КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ ВЕНЛАФАКСИНА ГИДРОХЛОРИД Российский патент 2008 года по МПК A61K9/58 A61K31/137 

Описание патента на изобретение RU2314798C2

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим в качестве активного соединения венлафаксина гидрохлорид.

Венлафаксина гидрохлорид является антидепрессантом формулы 1

имеющий химическое название (R/S)-1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил) этил] циклогексанол гидрохлорид или (±) -1-[а](диметиламино) метил] пара-метоксибензил-циклогексанол гидрохлорид, эмпирическую формулу C17H27NO2 гидрохлорид и молекулярную массу 313,87.

Венлафаксина гидрохлорид представляет собой белое или почти белое кристаллическое вещество, имеющее растворимость в воде 572 мг/мл (корректировка ионной силы 0,2 М раствора осуществляется хлоридом натрия).

Его коэффициент распределения октанол: вода составляет 0,43 (0,2 М раствор с использованием хлорида натрия). Продукт с торговым названием Эффексор XR выпускают в форме капсулы пролонгированного высвобождения для перорального приема 1 раз в сутки.

Высвобождение этого лекарства до настоящего времени регулировалось посредством диффузии через мембрану, покрывающую сферические частицы, которое не зависит от рН. Известные капсулы, содержащие венлафаксина гидрохлорид, используются в настоящее время в дозах, эквивалентных 37,5 мг, 75 мг или 150 мг венлафаксина. Неактивными ингредиентами в них являются, главным образом, целлюлоза, этилцеллюлоза, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза, окись железа и двуокись титана.

Лекарственные дозированные формы с контролируемым или медленным высвобождением из них лекарственного средства традиционно получают в виде таблеток на основе матрицы, полученной по гидрогелевой технологии. В соответствии с этой технологией лекарственные формы с регулируемым высвобождением получают непосредственно путем смешивания активного ингредиента при соответствующей скорости регулирования подачи полимеров и затем полученную смесь прессуют в таблетки с требуемым контролируемым высвобождением из нее активного компонента. Полимеры, регулирующие скорость высвобожденя, обычно называют гидрогелями. В качестве примера таких полимеров могут служить простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза. Известные запатентованные способы получения таких лекарственных форм описаны, например, в описании к патентам US 4,966,768 или 4,389,393.

В некоторых случаях, например, с очень высокой растворимостью в воде активных веществ и их относительно высокими дозами эта технология непригодна для получения таблеток, способных обеспечить надлежащее регулирование по высвобождению лекарственных веществ. Это относится, например, к венлафаксину гидрохлориду.

В такой ситуации подходящим методом является инкапсулирование лекарственного средства и получение лекарственных форм в виде капсул с медленным высвобождением из них активных веществ. Предпочтительный способ при получении таких лекарственных форм, как считают, заключается в том, что активный ингредиент смешивают с по меньшей мере одним связующим веществом для образования однородной смеси, которая затем смачивается водой или соответствующим органическим растворителем с образованием пластической массы, которую можно шприцевать, из которой затем экструдируют лекарственное средство / матрицу в форме цилиндров небольшого размера (1 мм в диаметре), которые режут затем на отрезки соответствующей длины и придают им сферическую форму с использованием оборудования для сферизации. Полученные сферические частицы сушат и затем покрывают подходящим полимером с образованием пленки с требуемым профилем высвобождения. Наиболее широко используемым наполнителем в процессе шприцевания является микрокристаллическая целлюлоза различных сортов. Обычно в процессе смачивания используют воду.

В качестве полимеров, широко используемых для получения покрытия, может служить этилцеллюлоза или Eudragit (аммониометакрилатный сополимер, тип А или В). Растворимые в воде ингредиенты обычно смешивают с этилцеллюлозой или с другими гидрофобными полимерами, такими как порообразователи для облегчения контроля по высвобождению лекарства через гидрофобный слой покрытия. Растворимые в воде ингредиенты, такие как гидроксипропилцеллюлоза или полиэтиленгликоль могут служить также в качестве пластификаторов.

