СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ДИХЛОРАМИНЭТИЛАМИНПЛАТИНЫ (II) Российский патент 2010 года по МПК C01G55/00 

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины (II), в частности цис-дихлораминэтиламинплатины (II), которую можно использовать в медицине в качестве субстанции противоопухолевых лекарственных средств III поколения.

Описано несколько способов получения этого соединения [1-3]. Способ [1] основан на взаимодействии этиламина с трихлораминплатинатом (II) калия при соотношении 1:1 в концентрированных хлоридных средах. Выход выделяемого цис-[РtNН₃(С₂Н₅NH₂)Сl₂] не превышает 7%.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения цис-дихлораминэтиламинплатины (II) взаимодействием трихлораминплатината (II) калия с хлоридом этиламина и гидроксидом натрия с использованием перхлората натрия [2-3]. К 4,5 г (12 ммоля) безводной калиевой соли Косса приливали 2,72 мл 5М (13,1 ммоля) раствора перхлората натрия, через 5-7 мин выпадал осадок перхлората калия. Фильтрат, содержащий натриевую соль Косса, использовали для дальнейшего синтеза. К концентрированному раствору натриевой соли Косса, полученной из 4,5 г (12 ммоля) калийной соли Косса, добавляли 1,958 г (24 ммоля) хлорида этиламина и постепенно при перемешивании приливали 4,8 мл 5М раствора гидроксида натрия (24 ммоль). Реакцию ведут при температуре 35°С в течение 20 минут. Выпавший осадок фильтруют и промывают небольшим количеством воды, спирта и эфира.

Сухой осадок светло-желтого цвета имеет массу 3,504 г (10,68 ммоля), выход 89% от теоретического.

Недостатком этого способа, как и предыдущего, является низкий выход основного продукта, 50% от исходной платины [2-6], а также использование перхлоратных растворов в процессе получения цис-[PtNH₃(C₂H₅NH₂)Cl₂], которые способны образовывать с органическими соединениями сольваты, являющиеся взрывоопасными веществами.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты цис-дихлороаминэтиламинплатины (II).

Поставленная цель достигается:

- использованием высокочистого комплексного соединения трихлораминплатината (II) калия, полученного по нашим патентам [7, 8], позволяющего повысить выход и чистоту основного продукта;

- использованием при синтезе трихлораминплатината (II) калия и также соли Магнуса, выводимой обычно из процесса синтеза [9, 10];

- повышение выхода и чистоты соли цис-дихлораминэтиламинплатина (II), за счет создания оптимального соотношения концентраций комплекса и этиламина в растворе в концентрированной хлоридной среде.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Соль трихлораминплатината (II) калия растворяют в водном растворе хлорида этиламина при комнатной температуре, к раствору добавляют этиламин и через 25 мин процесс заканчивается; выделившуюся соль цис-дихлораминэтиламинплатины (II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения цис-дихлораминэтиламинплатины (II) положены следующие новые данные:

- найдены условия максимального накопления цис-дихлораминэтиламинплатины (II) в растворе этиламина в зависимости от времени и температуры;

- установлено наличие побочных процессов аминирования и образования двойных солей комплексов платины (II) и минимизированы их вклады при синтезе основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:

- для синтеза цис-дихлроаминэтиламинплатины (II) используется соль трихлораминплатината (II) калия с более высоким выходом;

- для повышения выхода основного продукта дополнительно используется соль Магнуса;

- исключаются из синтеза перхлоратные растворы;

- в процессе реакции не используется гидроксид натрия;

- в результате имеем повышение выхода и чистоты получаемого продукта цис-дихлораминэтиламинплатины (II) до 93%, не требующего очистки.

Пример 1. К 10 г K[PtNH₃Cl₃]·H₂O (2,66·10^-2 моля) добавляем 6,51 г C₂H₅NH₂·HCl (7,98·10^-2 моля) в 25 мл Н₂О. Затем к раствору этой смеси прибавляем 3,77 мл C₂H₅NH₂, через 25 мин выпавший осадок светло-желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[PtNH₃(C₂H₅NH₂)Cl₂ - 8,11 г, что составляет 93% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(C₂H₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РсТА, ИК- и УФ-спектроскопией. Примеси [Pt(C₂H₅NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ и КСl не обнаружены. Для соли цис-[РtNH₃(С₂Н₅NH₂)Cl₂] впервые было проведено рентгеноструктурное исследование. Определены параметры моноклинной ячейки с группой симметрии P2_1/N а=70,172(4) Å, в=77,049(3) Å, с=6,560(2) Å, β=96,07°(4), V=733,23 ų, Z=4.

