СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ДИХЛОРОМЕТИЛАМИНИЗОПРОПИЛАМИНПЛАТИНЫ (II) Российский патент 2012 года по МПК C01G55/00 C07F15/00 

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), а именно транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), которое обладает противоопухолевой активностью.

Способ получения транс-дихлородиметиламинизопропиламинплатины(II) основан на реакции аминирования цис-дихлоробис-диметиламинплатины(II) с образованием соединения [Pt((CH₃)₂NH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂]Cl₂, с последующим взаимодействием с соляной кислотой [Eva I. Montero, Sonia Diaz, Ana M. Gonzalez-Vadillo, Jose M. Perez, C.Alonso and Carmen Navarro-Ranninger Preparation and Characterization of Novel trans-[PtCl₂₍amine)(isopropilamine)] Compounds: Cytotoxic Activity and Apoptosis Induction in ras-Transformed Cells. J. Med. Chem. 1999, 42, 4264-4268] по реакциям

цис-[Pt((CH₃)₂NH)₂Cl₂]+2i-(C₃H₇NH₂)=[Pt((CH₃)₂NH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂]Cl₂

[Pt((CH₃)₂NH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂]Cl₂+2HCl=транс-[Pt((CH₃)₂NH)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂]+(CH₃)₂NH·HCl+1-(C₃H₇NH₂)·HCl

Наиболее близким к заявляемому является способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), основанный на взаимодействии цис-дихлоробисизопропиламинаплатины(II) с гидрохлоридом метиламина в среде гидроокиси калия с последующей обработкой раствора соляной кислотой [Leticia Cubo, Adoracion G. Quiroga, Junyong Zhang, Donald S. Thomas, Amancio Carnero, Carmen Navarro-Ranninger and Susan J. Berners-Price. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes. Dalton Trans., 2009, 3457-3466].

Цис-[Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] 65,4 мг, 0,16 ммол. перемешивали в воде (1,6 мл) и добавляли гидрохлорид метиламина (236,8 мг, 3,38 ммол.). Полученную смесь обрабатывали при комнатной температуре в темноте раствором КОН (3,38 ммол. в 1 мл), а затем нагревали при 40°С, пока не получили бесцветный раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали от небольшого количества исходного вещества. Добавляли соляную кислоту (2,08 ммол. в 184 мкл) и раствор нагревали до кипения в течение 24 часов. Полученный желтый раствор помещали в ледяную баню для выделения осадка. Желтый осадок отфильтровывали, отмывали ледяной водой и высушивали под вакуумом. Получали твердый осадок желтого цвета транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] (28,6 мг, 50%).

Недостатком этого способа, как и предыдущего является низкий выход основного продукта, а также более длительное время протекания синтеза.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II).

Поставленная цель достигается:

- использование высокочистого цис-(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] [Старков А.К., Кожуховская Г.А., Кирик С.Д. Способ получения цис-дихлородиизопропиламинплатины(II). Патент РФ №2360866 от 10.07.2009];

- создание оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе, концентрации метиламина и концентрации соляной кислоты;

- использование инертной атмосферы для исключения процессов окисления комплексов платины(II) в реакции;

- уменьшение времени синтеза.

Сущность заявляемого способа состоит в следующем:

Соль цис-дихлоробисизопропиламинплатины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С. Полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере. Полученный желтый раствор охлаждают, выделившуюся соль транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) положены следующие новые данные.

Найдено максимальное накопление основного продукта от времени и концентрации соляной кислоты при проведении реакции. Исключен процесс окисления комплексов платины(II), приводящий к загрязнению солями платины(IV), которые понижали выход и чистоту основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- уменьшается концентрация метиламина в реакции аминирования;

- используется инертная атмосфера для предотвращения реакции окисления комплексов платины(II);

- уменьшается время реакции при взаимодействии комплексов платины(II) с соляной кислотой.

В результате получают повышение выхода и чистоты основного продукта транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) до 82%.

Пример 1

К 3 г цис-[Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] (7,8·10^-3 мол.) добавляют 1,05 г CH₃NH₂·HCl (1,56·10^-3 мол.) в 30 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 3 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 30 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] - 2,05 г, что составляет 82% от теоретического. Комплексное соединение транс-(Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом (табл.1), УФ-спектрофотометрией (табл.2), ИК-спектроскопией (табл.3). Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.

Таблица 1 Элементный анализ транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] Pt C1 N С Н Найдено: 54,80 19,81 7,95 13,55 4,03 Вычислено: 54,77 19,90 7,86 13,44 3,93

Таблица 2 Молярные коэффициенты поглощения комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] ν·10^-3, см^-1 41 40 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 ε, (мол^-1л см^-1) 164 79 80 110 120 112 91 73 74 79 70 44

Таблица 3 Отнесение частот поглощения см^-1 в ИК-спектрах комплексного соединения транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] Отнесение 3266   3238 ν(NH) 3218   3144   3004   2970 ν(CH) 2937   1590 δ(NH₂) 1456 δ(CH₃) 1411   1393 δ(CH) 1338   1271 ω(NH₂) 1247   1162 δ(NH₂) 1111   998 ρ(CH₃) 745 ρ(NH₂) 515 ν(Pt-N)

Пример 2

К 6 г цис-[Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] (1,56·10^-2 мол.) добавляют 2,10 г CH₃NH₂·HCl (3,12·10^-2 мол.) в 20 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 6 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 15 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 6 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] - 3,08 г, что составляет 75% от теоретического.

Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.

Пример 3

К 4 г цис-[Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] (1,04·10^-2 мол.) добавляют 1,40 г CH₃NH₂·HCl (2,08·10^-3 мол.) в 30 мл Н₂О. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 4 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 60 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 12 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс- транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] - 2,08 г, что составляет 77% от теоретического.

Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте основного продукта. Уменьшение концентрации соляной кислоты в растворе, а также уменьшение времени синтеза не приводит к увеличению выхода основного продукта (пример 2).

Увеличение концентрации соляной кислоты в растворе и увеличение времени синтеза по сравнению с оптимальными не увеличивает выход основного продукта (пример 3). Таким образом, данный способ позволяет получить соль транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) с большим выходом, без примеси (пример 1).

Изобретение относится к способу получения чистой соли транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), которая обладает биологической активностью. Соль цис-дихлоробисизопропиламин-платины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорида метиламина при комнатной температуре, прибавляют раствор метиламина. Затем смесь нагревают до 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают, добавляют 12М соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Выход соли транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) - 82% от теоретического. Примеси комплексных соединений платины(1У) не обнаружены. Техническим результатом изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II). 3 пр., 3 табл.

Способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины (II) из водного раствора цис-дихлоробисизопропиламинплатины (II) с использованием гидрохлорида метиламина, отличающийся тем, что соль цис-дихлоробисизопропиламинплатины (II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С, полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему 12М соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере.