ПРЕПАРАТ, УСКОРЯЮЩИЙ РАНОЗАЖИВЛЕНИЕ Российский патент 2007 года по МПК A61K33/06 A61P17/02 A61J3/04 B01J19/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к препаратам, ускоряющим ранозаживление.

Создание высокоэффективных ранозаживляющих препаратов является актуальной проблемой современной медицины в связи с постоянно возрастающим числом случаев повреждения кожного покрова в быту, при возникновении экстремальных ситуаций на производстве, в результате проведения боевых действий, террористических актов и природных катаклизмов. В России ежегодно регистрируется более 13 млн больных с различными видами травм, ожогов, ушибов, ран, открытых переломов костей верхних и нижних конечностей, течение которых, как правило, сопровождается развитием гнойных процессов. Причем, чем дольше длится процесс ранозаживления, тем больше вероятность повторного травмирования еще не восстановившегося кожного покрова и возрастающая опасность активного инфицирования раневой поверхности. Кроме того, ухудшение экологической обстановки увеличивает нагрузку на защитные ткани организма, в том числе и дерму, что способствует развитию различных дерматологических заболеваний разной этиологии.

В настоящее время создан ряд ранозаживляющих препаратов в виде мазей, гелей, повязок, пластырей, присыпок и т.д. на основе антисептиков, обезболивающих и антибактериальных средств, природных и синтетических антиоксидантов, ферментов и т.д. Однако большинство используемых препаратов обладают однонаправленным действием. В то время как постоянно возникает необходимость в создании полифункциональных препаратов, пригодных для лечения ран независимо от фазы раневого процесса.

В этом отношении металлы в виде наночастиц являются одним из перспективных претендентов на создание нового класса ранозаживляющих препаратов. Поскольку наночастицы металлов обладают низкой токсичностью (в 7-50 раз меньшей чем металлы в ионной форме), пролонгированным действием; в биотических дозах (дозах в 10-100 раз меньше максимально переносимой дозы) стимулируют функциональную активность регуляторных систем: уровня природных антиоксидантов и микроэлементов, циклических нуклеотидов, синтеза нуклеиновых кислот и белка - процессах, играющих важную роль при регенерации тканей. Наночастицы меди, цинка, серебра, а также оксида магния проявляют выраженный антибактериальный эффект (3, 6, 7, 11).

Среди аналогов представленного изобретения можно назвать повязки с наночастицами серебра с торговыми названиями Acticoat, Nucryst. По данным исследователей указанные препараты ускоряют заживление ожогов, ран, экземы, угревой сыпи (10, 11).

Наиболее близкой к предлагаемой нами композиции является 10% метилурациловая мазь - препарат, применяемый местно при ранах, ожогах, трофических язвах (12).

К недостаткам препарата, во-первых, можно отнести тот факт, что мазь изготавливается на жировой (вазелин-ланолиновой) основе, которая, образуя на раневой поверхности жировую пленку, препятствует поступлению кислорода к ране, что тормозит процесс ранозаживления. Во-вторых, из мазей, приготовленных на такой жировой основе, активные вещества высвобождаются слабо и не проникают в глубь раны. При исследовании фармакокинетики метилурациловой мази было установлено, что концентрация метилурацила в диализате (диализ через полупроницаемую мембрану) чрезвычайно мала и составляет всего лишь 0.1% (4). В связи с этим сами производители мази рекомендуют наносить ежедневно от 5 до 10 г на пораженный участок. Нанесение такого большого количества мази часто очень не удобно для больного: мазь - жирная, оставляет следы на одежде. Еще одним недостатком метилурациловой мази является то, что на метилурацил у больных очень часто возникают аллергические реакции (12).

Целью данного изобретения является создание ранозаживляющего препарата, полифункционального, пролонгированного действия, эффективно влияющего на процессы ранозаживления, обеспечивающего высокий уровень регенерационных процессов в коже, стабильного при хранении.

Цель достигается тем, что в качестве компонента, ускоряющего ранозаживление, в мазь вводятся наночастицы магния. Магний является жизненно необходимым элементом, входит в состав более 300 ферментов и участвует в метаболизме АТФ. Показано, что повышенная концентрация внеклеточного магния усиливает синтез ДНК и белка, а также энергетический метаболизм (8, 9). В последнее время широко применяются противовоспалительные препараты на основе бишофита - полиминерального комплекса, основным компонентом которого является хлорид магния (5). Как показано нами в работе (1), используемые наночастицы магния обладают пролонгированным действием.

Для приготовления препарата использовали наночастицы магния заданной чистоты (99%) и дисперсности (500-1000 нм), полученные конденсационным способом по методу М.Я.Гена (ИХФ РАН им. Н.Н.Семенова) (2).

Учитывая свойства компонентов, препарат имеет следующий состав, г:

наночастиц магния0,001-0,5ПЭГ-150020,0-40,0глицерина10,0нипагина0,1воды5,0-15,0ПЭГ-400до 100,0

Мазь готовили по следующей схеме:

Этап 1

Озвучивание навески наночастиц магния в глицерине при постоянном контроле температуры (не более 40°С) на ультразвуковом диспергаторе по следующей схеме: 30 сек - озвучивание, 1 мин - перерыв, 30 сек - озвучивание. Параметры озвучивания для диспергатора УЗДН-2Т - 44 кГц, 0.5 А. (Температура процесса зависит от объема озвучиваемого раствора, модели диспергатора. В случае превышения температуры выше 40°С процесс необходимо вести при постоянном охлаждении раствора.)

Этап 2

В известном количестве ПЭГ-400 при нагревании (80-90°С) растворяют нипагин, затем добавляют ПЭГ-1500 и воду, полученную смесь плавят при той же температуре до получения однородной массы. После этого полученному раствору дают остыть до температуры 40°С.

