли и затем водой. Раствор продукта в хлористом метилене сушат над серно,кислым натрием и затем упаривают в iBaкууме. 10 Выход 13 г (47,2 % от теории).

Продукт представляет собой бесцветное масло; 1,5038.

Пример 4. N,N-6uc- (2-хлорэтил) -N- (25 гидроксиэтил) - N,0 - пропияенэфиродиамид фосфорной кислоты.

К раствору 8,0 г солянокислой соли N-(2хлорэтил)-Н-(2-гидроксиэтил)-амина и 10,1 г триэтиламина в 50 мл хлороформа прибавляют по каплям в течение 45 мин и при температуре 28°С раствор 10,9 г N-(2-хлорэтил)М,0-пропиленэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты в 50 мл хлороформа. Раствор перемешивают 2 час при комнатной

5 температуре и непосредственно за этим в течение 2 час при температруре 40°С. ВыделившуЕося за ночь солянокислую соль триэтилами1 а отфильтровывают и упаривают раствор в вакууме. Полученный маслообразный продукт экстрагируют несколько часов в аппарате Сокслета абс. эфиром и эфирный экстракт упаривают в вакууме. Вновь полученную маслообразную жидкость еще раз экстрагируют в экстракторе для жидких веществ и снова

5 упаривают. Образовавшийся маслообразный продукт смешивают с небольшим количеством АЬО.Э и отфильтровывают на фильтре со стеклянной пористой пластиной G 4. Получают слегка желтоватый растворимый в воде и обладающий средней вязкостью маслообразный продукт, который подвергают дальнешей сушке в высоком вакууме в течение нескольких часов.

Выход 6,5 г (42,6% от теории) п 1,5073.

5 Пример 5. М-(2-г.идроксиэтил)-К-(2хлорэтил) -М,О-пропиленэфИродиамид фосфорной кислоты.

43,6 г N-(2-хлорэтил)-N,O-пpoпилeнэфиpoа.мида монохлорангидрида фосфорной кислоты растворяют в 200 мл хлористого метилена и при перемешивании прибавляют к раствору :ПО .каплям раствор 15 г N-метиламиноэтанола и 20,2 г триэтиламина в 40 мл хлористого метилена. При этом реакционную массу нагревают до температуры кипения хлористого метилена. После прибавления всего количества с.чесь кипятят еще 2 час. Затем массу охлаждают и отфильтровывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Раствор

.продукта в хлористом метилене три раза промьжают 50 мл воды. После сушки метиленхлор и дной фазы над сернокислым натрием растворитель упаривают досуха в вакууме. В результате получают бесцветный маслообразВыход 42 г (81,8% от теории), п 1,5006.

Пример 6. N- (2-гидроксиэтил) -N- (2хлорэтил) -К,О-пропиленэфиродиамнд фосфорной кислоты.

В раствор 16,8 г этанолам-ина и 27,8 г триэтиламина в 150 мл хлористого метилена прибавляют по каплям при перемешивании раствор 54,5 г М-(2-хлорэтил)-М,0-пропиленэфироам«да монохлорангидрида фосфорной кислоты в 150 жл хлористого метилена. При этом реакционную массу нагревают до темлературы кипения хлористого метилена. После прибавления всего количества смесь кипятят еще 3 час. Затем массу охлаждают и отфильтроCHrCHj-N-P

R 0 СНг

Бывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Раствор продукта промывают в хлористол -метилене последовательно небольшим количеством разбавленной соляной кислоты и два раза небольшим количеством воды. После сушки метиленхлоридной фазы над сернокислым натрием раствор упаривают в вакууме. В результате получают бесцветный маслообразный продукт. Выход 42,5 г (69,9% от теории), ng 1,5050.

В таблице приведены результаты фармакологических испытаний соединений, полученных в примерах I и 2.

CHcCHgCl I/N - СЫг

N,N,-6uc-p - хлорэтиламино-КО-пропиленэфироднампд литературы). ДС50(4) определяли на крысах, пораженных асцидом Иошиды, вызванным саркомой, при распределении общей дозы на четыре дня. Лечение начинали в день прививки. Наблюдение проводили в течение 90 дней. DL50(1) определяли на таких же .крысах при однократном применении препарата. Время наблюдения 14 дней. Соединение по примеру I отличается хорошим хемотедапевтическим действием при лечении устойчивых при обычной хемотерапии опухолей мыщей, вызванных саркомой 37 и карциномой Эрлиха. Вещество А недейственно против таких опухолей или действует лишь в субтоксичных дозах. Соединение по примеру 2 характеризуется тем, что при исследовании на летальность кумуляция токсичных биологически активных компонентов является незначительной. Так, для вещества А значение DL50(4) составляет 140 мг/кг и является более низким, чем значение DL50(1), в то время как для Соединения, исследованного в примере 2, значение DL50(4) составляет 190 мг/кг и явно превышает значение DL50(I). Малая токсичная кумуляция имеет значение при продолжительном применении препарата.. фосфорной кислоты (известно из Наряду с этим соединение по примеру 2 отличается хорошей растворимостью в воде и, представляет собой новый тип соединений, проявляющих цитостатическое действие, в которых обе 2-хлорэтильные группы находятся не у одного атома азота, как в соединениях типа азотистого иприта, а располагаются у двух различных атомов азота, находящихся в упомянутых амидах кислот. Наконец, предлагаемые соединения характеризуются высокой стабильностью в водных растворах. В бикарбонатном буферном растворе (рН 7,5) при температуре 37,5°С в течение 10 дней они отщепляют лишь Vg часть от количества ионов хлора, которое отщепляется у известных веществ. Результаты приведены ниже. г-экв1моль хлорид-ионы, Вещество отщепленные в течение

П ip -е д м е т изобретения

Способ получения циклических диамидоэфиРОВ фосфорной кислоты общей формулы

CHaCHgCl N-СНг X,- СНг- СИ г N- CHg

R О-СНг

где Xi - хло:р или гидроксил; R - водород, метильная, р-хлорзтильная или р-оксиэтильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы:

Хг-СНг-СНг-Ж R

где R и Xi - имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с галоидангидридом циклического амидозфира фосфорной кислоты общей формулы

СН gQHgCl N - СНг

О - СН,

где X - ато.м галоида, предпочтительно хлора, в присутствии акцепторов хлористого водорода в -среде инертного растворителя.