МОДУЛЯТОРЫ 5HT РЕЦЕПТОРА Российский патент 2008 года по МПК C07D223/14 C07D223/16 C07D487/00 C07D491/00 C07D513/00 A61K31/55 A61P3/04 A61P25/24 

Область техники

Данное изобретение относится к соединениям, действующим как модуляторы 5НТ_2С рецепторов, композициям, включающим данные соединения, и способам применения соединений.

Уровень техники

Ожирение является угрожающим жизни расстройством, при котором существует повышенный риск заболеваемости и смертности, возникающий при сопутствующих заболеваниях, таких как диабет II типа, гипертензия, удар, рак и заболевание желчного пузыря.

В настоящее время ожирение является основной проблемой охраны здоровья на Западе и приобретает все большее значение в странах третьего мира. Увеличение числа людей, страдающих ожирением, происходит в основном за счет предпочтения пищи с высоким содержанием жира, а также, что может быть даже более важным фактором, снижения активности у большинства людей. За последние 10 лет произошло 30% увеличение случаев ожирения в США, и в настоящее время около 30% населения США считаются страдающими ожирением.

Классификация пациента как имеющего лишний вес или страдающего ожирением, в общем, определяется индексом массы тела (ИМТ), который рассчитывают делением веса тела (кг) на рост в квадрате (м²). Таким образом, единицы ИМТ выражены в кг/м² и, таким образом, возможно рассчитать интервал ИМТ, связанный с минимальной смертностью, для каждого десятилетия жизни. Лишний вес определяется ИМТ в интервале 25-30 кг/м², ожирение определяется при ИМТ выше 30 кг/м² (см. таблицу).

Классификация веса с помощью индекса массы тела (ИМТ)ИМТКлассификация<18,5недостаточный вес18,5-24,9норма25,0-29,9избыточный вес30,0-34,9ожирение (класс I)35,0-39,9ожирение (класс II)>40крайнее ожирение (класс III)

При увеличении ИМТ увеличивается риск смерти от различных причин, которые не зависят от других факторов риска. Наиболее распространенные заболевания, связанные с ожирением, включают сердечно-сосудистые заболевания (особенно гипертензию), диабеты (ожирение усиливает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (особенно рак) и заболевания, связанные с репродуктивной функцией. Исследования показали, что даже умеренное снижение массы тела может дать значительное снижение риска развития коронарной болезни.

Однако при определении ИМТ возникает проблема, заключающаяся в том, что при этом не принимаются во внимание пропорции массы тела, а именно мышечная масса по отношению к жиру (жировой ткани). Принимая это во внимание, ожирение также может определяться на основе содержания жира в теле: больше 25% у мужчин и больше 30% у женщин.

Ожирение значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозная болезнь и сердечная недостаточность стоят во главе сердечно-сосудистых осложнений, вызываемых ожирением. Рассчитано, что если все население будет иметь идеальный вес, риск коронарной недостаточности снизится до 25% и риск сердечной недостаточности и травмы сосудов головного мозга снизится на 35%. Случаи коронарной болезни удваиваются у пациентов моложе 50 лет, которые имеют 30% лишнего веса. Пациенты с диабетом имеют жизненный ресурс на 30% меньше. После 45 лет у людей, страдающих диабетом, вероятность заболевания сердца в три раза больше, чем у людей, не страдающих диабетом, а вероятность удара в пять раз больше. Эти открытия подтверждают взаимосвязь между факторами риска для NIDDM и коронарной болезнью сердца и потенциальную ценность интегрированного подхода к профилактике указанных состояний на основе профилактики ожирения (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).

Диабет также вовлечен в развитие заболеваний почек, заболеваний глаз и проблем нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатией, возникает, когда «фильтровальный механизм» почек поврежден, и белок просачивается в мочу в избыточных количествах, что приводит к отказу почки. Диабет также является основной причиной повреждения сетчатки на задней стенке глазного яблока и повышает риск катаракты и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что нарушает способность чувствовать боль, и содействует серьезным инфекциям. Взятые вместе, диабетические осложнения являются одной из основных причин смертности нации.

Первой линией лечения является диета и изменение стиля жизни пациентов, например снижение содержания жира в пище и повышение физической активности. Однако многие пациенты находят это трудным и нуждаются в дополнительной помощи в виде лекарственной терапии для поддержания результатов предпринятых усилий.

Большинство представленных на рынке продуктов не стали успешными с точки зрения лечения ожирения из-за отсутствия эффективности или неприемлемых побочных эффектов. Наиболее успешным препаратом в настоящее время считается косвенно действующий как агонист 5-гидрокситриптамина (5НТ) d-фенфлурамин (Redux™), но случаи дефектов сердечных клапанов у трети пациентов стали причиной его отмены FDA в 1998 г.

Кроме того, в США и Европе недавно были выпущены два лекарственных средства: орлистат (Xenical™), лекарственное средство, которое предотвращает всасывание жира ингибированием поджелудочной липазы, и сибутрамин (Reductil™), ингибитор повторного поглощения 5НТ/норадреналина. Однако побочные действия, связанные с этими продуктами, могут ограничивать их применение в течение длительного времени. Лечение Xenical™, как описано, увеличивает расстройство желудочно-кишечного тракта у некоторых пациентов, а лечение сибутрамином связано с повышенным кровяным давлением у некоторых пациентов.

Нейротрансмиссия серотонина (5НТ) играет важную роль во множестве физиологических процессов, как в расстройствах здоровья, так и в расстройствах психики. 5НТ вовлечен в регулирование поведения питания в течение определенного времени. Считается, что 5НТ вызывает чувство насыщения или сытости, таким образом потребление пищи заканчивается раньше и потребляется меньшее количество калорий. Было показано, что стимулирующее действие 5НТ на 5НТ_2С рецептор играет важную роль в контроле питания и в действии против ожирения d-фенфлурамина. Так как 5НТ_2С рецептор экпрессируется в большом количестве в мозге (а именно, в лимбической структуре, экстрапирамидальных путях, зрительном бугре и гипоталамусе, т.е. PVN и DMH, и преимущественно в хороидном сплетении) и экспрессируется в меньшем количестве или отсутствует в периферийных тканях, селективный агонист 5НТ_2С рецептора может быть более эффективным и безопасным агентом против ожирения. Также мыши без 5НТ_2С имеют лишний вес с когнитивным ухудшением и склонностью к приступам.

Полагают, что 5НТ_2С может играть роль при обсессивно-компульсивном состоянии, некоторых формах депрессии и эпилепсии. Следовательно, агонисты могут оказывать антипаническое действие и действие, полезное для лечения сексуальной дисфункции.

В общем, 5НТ_2С рецептор является действующим и хорошо известным целевым рецептором для лечения ожирения и психиатрических расстройств, и очевидно, что существует необходимость в селективных агонистах 5НТ_2С, которые безопасно снижают количество принимаемой пищи и массу тела. Данное изобретение относится к этим, а также к другим важным целям.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение, в одном аспекте, относится к соединениям, представленным формулой (I)

где

R₁ является Н или С_1-8 алкилом;

R₂ является С_1-8 алкилом, -СН₂-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С_1-8 алкилом или СН₂ОН;

R_2a является Н или СН₃;

или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ и R₄ каждый независимо является Н, галогеном, пергалогеналкилом (предпочтительно CF₃), CN, OR₅, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила;

или R₃ и R₄ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

каждый R₅ независимо является С_1-8 алкилом, С_1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом; и

R₆ является Н или С_1-8 алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

при условии, что:

(А) если R₂ является метилом и R₁ и R₃ оба являются Н, то R₄ не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;

(В) если R₆ отличен от Н, то ни R₃, ни R₄ не могут быть Н;

(С) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть NHR₅ или N(R₅)₂;

(D) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола; и

(Е) если R₃ является ОН и R₁ является метилом, то R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, циклопропилметилом или циклогексилом.

В некоторых вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ являются Н и R₂ является метилом, R₄ не может быть атомом хлора.

В других вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ является Н и R₂ является метилом, R₄ может быть атомом хлора.

В некоторых альтернативных вариантах соединений формулы (I), если R₄ является OR₅, то R₂ не может быть алкилом.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является Н. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является метилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₁ является н-пропилом.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является метилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является этилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ является изопропилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является хлором. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является бромом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является йодом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является CF₃. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является радикалом, производным от тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила или имидазолила.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является CF₃. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является -OR₅. В некоторых вариантах R₅ является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₅ является метилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила. В некоторых вариантах R₄ является радикалом, производным от тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила или имидазолила, которые могут быть необязательно моно- или дизамещены заместителями, выбранными из галогена или метила. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ является фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₄ и R₃, взятые вместе, образуют -О-СН=С(СН₃)-.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является хлором и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является бромом и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является йодом и R₄ является -OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном и R₄ является метокси. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном и R₄ является аллилокси.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является Н и R₄ является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила, или R₄ является фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является Н и R₄ является дизамещенным пиразолом или моногалогензамещенным фенилом. В некоторых таких вариантах соединений формулы (I) заместителем пиразола является бром и метил.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является С_1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является арилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является гетероарилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является арилалкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является арилметилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является гетероарилалкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является гетероарилметилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является OR₅, где R₅ является аллилом.