Этап 3

Смешивание на высокоскоростной мешалке глицериновой суспензии наночастиц магния с раствором, полученным на этапе 2.

Этап 4

Гомогенизация мази с помощью валковой мазетерки.

Полученный продукт представляет собой непрозрачную белую с сероватым оттенком массу, однородную по составу, без механических включений.

При изменении соотношения ПЭГ в сторону увеличения содержания ПЭГ-400 мазь становится слишком жидкой, при увеличении содержания ПЭГ-1500 - слишком твердой, теряет способность намазываться.

Пример.

Полученная мазь исследовалась на наличие биологической активности на модели экспериментальной полнослойной раны. Исследование проводили на взрослых мышах-самках линии SHK, массой 18-20 г. Мышей делили на группы по 7 животных в каждой. Под эфирным наркозом на спине у мышей выстригалась шерсть, по трафарету наносились контуры раны (круг площадью 60 мм²), и затем с помощью хирургических ножниц с закругленными концами вырезался лоскут кожи. Все раны оставались открытыми вплоть до окончания опыта. Мышам опытной группы сразу же после операции (а в дальнейшем ежедневно) на поверхность раны наносили 0.2 г мази, содержащей наночастицы магния в разных концентрациях. Мышам контрольной группы с той же периодичность и в тех же количествах наносили основу (смесь ПЭГ, глицерина, воды и нипагина в тех же соотношениях, что и в мази, содержащей наночастицы магния). Контуры раны 1 раз в двое суток (или чаще) зарисовывались на прозрачные пленки, которые затем сканировались на сканере Umax Astra 4500. Площадь раны рассчитывалась с помощью компьютерной программы ImageJ 1.30 v.

Для формализации биологического ответа на воздействие различных видов лечения по кинетическим кривым ранозаживления были рассчитаны периоды полузаживления ран. Мазь, содержащая наночастицы магния в концентрации 0.001%, уменьшает период полузаживления ран на 74% (р<0,01 по критерию Стьюдента) по сравнению с контрольной группой, леченной основой без наночастиц магния. Мазь, содержащая наночастицы магния в концентрации 0.04%, снижает период полузаживления ран на 80% (р<0.01 по критерию Стьюдента) по сравнению с контрольной группой, леченной основой без наночастиц магния.

Список литературы

1. Байтукалов Т.А., Лобаева Т.А., Глущенко Н.Н., Богословская О.А., Ольховская И.П., Орехова О.И. Исследование регенерирующей активности ультрадисперсного порошка магния в составе лекарственных форм. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. 2004. №1 (25). С.20-26.

2. Ген М.Я., Зискин М.С., Петров Ю.И. Исследование дисперсности аэрозолей алюминия в зависимости от условий их образования. // ДАН СССР. 1959. Т.127. №2. С.366.

3. Глущенко Н.Н., Богословская О.А., Ольховская И.П. Физико-химические закономерности биологического действия высокодисперсных порошков металлов. // Химическая физика. 2002. Т.21. №4. С.79-85.

4. Добровольский Ю.Н., Валитова Л.Н. Метилурацил-Дарница. // Аптека. 1999. №43 (214). С.22-29.

5. Спасов А.А., Фомичев Е.В., Гусева Т.Н. и др. Эффективность магнийсодержащего препарата "Поликатан" в терапии гнойных ран. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Т.131. С.163-166.

6. Федоров Ю.И., Володина Л.А., Кузовникова Т.А. и др. Сравнительное изучение влияния металлов Ag, Cu, Zn, Al в виде высокодисперсного порошка и соли на рост Escherichia coli В. // Известия Академии Наук СССР. Серия биологическая. 1983. №6. С.948-950.

7. Lin Y.J., Li D.Q., Wang G., Huang L., Duan X. Preparation and bactericidal property of MgO nanoparticles on gamma - Al2O3. // J.Mater. Sci. Mater. Med. 2005. V.16(1). P.53-56.

8. Touyz R.M. Role of magnesium in the pathogenesis of hypertension. // Mol. Aspects. Med. 2003 V.24. P.107-136.

9. Wolf F.I., Cittadini A. Magnesium in cell proliferation and differentition. // Front. Biosci. 1999. V.4. P.607-617.

10. Wright J.B., Lam К., Buret A.G., Olson M.E., Burrell R.E. Early healing events in a porcine model of contaminated wounds: effects of nanocrystalline silver on matrix metalloproteinases, cell apoptosis, and healing. // Wound Repair. Regen. 2002. V.10 (3). P.141-151.

11. WO 2004/037187, 06.05.2004.

12. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: в 2 т. - М.: Медицина, 1995. 575 с. - прототип.

Изобретение относится к медицине, в частности к препаратам, ускоряющим ранозаживление. Изобретение касается препарата, ускоряющего ранозаживление и имеющего следующий состав, г: наночастицы магния 0,001-0,5, ПЭГ-1500 20-40, глицерин 10, нипагин 0,1, вода 5-15, ПЭГ-400 до 100. Препарат представляет собой суспензию наночастиц магния в растворе ПЭГ, глицерина и воды. Препарат стабилен при хранении, обладает высоким ранозаживляющим эффектом, пролонгированным действием.

Препарат, ускоряющий ранозаживление, отличающийся тем, что в качестве субстанции, ускоряющей ранозаживление, используют наночастицы магния, в качестве мазевой основы - полиэтиленгликоли (ПЭГ) 400 и 1500, глицерин, воду, а в качестве консерванта - нипагин при следующем соотношении компонентов, г:

наночастицы магния0,001-0,5ПЭГ-150020-40глицерин10вода5-15нипагин0,1ПЭГ-400до 100