ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНСУЛЬФОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ХЕМОКИНОВ Российский патент 2011 года по МПК C07D239/56 C07D403/12 C07D405/14 C07D417/14 C07D413/14 C07D413/12 C07D401/14 A61K31/506 A61K31/513 A61K31/5377 A61P35/00 A61P11/06 A61P19/02 A61P17/06 A61P27/14 A61P1/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов. Соединения могут найти применение в производстве лекарственного средства для применения в лечении заболеваний и расстройств, опосредованных хемокинами, таких как астма, аллергический ринит, ХОЗЛ, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, остеоартрит, остеопороз, ревматоидный артрит или псориаз, а также для лечения рака. В формуле (1)

R¹ представляет собой группу, выбранную из С_1-8алкила,где данная группа возможно замещена 1 заместителем, независимо выбранным из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, где фенил и гетероарил возможно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, -OR⁴, -COOR⁷, -SO₂R¹⁰, C_1-6алкила; Х представляет собой -СН₂-, кислород, серу; R² представляет собой С_3-7карбоциклил, возможно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из: -OR⁴; или R² представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранные из О, -NR⁸, и где данное кольцо возможно замещено 1 заместителем, независимо выбранным из C_1-3алкила; или R² представляет собой группу, выбранную из С_1-8алкила, где данная группа замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, C_1-6алкокси, C_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, N-C_1-6алкилкарбамоила, N,N-ди(С_1-6алкил)карбамоила, карбокси, -NR⁸COR⁹ и -CONR⁵R⁶; R³ представляет собой группу -NR⁵R⁶, или R³ представляет собой фенил, возможно конденсированный с 6-членным гетероциклилом, содержащим азот, нафтил, 4-8-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, возможно конденсированный с бензольным кольцом или 3-членным азотсодержащим кольцом, где гетерокольцо может быть ненасыщенным, частично или полностью насыщенным, и один или более чем один кольцевой атом углерода может образовывать карбонильную группу и где каждая фенильная или гетероциклильная группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COR²⁰, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶ или C_1-6алкила [возможно дополнительно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, -OR²⁰, -COOR²⁰, -NR¹⁸R¹⁹, -CONR¹⁸R¹⁹, фенила или 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома О, N, S, или 10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1 гетероатом О, где гетерокольцо может быть частично или полностью насыщенным и где каждая фенильная или гетероарильная группа возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, -OR²⁰, -NR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, 6-членного гетероциклила, содержащего два гетероатома, выбранные из О и N, 5-членного гетероарила, содержащего 3 гетероатома N, С_1-6алкила (возможно дополнительно замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из галогено, циано, нитро, -OR²⁰, -COOR²⁰; или R³ представляет собой группу, выбранную из С_3-7карбоциклила, С_1-8алкила, где данная группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, -OR⁴, -NR⁵R⁶; R⁴ представляет собой водород; R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила и моноциклического 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего 1 гетероатом N; где C_1-6алкил возможно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из -NR¹⁵R¹⁶; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую систему, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, -SO_(n)- (где n равен 0, 1 или 2) и атомов азота; R¹⁰ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила; и каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил; R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ представляют собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила, где данная группа возможно замещена 1 заместителем, независимо выбранным из -NR⁸R⁹, -CONR⁸R⁹. 8 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (1)