В некоторых вариантах соединений формулы (I)

R₂ является метилом, этилом, изопропилом или CH₂ОН; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ является Н, галогеном или 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила;

R₄ является алкокси, 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила, или фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси;

или R₃ и R₄ вместе образуют -О-СН=С(СН₃)-; и

R₆ является Н или метилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I)

R₂ является метилом, этилом, изопропилом или CH₂ОН; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ является хлором, бромом или йодом;

R₄ является алкокси; и

R₆ является Н или метилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I)

R₁ является Н;

R₂ является метилом;

R₃ является Н, хлором, бромом или тиофеном;

R₄ является алкокси, пиразоли-3-илом или фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила и галогена, где указанный фенил имеет один галогеновый заместитель; и

R₆ является Н;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден; 7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин и 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенгзазепин и 7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин и 8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

Данное изобретение также представляет композиции, содержащие одно или более соединений в соответствии с данным изобретением и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Данное изобретение также представляет способы модулирования 5НТ_2С рецептора, включающие контактирование указанного рецептора с фармацевтически эффективным количеством соединения или композиции в соответствии с данным изобретением. Предпочтительно указанное соединение является агонистом указанного рецептора.

Данное изобретение также представляет способы профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне, включающие введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, эффективной дозы соединения в соответствии с данным изобретением.

В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством центральной нервной системы является ожирение.

В некоторых вариантах повреждение центральной нервной системы происходит вследствие удара, травмы, нейродегенеративных заболеваний или токсических или инфекционных заболеваний ЦНС, включая энцефалит и менингит.

В некоторых вариантах сердечно-сосудистым заболеванием является тромбоз. В других вариантах желудочно-кишечным расстройством является дисфункция желудочно-кишечной моторики.

Данное изобретение далее представляет способы снижения потребления пищи у млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение также представляет способы индуцирования чувства насыщения у млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение далее представляет способы контроля веса млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение также представляет способы лечения ожирения, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

В некоторых вариантах некоторые из указанных выше способов в соответствии с данным изобретением также включают стадию идентификации объекта, когда указанный объект нуждается в снижении потребления пищи, контроле веса или лечении ожирения, где указанная стадия идентификации осуществляется перед введением указанному объекту указанного фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.

Один из аспектов данного изобретения относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.

Один из аспектов данного изобретения относится к соединению формулы (I) для применения в способе профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне. В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы выбирают из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством является ожирение.

Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям формулы (I) для изготовления лекарственного средства для применения при профилактике или лечении расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне. В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы выбирают из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством является ожирение.

В некоторых вариантах данное изобретение представляет способы облегчения симптомов любого из заболеваний, состояний или расстройств, указанных выше.

Заявители данного изобретения оставляют за собой право исключить любое одно или более соединений из любого варианта данного изобретения. Заявители данного изобретения также оставляют за собой право исключить любое расстройство из любого варианта данного изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A-1G представлено действие семи различных соединений в соответствии с данным изобретением на потребление пищи у подвергнутых голоданию крыс.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям агонистам 5НТ_2С рецептора, способам модулирования 5НТ_2С рецепторов посредством контактирования рецепторов с одним или более соединениями в соответствии с данным изобретением. Данное изобретение также относится к способам снижения потребления пищи, контроля веса или лечения ожирения с применением соединений в соответствии с данным изобретением.

Термин «антагонист» означает группы, которые конкурентно связываются с рецептором в том же месте, что и агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточный ответ, вызванный активной формой рецептора, тем самым, могут ингибировать внутриклеточные ответы, вызванные агонистами или частичными агонистами. Антагонисты не уменьшают базовый внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста. В данном описании термин «агонист» означает группы, которые активируют внутриклеточный ответ при связывании с рецептором или улучшают связывание ГТФ с мембранами. В контексте данного изобретения фармацевтическая композиция, содержащая агонист 5НТ_2С рецептора в соответствии с данным изобретением, может применяться для модулирования активности 5НТ_2С рецептора, снижая потребление пищи, включая насыщение (например, чувство насыщения), контроля веса, лечения ожирения, снижения веса тела и/или воздействия на метаболизм таким образом, чтобы пациент терял вес и/или сохранял вес. Такие фармацевтические композиции могут применяться при расстройствах и/или заболеваниях, при которых увеличенный вес является компонентом заболевания и/или расстройства, например при ожирении.

В данном описании термин «контакт» или «контактирование» означает соединение указанных групп вместе, в in vitro или in vivo системе. Таким образом, «контактирование» 5НТ_2С рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением включает введение соединения в соответствии с данным изобретением животному, имеющему 5НТ_2С рецептор, а также, например, введение соединения в соответствии с данным изобретением в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат, содержащий 5НТ_2С рецептор.

Соединения в соответствии с данным изобретением включают соединения, имеющие формулу (I), показанную ниже

где

R₁ является Н или С_1-8 алкилом;

R₂ является С_1-8 алкилом, -СН₂-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-О-С_1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С_1-8 алкилом или СН₂ОН;

R_2a является Н; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ и R₄ каждый независимо является Н, галогеном, пергалогеналкилом (предпочтительно CF₃), CN, OR₅, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С_1-8 алкила, галогена и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8 алкила;

или R₃ и R₄ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

каждый R₅ независимо является С_1-8 алкилом, С_1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом; и

R₆ является Н или С_1-8 алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

при условии, что:

(А) если R₂ является метилом и R₁ и R₃ оба являются Н, то R₄ не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;

(В) если R₆ отличен от Н, то ни R₃, ни R₄ не могут быть Н;

(С) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть NHR₅ или N(R₅)₂;

(D) если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола; и

(Е) если R₃ является ОН и R₁ является метилом, то R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, циклопропилметилом или циклогексилом;

или при условиях (А), (В), (С), (D) выше и если R₄ является OR₅, то R₂ не может быть алкилом.

В некоторых вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ являются Н и R₂ является метилом, R₄ не может быть атомом хлора.

В других вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R₁, R_2a, R₃ и R₆ является Н и R₂ является метилом, R₄ может быть атомом хлора.

В некоторых вариантах, если R₄ является OR₅, то R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, 3,3-диметил-2-аллилом, 3,3-диметил-2-метилаллилом, 2-метилаллилом, 2-бутенилом, циклопропилметилом, циклогексилом или аллилом.

Понятно, что соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных центров и существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Понятно, что данное изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы. Формула (I) и представленные ниже формулы представляют все отдельные изомеры и их смеси, если не указано или показано иначе.

В данном описании термин «алкил» относится к углеводородным группам, включающим прямые, разветвленные и циклические углеводороды, включая, например, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропилметил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, циклопентилметил, н-гексил, циклогексил и подобные. В данном описании должно быть понятно, что термин алкил охватывает как нециклические углеводородные группы, так и циклические углеводородные группы. В некоторых вариантах соединений в соответствии с данным изобретением алкильные группы являются нециклическими. В других вариантах алкильных группы являются циклическими, а в третьих вариантах алкильные группы являются и циклическими, и нециклическими. Если не указаны определенные предпочтения, термин «алкил» относится как к циклическим, так и к нециклическим группам.

В данном описании термин «алкенил» означает углеводородные соединения, включая прямые, разветвленные и циклические углеводороды, которые содержат, по крайней мере, одну двойную связь, включая, например, но не ограничиваясь ими, аллил, 2-метилаллил, 4-бут-3-енил, 4-гекс-5-енил, 3-метилбут-2-енил, циклогекс-2-енил и подобные.

В данном описании термин «галоген» имеет свое обычное значение элементов седьмого периода, включая F, Cl, Br и I.

Термин «алкокси» означает заместители формулы -О-алкил, включая -О-аллил. Термин «низший» при применении с заместителями, такими как алкил, означает 6 атомов углерода или меньше.

Термин «арилалкил» или «аралкил» означает алкильную группу, которая имеет арильный заместитель, например бензильную группу. Термин «алкиларил» или «алкарил» означает арильную группу, которая имеет алкильный заместитель, например 4-метилфенильную группу.

В данном описании термин «арил» означает моноциклическую и полициклическую ароматическую группу. Хотя арильные группы могут включать от 3 атомов углерода, предпочтительные арильные группы имеют от 6 до 14 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, антрацил, фенантрил и пиренил.

Термин «гетероарил» означает арильную группу, которая содержит, по крайней мере, один, предпочтительно от одного до четырех «гетеро» атомов в кольце (т.е. атомов, отличных от углерода, например О, N или S). Примеры «гетероарильных» групп включают радикалы, производные от 5- и 6-членных арильных колец, имеющих от одного до четырех атомов азота, серы и/или кислорода, например пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, фуран, пиран, тиофен, бензимидазол, хинолин, изохинолин, оксазол, тиазол и тиадиазол.

В данном описании термин «гетероарилалкил» означает алкильную группу, которая имеет гетероарильный заместитель, например группу, имеющую структуру -СН₂-пиррол-2-ил.

Термин «замещенный тиазол» означает радикал, производный от тиазола, который имеет, по крайней мере, один заместитель. Термин «производное тиазола» означает конденсированную кольцевую систему, в которой одним из конденсированных колец является тиазол.

Термин «замещенный имидазол» означает радикал, производный от имидазола, который имеет, по крайней мере, один заместитель. Термин «производное имидазола» означает конденсированную кольцевую систему, в которой одним из конденсированных колец является имидазол.

В некоторых вариантах данного изобретения R₄ является OR₅. В некоторых таких вариантах R₂ не может быть циклопентилом, -СН₂-циклогексилом, 3,3-диметил-2-аллилом, 3,3-диметил-2-метилаллилом, 2-метилаллилом, 2-бутенилом, циклопропилметилом, циклогексилом или аллилом. В других таких вариантах R₂ не может быть алкилом.

В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₃ является галогеном и R₄ является -OR₅. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₅ является аллилом, 2-метилаллилом, 4-бут-3-енилом, 4-гекс-5-енилом, 3-метилбут-2-енилом или циклогекс-2-енилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₅ является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R₅ является метилом или аллилом.

