Описаны покрытия для медицинского устройства, выполненного из металла. Покрытие включает полимеризованное производное алкоксисилана, содержащее функциональные гидроксигруппы или аминогруппы, ковалентно связанное с поверхностью медицинского устройства, лактоновый полимер, ковалентно связанный с функциональными группами полимеризованного производного алкоксисилана посредством in situ полимеризации, сопровождающейся раскрытием цикла, и, по меньшей мере, один слой сложного полиэфира, нанесенный на связанный лактон. Вместе со слоями сложного полиэфира могут быть нанесены биологически активные агенты. Подобные имеющие покрытие поверхности могут применяться в медицинских устройствах, в частности стентах. Покрытие является биосовместимым и обеспечивает длительное высвобождение биологически активных агентов в течение периодов времени, продолжающихся от нескольких недель до нескольких месяцев. 5 н. и 44 з.п. ф-лы, 8 ил., 7 табл.
1. Покрытие для медицинского устройства, выполненного из металла, имеющего поверхность, контактирующую с жидкостью в организме, и предназначенного для контактирования с кровью, другими жидкостями в организме и т.п., причем покрытие включает полимеризованное производное алкоксисилана, ковалентно связанное с поверхностью медицинского устройства, причем указанное полимеризованное производное алкоксисилана содержит функциональные гидроксигруппы или аминогруппы, и лактоновый полимер, ковалентно связанный с функциональными группами полимеризованного производного алкоксисилана посредством in situ полимеризации, сопровождающейся раскрытием цикла.2. Покрытие для медицинского устройства, выполненного из металла, имеющего поверхность, контактирующую с жидкостью в организме, и предназначенного для контактирования с кровью, другими жидкостями в организме и т.п., причем покрытие включает полимеризованное производное алкоксисилана, ковалентно связанное с поверхностью медицинского устройства, причем указанное полимеризованное производное алкоксисилана содержит функциональные гидроксигруппы или аминогруппы, лактоновый полимер, ковалентно связанный с функциональными группами полимеризованного производного алкоксисилана посредством in situ полимеризации, сопровождающейся раскрытием цикла, и, по крайней мере, один полимер, нанесенный на слой связанного лактонового полимера.3. Покрытие по п.2, которое содержит приблизительно от 0,5 до приблизительно 60 мас.% одного или нескольких биологически активных агентов.4. Покрытие по п.3, которое содержит приблизительно от 0,5 до приблизительно 34 мас.% одного или нескольких биологически активных агентов.5. Покрытие по п.3, где биологически активным агентом является антипролиферативный агент.6. Покрытие по п.5, где биологически активным агентом является CDK2 ингибитор.7. Покрытие по п.3, где биологически активным агентом является антивоспалительный стероид.8. Покрытие по п.7, где биологически активным агентом является дексаметазон.9. Покрытие по п.2, где связанный лактоновый полимер представляет собой лактоновый гомополимер или лактоновый сополимер, в котором лактоновый гомополимер включает полигликолид, поли(L-лактид), поли(D-лактид), поли(ε-капролактон), поли(п-диоксанон), поли(диоксепанон) или поли(D,L-лактид), или в котором лактоновый сополимер включает статистические сополимеры или блок-сополимеры, при этом статистические сополимеры или блок-сополимеры включают поли(L-лактид-со-D-лактид), поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли(лактид-со-капролактон), поли (лактид-со-диоксанон) или поли(лактид-со-диоксепанон).10. Покрытие по п.9, где связанный лактоновый полимер представляет собой поли(L-лактид) или поли(D,L-лактид).11. Покрытие по п.2, где нанесенный полимерный слой включает, по крайней мере, один полимер, который целиком или посредством, по крайней мере, одной из своих частей совместим или смешивается со слоем ковалентно связанного лактонового полимера.12. Покрытие по п.11, где нанесенный полимерный слой представляет собой сложный полиэфир или блок-сополимер, содержащий