ПРОДУКТЫ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ АЛЬФА-АНГЕЛИКАЛАКТОНА Российский патент 2007 года по МПК C08G63/08 

Заявляемое изобретение относится к области полимерных материалов, получаемых путем полимеризации циклических лактонов, и может быть использовано для производства биодеградируемых полимеров, применяемых в медицине, для производства упаковочных изделий, тары и др. Более узкая область заявляемого изобретения - полиэфирные полимерные материалы на основе альфа-ангеликалактона (5-метил-2(3Н)-фуранона), получаемого дегидратацией левулиновой (4-оксопентановой) кислоты.

Известен полимерный материал, получаемый сополимеризацией альфа-ангеликалактона с метиладамантилметакрилатом, малеиновым ангидридом, норборненом [US Pat 6537727]. Сополимеризация проводится путем радикального инициирования. И приводит к полиолефину, а не полиэфиру. Альфа-ангеликалактон имеет в своей структуре две функциональные группы, способные к полимеризации: двойную связь и сложноэфирную группировку. Поэтому он потенциально способен полимеризоваться по двум маршрутам, в полиэфиры (1) и в полиолефины (2):

Получаемый в соответствии с известным изобретением полимер обладает олефиновой структурой (2), и поэтому недостатком этого полимера является его неспособность к биодеградации, т.е. медленному разрушению под действием различных ферментативных систем.

Известен сополимер альфа-ангеликалактона с полигидроксистиреном [US Pat 6492087]. Полимер также имеет межмономерные С-С-связи, образующиеся при раскрытии двойных связей фуранового кольца (2), и практически не поддается биодеградации.

Наиболее близким к предлагаемому полимерному материалу является гомополимер, получаемый полимеризацией чистого альфа-ангеликалактона под действием трифторида бора без сомономеров [Marvel C.S., Levesque C.L. J. Am. Chem. Soc. - 1939. - V.61. - P.1682-1684]. К раствору 15 г альфа-ангеликалактона в 40 мл сероуглерода добавляли 0,4 мл эфирата трифторида бора. Раствор перемешивали в течение 5 часов. Затем декантировали поверхностный слой растворителя с вязкого слоя полимера. Полимер промывали диэтиловым эфиром и отгоняли летучие вещества. В итоге получали 14,7 г темно-красного твердого вещества, клейкого, но не проявляющего текучести. Получаемое таким способом известное вещество имеет структуру полиолефина (2), целиком состоящего из гидрофурановых звеньев.

Основным недостатком известного вещества является его устойчивость к ферментативной деструкции, т.е. отсутствие способности к биодеградации. Отмеченный недостаток известного вещества обусловлен его существенным признаком: отсутствием в его структуре сложноэфирных межзвенных связей типа (1). Известно, что пятичленные лактоны в общем несклонны к полимеризации путем превращения лактонной связи в полиэфирную (1) [Сазанов Ю.Н. Успехи химии - 1968. - T.XXXVII. - вып.6 - С.1084-1096] и такие циклы раскрываются только при полимеризации смесей мономеров.

Цель заявляемого изобретения - новый полимерный материал на основе альфа-ангеликалактона, обладающий регулируемой способностью к биодеградации.

Поставленная цель достигается тем, что целевой продукт содержит полиэфирные связи в своей структуре. Нами установлено, что под действием некоторых катализаторов основного типа альфа-ангеликалактон полимеризуется путем раскрытия цикла (1). Это исключительное поведение альфа-ангеликалактона в ряду пятичленных лактонов объясняется, вероятно, влиянием двойной связи на способность фуранового цикла к его раскрытию. В подходящих условиях полимеризация возможна по обоим маршрутам (1) и (2), и это позволяет получать гомополимеры альфа-ангеликалактона с двумя типами межзвенных связей - углерод-углеродными (раскрытие двойной связи) (2) и углерод-кислородными, сложноэфирными (1) (раскрытие цикла). Так как молекула мономера содержит две функциональные группы, способные к полимеризации, в определенных условиях возможно образование сшитых полимеров, в которых некоторые звенья связаны с тремя-четырьмя соседними:

По этим причинам заявляемое вещество в зависимости от соотношения количеств полиэфирных, углерод-углеродных связей и сшивок цепей обладает широким диапазоном скорости биохимической деградации, что делает его пригодным для использования в различных областях: матрицы для лекарственных препаратов пролонгированного действия (период деструкции несколько суток), хирургические нити (период деструкции несколько недель), биоразлагаемая тара и упаковка (период деструкции от несколько месяцев до нескольких лет).