Определенные заместители соединений, представленных в данном описании, могут необязательно быть замещены, т.е. они могут необязательно иметь свои заместители. Некоторыми предпочтительными заместителями являются галоген, низший алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, изопропил, циклопропил, трет-бутил и метилциклопропил), алкокси, моно-, ди- или тригалогеналкокси (например, -О-СХ₃, где Х является галогеном), -(CH₂)_yNH₂, -(CH₂)_yNHBoc, -N(R_4a)(R_4b), фенил, метоксифенил и нафтил.

В различных местах данного описания заместители соединений в соответствии с данным изобретением описаны в группах или в интервалах. Отдельно отмечено, что данное изобретение включает каждую и любую индивидуальную субкомбинацию членов таких групп и интервалов. Например, термин «С_1-8 алкил» индивидуально включает метил, этил, С₃ алкил, С₅ алкил, С₆ алкил, С₇ алкил и С₈ алкил.

В предпочтительных вариантах соединения формулы (I) выбирают из:

8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаиндена; 7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:

N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и N-метил-7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:

N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и N-метил-8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:

8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенгзазепина и 7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:

8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и 8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать один или более асимметричных атомов углерода таким образом, что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Соединения могут быть, например, рацематами или оптически активными формами. Оптические активные формы могут быть получены разделением рацематов или асимметричным синтезом. В некоторых вариантах соединения формулы (I) являются R-энантиомерами. В некоторых вариантах соединения формулы (I) являются S-энантиомерами. В некоторых вариантах соединения формулы (I) являются различными смесями энантиомеров.

Согласно другому аспекту данного изобретения соединения формулы (I) предназначены для применения в терапии. Соединения формулы (I) могут применяться при профилактике или лечении расстройств, связанных с функцией 5НТ_2С рецептора.

Соединения формулы (I) могут применяться при профилактике или лечении расстройств центральной нервной системы, включающих депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром; повреждений центральной нервной системы, таких как травма, удар, нейродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания ЦНС, такие как энцефалит или менингит; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз; желудочно-кишечных заболеваний, таких как дисфункция желудочно-кишечной моторики; несахарного диабета и апноэ во сне.

Согласно другому аспекту данного изобретения представлено применение соединения формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения указанных выше заболеваний. В предпочтительном варианте представлено применение соединения формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и подобные кислоты, такие как фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), который включен сюда посредством ссылки.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в виде непосредственных продуктов синтеза соединений. Альтернативно, свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль может быть выделена выпариванием растворителя или другим разделением соли и растворителя. Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать сольваты с обычными растворителями с низким молекулярным весом с применением методов, известных специалистам в данной области.

Композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться в единичных дозированных формах и могут быть получены любыми методами, хорошо известными в области фармацевтики, например, теми, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).

Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве единственного активного агента в фармацевтической композиции или могут применяться в сочетании с другими активными ингредиентами, которые могут улучшать терапевтическое действие соединения.

Соединения в соответствии с данным изобретением, или их сольваты, или физиологически функциональные производные могут применяться в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, особенно в качестве агонистов 5НТ_2С рецептора. Под термином «активный ингредиент» в контексте «фармацевтической композиции» понимают компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает первичное фармацевтическое благоприятное действие, в противоположность «неактивному ингредиенту», который обычно не дает никакого фармацевтического благоприятного действия. Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую, по крайней мере, один активный ингредиент и, по крайней мере, один ингредиент, который не является активным ингредиентом (например, и не ограничиваясь ими, наполнитель, краситель или агент для замедленного высвобождения), где данная композиция предназначена для применения для определенного, эффективного результата у млекопитающих (например, и не ограничиваясь им, у человека).

Представленные здесь данные поддерживают вывод, что описанные агонисты 5НТ_2С рецептора предназначены для применения для лечения или профилактики клинического ожирения или расстройств, вызванных излишним весом у млекопитающих, включая, но не ограничиваясь им, человека. Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться пероральным, подъязычным, парентеральным, ректальным, местным путем или в виде чрескожных пластырей. Чрескожные пластыри распределяют лекарство с контролируемой скоростью, выделяя лекарство для абсорбции эффективным способом при минимальном разложении лекарства. Обычно чрескожные пластыри включают непроницаемое верхнее покрытие, одинарный, чувствительный к давлению липкий слой и удаляемый защитный слой с высвобождаемой прокладкой. Специалист в данной области при необходимости может распознать способы, подходящие для изготовления желательных эффективных чрескожных пластырей.

В дополнение к нейтральным формам соединений в соответствии с данным изобретением, при соответствующем добавлении ионизируемого заместителя, который не изменяет специфичности соединения к рецептору, могут быть получены физиологически приемлемые соли соединений, которые применяются в качестве терапевтических агентов. Различные количества соединений в соответствии с данным изобретением требуются для достижения желаемого биологического действия. Количество зависит от различных факторов, таких как определенное соединение, предназначенное для применения, путь введения и состояние лечимого пациента - все эти параметры дозирования хорошо известны обычным специалистам в области медицины. Типовая доза находится в интервале от 0,001 до 200 мг на килограмм веса тела млекопитающего. Единичные дозы могут содержать от 1 до 200 мг соединений в соответствии с данным изобретением и могут вводиться один или более раз в день, отдельно или в сочетании.

Фармацевтические композиции, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, одно соединение в соответствии с данным изобретением и/или его приемлемую соль или сольват (например, фармацевтически приемлемую соль или сольват) в качестве активного ингредиента в сочетании с, по крайней мере, одним носителем или эксципиентом (например, фармацевтическим носителем или эксципиентом), могут применяться при лечении клинических состояний, для которых показаны агонисты 5НТ_2С рецептора. По крайней мере, одно соединение в соответствии с данным изобретением может быть объединено с носителем либо в твердой, либо в жидкой форме в единичную дозированную форму. Фармацевтический носитель должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и должен восприниматься индивидуальными пациентами. Другие физиологически активные ингредиенты могут быть введены в фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, при желании, если такие ингредиенты совместимы с другими ингредиентами композиции. Композиции могут быть получены любым подходящим методом, обычно однородным смешиванием активного соединения (соединений) с жидкостями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, в требуемых пропорциях, и затем, при необходимости, с получением смеси в желаемой форме.

Обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, приемлемые увлажняющие агенты, таблетирующие лубриканты и дезинтегранты, могут применяться в таблетках и капсулах для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в виде растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в виде сухих порошков, которые могут быть восстановлены водой или другой подходящей жидкостью непосредственно перед применением. Дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты и вкусовые и красящие агенты, могут быть добавлены к жидким препаратам. Парентеральные дозированные формы могут быть получены растворением соединения в соответствии с данным изобретением в подходящем жидком носителе и стерилизацией фильтрованием раствора перед наполнением и запечатыванием подходящих флаконов или ампул. Представлены только некоторые примеры множества подходящих способов получения дозированных форм, хорошо известных в данной области.

Отмечено, что когда агонисты 5НТ_2С рецептора применяют в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, они не предназначены для применения только у человека, а могут применяться у млекопитающих, отличных от человека. В самом деле, недавнее развитие области охраны здоровья животных позволяет сделать предположение, что агонисты 5НТ_2С рецептора могут применяться для лечения ожирения у домашних животных (например, кошек и собак), и агонисты 5НТ_2С рецептора могут применяться у других домашних животных даже в случае отсутствия очевидного заболевания или расстройства (например, пригодных для применения в пищу животных, таких как коровы, куры, рыба и т.д.). Специалист в данной области легко увидит пути применения таких соединений для таких случаев.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть легко получены в соответствии с различными методами синтеза, которые известны специалистам в данной области. Пример общего синтеза представлен ниже на схеме I:

Схема 1

Общая схема реакции

Специалисты в данной области поймут, что согласно схеме I можно получить множество соединений в соответствии с данным изобретением. Например, исходя из соответствующим образом замещенного 2-фенилэтиламиносоединения А, имеющего любой из множества заместителей R₁ и R₂, может быть получен соответствующий 7- и/или 8-замещенный 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (соединение Н). N-алкилирование может быть проведено, например, обработкой избытком параформальдегида (для метилирования) или альдегида высшего порядка, с последующим восстановлением NaBH₃CN согласно общей методике синтеза, представленной в примерах 9 и 10 ниже. Кроме того, исходя из соответствующим образом замещенного 1-алкил-2-фенилэтиламиносоединения А, имеющего любой из множества заместителей R₁ и R₂, может быть получен соответствующий 7- и/или 8-замещенный 2,5-диалкил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.

В синтезе множества соединений в соответствии с данным изобретением могут потребоваться защитные группы для защиты различных функциональных групп во время синтеза. Примеры защитных групп, подходящих для различных синтетических превращений, описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991, описание которой представлено здесь посредством ссылки полностью.

Как очевидно, нет необходимости проводить стадии методов в соответствии с данным изобретением определенное количество раз или в определенной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки данного изобретения станут очевидны специалисту в данной области при изучении представленных ниже примеров, которые являются иллюстративными и не ограничивают объем данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

Примеры синтеза

Пример 1

(R,S) 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-3-метоксифенетиламин

Раствор 3-метоксифенетиламина (10,0 г, 64,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают пиридином (6,5 мл, 83,5 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (17,9 г, 83,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (500 мл), последовательно промывают 10% водной HCl (100 мл), водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 15,8 г желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26 (дд, J=8, 8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,30 (шир.с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,62 (дд, J=7, 7 Гц, 2H), 2,86 (дд, J=7, 7 Гц, 2H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₂F₃NO₂+H: 248, найдено: 248.