блоки сложного полиэфира.13. Покрытие по п.2, где полимер, нанесенный на слой связанного лактонового полимера, содержит два или больше субслоев.14. Покрытие по п.12, где полиэфирный компонент нанесенного полимера представляет собой лактоновый гомополимер или лактоновый сополимер, в котором лактоновый гомополимер включает полигликолид, поли(L-лактид), поли(D-лактид), поли(ε-капролактон), поли(п-диоксанон), поли(диоксепанон) или поли(D,L-лактид), или в котором лактоновый сополимер включает статистические сополимеры или блок-сополимеры, причем статистические сополимеры или блок-сополимеры включают поли(L-лактид-со-D-лактид), поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли(лактид-со-капролактон), поли(лактид-со-диоксанон) или поли(лактид-со-диоксепанон).15. Покрытие по п.14, где нанесенный полимер представляет собой поли(L-лактид) или поли(D,L-лактид).16. Покрытие по п.13, где каждый субслой нанесенного полимера независимо является лактоновым полимером, в котором лактоновый полимер включает лактоновые гомополимеры или сополимеры.17. Покрытие по п.16, где лактоновый сополимер представляет собой блок-сополимер, в котором, по крайней мере, один полилактоновый блок включает полигликолид, поли(L-лактид), поли(D-лактид), поли(ε-капролактон), поли(п-диоксанон), поли(диоксепанон), поли(D,L-лактид), поли(L-лактид-со-D-лактид), поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли(лактид-со-капролактон), поли(лактид-со-диоксанон) или поли(лактид-со-диоксепанон) и в котором другой блок-сополимер включает полиалкиленоксид, полиаминокислоту, полиакрилат, полиметакрилат или полибутадиен.18. Покрытие по п.2, где нанесенный полимер является сложным полиэфиром и имеет молекулярную массу от 103 до 106.19. Покрытие по п.3, где концентрация биологически активного агента в слоях покрытия может быть одинаковой для каждого слоя или же концентрация биологически активного агента может варьировать от одного слоя покрытия к другому.20. Покрытие по п.2, которое дополнительно включает полимерный покровный или барьерный слой.21. Покрытие по п.20, где полимерный покровный или барьерный слой содержит сложноэфирный полимер.22. Покрытие по п.21, где сложноэфирный полимер представляет собой лактоновый гомополимер или лактоновый блок-сополимер, в котором лактоновый гомополимер включает полигликолид, поли(L-лактид), поли(D-лактид), поли(ε-капролактон), поли(п-диоксанон), поли(диоксепанон) или поли(D,L-лактид), или в котором лактоновый сополимер представляет собой статистический сополимер или блок-сополимер, причем статистический сополимер или блок-сополимер включает поли(L-лактид-со-D-лактид), поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли(лактид-со-капролактон), поли(лактид-со-диоксанон) или поли(лактид-со-диоксепанон).23. Покрытие по п.2, где медицинским устройством является стент.24. Способ получения покрытия на медицинское устройство, выполненное из металла, включающий
(a) нанесение на поверхность указанного медицинского устройства активирующего реагента, представляющего собой производное алкоксисилана, с образованием полимеризованного производного алкоксисилана, ковалентно связанного с поверхностью медицинского устройства, причем полимеризованное производное алкоксисилана содержит гидрокси- или аминофункциональные группы или другие функциональные группы, которые могут быть трансформированы в гидрокси- или аминогруппы;
(b) нанесение на покрытие, полученное на стадии (а), по меньшей мере, одного лактонового мономера в присутствии металлического катализатора, с получением лактонового полимера, ковалентно связанного с полимеризованным производным алкоксисилана, посредством in situ прививочной полимеризации с раскрытием цикла, инициированной функциональными группами полимеризованного производного алкоксисилана; и
(c) обработку покрытия, полученного на стадии (b), раствором полимера и последующее удаление растворителя с целью нанесения слоя полимера, плотно прилегающего к слою ковалентно связанного лактонового полимера.