Венлафаксина гидрохлорид на сегодняшний день получали в лекарственной дозированной форме с контролируемым высвобождением, которая может обеспечить в однократной дозе терапевтический уровень этого лекарства в сыворотке крови в течение двадцати четырех часов. При использовании такого метода приема можно обеспечить более жесткий контроль терапевтического уровня его в плазме и тем самым исключить многократный дневной прием препарата. Кроме того, этот метод позволяет избежать острых пиков и впадин кривой в уровнях лекарства в плазме крови.

При приеме венлафаксина гидрохлорида в традиционных лекарственных дозированных формах с немедленным высвобождением (таблетки) пиковые уровни его в плазме крови появлялись спустя 2-4 часа после его приема в противоположность форме пролонгированного высвобождения, когда уровни венлафаксина гидрохлорида в плазме вначале повышались после его приема в интервале от 5 до 8 часов (среднее - 6 часов), а затем начинали падать путем растянутого, no-существу, линейного снижения от пикового уровня лекарства в плазме в течение оставшегося времени двадцатичетырехчасового периода, поддерживая тем самым терапевтический уровень лекарства в течение всего 24-часового периода.

В международной заявке WO 99/22724 (АНР, Шерман) дается подробное описание инкапсулированной лекарственной дозированной формы венлафаксина гидрохлорида (сферические частицы, покрытые оболочкой). В соответствии с методом, описанным в этой заявке, ядро сферической частицы получают методом шприцевания-сферонизации смеси, состоящей из указанного лекарства с микрокристаллической целлюлозой, которое затем покрывают смесью, состоящей из этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.

Эта лекарственная форма дает продукт медленного высвобождения, который имеет нижеследующие показатели растворения in vitro:

Время (часы)Средний % высвобождения венлафаксина HCL2<30430-55855-801265-9024>80

Эти характеристики растворения являются величиной независимой от рН и RPM.

В ходе создания настоящего изобретения был разработан альтернативный состав для приема 1 раз в сутки, биоэквивалентный Эффексору XR, описанному в международной заявке WO 99/22724).

Как уже упоминалось ранее, в случае получения продукта с очень высокой растворимостью в воде и высокими дозами его в лекарственной форме, например как венлафаксина гидрохлорида (150 мг), стандартный предпочтительный способ инкапсулирования осуществляют путем получения гранулята в форме "шаровидных частиц" покрытия их оболочкой, используя метод шприцевания-сферонизации.

В настоящем изобретении предлагается модифицированный метод микроинкапсулирования, то есть микроинкасулирование осуществляют путем нанесения слоя лекарства на инертное ядро в форме драже (nonpareil), и покрытое таким образом ядро затем покрывают соответствующей полимерной смесью.

Таким образом, в настоящем изобретении заявлена композиция пролонгированного высвобождения, содержащая в качестве активного соединения венлафаксина гидрохлорид, характеризующийся тем, что венлафаксина гидрохлорид наносят на инертное ядро в форме драже, а затем покрытое таким образом ядро покрывают полимерным слоем, который позволяет обеспечить контролируемое высвобождение венлафаксина гидрохлорида.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит 30-60% венлафаксина гидрохлорида в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения венлафаксина гидрохлорид связывается со связующим веществом, в качестве которого может служить, например, поливинилпирролидон (повидон), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобные. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,5% до 10% связующего вещества в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.

В качестве инертного ядра в форме драже предпочтение отдают ядру, полученному из инертного материала, такого как сахароза, микрокристаллическая целлюлоза т.п. Композиция содержит 30-60% инертного ядра в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.

В альтернативном варианте осуществления изобретения указанное лекарство можно распылять непосредственно на такое ядро с последующим использованием воды в качестве агента, повышающим когезионную способность.

Предпочтительно, чтобы покрытое лекарством ядро было покрыто изолирующим / защитным / разделяющим слоем, причем для получения такого слоя можно использовать полимеры, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, каррагенан, глицеролмоностеарат (GMS) и т.д. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,5% до 10% изолирующего слоя в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.

Ядро или изолирующий слой затем покрывают дополнительным полимерным слоем, который позволяет обеспечить контролируемое высвобождение из лекарственной формы венлафаксина гидрохлорида. Указанный дополнительный полимерный слой состоит, например, из гидрофобного полимера, смешанного с соответствующим гидрофобным или гидрофильным пластификатором. Указанный полимерный слой может быть распылен на слой покрытого ядра в форме драже или изолирующий слой.

В качестве подходящих полимеров для получения покрытия могут служить, например, Eudragit, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, и тому подобные. В качестве пригодных для них пластификаторов могут служить, например, касторовое масло, дибутилсебацинат, глицерилмоностеарат, диэтилфталат, глицерилтригептаноат, триэтилцитрат и так далее.

В качестве покрывающего полимерного слоя можно также использовать покрытие на основе воска.

Композиция по настоящему изобретения предпочтительно содержит от 2 до 15% гидрофобного полимера в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы и предпочтительно от 0,1 до вес 2% гидрофобного пластификатора в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.

Вышеупомянутые способы являются традиционными технологическими приемами в производстве лекарственных форм, которые можно осуществлять в установке для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое с использованием механизма распыления с нижним выталкиванием.

В композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно высвобождается из лекарственной формы не более 40% лекарства через два часа, не более 60% высвобождается через четыре часа и не более 80% высвобождается через 8 часов.

Полученными композициями можно, например, заполнять твердые желатиновые капсулы или прессовать их в таблетки.

Эта рецептура лекарственного препарата имеет идентичные in vitro профили растворения как и Эффексор XR (см. Шерман, WO 99/22724). Предлагаемые композиции не чувствительны к любым изменениям в условиях растворения. Они - биоэквивалентны 150 мг капсулам с Эффексором XR.

Способ нанесения покрытия, используемый для получения композиции согласно настоящему изобретению, более эффективен, чем способ, раскрываемый в патенте Шермана. Кроме того, он позволяет получить этот лекарственный препарат только на одном типе оборудования, например на установке для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое.

Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами, которые не должны, однако, ограничивать его объема.

Способ получения композиции согласно настоящему изобретению соответственно осуществляют следующим образом (все температуры приведены в градусах по шкале Цельсия):

а. В случае, когда венлафаксина гидрохлорид связывается со связующим веществом, то связывание венлафаксина гидрохлорид со связующим веществом осуществляется общеизвестными в данной области методами.

b. Стадия 1

Покрытие венлафаксином гидрохлоридом ядра в форме драже (преимущественно сцепленного со связующим веществом) осуществляют при температуре на входе в интервале от 45° до 55° (предпочтительно при температуре 50°) и температуре на выходе от 35° до 45° (предпочтительно при температуре 40°).

В конце процесса распыления композицию сушат в течение 10 минут без сопла с подачей потока воздуха 30 куб.футов/мин.

с. Стадия 2

Покрытое ядро, полученное на Стадии 1, покрывают изолирующим слоем при температуре на входе 60±3°С и температуре на выходе 50±2°С.

d. Стадия 3 (в случае наличия изолирующего слоя в Стадии 2).

Ядро покрывают дополнительным вспомогательным слоем, при этом указанное покрытие получают при следующих условиях:

Температура на входе: - 50≤±2°С;

Температура на выходе: - 40≤±5°С.

Пример 1 (без использования связующего вещества)

Стадия 1: компоненты - ядра в форме драже - 25/30 - 150 г.

Венлафаксина гидрохлорид, 37,5 г; Н2О - 150 г.

Стадия 2: компоненты - 150 г покрытого венлафаксином гранулята из Стадии 1

Этоцел - 45 сантипуаз (ср) - 15 г.

Метоцел - 5 сантипуаз (ср) - 1 г.

Этанол ВР - 300 г.

В конце процесса распыления композицию сушат в течение 10 минут без сопла с подачей потока воздуха 30 куб.футов/ мин.

Пример 2

Стадия 1: компоненты - ядра в форме драже (гранулят из инертной сахарозы - 150 г).

Повидон К-30 - 3,3 г.

Венлафаксина гидрохлорид - 165 г.

Этанол ВР - 670 г.