N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин

Раствор N-трифторацетил-3-метоксифенетиламина (15,8 г, 64 ммоль) в метаноле (325 мл) охлаждают до температуры -78°С и обрабатывают CaCO₃ (14,7 г, 145 ммоль) с последующим добавлением раствора ICl (29 г, 181 ммоль) в метаноле (40 мл). Реакцию нагревают до температуры 20°С при перемешивании в течение ночи и затем фильтруют, концентрируют, растворяют в EtOAc (200 мл), дважды промывают 5% водным бисульфитом натрия (100 мл), один раз промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 23,8 г белого твердого порошка. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,68 (д, J=9 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,57 (д, J=9 Гц, 1H), 6,42 (шир.с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,61 (дд, J=7, 7 Гц, 2H), 2,99 (дд, J=7, 7 Гц, 2H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₁F₃INO₂+H: 374, найдено: 374.

N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин

Раствор N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (23,8 г, 63,8 ммоль) в толуоле (425 мл) последовательно обрабатывают К₂СО₃ (12,4 г, 89,8 ммоль), КОН (11,6 г, 207 ммоль), n-Bu₄NBr (2,2 г, 6,9 ммоль) и аллилбромидом (10,7 г, 89,8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3,5 часов, охлаждают до температуры 20°С, подкисляют 10% водной HCl, разделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром (500 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 20,5 г коричневого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,67 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 5,9-5,6 (шир.м, 1H), 5,27 (м, 2H), 4,11 (д, J=6 Гц, 0,5H), 3,85 (д, J=6 Гц, 0,5H), 3,77 (м, 3H), 3,55 (м, 2H), 3,00 (м, 2H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₅F₃INO₂+H: 414, найдено: 414.

N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (20,5 г, 50 ммоль) в диметилформамиде (250 мл) обрабатывают КОАс (14,6 г, 149 ммоль), n-Bu₄NBr (16,0 г, 50 ммоль), PPh₃ (1,3 г, 5,0 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,56 г, 2,5 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 90°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют простым эфиром (3×500 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 6,6 г желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,34-5,19 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,00 (м, 2H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₄F₃NO₂+H: 285, найдено: 285.

N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (6,6 г, 23,2 ммоль) в этаноле (100 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,75 г, 2,3 ммоль) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целита и двуокиси кремния и растворитель удаляют с получением 6,27 г белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,10 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 4,1-3,8 (шир.м, 2H), 3,8 (с, 3Н), 3,5 (м, 1,5H), 3,4 (м, 0,5H), 3,2-2,9 (шир.м, 4H), 1,32 (м, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₆F₃NO₂+H: 288, найдено: 288.

N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,25 г, 4,35 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,852 г, 4,79 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (200 мл), промывают насыщенным водным бисульфитом натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,55 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,34 (с, 1Н), 6,65 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (м, 1Н), 3,55 (м, 1,3H), 3,37 (м, 0,7H), 3,2-2,9 (шир.м, 4H), 1,30 (м, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₅BrF₃NO₂+H: 366, найдено: 366.

8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,95 г, 2,59 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (25 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,687 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,75 (м, 1H), 2,60 (шир.с, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₆BrNO+H: 270, найдено: 270.

Пример 2

(R,S) 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,900 г, 2,67 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) обрабатывают N-хлорсукцинимидом (0,357 г, 2,67 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 70°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,399 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,17 (с, 1H), 6,68 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,78 (м, 1H), 3,6-3,3 (м, 2H), 3,2-2,9 (м, 4H), 1,34 (м, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₅ClF₃NO₂+H: 322, найдено: 322.

8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,399 г, 1,24 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,306 г желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,05 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,0-2,8 (м, 6H), 2,62 (м, 1H), 2,16 (шир.с, 1H), 1,24 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₆ClNO+H: 226, найдено: 226.

Пример 3

(R,S) 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,50 г, 5,22 ммоль) в метаноле (70 мл) обрабатывают CaCO₃ (1,06 г, 10,44 ммоль) с последующей обработкой раствором ICl (1,70 г, 10,44 ммоль) в метаноле (10 мл), и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта фильтруют, концентрируют, растворяют в EtOAc (200 мл), дважды экстрагируют 5% водным бисульфитом натрия (100 мл), один раз экстрагируют насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,54 г белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,55 (м, 1H), 6,57 (м, 1Н), 3,86 (с, 3H), 3,80 (м, 1H), 3,60-3,30 (м, 2H), 3,20-2,80 (м, 4H), 1,30 (м, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₅F₃INO₂+H: 414, найдено: 414.

8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,600 г, 1,45 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,425 г желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,52 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,12-3,06 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,43 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₆INO+H: 318, найдено: 318.

Пример 4

(R,S) 8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,50 г, 4,10 ммоль) в дихлорметане (80 мл) по каплям обрабатывают BBr₃ (9,4 мл 1,0 М раствора в CH₂Cl₂, 9,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до температуры 20°С. Избыток BBr₃ удаляют добавлением воды по каплям, смесь разбавляют простым эфиром (200 мл), промывают Na₂CO₃ (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,25 г белой твердой пены. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,25 (с, 1H), 6,79 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,7-3,3 (м, 2H), 3,2-2,8 (м, 4H), 1,32 (м, 3H).

8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,655 г, 1,89 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,460 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,11 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,73 (м, 5H), 2,55 (м, 1H), 1,19 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₄BrNO+H: 256, найдено: 256.

Пример 5

(R,S) 7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,150 г, 0,426 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают аллилбромидом (0,155 г, 1,28 ммоль) и DBU (0,195 г, 1,28 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (50 мл), промывают 5% водной HCl (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,149 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,34 (с, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,04 (м, 1H), 5,47 (д, J=17 Гц, 1H), 5,30 (д, J=9 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,6-3,3 (м, 3H), 3,2-2,8 (м, 4H), 1,31 (м, 3H). МС рассчитано для С₁₆Н₁₇BrF₃NO₂+H: 392, найдено: 392.

7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,18 г, 3,00 ммоль) в метаноле (35 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (35 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (200 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,880 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,04 (м, 1H), 5,47 (д, J=17 Гц, 1H), 5,29 (д, J=11 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,01 (м, 3H), 2,89 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₈BrNO+H: 296, найдено: 296.

Пример 6

(R,S) 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,075 г, 0,213 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают бензилбромидом (0,072 г, 0,64 ммоль), DBU (0,100 г, 0,64 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (50 мл), промывают 5% водной HCl (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,081 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₂₀Н₁₉BrF₃NO₂+H: 442, найдено: 442.

7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,81 г, 1,83 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (200 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,412 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=7, 8 Гц, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,94 (м, 3H), 2,81 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,30 (шир.с, 1H), 1,24 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₈Н₂₀BrNO+H: 346, найдено: 346.

Пример 7

(R,S) 8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,015 г, 0,043 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают этилйодидом (0,016 г, 0,102 ммоль), DBU (0,016 г, 0,102 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,010 г прозрачного масла.

8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,010 г, 0,026 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (3 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,007 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,07 (кв, J=6 Гц, 2H), 3,03 (м, 3H), 2,91 (м, 3H), 2,73 (м, 1H), 2,26 (шир.с, 1H), 1,46 (т, J=6 Гц, 3H), 1,32 (д, J=7Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₅Н₁₇BrF₃NO₂+H: 380, найдено: 380.

Пример 8

(R,S) 8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,035 г, 0,099 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают изопропилбромидом (0,037 г, 0,297 ммоль), DBU (0,048 г, 0,205 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,014 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₆Н₁₉BrF₃NO₂+H: 394, найдено: 394.

8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,014 г, 0,035 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (3 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,008 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,24 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,48 (м, 1H), 2,98 (м, 3H), 2,87 (м, 3H), 1,36 (м, 6H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₂₀BrNO+H: 298, найдено: 298.

Пример 9

(R,S) N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (6 мг, 0,022 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают избытком параформальдегида, 1,0 М HCl в простом эфире (0,004 мл, 0,004 ммоль), NaBH₃CN (1,0 мг, 0,013 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют 5% водным NaOH (5 мл), трижды экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл каждый), объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10% MeOH в CH₂Cl₂, двуокись кремния) дает 5 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,26 (шир.м, 2H), 3,01 (шир.с, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,45-2,25 (м, 2H), 1,36 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₈BrNO+H: 284, найдено: 284.

Пример 10

(R,S) N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор 8-бром-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (6 мг, 0,022 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают пропиональдегидом (5,0 мг, 0,067 ммоль), 1,0 М HCl в простом эфире (0,004 мл, 0,004 ммоль), NaBH₃CN (1,0 мг, 0,013 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют 5% водным NaOH (5 мл), трижды экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл каждый), объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10% MeOH в CH₂Cl₂, двуокись кремния) дает 4 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,33 (c, 1H), 6,87 (c, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,25 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,78 (шир.м, 2H), 2,63 (шир.м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,38 (д, J=7 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₅Н₂₂BrNO+H: 312, найдено: 312.

Пример 11

(R,S) 7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (80 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывают BBr₃ (0,40 мл 1,0 М раствора в CH₂Cl₂, 0,40 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Избыток BBr₃ удаляют добавлением воды, смесь разбавляют простым эфиром (20 мл), промывают Na₂CO₃ (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 74 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₃Н₁₃F₃INO₂+H: 400, найдено: 400.

7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (25 мг, 0,063 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 13 мг белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,46 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,16 (м, 3H), 2,94 (м, 3H), 2,81 (м, 1H), 1,35 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₄INO+H: 304, найдено: 304.

