АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК C07C69/732 C07D207/34 A61K9/16 

Описание патента на изобретение RU2309141C2

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу получения аморфных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы) с заданным размером частиц.

Уровень техники

Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин и церивастатин, производные и аналоги вышеназванных веществ известны как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и используются в качестве антигиперхолестеринемических средств. Большая часть их готовится посредством ферментации с использованием микроорганизмов различных видов, идентифицируемых как принадлежащие к роду Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или Penicillium, некоторые получают обработкой продуктов ферментации при помощи методов химического синтеза или они непосредственно являются продуктами.

Данное изобретение касается аморфных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые пригодны в качестве фармацевтических субстанций, способа их производства и выделения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые используются для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, оба из которых являются факторами риска для развития артериосклероза и коронарной сердечной недостаточности.

В патенте США 5273995 описано, что R-форма кислотной формы с открытым кольцом ингибирует биосинтез холестерина. В литературе обсуждается аторвастатин в форме его кальциевой соли, т.е. аморфная [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (2:1).

Разнообразные патенты США, в частности 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5248793, 5280126, 5342952, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки, описывают различные процессы и ключевые промежуточные вещества для получения аторвастатина кальция.

Процесс, упомянутый в вышеуказанных патентах, не позволяет производить единообразно аторвастатин кальций в его аморфной форме. Часто получается смесь кристаллической и аморфной форм, которая не подходит для фильтрации и высушивания, и, следовательно, этот процесс нежелателен для крупномасштабного производства.

В заявке РСТ WO 97/03959 раскрыты новые кристаллические формы аторвастатина кальция, обозначенные как Форма I, Форма II и Форма IV, и способы их производства. Заявка РСТ WO 97/03960 описывает процедуру перевода кристаллической формы аторвастатина в аморфную.

Способ, описанный в вышеупомянутом патенте, включает растворение кристаллического аторвастатина (Форма I) в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, таком как тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола, с последующим удалением растворителя при высокой температуре (около 90°С) и высоком вакууме (около 5 мм). Этот способ может быть непригодным для крупномасштабного производства, так как условия, используемые для высушивания, могут привести к разрушению продукта.

В заявке РСТ WO 00/71116 заявлен способ получения аморфного аторвастатина кальция, в котором кристаллическую форму растворяют в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, обрабатывают неполярным углеводородным высаливателем, с последующим удалением растворителя.

Правастатин впервые был раскрыт как метаболит компактина в патенте США 4346227. В WO 01/43723 описаны определенные новые формы правастатина, которые охарактеризованы посредством рентгенограмм.

Раскрытие изобретения

Существует потребность в способе, посредством которого обеспечивалось бы получение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с использованием процедуры, которая, в свою очередь, может быть легко масштабирована до промышленных размеров. Данное изобретение раскрывает способ, который идеален для крупномасштабного производства аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

В настоящем изобретении представлен способ получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и его гидратов с заданным размером частиц, который включает:

(I) растворение гетерогенной смеси ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу, и

(II) удаление растворителя с получением аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Данный способ дополнительно может включать:

(III) измельчение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Растворитель удаляют посредством сублимационной сушки или распылительной сушки.

Аморфный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы имеет размер частиц от 1 до 150 мкм.

Растворитель, содержащий гидроксильную группу, используемый на стадии (i), - это метанол.

Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - это статин, предпочтительно аторвастатин или правастатин, имеющий размер частиц от 1 до 150 мкм.

Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:

I. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.

II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.

III. Исключается необходимость в удалении растворителя.

IV. Более простая и быстрая фильтрация.

V. Легкость работы в крупном масштабе.

VI. Исключается использование углеводородов.

Таким образом, данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 является дифрактограммой аморфного аторвастатина кальция. Горизонтальная ось представляет 2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.

Фиг.2 является дифрактограммой аморфного правастатина. Горизонтальная ось представляет 2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.

Осуществление изобретения

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые предназначены для ограничения действующих границ объема притязаний.

Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:

I. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.

II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.

III. Исключается необходимость в удалении растворителя.

IV. Более простая и быстрая фильтрация.

V. Легкость работы в крупном масштабе.

VI. Исключается использование углеводородов.

Таким образом, данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.

Хотя данное изобретение было описано в терминах частных вариантов его осуществления, но включает также определенные модификации и эквиваленты, которые будут очевидны квалифицированным лицам и находятся в рамках данного изобретения.

Пример 1

[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)

Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл), и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.

Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 3 мкм

D50 9 мкм

D90 16 мкм

Пример 2

[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8B(R*)8aα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)

Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий.

Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 3 мкм

D50 11 мкм

D90 19 мкм

Пример 3

[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)

Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в воду (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 2 мкм

D50 4 мкм

D90 10 мкм

Пример 4

[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)

Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.

Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 1 мкм

D50 6 мкм

D90 11 мкм

Пример 5

[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)

Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 2 мкм

D50 8 мкм

D90 16 мкм

Порошковые дифракционные рентгенограммы (как показано на сопроводительных Фиг.1 и Фиг.2) демонстрируют аморфную природу продукта.

Похожие патенты RU2309141C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО КАЛЬЦИЙ АТОРВАСТАТИНА 2005
  • Роуз Питер Роберт
  • Леонард Джейсон Альберт
RU2330840C1
ФОРМА VI АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ ИЛИ ЕЕ ГИДРАТЫ 2002
  • Сури Санджай
  • Сингх Джуджхар
  • Гревал Манмохан Сингх
  • Радж Балдев
RU2294924C2
ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИОСКЛЕРОЗА И КСАНТОМЫ 1996
  • Йосио Тсудзита
  • Хиройоси Хорикоси
  • Масаси Сиоми
  • Такаси Ито
RU2158607C2
НИТРООКСИПРОИЗВОДНЫЕ ФЛУВАСТАТИНА, ПРАВАСТАТИНА, ЦЕРИВАСТАТИНА, АТОРВАСТАТИНА И РОЗУВАСТАТИНА В КАЧЕСТВЕ ХОЛЕСТЕРИНСНИЖАЮЩИХ АГЕНТОВ С УЛУЧШЕННОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ И АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2004
  • Бенедини Франческа
  • Онгини Эннио
  • Дель Солдато Пьеро
RU2362770C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА 2001
  • Кохама Такафуми
  • Инаба Тосимори
RU2246302C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ VI И VII КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ АТОРВАСТАТИНА 2002
  • Редди М. Сатьянараяна
  • Нагараджу Чакилам
  • Сринивасулу Гудипати
  • Синивас Катакам
  • Редди Саджиям Раджесвар
RU2304139C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА 2000
  • Пфлаум Златко
RU2247113C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ 2000
  • Грефф Зольтан
  • Котаи Надь Петер
  • Баркоци Йожеф
  • Шимиг Дьюла
  • Балаж Ласло
  • Доман Имре
  • Раткаи Зольтан
  • Шереш Петер
  • Сент Кирайи Жужа
  • Барта Ференц
  • Верецкейне Донат Дьёрдь
  • Надь Кальман
RU2255932C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА НАТРИЕВОЙ СОЛИ ПРАВАСТАТИНА 2000
  • Пфлаум Златко
RU2247711C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СТАТИНОВ С ПРЕБИОТИКОМ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И ГИПЕРЛИПИДИМИИ 2014
  • Диковский Александр Владимирович
  • Закирова Светлана Анатольевна
  • Матюшёнок Александр Викторович
RU2591079C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 309 141 C2

Реферат патента 2007 года АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к способу получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с заданным размером частиц, включающему: (а) растворение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу; (b) удаление растворителя посредством сублимационной сушки. Изобретение обеспечивает получение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с использованием процедуры, которая, в свою очередь, может быть масштабирована до промышленных размеров. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил.

Формула изобретения RU 2 309 141 C2

1. Способ получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, отличающийся тем, что растворяют гетерогенную смесь аморфной и кристаллической формы аторвастатина или правастатина в растворителе, содержащем гидроксильные группы, после чего осуществляют выделение целевого продукта сублимационной или распылительной сушкой с размером частиц 1-150 мкм.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что аморфный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы дополнительно измельчают.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель, содержащий гидроксильные группы, представляет собой метанол.4. Аморфная форма аторвастатина или правастатина, представляющая собой частицы с размером 1-150 мкм и полученная по способу по п.1.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2309141C2

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
WO 00/10813 A1, 15.02.2001
WO 00/53923 A1, 14.09
ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР 1922
  • Гебель В.Г.
SU2000A1
СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ЛОВАСТАТИНА 1994
  • Павица Хайко
  • Таня Весел
  • Иван Радеж
  • Мирослав Покорню
RU2114912C1

RU 2 309 141 C2

Авторы

Метью Джой

Пурнапраджна Ачариа

Самбасивам Ганеш

Сридхаран Мадхаван

Чандраппа Равиндра

Даты

2007-10-27Публикация

2002-03-18Подача