Заявляемое вещество (полимерный материал) характеризуется следующей совокупностью существенных признаков.

Основной отличительный признак предлагаемого изобретения состоит в том, что предлагаемое вещество содержит в своей структуре межзвенные полиэфирные связи, причем их доля в общем количестве межзвенных связей составляет от 99% до 1%.

Второй отличительный признак заявляемого вещества заключается в наличии в его структуре сшивок между полимерными цепями, количество которых находится в интервале от нуля до 1,94 в расчете на одно мономерное звено полимера.

Названные отличительные признаки обусловливают достижение технического результата заявляемого изобретения: биодеградируемость полимерного материала, т.е. способность заявляемого вещества подвергаться биохимической деструкции с широким диапазоном ее скоростей, от нескольких суток до нескольких лет.

Названный технический результат является следствием специфики молекулярного строения предлагаемого вещества, т.е. отличительных признаков изобретения. Это означает, что технические результаты и отличительные признаки изобретения находятся в причинно-следственной связи между собой.

Положительные эффекты заявляемого изобретения проявляются в представленном интервале соотношений полиэфирных и углерод-углеродных межзвенных связей, а также сшивок между цепями полимера.

При содержании полиэфирных межзвенных связей менее 1%, а также при содержании сшивок между цепями полимера более 1,95 в расчете на мономерное звено технический результат предлагаемого изобретения теряется, т.е. получаемый полимер практически не поддается биодеградации.

Предлагаемое изобретение и его технический результат иллюстрируются нижеприведенными примерами.

Пример 1.

Тщательно осушенный альфа-ангеликалактон (17 г) смешали с 0,5 г свежеприготовленного бутилата натрия. Смесь термостатировали при температуре 25°С в течение 220 часов. Полученный полимер очистили промывкой несколькими порциями диэтилового эфира, затем летучие вещества удалили нагреванием до 80°С в течение 4 часов при давлении 14 мм рт.ст. Получено 15,4 г твердого вещества, клейкого, проявляющего текучесть. Средневесовая молекулярная масса определена вискозиметрическим методом [ISO 1628-5:1998] и составила 1320 а.е.м. (n=13). Содержание полиэфирных связей в полученном полимере определяли по данным ¹H ЯМР-спектроскопии (химсдвиг, ррт (интегральная интенсивность)): 2.22(43.59), 2.6(7.41), 2.63(7.60), 2.75(7.32), 2.78(7.06), 4.47(2.15), 5.2(12.64) согласно общепринятой методике [Koenig J.L. Spectroscopy of Polymers. - Washington, DC: American Chemical Society, 1992.] Рассчитанное содержание полиэфирных связей в полученном полимере составляет 0,6 в расчете на одно звено мономера.

Способность к биодеградации оценивали по методике определения прироста сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis (ВСБ-906) по ГОСТ 171-81 и по изменению реологических свойств полимера. Прирост сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis составил за одну неделю 124 и 52% соответственно. Уменьшение средневесовой молекулярной массы полимера составило 80% в течение двух недель.

Пример 2 (прототип).

К раствору 10 г альфа-ангеликалактона в 30 мл сероуглерода добавили 0,27 мл эфирата трифторида бора. Раствор умеренно перемешивали в течение 5 часов. Затем декантировали поверхностный бесцветный слой растворителя с вязкого слоя полимера. Полимер несколько раз промыли диэтиловым эфиром, затем летучие вещества удалили нагреванием до 80°С в течение 4 часов при давлении 14 мм рт.ст. Получено 9,3 г темно-красного твердого вещества, клейкого, не проявляющего текучести. Молекулярная масса, определенная вискозиметрически [ISO 1628-5:1998], составляет 690 а.е.м.