Пример 2. К 15 г K[PtNH₃Cl₂]·H₂O (3,99·10^-2 моля) добавляем 9,76 г C₂H₅NH₂·HCl (11,97·10^-2 моля) в 35 мл Н₂О. Затем к раствору этой смеси прибавляем 11 мл C₂H₅NH₂, через 15 мин процесс заканчивается. Выпавший осадок светло-желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[РtNH₃(С₂Н₅NH₂)Сl₂] - 9,84 г, что составляет 75% от теоретического. Комплексное соединение цис-[PtNH₃(C₂H₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК- и УФ-спектроскопией.

Примеси [Pt(C₂H₅NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ и КСl не обнаружены.

Пример 3. К 8 г K[PtNH₃Cl₃]·H₂O (2,13·10^-2 моля) добавляем 5,2 г C₂H₅NH₂·HCl (6,38·10^-2 моля) в 20 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси прибавляем 1,2 мл C₂H₅NH₂, через 1 час 20 минут процесс заканчивается. Выпавший осадок светло-желтого цвета отфильтровываем, промываем спиртом и сушим. Количество выделенного комплекса цис-[РtNH₃(С₂Н₅NH₂)Сl₂] - 6,64 г, что составляет 95% от теоретического. Комплексное соединение цис-[РtNH₃(С₂Н₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК- и УФ-спектроскопией. Обнаружена примесь [Pt(C₂H₅NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения комплекса цис-[РtNH₃(C₂H₅NH₂)Cl₂] как по концентрации платины в растворе, так и по концентрации этиламина. Увеличение концентрации исходного комплекса в растворе затруднено в связи с его ограниченной растворимостью в концентрированной хлоридной среде. Уменьшение концентрации исходного комплекса приводит к понижению выхода основного продукта. Наличие хлорид иона в синтезе исключает процессы гидролиза комплекса К[PtNH₃Cl₃]·H₂O [11].

Увеличение концентрации этиламина сопровождается более глубоким аминированием комплексов платины (II) в растворе, что снижает выход основного продукта (пример 2). Уменьшение концентрации этиламина приводит к более длительному протеканию реакции и загрязнению основного продукта двойной солью [Pt(C₂H₅NH₂)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ (пример 3).

Таким образом, данный способ позволяет получить соль цис-дихлораминэтиламинплатины(II) с большим выходом и не требует дальнейшей очистки (пример 1).

Источники информации

1. Гринберг А.А., Смоленская Д.Б. Кинетика взаимодействия аминов с солями типа Косса., Журн. неорган. химии Т.6, Вып 1, С.103-110, 1961.

2. Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины (II). Коорд. химия, Т.12, Вып. 8, c.1127-1131, 1986.

3. Желиговская Н.Н., Дьякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С. Синтез и физико-химические исследования цис-диаминдихлорокомплексов платины(II) с различными аминами. Коорд. химия, Т.17., Вып.10, с.1412-1415, 1991.

4. Kaplan В., Granatek A.P. Pharmaceutical compositions Патент США № 4302446, МКИ А01N 11/00, G01F 15/00.

5. С.Ливингстон. Химия рутения, родия, палладия, осмия, иридия, платины. «Мир», М., 1978, с.274-275.

6. Справочник под ред. ак. И.И.Черняева /Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы. «Наука». М., 1964.

7. Старков А.К., Казбанов В.И., Кожуховская Г.А. Способ получения трихлороаминплатината (II) калия или аммония из цис-дихлородиаминплатины (II) Патент РФ № 2303571 от 27.07.2007.

8. Старков А.К., Кожуховская Г.А. Способ получения трихлороаминплатината (II) калия или аммония из тетрахлороплатината (II) калия. Патент РФ № 2323886 от 10.05.2008.

9. Старков А.К., Кожуховская Г.А. Способ получения изомеров дихлородиаминплатины (II) из соли Магнуса. Патент РФ № 2329952 от 27.07.2008.

10. Старков А.К., Кожуховская Г.А. Превращение соли Магнуса в изомеры ди-хлородиаминплатины (II) в водном растворе. Журн. неорган, химии, Т.53, № 9, 2008, с.1525-1528.

11. Tucker M.A., Coloin C.B., Martin D.S. Substitution Reactions of Trichlorodiammineplatinum (II) Ion and the trans Effect. J. Inorg. Chem. - V.3, № 10, P.1373-1383, 1964.

Изобретение может быть использовано в медицине и фармацевтике в качестве средства для лечения опухолей. Трихлораминплатинат(II) калия растворяют в водном растворе хлорида этиламина при комнатной температуре и добавляют этиламин. Раствор выдерживают от 15 до 80 минут до окончания реакции. Осажденную соль цис-дихлораминэтиламинплатины (II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Изобретение позволяет повысить выход соли цис-дихлораминэтиламинплатины (II) до 95% от теоретического и ее чистоту.

Способ получения цис-дихлораминэтиламинплатины (II) из водного раствора трихлораминплатината (II) калия с использованием хлорида этиламина в щелочной среде, отличающийся тем, что раствор трихлораминплатината (II) калия подвергают взаимодействию с хлоридом этиламина и обрабатывают раствором этиламина.