Пример 12

(R,S) 7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (30 мг, 0,075 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают аллилбромидом (18 мг, 0,15 ммоль), DBU (23 мг, 0,15 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 23 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₆Н₁₇F₃INO₂+H: 440, найдено: 440.

7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (23 мг, 0,058 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 18 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₄Н₁₈INO+H: 344, найдено: 344.

Пример 13

(R,S) 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден

N-трифторацетил-3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден

Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (158 мг, 0,360 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) обрабатывают КОАс (106 мг, 1,08 ммоль), n-Bu₄NBr (116 мг, 0,360 ммоль), PPh₃ (13 мг, 0,036 ммоль), Pd(OAc)₂ (4 мг, 0,018 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. Смесь продукта фильтруют, добавляют воду (10 мл) и затем дважды экстрагируют EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (5% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 15 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₆Н₁₆F₃NO₂+H: 312, найдено: 312.

3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден

Раствор N-трифторацетил-3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаиндена (15 мг, 0,048 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 10 мг белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,25 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,97 (м, 4H), 2,85 (м, 1H), 2,64 (шир.м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,34 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₇NO+H: 216, найдено: 216.

Пример 14

(R,S) 7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-хлор-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (48 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают BBr₃ (0,30 мл 1,0 М раствора в CH₂Cl₂, 0,30 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Избыток BBr₃ удаляют добавлением воды, полученную смесь разбавляют простым эфиром (20 мл), промывают Na₂CO₃ (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 24 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₃Н₁₃ClF₃NO₂+H: 308, найдено: 308.

N-трифторацетил-7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (24 мг, 0,078 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают аллилбромидом (18 мг, 0,15 ммоль), DBU (23 мг, 0,15 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 23 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₆Н₁₇ClF₃NO₂+H: 348, найдено: 348.

7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (23 мг, 0,066 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 19 мг белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,12 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,03 (м, 1H), 5,43 (д, J=17 Гц, 1H), 5,24 (д, J=10 Гц, 1H), 4,57 (д, J=5 Гц, 2H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,81 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3H).

Пример 15

(R,S) 7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (51 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывают тиофен-2-бороновой кислотой (36 мг, 0,28 ммоль), К₂СО₃ (58 мг, 0,42 ммоль), водой (0,1 мл), Pd(PPh₃)₄ (16 мг, 0,014 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc, фильтруют, абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 28 мг желтого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₈Н₁₈F₃NO₂S+H: 370, найдено: 370.

7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (28 мг, 0,076 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 18 мг желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (д, J=4 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,27 (д, J=6 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=4,6 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,80 (м, 1H), 2,22 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₆Н₁₉NOS+H: 274, найдено: 274.

Пример 16

(R,S) 8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (18 мг, 0,05 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) обрабатывают CuCN (20 мг, 0,24 ммоль) и смесь обрабатывают микроволнами при температуре 200°С в течение 0,5 часа. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (35% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 10 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₁₅F₃N₂O₂+H: 313, найдено: 313.

8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (10 мг, 0,032 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 1 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 6,0 мг белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,33 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,18-2,97 (м, 5H), 2,80 (м, 1H), 2,60 (м, 1H), 1,33 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₆N₂O+H: 217, найдено: 217.

Пример 17

(R,S) 8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор диэтила цинка (1 мл, 1 М в гексане) в дихлорметане (1 мл) при температуре 0°С обрабатывают трифторуксусной кислотой в дихлорметане (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют дийодметан (0,280 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и перемешивают в течение 15 минут. Добавляют N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (0,075 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°С, затем в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта гасят насыщенным водным NH₄Cl (5 мл), дважды экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл), промывают насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл), промывают Н₂О (10 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (7% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,050 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₅Н₁₆F₃NO₂+H: 300, найдено: 300.

N-трифторацетил-8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,025 г, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,032 г, 0,18 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 50°С. Смесь продукта концентрируют и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,014 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₅Н₁₅BrF₃NO₂+H: 378, найдено: 378.

8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,014 г, 0,037 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (10 мл), дважды экстрагируют EtOAc (10 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением 0,008 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,26 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,67 (с, 2H), 0,91 (м, 2H), 0,85 (м, 2H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₆BrNO+H: 282, найдено: 282.

Пример 18

(R,S) 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,100 г, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) обрабатывают комплексом BH₃-ТГФ (0,36 мл 1 М в ТГФ) и перемешивают в течение 30 минут при температуре 20°С. Последовательно добавляют воду (0,5 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,5 мл) и 30% Н₂О₂ (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (33% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,035 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₄Н₁₆F₃NO₃+H: 304, найдено: 304.

N-трифторацетил-8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,035 г, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,025 г, 0,14 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют и очищают флэш-хроматографией (33% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,019 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₄Н₁₅BrF₃NO₃+H: 382, найдено: 382.

8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,009 г, 0,024 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение 1 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением 0,006 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,28 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,0-2,8 (м, 7H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₆BrNO₂+H: 286, найдено: 286.

Пример 19

(R,S) 8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин

Раствор N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (6,68 г, 17,9 ммоль) в толуоле (100 мл) обрабатывают К₂СО₃ (3,22 г, 23,3 ммоль), КОН (3,01 г, 53,7 ммоль), n-Bu₄NBr (0,580 г, 1,80 ммоль) и кротилбромидом (3,15 г, 23,3 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 75°С в течение 16 часов, охлаждают до температуры 20°С, разбавляют Et₂O (500 мл), промывают 10% водной HCl (500 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 5,22 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₁₇F₃INO₂+H: 428, найдено: 428.

N-трифторацетил-1-этилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (5,20 г, 12,2 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) обрабатывают KOAc (3,59 г, 36,6 ммоль), n-Bu₄NBr (3,93 г, 12,2 ммоль), PPh₃ (0,320 г, 1,22 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,137 г, 0,61 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 90°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (200 мл), дважды экстрагируют простым эфиром (500 мл), объединенные органические фазы дважды промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 2,29 г прозрачного масла, которое содержит смесь олефиновых изомеров. МС рассчитано для С₁₅Н₁₆F₃NO₂+H: 300, найдено: 300.

N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1-этилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (2,29 г, 7,65 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывают 10% Pd/C (4,0 г, 0,77 ммоль)) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целлита и двуокиси кремния, растворитель удаляют с получением 2,14 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₁₈F₃NO₂+H: 302, найдено: 302.

N-трифторацетил-8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,710 г, 2,36 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,504 г, 2,83 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, разбавляют EtOAc (100 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,561 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₁₇BrF₃NO₂+H: 380, найдено: 380.

8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,561 г, 1,48 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (30 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением 0,412 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,24 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,02 (м, 3H), 2,91 (с, 1H), 2,85-2,76 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 0,94 (дд, J=8, 8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₈BrNO+H: 284, найдено: 284.

Пример 20

(R,S) 8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,600 г, 1,99 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают N-хлорсукцинимидом (0,057 г, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 60°С. Смесь продукта концентрируют, разбавляют EtOAc (100 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,421 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₁₇ClF₃NO₂+H: 336, найдено: 336.

8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,421 г, 1,25 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (30 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением 0,241 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,05 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,03 (м, 3H), 2,91 (с, 1H), 2,86-2,76 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 0,93 (дд, J=8, 8 Гц, 3Н). МС рассчитано для С₁₃Н₁₈ClNO+H: 240, найдено: 240.

Пример 21

(R,S) 8-бром-1-изопропоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-(3-метилбут-2-енил), N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин

Раствор N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (0,700 г, 1,88 ммоль) в толуоле (25 мл) обрабатывают К₂СО₃ (0,340 г, 2,4 ммоль), КОН (0,210 г, 3,76 ммоль), n-Bu₄NBr (0,060 г, 0,19 ммоль) и 4-бром-2-метил-2-бутеном (0,364 г, 2,44 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 часов, охлаждают до температуры 20°С, разбавляют простым эфиром (100 мл), промывают 10% водной HCl (50 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,272 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,65 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 5,20 (м, 4H), 5,0 (м, 6H), 4,10 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 1,75 (м, 3H), 1,66 (м, 3H).

N-трифторацетил-1-изопропилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-(3-метилбут-2-енил), N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (0,272 г, 0,62 ммоль) в диметилформамиде (12 мл) обрабатывают KOAc (0,183 г, 1,86 ммоль), n-Bu₄NBr (0,200 г, 0,062 ммоль), PPh₃ (0,016 г, 0,062 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,183 г, 1,86 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 90°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (50 мл), дважды экстрагируют простым эфиром (50 мл), объединенные органические фазы дважды промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,096 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₆Н₁₈F₃NO₂+H: 314, найдено: 314.

N-трифторацетил-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1-изопропилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,096 г, 0,31 ммоль) в этаноле (2 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,033 г, 0,031 ммоль)) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целлита и двуокиси кремния, растворитель удаляют с получением 0,091 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₆Н₂₀F₃NO₂+H: 316, найдено: 316.

N-трифторацетил-8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,091 г, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,057 г, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. После удаления растворителя флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,056 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₆Н₁₉BrF₃NO₂+H: 394, найдено: 394.

8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,013 г, 0,03 ммоль) в метаноле (0,5 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (0,5 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением 0,10 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,08 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,2-3,10 (м, 3H), 2,7-2,5 (м, 3H), 2,3-2,1 (м, 2H), 0,96 (д, 3H), 0,63 (д, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₂₀BrNO+H: 298, найдено: 298.

Пример 22

(R,S) 8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,041 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают BBr₃ (0,32 мл, 1,0 М раствора в CH₂Cl₂) и смесь перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Избыток BBr₃ удаляют добавлением воды и смесь разбавляют простым эфиром (50 мл), дважды промывают насыщенным водным Na₂CO₃ (20 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,037 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₁₇BrF₃NO₂+H: 380, найдено: 380.