Согласно данным ¹Н ЯМР-спектроскопии полученного полимера (химсдвиг, ppm (интегральная интенсивность)): 2.01(68.20), 2.05(64.31), 2.55(45.92), 2.58(41.51), 2.67(40.96), 2.70(47.25), 3.24(6.94), 3.27(13.92), 3.30(13.90), 3.33(6.95), а также описанию прототипа [Marvel C.S., Levesque C.L. J. Am. Chem. Soc. - 1939. - V.61. - P.1682-1684], полученный полимер не имеет полиэфирных межзвенных связей. Способность к биодеградации оценивали по методике определения прироста сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis (ВСБ-906) по ГОСТ 171-81 и по изменению реологических свойств полимера в процессе биодеградации. Полученный полимер (прототип) не поддается биодеградации в течение года.

Пример 3.

Тщательно осушенный альфа-ангеликалактон (19 г) смешали с 0,1 г свежеприготовленного бутилата натрия и 0,1 г перекиси бензоила. Смесь термостатировали при температуре 25°С в течение 220 часов. Полученный полимер очистили промывкой несколькими порциями диэтилового эфира, затем летучие вещества удалили нагреванием до 80°С в течение 4 часов при давлении 14 мм рт.ст. Получено 18,6 г твердого вещества, клейкого, проявляющего текучесть. Содержание полиэфирных связей в полученном полимере, определенное по данным ¹Н ЯМР-спектроскопии полученного полимера (химсдвиг, ppm (интегральная интенсивность)): 2.01(68.20), 2.05(64.31), 2.55(45.92), 2.58(41.51), 2.67(40.96), 2.70(47.25), 3.24(6.94), 3.27(13.92), 3.30(13.90), 3.33(6.95), 5.02(0.72), составляет 0,01 в расчете на одно звено мономера. Способность к биодеградации определяли по методике определения прироста сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis (ВСБ-906) по ГОСТ 171-81 и по изменению реологических свойств полимера. Прирост сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis не регистрируется. Уменьшение средневесовой молекулярной массы полимера составило 20% в течение года.

Пример 4.

Тщательно осушенный альфа-ангеликалактон (19 г) смешали с 0,9 г свежеприготовленного бутилата натрия. Смесь термостатировали при температуре 18°С в течение 315 часов. Полученный полимер очистили промывкой несколькими порциями диэтилового эфира, затем летучие вещества удалили нагреванием до 80°С в течение 4 часов при давлении 14 мм рт.ст. Получено 17,3 г твердого вещества, клейкого, проявляющего текучесть при н.у. Молекулярная масса составила 16500 а.е.м. (n=168). Содержание полиэфирных связей в полученном полимере, определенное по данным ¹H ЯМР-спектроскопии (химсдвиг, ррт (интегральная интенсивность)): 2.25(32.18), 2.62(5.33), 2.65(5.42), 2.78(5.39), 2.81(5.36), 4.50(0.13), 5.13(9.26)), составляет 0,99 в расчете на одно звено мономера.

Способность к биодеградации определяли по методике определения прироста сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis (ВСБ-906) по ГОСТ 171-81 и по изменению реологических свойств полимера. Прирост сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis составил за неделю 182 и 56% соответственно. Уменьшение средневесовой молекулярной массы полимера, определяемое методом вискозиметрии, снизилось в течение недели с 16500 а.е.м. до 3300 а.е.м., т.е. на 80%.

Пример 5.

Полимер с содержанием полиэфирных связей 0,99 на звено, полученный, как в примере 4, подвергали гамма-облучению (2,7·10³ рентген/час) в течение десяти суток. Получено твердое вещество, не проявляющее текучести. Молекулярная масса ≈280000 а.е.м. Содержание межмономерных связей и сшивок в полученном полимере определяли по данным ¹Н ЯМР-спектроскопии (химсдвиг, ppm (интегральная интенсивность)): 2.31(47.32), 2.68(8.21), 2.71(8.05), 2.84(8.16), 2.87(8.10), 4.50(0.19), 5.13(0.41), 5.64(12.83) согласно общепринятой методике [Koenig J.L. Spectroscopy of Polymers. - Washington, DC: American Chemical Society, 1992.].

Получен полимер с количеством сшивок 1,94 в расчете на мономерное звено полимера. Расчет значений коэффициентов m и n дает значения m≈5820 и n≈3000.