Стадия 2: компоненты - 150 г покрытого венлафаксином гранулята из Стадии 1

Этоцел - 45 сантипуаз (ср) - 15 г.

Метоцел - 5 сантипуаз (ср) - 1 г.

Этанол ВР - 300 г.

Процесс покрытия осуществляют в установке для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое модификации 4, производимой фирмой Coating Place Inc., США.

Пример 3:

Стадия 1: компоненты - ядра в форме драже - 25/30 - 150 г.

Венлафаксина гидрохлорид, 37,5 г.

Повидон К-30 - 0,75 г.

Стадия 2: компоненты - 150 г покрытого венлафаксином гранулята из Стадии 1

Eudragit RS 30 D - 150 г.

Триэтилцитрат - 9 г.

Глицеролмоностеарат 2,25 г.

Полисорбат - 80-1 г.

Вода - 150 г.

Процесс покрытия осуществляют в установке для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое модификации 4, производимой фирмой Coating Place Inc., США.

Пример 4:

Стадия 1: компоненты - ядра в форме драже - 25/30 - 150 г.

Повидон К-30 - 0,75 г.

Венлафаксина гидрохлорид, 37,5 г.

Этанол ВР - 160 г.

Стадия 2: компоненты - 150 г. гранулята из Стадии 1

Eudragit RS 30 D - 150 г.

Eudragit RL 30 D - 15 г.

Триэтилцитрат - 9 г.

Глицеролмоностеарат 2,25 г.

Полисорбат - 80-1 г.

Вода - 140 г.

Все процессы осуществляют на установке для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое модификации 4. производимой фирмой Coating Place Inc., США.

Пример 5:

Стадия 1: компоненты - 150 г ядер в форме драже 25/30

Повидон К - 90 - 4,5 г.

Венлафаксина гидрохлорид - 150 г.

Этанол ВР - 670 г.

Вода - 110 г.

Стадия 2: компоненты - 150 г гранулята из Стадии 1

Повидон К-30 - 3,75 г.

Этанол абсолютный - 160 г.

Стадия 3: компоненты - Гранулят из стадии 2

Этоцел - 100 сантипуаз (ср) - 8 г.

Дибутилсебацинат - 1 г.

Этанол абсолютный - 300 г.

Похожие патенты RU2314798C2

название год авторы номер документа
ФОРМА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ВЕНЛАФАКСИНА ГИДРОХЛОРИДА 2004
  • Бхаттачарйа Сампад
  • Кширсагар Раджеш
  • Джоши Маянк
  • Пандита Сандип
RU2340331C2
КОМПОЗИЦИИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ВЕНЛАФАКСИН ГИДРОХЛОРИДА, КОМПОЗИЦИЯ ПЛЕНОЧНОГО ПОКРЫТИЯ, СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕНЛАФАКСИНА И СПОСОБ ИСКЛЮЧЕНИЯ НУЛЕВЫХ И ПИКОВЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 1997
  • Шерман Дебора М.
RU2176912C2
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ В СЕБЯ ТВЕРДЫЕ РАСТВОРЫ СЛАБООСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2007
  • Венкатеш Гопи
  • Болтри Луиджи
  • Коломбо Итало
  • Лаи Дзин-Ванг
  • Флабиани Флавио
  • Мапелли Луиджи
RU2434630C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА 1994
  • Иоханес Хайнрих Антониус Бартоломойс
RU2138253C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1Р 2007
  • Амбюль Михаэль
  • Бейер Ютта
  • Каррено-Гомес Бегона
  • Рьюггер Коллин
  • Валазза Стивен
RU2487703C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И КОМПОЗИЦИИ ФЕНИЛЭФРИНА ДЛЯ АБСОРБЦИИ В ОБОДОЧНОЙ КИШКЕ 2007
  • Монтейс Дэйвид
  • О'Муллан Джон
  • Рео Джозеф П.
  • Новак Роберт Т.
  • Ван Джианшенг
  • Кабир Мохаммед А.
  • Абутариф Малаз А.
  • Фритц Гленн Е.
RU2454225C2
ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ С ЗАДЕРЖАННЫМ НА ОПРЕДЕЛЕННОЕ ВРЕМЯ ПУЛЬСИРУЮЩИМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2008
  • Череа Маттео
  • Де Луиджи Бруски Стефано
  • Каццанига Андреа
  • Сангалли Мария Эдвидже
  • Дзема Лучиа
RU2452472C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ МЕТФОРМИНА С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Джазар Шрипад Рхушикеш
  • Сирвани Раджеш Прабхамал
RU2433821C2
КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ САХАРА ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ НА ТАБЛЕТКУ, ПРЕССОВАННАЯ ТАБЛЕТКА 1996
  • Барком Реджинальд Джозеф
RU2152207C1
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ 2007
  • Венкатеш Гопи М.
RU2428176C2