8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,018 г, 0,047 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С. Смесь продукта доводят до рН 7-8 10% водной HCl, трижды экстрагируют EtOAc (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением 0,013 г белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,10 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,2-3,0 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,7-2,5 (м, 2H), 2,3-2,1 (м, 2H), 1,05 (д, 3H), 0,73 (д, 3H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₈BrNO+H: 284, найдено: 284.

Пример 23

(R,S) 7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,017 г, 0,045 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают N'''-трет-бутил-N,N,N',N',N",N"-гексаметилфосфоримидовым триамидом (0,016 г, 0,068 ммоль), аллилбромидом (0,011 г, 0,09 ммоль) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют 10% водной HCl, дважды экстрагируют дихлорметаном (20 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,011 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₈Н₂₁BrF₃NO₂+H: 420, найдено: 420.

7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (0,011 г, 0,026 ммоль) в метаноле (0,5 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (0,5 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением 0,010 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,09 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 5,32 (дд, 1Н), 5,12 (дд, 1Н), 4,46 (д, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,5 (шир.м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 2Н), 0,95 (д, 3Н), 0,63 (д, 3Н). МС рассчитано для С₁₆Н₂₂BrNO+H: 324, найдено: 324.

Пример 24

8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-1-(3-метоксифенил)-2-пропиламин

Раствор 1-(3-метоксифенил)-2-пропиламина (3,59 г, 21,7 ммоль) в дихлорметане (75 мл) при температуре 0°С обрабатывают пиридином (2,1 мл, 28,2 ммоль), трифторуксусным ангидридом (5,9 г, 28,2 ммоль) и затем перемешивают в течение 3 часов при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (300 мл), промывают последовательно 10% водной HCl (100 мл), водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 4,29 г желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,17 (дд, J=8, 8 Гц, 1Н), 6,76 (м, 3Н), 4,19 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,78 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7 Гц, 2Н).

N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламин

Раствор N-трифторацетил-1-(3-метоксифенил)-2-пропиламина (4,29 г, 15,7 ммоль) в метаноле (100 мл) охлаждают до температуры -78^оС и обрабатывают CaCO₃ (3,17 г, 31,4 ммоль) с последующей обработкой раствором ICl (6,37 г, 39,9 ммоль) в метаноле (50 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 20°С при перемешивании в течение ночи. Смесь продукта фильтруют, концентрируют, растворяют в EtOAc (200 мл), дважды промывают 5% водным бисульфитом натрия (100 мл), один раз насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 6,72 г белого твердого порошка. МС рассчитано для С₁₂Н₁₃F₃INO₂+H: 388, найдено: 388.

N-аллил, N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламин

Раствор N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламина (6,09 г, 15,7 ммоль) в толуоле (450 мл) обрабатывают К₂СО₃ (2,82 г, 20,4 ммоль), КОН (2,45 г, 47,1 ммоль), n-Bu₄NBr (0,506 г, 1,57 ммоль) и аллилбромидом (2,47 г, 20,4 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 80°С. Смесь продукта подкисляют 10% водной HCl, разделяют, водную фазу экстрагируют простым эфиром (500 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 4,45 г коричневого масла.

N-трифторацетил-7-метокси-4-метил-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-аллил, N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламина (4,45 г, 10,8 ммоль) в диметилформамиде (120 мл) обрабатывают КОАс (3,17 г, 32,3 ммоль), n-Bu₄NBr (3,47 г, 10,8 ммоль), PPh₃ (0,283 г, 1,08 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,242 г, 1,08 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 80°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют простым эфиром (3×200 мл), объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,39 г желтого масла.

N-трифторацетил-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-4-метил-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,39 г, 4,64 ммоль) в этаноле (40 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,49 г, 0,46 ммоль) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целлита и двуокиси кремния и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,77 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,06 (м, 1H), 6,71 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,38 (шир.м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,6 (м, 1Н), 3,25 (м, 1H), 3,18 (шир.м, 2H), 2,72 (м, 1H), 1,34 (м, 3H), 1,22 (м, 3H).

N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,452 г, 1,50 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,294 г, 1,65 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (100 мл), промывают насыщенным водным бисульфитом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает прозрачное масло. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,32 (с, 1H), 6,62 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (м, 1H), 3,28-3,10 (м, 3H), 2,73 (м, 1H), 1,31 (м, 3H), 1,25 (м, 3H).

8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (21 мг, 0,055 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (10 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 11 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 2,89 (дд, J=9, 14 Гц, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,67 (д, J=14 Гц, 1H), 2,53 (дд, J=10, 13 Гц, 1H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6 Гц, 3Н). МС рассчитано для С₁₃Н₁₈BrNO+H: 284, найдено: 284.

Пример 25

7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,383 г, 1,01 ммоль) в дихлорметане (30 мл) обрабатывают BBr₃ (2,35 мл, 1,0 М раствора в CH₂Cl₂, 2,35 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до температуры 20°С. Избыток BBr₃ удаляют добавлением воды и смесь разбавляют простым эфиром (100 мл), промывают насыщенным водным Na₂CO₃ (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,302 г белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,22 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 5,34 (с, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,13 (м, 2H), 2,69 (м, 1H), 1,31 (м, 3H), 1,22 (м, 3H).

N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,030 г, 0,082 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают аллилбромидом (0,030 г, 0,246 ммоль), DBU (0,037 г, 0,246 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (2 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,028 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров) δ 7,32 (с, 1H), 6,62 (м, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,45 (д, J=17 Гц, 1H), 5,30 (д, J=11 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2H), 4,36 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,81 (д, J=10 Гц, 1H), 2,70 (м, 1H), 1,34 (м, 3H), 1,21 (м, 3H).

7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,028 г, 0,069 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (10 мл), дважды экстрагируют EtOAc (10 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,020 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 5,47 (д, J=17 Гц, 1Н), 5,30 (д, J=11 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,90 (дд, J=9, 14 Гц, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,65 (д, J=14 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=10, 14 Гц, 1Н), 1,77 (шир.с, 1H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6 Гц, 3H).

Пример 26

(R,S) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-4-хлорфенетиламин

Раствор 4-хлорфенэтиламина (1,0 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают пиридином (1,0 мл, 12,8 ммоль), трифторуксусным ангидридом (1,6 г, 7,7 ммоль) и затем перемешивают в течение 1 часа при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (100 мл), последовательно промывают 10% водной HCl (50 мл), водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 1,6 г белого твердого вещества.

N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламин

Раствор N-трифторацетил-4-хлорфенетиламина (1,6 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают тетрафторборатом бис(пиридин)йодония(I) (2,6 г, 7,0 ммоль), CF₃SO₃H (2,1 г, 14,1 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, растворяют в EtOAc (100 мл), дважды промывают 5% водным бисульфитом натрия (50 мл), дважды промывают насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл), один раз промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,94 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₀Н₈ClF₃INO+H: 378, найдено: 378.

N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламин

Раствор N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламина (0,94 г, 2,4 ммоль) в толуоле (25 мл) последовательно обрабатывают К₂СО₃ (0,43 г, 3,12 ммоль), КОН (0,40 г, 7,2 ммоль), n-Bu₄NBr (0,077 г, 0,24 ммоль) и аллилбромидом (0,43 г, 3,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3,5 часов, охлаждают до температуры 20°С, подкисляют 10% водной HCl. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют простым эфиром (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,76 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₃Н₁₂ClF₃INO+H: 418, найдено: 418.

N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенэтиламина (0,76 г, 1,8 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) обрабатывают КОАс (0,53 г, 5,4 ммоль), n-Bu₄NBr (0,58 г, 1,8 ммоль), PPh₃ (0,047 г, 0,18 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,041 г, 0,18 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 105°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют простым эфиром (3×100 мл), объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,228 г прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 5,38 (м, 2H), 5,40 (д, J=16 Гц, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,00 (м, 2H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₁ClF₃NO+H: 290, найдено: 290.

N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,16 г, 0,55 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,02 г) и перемешивают в течение 30 минут в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (5% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,057 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₃Н₁₃ClF₃NO+H: 292, найдено: 292.

8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (65 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 60°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 35 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,11 (c, 1Н), 7,05 (д, J=8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8 Гц, 1H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,71 (м, 1H), 2,68 (шир.с, 1H), 1,32 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₄ClN+H: 196, найдено: 196.

Пример 27

(R,S) 7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,506 г, 1,76 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают BBr₃ (4,1 мл, 1,0 М раствора в CH₂Cl₂, 4,1 ммоль) и перемешивают в течение ночи при нагревании до температуры 20°С. Избыток BBr₃ удаляют добавлением воды, смесь разбавляют простым эфиром (200 мл), промывают Na₂CO₃ (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,460 г белой твердой пены. МС рассчитано для С₁₃Н₁₄F₃NO₂+H: 274, найдено: 274.

N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, О-трифторметансульфонат

Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (460 мг, 1,76 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывают пиридином (417 мг, 5,27 ммоль), трифторметансульфоновым ангидридом (991 мг, 3,52 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (50 мл), 5% водной HCl (50 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 658 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₄Н₁₃F₆NO₄S+H: 406, найдено: 406.

N-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната (100 мг, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) обрабатывают (2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-три-н-бутилином (138 мг, 0,37 ммоль), LiCl (21 мг, 0,50 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (35 мг, 0,05 ммоль) и перемешивают в течение 4 часов при температуре 100°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), дважды промывают водой (10 мл), один раз промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (30% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 80 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₇Н₁₈F₃N₃O+H: 338, найдено: 338.