Способность к биодеградации определяли по методике определения прироста сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis (ВСБ-906) по ГОСТ 171-81 и по изменению реологических свойств полимера. Прирост сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis не регистрируется. Уменьшение средневесовой молекулярной массы полимера, определяемое методом вискозиметрии, снизилось в течение года с 280000 а.е.м. до 224000 а.е.м., т.е. на 20% течение года.

Пример 6.

Полимер с содержанием полиэфирных связей 0,99 на звено, полученный, как в примере 4, подвергали ультрафиолетовому облучению (50 ватт) в течение суток. Получено вещество с молекулярной массой 145000 а.е.м. Содержание межмономерных связей и сшивок в полученном полимере определяли по данным ¹H ЯМР-спектроскопии (ppm(int) 2.28(38.52), 2.59(6.40), 2.62(6.39), 2.75(6.45), 2.78(6.42), 4.48(0.15), 5.20(8.71), 5.64(1.86)).

Получен полимер с количеством сшивок 0,3 в расчете на мономерное звено полимера. Расчет значений коэффициентов m и n дает значения m≈450 и n≈1400.

Способность к биодеградации определяли по методике определения прироста сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis (ВСБ-906) по ГОСТ 171-81 и по изменению реологических свойств полимера. Прирост сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis не регистрируется. Уменьшение средневесовой молекулярной массы полимера составило 70% в течение года.

Пример 7.

Полимер с содержанием полиэфирных связей 0,99 на звено, полученный, как в примере 4, подвергали ультрафиолетовому облучению (50 ватт) в течение 1 часа. Получено вещество с молекулярной массой 52840 а.е.м. Содержание межмономерных связей и сшивок в полученном полимере определяли по данным ¹H ЯМР-спектроскопии (ppm(int) 2.3(40,12), 2.61(6.60), 2.64(6.59), 2.77(6.55), 2.80(6.62), 4.51(0.15), 5.10(10.32)).

Получен полимер с количеством сшивок 0,01 в расчете на мономерное звено полимера. Расчет значений коэффициентов m и n на с.3) дает значения m≈5 и n≈540.

Способность к биодеградации определяли по методике определения прироста сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis (ВСБ-906) по ГОСТ 171-81 и по изменению реологических свойств полимера. Прирост сухого веса микроорганизмов Sacharomices cerevisae и Candida parapsilosis составил за неделю 180 и 57% соответственно. Уменьшение средневесовой молекулярной массы полимера составило 80% в течение недели.

Изобретение относится к области получения биоразлагаемых полимеров, применяемых в медицине для изготовления фармацевтических препаратов пролонгированного действия, хирургических нитей, а также для производства биоразлагаемой тары и упаковочных материалов. Продукт полимеризации альфа-ангеликалактона получают полимеризацией альфа-ангеликалактона в присутствии бутилата натрия при 18-25°С в течение 220-315 часов. Далее проводят очистку продукта диэтиловым эфиром, удаляют летучие вещества нагреванием до 80°С в течение 4 часов при давлении 14 мм рт.ст. и подвергают гамма- или ультрафиолетовому облучению. Полученный продукт характеризуется двумя типами межзвенных связей углерод-углеродными - полиолефиновыми и углерод-кислородными - полиэфирными и содержит полиэфирные межзвенные связи в количестве от 0,01 до 0,99 в расчете на мономерное звено и сшивки между цепями в количестве от 0 до 1,94 в расчете на мономерное звено полимера. Изобретение позволяет получить полимер, обладающий регулируемой способностью к биодеградации.

Продукт полимеризации альфа-ангеликалактона, характеризующийся двумя типами межзвенных связей - углерод-углеродными полиолефиновыми и углерод-кислородными полиэфирными, содержащий полиэфирные межзвенные связи в количестве от 0,01 до 0,99 в расчете на мономерное звено и сшивки между цепями в количестве от нуля до 1,94 в расчете на мономерное звено полимера, полученный полимеризацией альфа-ангеликалактона в присутствии бутилата натрия при 18-25°С в течение 220-315 ч, с дальнейшей очисткой диэтиловым эфиром, удалением летучих веществ нагреванием при 80°С в течение 4 ч при давлении 14 мм рт.ст., и далее подвергнутый гамма- или ультрафиолетовому облучению.