СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ Российский патент 2005 года по МПК C07D207/34 

Область техники

Изобретение относится к улучшенному новому способу получения аторвастатина кальция.

Уровень техники

Кальциевая соль [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, имеющая международное непатентованное название (МНН) аторвастатин, является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутаминового кофермента А редуктазы. Благодаря такому действию аторвастатин является ценным препаратом для снижения уровня липидов и холестерина и используется при лечении гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Впервые аторвастатин был описан в US 5273995. В описании изобретения к этому патенту США не содержится описания, касающегося кристаллической формы продукта. Получение аторвастатина и ключевых полупродуктов синтеза описано в литературе (например, US 5003080, US 5097045, US 5103024, US 5124482, US 5149837, US 5155251, US 5216174, US 5245047, US 5248793, US 5280126, US 5397792 и US 5342952).

Получение аторвастатина кальция в определенной кристаллической форме впервые описано в WO 97/03958.

Из литературы известны четыре различные полиморфные модификации аторвастатина кальция. WO 97/03958 относится к кристаллической Форме III аторвастатина кальция. Согласно этой опубликованной заявке РСТ кристаллическую Форму III получают выдерживанием аторвастатина кальция, содержащего кристаллическую Форму II, в течение 11 дней в атмосфере с влажностью 95%.

В WO 97/03959 заявляются и раскрываются кристаллические Формы I, II и IV аторвастатина кальция.

Согласно примерам этой опубликованной заявки РСТ кристаллическая Форма I может быть получена двумя способами. По одному из способов продукт получают внесением затравки - кристаллической Формы I. По другому способу смесь аморфной и кристаллической Формы I аторвастатина кальция перемешивают в смеси 17:3 (объем/объем) метанола и воды при 40°С в течение 17 часов.

Согласно примерам WO 97/03959, кристаллическую Форму II получают суспендированием смеси аморфной и кристаллической Формы I аторвастатина кальция в 20-кратном количестве объемной смеси 3:2 метанола и воды и перемешиванием суспензии в течение 3 дней.

Кристаллическую Форму IV получают из аторвастатина лактона. В соответствии с примерами WO 97/03959, водную смесь, полученную при образовании кальциевой соли аторвастатина, нагревают при 65-70°С не менее 5 минут, после чего охлаждают до 55-65°С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, перемешивают в метаноле при 55-60°С, суспензию охлаждают до 25-30°С и, наконец, фильтрацией отделяют кристаллическую Форму IV.

Аморфный аторвастатин обладает рядом преимуществ перед кристаллической Формой. Согласно литературе аморфный аторвастатин кальций проявляет отличающиеся характеристики растворения, и в некоторых случаях получены отличные по сравнению с кристаллической Формой данные биологической доступности [Konno Т., Chem. Рharm. Bull., 38, 2003-2007 (1990)]. При некоторых терапевтических показаниях определенные характеристики биологической доступности являются более предпочтительными по сравнению с прочими. В связи с этим существует необходимость в способе, который дает возможность получения аморфного аторвастатина кальция.

В WO 97/03960 раскрывается новый способ получения аморфного аторвастатина кальция исходя из кристаллической Формы I. В соответствии с главным пунктом формулы изобретения этой опубликованной международной заявки кристаллическую Форму I аторвастатина кальция растворяют в растворителе, не содержащем гидроксильных групп, после чего растворитель удаляют и получают аморфный аторвастатин. Зависимые пункты формулы изобретения защищают использование в качестве растворителя, не содержащего гидроксильных групп, тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана с толуолом. Согласно примерам кристаллическую Форму I растворяют приблизительно в 4-кратном количестве смеси 3:2 тетрагидрофурана и толуола, после чего с помощью специальной технологии сушки удаляют растворитель. Сушку проводят на аппарате, изготовленном специально для этой цели, сначала при 35°С и затем при 85°С в вакууме 6-8 мм рт.ст. в течение 4 дней.