где R¹ представляет собой группу, выбранную из C_1-8алкила; где данная группа возможно замещена 1 заместителем, независимо выбранным из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, S; где фенил и гетероарил возможно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, -OR⁴, -COOR⁷, -SO₂R¹⁰, С_1-6алкила;
Х представляет собой -СН₂-, кислород, серу;
R² представляет собой С_3-7карбоциклил, возможно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из: -OR⁴;
или R² представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранные из О, -NR⁸, и где данное кольцо возможно замещено 1 заместителем, независимо выбранным из С_1-3алкила;
или R² представляет собой группу, выбранную из С_1-8алкила, где данная группа замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, N-C_1-6алкилкарбамоила, N,N-ди(С_1-6алкил)карбамоила, карбокси, -NR⁸COR⁹ и -CONR⁵R⁶;
R³ представляет собой группу -NR⁵R⁶,
или R³ представляет собой фенил, возможно конденсированный с 6-членным гетероциклилом, содержащим азот, нафтил, 4-8-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, возможно конденсированный с бензольным кольцом или 3-членным азот-содержащим кольцом, где гетерокольцо может быть ненасыщенным, частично или полностью насыщенным, и один или более чем один кольцевой атом углерода может образовывать карбонильную группу, и где каждая фенильная или гетероциклильная группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COR²⁰, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶ или C_1-6алкила [возможно дополнительно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, -OR²⁰, -COOR²⁰, -NR¹⁸R¹⁹, -CONR¹⁸ R¹⁹, фенила или 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома О, N, S, или 10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1 гетероатом О, где гетерокольцо может быть частично или полностью насыщенным, и где каждая фенильная или гетероарильная группа возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, -OR²⁰, -NR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, 6-членного гетероциклила, содержащего два гетероатома, выбранные из О и N, 5-членного гетероарила, содержащего 3 гетероатома N, C_1-6алкила (возможно дополнительно замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из галогено, циано, нитро, -OR²⁰, -COOR²⁰);
или R³ представляет собой группу, выбранную из С_3-7карбоциклила, С_1-8алкила, где данная группа возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, -OR⁴, -NR⁵R⁶;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила и моноциклического 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего 1 гетероатом N;
где C_1-6алкил возможно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из -NR¹⁵R¹⁶;
или
R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую систему, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, -SO_(n)- (где n равен 0, 1 или 2) и атомов азота;
R¹⁰ представляет собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила; и каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил;
R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ представляют собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила, где данная группа возможно замещена 1 заместителем, независимо выбранным из -NR⁸R⁹, -CONR⁸R⁹;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ представляет собой С_1-8алкил, замещенный фенилом, который возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фторо, хлоро, бромо и метила.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R² представляет собой С_1-8алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C_1-6алкокси и гидрокси; или
R² представляет собой 5-членное кольцо, возможно содержащее 2 гетероатома, выбранные из О и -NR⁸, и где данное кольцо возможно замещено -OR⁴.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R³ представляет собой С_3-7карбоциклил, С_1-8алкил, -NR⁵R⁶, фенил, 4-8-членный моноциклический гетероциклил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О, S, возможно конденсированный с бензольным кольцом или 3-членным азотсодержащим кольцом, где гетерокольцо может быть ненасыщенным, частично или полностью насыщенным, и один или более чем один кольцевой атом углерода может образовывать карбонильную группу, и где каждый фенил или гетероарильная группа возможно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из циано, 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 атома азота, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COR²⁰, -NR⁸COR⁹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, С_1-6алкила [возможно дополнительно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OR²⁰, -NR¹⁸R¹⁹, -CONR¹⁸R¹⁹, фенила или 5-6-членного моноциклического гетероарила с 1-2 гетероатомами N, О, S, или 10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1 гетероатом О, где гетерокольцо может быть частично или полностью насыщенным; и где каждый фенил или гетероарильная группа возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -OR²⁰, -NR⁵R⁶, -NR⁸COR⁹, 5-членного гетероарила, имеющего 3 гетероатома N, C_1-6алкила (возможно дополнительно замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из циано, -OR²⁰).

5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этокси]-4-пиримидинил]-1-азетидинсульфонамида,
(R,S)-N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[3,4-дигидроксибутил]пиримидин-4-ил]азетидин-1-сульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]пиримидин-4-ил]азетидин-1-сульфонамида,
N-(2-[(2,3-дифторбензил)тио]-6-{[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}пиримидин-4-ил)азетидин-1-сульфонамида,
N-(2-[(2,3-дифторбензил)тио]-6-{[(1S,2S)-2-гидрокси-1-метилпропил]окси}пиримидин-4-ил)азетидин-1-сульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси]-4-пиримидинил]-1-азетидинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-1-азетидинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-2-тиазолсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-4-пиридинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-1-пиперазинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-1-азетидинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-метансульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифтopфeнил)мeтил]тиo]-6-[(1R)-2-гидpoкcи-1-мeтилэтoкcи]-4-пиримидинил]-4-морфолинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-1-пирролидинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-циклопропансульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-4-пиримидинил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-метоксипиримидин-4-ил]азетидин-1-сульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-метоксипиримидин-4-ил]пиперазин-1-сульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-метоксипиримидин-4-ил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2R)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-[[(1R,2R)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси]-4-пиримидинил]-метансульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидинсульфонамида,
N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-пиперазинсульфонамида,
5-(азетидин-1-илкарбонил)-N-{2-[(2,3-дифторбензил)тио]-6-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтокси]пиримидин-4-ил}фуран-2-сульфонамида,
или их фармацевтически приемлемой соли.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, обладающее свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов для применения в качестве лекарственного средства.

7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, которые опосредованы действием хемокиновых рецепторов CXCR2.

8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 в производстве лекарственного средства для лечения астмы, аллергического ринита, ХОЗЛ, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженной толстой кишки, остеоартрита, остеопороза, ревматоидного артрита или псориаза.

9. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 в производстве лекарственного средства для лечения рака.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

11. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а) обработки соединения формулы (2а):

где R¹, R², R³ и Х являются такими, как определено в формуле (1), и L представляет собой уходящую группу, такую как галоген,
сульфонамидом формулы R³SO₂NH₂, где R³ является таким, как определено в формуле (1);
и затем, возможно, одну или более чем одну стадию (1) или (2) в любом порядке:
1) удаление любых защитных групп;
2) получение фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение формулы (2a)

где R¹, R² и Х являются такими, как определено в формуле (1), и L представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, при условии, что когда R¹ представляет собой бензил, Х представляет собой кислород, R² представляет собой метил, тогда L не представляет собой хлор.