7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (48 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография (0-15% MeOH в CH₂Cl₂, двуокись кремния) дает 30 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,48 (с, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,3-2,9 (м, 9H), 2,79 (дд, J=7, 14 Гц, 1H), 1,40 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₅Н₁₉N₃+H: 242, найдено: 242.

Пример 28

(R,S) 7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (30 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (15,3 мг, 0,086 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (2-5% MeOH в CH₂Cl₂, двуокись кремния) с получением 37 мг белого кристаллического твердого вещества. МС рассчитано для С₁₇Н₁₇BrF₃N₃O+H: 416, найдено: 416.

7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (37 мг, 0,089 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография (0-15% MeOH в CH₂Cl₂, двуокись кремния) дает 28 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (с, 1H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,17 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 8H), 2,80 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 2,48 (шир.с, 1Н), 1,40 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₅Н₁₈BrN₃+H: 320, найдено: 320.

Пример 29

(R,S) 7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната (50 мг, 0,123 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) обрабатывают 2-хлорфенилбороновой кислотой (39 мг, 0,243 ммоль), CsF (56 мг, 0,37 ммоль), водой (50 мг, 2,78 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (29 мг, 0,025 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 75°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 45 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₉Н₁₇ClF₃NO+H: 368, найдено: 368.

Продукт (27 мг, 0,073 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают с получением 18 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,54 (с, 1Н), 7,42 (д, J=6 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 5H), 3,14 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 8H), 2,80 (шир.м, 2H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₇Н₁₈ClN₃+H: 272, найдено: 272.

Пример 30

(R,S) 7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната (50 мг, 0,123 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) обрабатывают 2-хлорфенилбороновой кислотой (39 мг, 0,243 ммоль), CsF (56 мг, 0,37 ммоль), водой (50 мг, 2,78 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (29 мг, 0,025 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 75°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 36 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₉Н₁₇ClF₃NO+H: 368, найдено: 368.

Продукт (27 мг, 0,073 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают с получением 24 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (м, 5Н), 7,15 (с, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 8Н), 2,80 (дд, J=13 Гц, 1Н), 2,51 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, J=8 Гц, 3Н). МС рассчитано для С₁₇Н₁₈ClN₃+H: 272, найдено: 272.

Пример 31

(R,S) 8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-хлор-1-оксо-3,4,5-тригидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-3,4,5-тригидро-1Н-3-бензазепина (0,23 г, 0,80 ммоль) в 1:1 метаноле/дихлорметане (45 мл) охлаждают до температуры -78°С, обрабатывают озоном до тех пор, пока раствор не станет голубым (около 20 минут), добавляют PPh₃ (0,21 г, 0,80 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 90 минут при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта концентрируют и очищают флэш-хроматографией (30% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,215 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₂Н₉ClF₃NO₂+H: 292, найдено: 292.

8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-оксо-3,4,5-тригидро-1Н-3-бензазепина (50 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают NaBH₄ и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре 20°С. Белый твердый продукт собирают фильтрацией, промывают водой и сушат с получением 30 мг белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,39 (с, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8 Гц, 1H), 4,74 (д, J=8 Гц, 1H), 3,1-2,7 (м, 6H). МС рассчитано для С₁₀Н₁₂ClNO+H: 198, найдено: 198.

Пример 32

(R,S) 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 26 получают (R,S) 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 4-бромфенетиламина, в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,27 (с, 1H), 7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 3,1-2,85 (м, 6H), 2,72 (м, 1H), 2,25 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₄BrN+H: 240, найдено: 240.

Пример 33

(R,S) 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 26 получают (R,S) 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 4-фторфенетиламина, в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,00 (дд, J=8, 10 Гц, 1H), 6,86 (д, J=10 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8 Гц, 1H), 3,08-2,56 (м, 7H), 1,85 (шир.с, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₄FN+H: 180, найдено: 180.

Пример 34

(R,S) 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 26 получают (R,S) 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3-фторфенетиламина, в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,09 (дд, J=6, 8 Гц, 1Н), 6,85-6,78 (м, 2H), 3,10-2,89 (м, 6H), 2,71 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 1,91 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₄FN+H: 180, найдено: 180.

Пример 35

(R,S) 7-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 26 получают (R,S) 7-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3-хлорфенетиламина, в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,10 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,70 (дд, J=13, 7 Гц, 1H), 1,89 (шир.с, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₄ClN+H: 196, найдено: 196.

Пример 36

(R,S) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 26 получают (R,S) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3,4-дихлорфенетиламина, в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,20 (c, 1H), 7,16 (с, 1H), 3,05-2,86 (м, 6H), 2,71 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 1,83 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₃Cl₂N+H: 230, найдено: 230.

Пример 37

(R,S) N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 9 получают (R,S) N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из (R,S) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, в виде бесцветного масла. МС рассчитано для С₁₂Н₁₆ClN+H: 210, найдено: 210.

Пример 38

(R,S) 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 26 получают (R,S) 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3-трифторметоксифенетиламина в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,38 (д, J=13 Гц, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 3,05 (дд, J=13, 9 Гц, 1H), 1,50 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₄F₃NO+H: 246, найдено: 246.

Пример 39

(R,S) 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 3 получают (R,S) 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,79 (c, 1H), 7,25 (c, 1H), 3,46-3,40 (м, 3H), 3,28-3,12 (м, 3H), 3,07 (дд, J=13, 9 Гц, 1H), 1,47 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₄F₃INO+H: 372, найдено: 372.

Пример 40

(R,S) N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 10 получают (R,S) N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из (R,S) 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₂₂INO+H: 360, найдено: 360.

Пример 41

(R,S) 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 19 получают (R,S) 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,47 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,20-2,97 (м, 4H), 2,93-2,75 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 0,95 (дд, J=8, 8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₈INO+H: 332, найдено: 332.

Пример 42

(R,S) 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 29 получают (R,S) 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (дд, J=7, 7 Гц, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,21 (д, J=7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,86 (д, J=8 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,2-2,9 (м, 6H), 2,80 (м, 1H), 2,64 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₈Н₂₁NO+H: 268, найдено: 268.

Пример 43

(R,S) 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 29 получают (R,S) 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,10 (м, 5H), 6,95 (дд, J=7, 8 Гц, 1H), 3,2-2,9 (м, 6H), 2,79 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 2,70 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₇Н₁₇F₂N+H: 274, найдено: 274.

Пример 44

(R,S) 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 29 получают (R,S) 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-8-хлор-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,23 (м, 3H), 7,19-7,09 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 3,15-2,85 (м, 7H), 2,76 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 1,36 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₇Н₁₇ClFN+H: 290, найдено: 290.

Пример 45

(R,S) 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 29 получают (R,S) 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7, 8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=7, 8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,76 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 2,37 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3Н). МС рассчитано для С₁₈Н₁₈F₃N+H: 306, найдено: 306.

Пример 46

(R,S) 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 29 получают (R,S) 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 2H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,24 (д, J=7 Гц, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,79 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₈Н₁₈F₃N+H: 306, найдено: 306.

Пример 47

(R,S) 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 29 получают (R,S) 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,65 (с, 4H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,24 (д, J=8 Гц, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,80 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 2,48 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₈Н₁₈F₃N+H: 306, найдено: 306.

Пример 48

(R,S) 8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (84 мг, 0,229 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) обрабатывают 2-хлорфенилбороновой кислотой (43 мг, 0,275 ммоль), CsF (52 мг, 0,34 ммоль), водой (70 мг, 2,9 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (27 мг, 0,023 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 75°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (10-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 36 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₉Н₁₇ClF₃NO+H: 368, найдено: 368.

Продукт (39 мг, 0,106 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают с получением 18 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35-7,17 (м, 5H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,79 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 2,36 (шир.с, 1H), 1,36 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₇Н₁₈ClN₃+H: 272, найдено: 272.

Пример 49

(R,S) 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторметилацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (135 мг, 0,327 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и толуоле (0,5 мл) обрабатывают трифторацетатом натрия (133 мг, 0,981 ммоль), йодидом меди (I) (124 мг, 0,654 ммоль) и толуол отгоняют для удаления остаточной воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 155°С в течение 3,5 часов, разбавляют EtOAc, фильтруют, абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 26 мг бесцветного масла. МС рассчитано для С₁₅Н₁₅F₆NO₂+Н: 356, найдено: 356.

Промежуточное соединение (26 г, 0,073 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 14 мг бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,1-2,9 (шир.м, 6H), 2,75 (шир.м, 1H), 2,23 (шир.с, 1H), 1,36 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₆F₃NO+H: 260, найдено: 260.

Пример 50

(R,S) 7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторметилацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (100 мг, 0,242 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и толуоле (1 мл) обрабатывают пентафторпропионатом натрия (64 мг, 0,344 ммоль), йодидом меди (I) (92 мг, 0,484 ммоль) и толуол отгоняют для удаления остаточной воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 160°С в течение 3,5 часов, разбавляют EtOAc, фильтруют, абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 22 мг бесцветного масла. МС рассчитано для С₁₆Н₁₅F₈NO₂+H: 406, найдено: 406.

Промежуточное соединение (22 г, 0,054 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 14 мг бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,25 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,1-2,9 (шир.м, 6H), 2,76 (шир.м, 1H), 2,37 (шир.с, 1H), 1,35 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₄Н₁₆F₅NO+H: 310, найдено: 310.

Пример 51

(R,S) 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

По методике примера 26 получают (R,S) 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 4-трифторметилфенетиламина в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,43 (д, J=8 Гц, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H) 3,43-3,23 (м, 7H), 3,13 (дд, J=16, 7 Гц, 1H), 3,0-2,91 (м, 2H), 1,36 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₄F₃N+H: 230,19, найдено: 230,4.