25. Способ по п.24, где активирующий реагент представляет собой соединение формулы R1-Si(R2)3, где R1 независимо выбирают из замещенного алкила, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного аралкила, замещенного гетероарила и замещенного алкоксила, при условии, что R1 содержит гидроксильную группу или аминогруппу или же функциональную группу, которая может быть преобразована в гидрокси- или аминогруппу, и где R2 является необязательно замещенной алкоксигруппой.26. Способ по п.24, где стадию (с) повторяют два раза или большее количество раз с целью получения нескольких слоев полимера, нанесенного на ковалентно связанный лактоновый полимер.27. Способ по п.24, который дополнительно включает осаждение барьерного или покровного слоя поверх нанесенного полимера.28. Способ по п.26, где нанесенным полимером является сложный полиэфир, и который дополнительно включает осаждение барьерного или покровного слоя поверх нанесенного сложноэфирного полимера.29. Способ по п.27, где барьерный или покровный слой состоит из лактонового полимера.30. Способ по п.29, где лактоновый полимер представляет собой полигликолид, поли(L-лактид), поли(D-лактид), поли(ε-капролактон), поли(п-диоксанон), поли(диоксепанон), поли(D,L-лактид), поли(L-лактид-со-D-лактид), поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли(лактид-со-капролактон), поли(лактид-со-диоксанон) или поли(лактид-со-диоксепанон).31. Способ по п.28, где барьерный или покровный слой состоит из лактонового полимера.32. Способ по п.31, где лактоновый полимер представляет собой полигликолид, поли(L-лактид), поли(D-лактид), поли(ε-капролактон), поли(п-диоксанон), поли(диоксепанон), поли(D,L-лактид), поли(L-лактид-со-D-лактид), поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли(лактид-со-капролактон), поли(лактид-со-диоксанон) или поли(лактид-со-диоксепанон).33. Способ по п.24, где полимер, нанесенный на слой связанного лактонового полимера, содержит два или больше субслоев полимера.34. Способ по п.33, где каждый субслой нанесенного полимера независимо представляет собой лактоновый полимер, где лактоновый полимер включает полигликолид, поли(L-лактид), поли(D-лактид), поли(ε-капролактон), поли(п-диоксанон), поли(диоксепанон), поли(D,L-лактид), поли(L-лактид-со-D-лактид), поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли(лактид-со-капролактон), поли(лактид-со-диоксанон) или поли(лактид-со-диоксепанон).35. Способ по п.34, где нанесенный полимер представляет собой поли(L-лактид) или поли(D,L-лактид).36. Способ по п.24, где полимер на стадии (с) наносят методом разбрызгивания.37. Способ по п.24, где нанесенный полимер содержит биологически активный агент.38. Способ по п.24, где имеющее покрытие устройство стерилизуют перед его использованием.39. Медицинское устройство, выполненное из металла, имеющее покрытие на его поверхности, контактирующей с жидкостями в организме, и предназначенное для контактирования с кровью, другими жидкостями в организме и т.п., причем покрытие включает активирующий поверхность слой из полимеризованного производного алкоксисилана, ковалентно связанный с поверхностью медицинского устройства, контактирующей с жидкостью в организме, при этом указанный активирующий слой содержит функциональные гидроксигруппы или аминогруппы, лактоновый полимер, ковалентно связанный с функциональными группами полимеризованного активирующего поверхность слоя посредством in situ полимеризации, сопровождающейся раскрытием цикла, и, по крайней мере, один полимер, нанесенный на слой связанного лактонового полимера.40. Устройство по п.39, где покрытие содержит приблизительно от 0,5 до приблизительно 60 мас.% одного или нескольких биологически активных агентов.41. Устройство по п.40, где покрытие содержит приблизительно от 0,5 до приблизительно 34 мас.% одного или нескольких биологически активных агентов.42. Устройство по п.40, где биологически активным агентом является антипролиферативный агент.43. Устройство по п.42, где биологически активным агентом является CDK2 ингибитор.44. Устройство по п.40, где биологически активным агентом является антивоспалительный стероид.45. Устройство по п.44, где биологически активным агентом является дексаметазон.46. Устройство по п.39, где медицинским устройством является стент.47. Способ уменьшения пролиферации клеток у млекопитающего, заключающийся во введении млекопитающему медицинского устройства, выполненного из металла, имеющего покрытие на поверхности, контактирующей с жидкостями в организме, и предназначенного для контактирования с кровью, другими жидкостями в организме, причем покрытие включает активирующий поверхность слой из полимеризованного производного алкоксисилана, ковалентно связанного с поверхностью медицинского устройства, контактирующий с жидкостью в организме, причем указанное полимеризованное производное алкоксисилана содержит функциональные гидроксигруппы или аминогруппы, лактоновый полимер, ковалентно связанный с полимеризованным производным алкоксисилана посредством in situ полимеризации, и, по крайней мере, один сложноэфирный полимер, нанесенный на слой связанного лактонового полимера, и приблизительно от 0,5 до приблизительно 60 мас.% одного или нескольких антипролиферативных агентов.48. Способ по п.47, где медицинским устройством является стент.49. Способ по п.47, где антипролиферативным агентом является CDK2 ингибитор.