Недостаток способа, раскрытого в WO 97/03960, заключается в том, что аморфный аторвастатин получают из определенной кристаллической Формы, например из кристаллической Формы I. Получение такого полиморфного вещества раскрыто в WO 97/03959. Согласно этой ссылке способ является сложным и только с трудом может быть воспроизведен. На странице 20, строки 14-19, излагается следующее утверждение:

"Точные условия, при которых образуется кристаллическая Форма I аторвастатина, могут быть определены опытным путем, и только это дает возможность предложить ряд способов, которые могут быть признаны пригодными на практике."

Сущность изобретения

Целью изобретения является устранение недостатков известных способов и представление простого и экономически осуществимого способа получения высокочистого и однородно аморфного аторвастатина кальция.

Указанная выше цель достигается следующим способом изобретения.

Согласно изобретению представляется способ получения аморфного аторвастатина кальция путем перекристаллизации сырого аторвастатина из органического растворителя, включающий растворение при нагревании сырого аторвастатина кальция в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделение выпавшего после охлаждения аморфного аторвастатина.

Подробное описание изобретения

Было неожиданно обнаружено, что однородный аморфный аторвастатин кальций может быть получен простым и воспроизводимым способом с помощью перекристаллизации сырого аторвастатина кальция из спирта, содержащего 2-4 углеродных атома, или из смеси двух или более таких спиртов. Приведенное выше утверждение является еще более удивительным, поскольку согласно сообщению WO 97/03960 лишь растворители, не содержащие гидроксильных групп, пригодны для получения аморфного аторвастатина.

Согласно способу настоящего изобретения в качестве спирта, содержащего 2-4 углеродных атома, могут быть использованы этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или бутанолы с разветвленной цепью. Предпочтительно использовать изопропанол или этанол либо смесь изопропанола и этанола. Способ также можно осуществить с использованием смеси двух или более спиртов.

В качестве исходного сырья предпочтительно можно использовать сырой аторвастатин кальций, продукт, полученный по US 5273995.

Согласно предпочтительной форме реализации способа настоящего изобретения можно действовать следующим образом.

Исходное сырье растворяют в спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, при нагревании, преимущественно при температуре кипения растворителя. Предпочтительно можно фильтровать раствор, охлаждать фильтрат до комнатной температуры и выдерживать суспензию при охлаждении. Выпавший аморфный аторвастатин кальций отделяют фильтрацией или центрифугированием, промывают холодным спиртом, содержащим 2-4 углеродных атома, использованным для перекристаллизации, и, наконец, сушат в вакууме. Можно также фильтровать горячий раствор в кипящий C_2-4-спирт и далее действовать, как описано выше.

Способ настоящего изобретения может быть осуществлен в течение короткого периода времени. В зависимости от количества исходного сырья время реакции составляет несколько часов.

Способ настоящего изобретения имеет следующие преимущества:

- Способ является простым и воспроизводимым и дает однородный аморфный продукт высокой чистоты, обладающий преимущественными свойствами с точки зрения фармацевтической промышленности.

- Аморфный аторвастатин кальций получают из сырого аторвастатина, который легко может быть приготовлен, а не из не всегда доступной кристаллической Формы I.

- Исключены выпаривание растворителя и удаление следов растворителей. Требуемый продукт выделяют простым способом - фильтрацией аморфного продукта, выпавшего при охлаждении теплого раствора.

- В результате описанных выше преимуществ способ может быть осуществлен в течение короткого времени с использованием простого оборудования.

- Способ хорошо применим для промышленного производства.

- Использованные в способе растворители не являются вредными для окружающей среды.

Дополнительные подробности настоящего изобретения представлены в следующих примерах не ограничительного характера.