Реферат патента 2008 года КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ ВЕНЛАФАКСИНА ГИДРОХЛОРИД

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к составу лекарственной формы длительного высвобождения, содержащей в качестве активного соединения венлафаксина гидрохлорид, в котором венлафаксина гидрохлорид вместе со связующим нанесен на инертное ядро в форме драже (nonpareil), с последующим покрытием изолирующим полимерным слоем для обеспечения стабильности и дополнительным покрытием внешним полимерным слоем, обеспечивающим контролируемое высвобождение венлафаксина гидрохлорида. 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 314 798 C2

1. Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая в качестве активного соединения венлафаксина гидрохлорид, надлежащим образом связанный со связующим, при этом венлафаксина гидрохлорид вместе со связующим изначально нанесен на инертное ядро в форме драже (nonpareil) с последующим покрытием изолирующим полимерным слоем, который дополнительно покрыт внешним полимерным слоем, который обеспечивает контролируемое высвобождение венлафаксина гидрохлорида.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что связующее выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона (повидона), гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 0,5-10% связующего в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве инертного ядра в форме драже используют ядро из инертного материала, такого как сахароза, микрокристаллическая целлюлоза или тому подобных.5. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что содержит 30-60% ядра из инертного материала в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный изолирующий слой составляет 0,5-10 вес.% изолирующего в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что изолирующий слой выполнен из полимеров, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, каррагенан, глицеролмоностеарат.8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит 30-60% венлафаксина гидрохлорида в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что связующее выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона (повидона), гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит 0,5-10% связующего в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.11. Композиция по любому из пп.8-10, отличающаяся тем, что в качестве инертного ядра в форме драже используют ядро из инертного материала, такого как сахароза, микрокристаллическая целлюлоза или тому подобных.12. Композиция по любому из пп.8-10, отличающаяся тем, что содержит 30-60% ядра из инертного материала в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.13. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что изолирующий слой составляет 0,5-10 вес.% в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что изолирующий слой выполнен из полимеров, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, каррагенан, глицеролмоностеарат.15. Композиция по п.1 или 8, отличающаяся тем, что композицию покрывают дополнительным полимерным слоем.16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанный дополнительный полимерный слой состоит из гидрофобного полимера, смешанного с соответствующим гидрофобным или гидрофильным пластификатором.17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанные полимеры, используемые для покрытия, выбирают из Eudragit, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, а их пластификаторы выбирают из касторового масла, дибутилсебацината, глицерилмоностеарата, диэтилфталата, глицерилтригептаноата, триэтилцитрата.18. Композиция по п.16 или 17, отличающаяся тем, что содержит 2-15% гидрофобного полимера в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы и 0,1-2 вес.% гидрофобного пластификатора в расчете на вес всей дозированной лекарственной формы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2314798C2

Устройство для очистки ленты кон-ВЕйЕРА 1978
  • Гончаров Степан Алексеевич
  • Коробейников Николай Семенович
  • Анисимов Виктор Николаевич
  • Капустин Александр Андреевич
  • Алексеев Алексей Федорович
  • Золотых Виктор Сергеевич
SU797991A1
WO 9922724 А2 14.05.1999
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ 1994
  • Тор Карл Брюс
RU2152786C2

RU 2 314 798 C2

Авторы

Села Йорам

Даты

2008-01-20Публикация

2002-11-07Подача