Пример 1

2,74 г (2,37 ммоль) сырого аторвастатина кальция, полученного в соответствии с Примером 10 патента США No. 5273995, нагревают при кипении в 120 мл пропанола-2 до растворения вещества. Полученный таким образом горячий раствор фильтруют в 20 мл кипящего пропанола-2 и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Изопропанольную суспензию выдерживают в течение 4 часов при 4°С. Выпавший аморфный продукт отфильтровывают, промывают холодным изопропанолом (4°С) и сушат при комнатной температуре в вакууме при 55 Па. Получают 2,50 г однородного аморфного аторвастатина кальция. Выход 91,2%.

Порошковая рентгенограмма продукта изображена на прилагаемой Фиг.1.

Прибор: порошковый дифрактометр PHILIPS - PW 1820

Излучение: Сu Кα (λ: 1,54190 )

Монохроматор: графит

Напряжение возбуждения: 40 кВ

Анодный ток: 30 мА

Образец: гладкая поверхность, толщина 0,5 мм.

Измерение рентгеноструктуры (дифракции рентгеновских лучей) основано на дифракции и интерференции электронов атомов кристаллической решетки. Упорядоченная структура кристаллической решетки, характеризующая кристаллические вещества, отражается (интерференционный максимум) на рентгенограммах. Аморфные вещества благодаря своей разупорядоченной структуре не проявляют отчетливых пиков на рентгенограмме, они характеризуются лишь сглаженными кривыми. Таким образом, с помощью рентгенографии можно однозначно подтвердить кристаллическое или аморфное состояние вещества.

Порошковая рентгенограмма кристаллического аторвастатина изображена на прилагаемой Фиг.2.

Пример 2

2,00 г (1,73 ммол) сырого аторвастатина кальция, полученного в соответствии с Примером 10 патента США No. 5273995, нагревают при кипении в 20 см³ этанола до растворения вещества (приблизительно 1 минуту). Полученный горячий раствор фильтруют в 100 см³ кипящего пропанола-2 и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, пока не начнется осаждение аморфной кальциевой соли аторвастатина. Полученную суспензию выдерживают в течение 4 часов при 4°С, затем фильтруют, промывают 5 см³ пропанола-2 (4°С) и сушат при комнатной температуре в вакууме при 55 Па. Таким образом получают 1,74 г (87%) аморфной кальциевой соли аторвастатина. Порошковая рентгенограмма продукта идентична изображенной на Фиг.1.

Пример 3

5,00 г (1,73 ммол) сырого аторвастатина кальция, полученного в соответствии с Примером 10 патента США No. 5273995, нагревают при кипении в 400 см³ смеси этанола и изопропанола (1:1) до растворения вещества. Полученный горячий раствор фильтруют, маточный раствор охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Начинается осаждение аморфного аторвастатина кальция. Суспензию выдерживают в течение получаса при 4°С, затем фильтруют, промывают 20 см³ смеси этанола и изопропанола (1:1) и сушат при комнатной температуре в вакууме при 55 Па. Таким образом получают 4,5 г (90%) аморфного аторвастатина кальция. Порошковая рентгенограмма продукта идентична изображенной на Фиг.1.

Изобретение относится к улучшенному способу получения аморфного аторвастатина кальция растворением сырого аторвастатина кальция при нагревании в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделением выпавшего после охлаждения аморфного аторвастатина кальция. 3 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ получения аморфного аторвастатина кальция путем перекристаллизации сырого аторвастатина из органического растворителя, отличающийся тем, что растворяют сырой аторвастатин кальций при нагревании в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделяют выпавший после охлаждения аморфный аторвастатин кальций.2. Способ по п.1, в качестве спирта, содержащего 2-4 углеродных атома, используют изопропанол, или этанол, либо смесь изопропанола и этанола.3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что исходное сырье растворяют в изопропаноле или этаноле при температуре кипения растворителя.4. Способ по любому из п.1-3, отличающийся тем, что раствор охлаждают и выпавший аморфный аторвастатин кальций отделяют фильтрацией или центрифугированием.