Пример 52

(R,S) 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,075 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают BOC₂O (0,062 г, 0,29 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Продукт абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (33% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,034 г бесцветного масла. МС рассчитано для С₁₇Н₂₄BrNO₄+H: 386, найдено: 386. BOC-защищенное промежуточное соединение растворяют в диметилформамиде (1 мл), последовательно обрабатывают избытком NAH и избытком йодметана и затем перемешивают в течение 1 часа при температуре 20°С. Реакционную смесь гасят водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 0,019 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₈Н₂₆BrNO₄+H: 400, найдено: 400. N-BOC-защищенный метиловый эфир затем обрабатывают 4 М HCl в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Выпаривание дает 0,009 г желаемого продукта в виде прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,30 (c, 1H), 6,92 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,65 (с, 3H) 3,5-3,1 (м, 9H). МС рассчитано для С₁₃Н₁₈BrNO₂+H: 300, найдено: 300.

Пример 53

(R,S) 8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламин

Раствор N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламина (6,2 г, 15,8 ммоль) в диметилформамиде (350 мл) последовательно обрабатывают К₂СО₃ (15,8 г, 114 ммоль) и кротилбромидом (6,0 г, 44 ммоль), смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры 20°С. Смесь разбавляют EtOAc (350 мл), промывают водой (3×300 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (5-15% EtOAc в гексане) дает 2,5 г прозрачного масла. МС рассчитано для С₁₄Н₁₄ClF₃INO+H: 432, найдено: 432.

N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламина (2,5 г, 5,8 ммоль) в диметилформамиде (250 мл) обрабатывают KOAc (1,07 г, 10,9 ммоль), n-Bn₂Et₂NBr (1,33 г, 5,84 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,063 г, 0,28 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 77°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (100 мл), экстрагируют EtOAc (3×100 мл), объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (2-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,339 г прозрачного масла. Продукт, который считают смесью изомеров с двойными связями, растворяют в метаноле (50 мл), обрабатывают Et₃N (0,2 мл), 10% Pd/С (0,10 г) и перемешивают в течение 16 часов под давлением 100 ф/д² водорода. Смесь продукта фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (5% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,20 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₄Н₁₅ClF₃NO+H: 306, найдено: 306.

8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (63 мг, 0,207 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 60°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 35 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,2 (м, 3H), 3,3-3,0 (м, 7H), 1,9-1,6 (м, 2H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С₁₂Н₁₆ClN+H: 210, найдено: 210.

Пример 54

(R,S) 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

N-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (2,5 мг, 8,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) обрабатывают Selectufluor (3,9 г, 11 ммоль), трифторметансульфоновой кислотой (8 мл, 90 ммоль) и перемешивают в течение 60 часов при температуре 75°С. Смесь продукта выливают в воду (200 мл), экстрагируют EtOAC (200 мл), органическую фазу промывают насыщенным водным NaHCO₃ (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (6% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 1,6 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С₁₃Н₁₂ClF₄NO+H: 310, найдено: 310.

8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (160 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 25°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH₂Cl₂ (5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением 93 мг прозрачного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,11 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 3H), 2,95-2,80 (м, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,38 (шир.м, 1H), 1,31 (м, 3H). МС рассчитано для С₁₁Н₁₃ClFN+H: 214, найдено: 214.

Пример 55

Разделение энантиомеров для выбранных соединений в соответствии с данным изобретением

Следующие соединения разделяют на соответствующие энантиомеры с помощью системы ВЭЖХ Varian ProStar с хиральной колонкой 20 мм × 250 мм Chiralcel OD, элюируя 0,2% диэтиламином в различных концентрациях изопропанола (ИПА) в гексане, см. таблицу 1 ниже. В некоторых случаях проводят разделение промежуточных трифторацетамидзащищенных аминов.

Таблица 1ПримерЭнантиомерВремя удержания для свободного амина (мин)Время удержания для трифторацетамидаУсловия1121,9 5% ИПА в гексане224,5 10 мл/мин2142 5% ИПА в гексане247 9 мл/мин3120,8 5% ИПА в гексане224,2 10 мл/мин19134,9 1% ИПА в гексане239,5 9 мл/мин261 23,8¹5% ИПА в гексане2 29,2²7 мл/мин371 23,8³5% ИПА в гексане2 29,2⁴7 мл/мин511 18,6⁵1% ИПА в гексане2 21,4⁶9 мл/мин531 13,7⁷5% ИПА в гексане2 20,2⁸10 мл/мин

¹ Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 1 соединения 26

² Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 2 соединения 26

³ Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют и далее N-метилируют с получением энантиомера 1 соединения 37

⁴ Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют и далее N-метилируют с получением энантиомера 2 соединения 37

⁵ Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 1 соединения 51

⁶ Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 2 соединения 51

⁷ Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 1 соединения 53

⁸ Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 2 соединения 53

Пример 56

Исследование внутриклеточной аккумуляции IP₃

Клетки НЕК293 трансфицируют в 15 см стерильные кюветы с или без (контроль) 19 мкг кДНК человеческого рецептора 5НТ_2С с применением 25 мкл липофектамина. Затем клетки инкубируют в течение 3-4 часов при температуре 37°С/5% СО₂ и затем среду трансфекции удаляют и замещают 100 мкл DMEM. Затем клетки наносят на 100 см стерильные тарелки, на следующий день клетки переносят в 96-ячеечные титровальные микропланшеты PDL при плотности 55К/0,2 мл. Через 6 часов среду заменяют на [³H]инозитол (0,25 мкКИ/ячейка) в не содержащей инозитол DMEM и планшеты инкубируют при температуре 37°С/5% СО₂ в течение ночи. На следующий день ячейки аспирируют и в соответствующие ячейки добавляют 200 мкл DMEM, содержащей тестируемое соединение, 10 мкМ паргилина и 10 мМ LiCl. Затем планшеты инкубируют при 37°С/5% СО₂ в течение трех часов с последующей аспирацией и добавлением свежего ледяного останавливающего раствора (1 М КОН, 19 мМ Na-бората, 3,8 мМ ЭДТУ) в каждую ячейку. Планшеты выдерживают на льду в течение 5-10 минут и ячейки нейтрализуют добавлением 200 мкл свежего ледяного нейтрализующего раствора (7,5% HCl). Планшеты замораживают до дальнейшей обработки, при желании. Лизат затем переносят в 1,5 мл пробирки Эппендорфа и добавляют 1 мл хлороформа/метанола (1:2) в каждую пробирку. Раствор встряхивают в течение 15 секунд и верхнюю фазу наносят на ионообменную смолу Biorad AGl-Х8™ (100-200 меш). Сначала смолу промывают водой при 1:1,25 масс./об. и 0,9 мл верхней фазы загружают в колонку. Затем колонку промывают 10 мл 5 мМ мио-инозитолом и 10 мл 5 мМ Na-боратом/60 мМ Na-формиатом. Инозитолтрисфосфат элюируют в сцинтилляционные флаконы, содержащие 10 мл сцинтилляционной смеси с 2 мл 0,1 М муравьиной кислоты/1 М формиата аммония. Колонки регенерируют промыванием 10 мл 0,1 М муравьиной кислоты/3 М формиата аммония и дважды ополаскивают добавлением Н₂О и хранят при температуре 4°С в воде.

Биологическая активность некоторых характерных соединений в исследовании аккумулирования IP показана в таблице 2 ниже.

Таблица 2Соединение (номер примера)5НТ_2С (IC₅₀)* Исследование аккумуляции IP (нМ)14,224,531,442,1512,1126,31918265,8322,1

* представленные значения являются средними из, по крайней мере, двух опытов.

Основная часть остальных соединений из примеров была протестирована, по крайней мере, один раз, и соединения показали активность в исследовании аккумуляции IP в интервале от ˜1,4 нМ до ˜5 нМ.

Пример 57

Ингибирование потребления пищи у лишенных пищи крыс

Самцов крыс Sprague-Dawley (250-350 г) лишают пищи в течение ночи до тестирования. Перед лишением пищи животных взвешивают и разделяют на группы для балансировки групп по массе тела. В день тестирования животных помещают в отдельные клетки (без основания) в 9:00 утра, при этом дают свободный доступ к воде. В 10:00 утра животным вводят тестируемое соединение (п.о., в.б. или п.к.) и затем им дают предварительно взвешенное количество пищи в тарелке через 60 мин (п.о.) или 30 мин (в.б. и п.к.) после введения лекарства. потребление пищи в различные моменты времени затем определяют путем взвешивания тарелки с пищей через 1, 2, 4 и 6 часов после подачи пищи. Таким образом, потребление пищи измеряют через 2, 3, 5 и 7 часов после введения при п.о. введении и через 1,5, 2,5, 4,5 и 6,5 часов после введения при в.б. и п.к. введении.

На фиг.1А-G показано действие семи различных соединений на потребление пищи у лишенных пищи крыс. Все соединения ингибируют потребление пищи в зависимости от дозы. Это действие определенно более отчетливо в течение 1 часа после подачи пищи. Некоторые соединения (фиг.1А, 1С и 1Е) сохраняют ингибирующее действие на потребление пищи относительно контрольных групп, обработанных только носителем даже через 6 часов после подачи пищи. Соединения также являются эффективными при всех способах введения, включая п.о.

Подразумевается, что каждый патент, заявка, печатная публикация и другие опубликованные документы, упомянутые или отмеченные в описании, включены сюда посредством ссылок полностью.

Специалисты в данной области распознают множество изменений и модификаций, которые могут быть сделаны в предпочтительных вариантах данного изобретения, и понятно, что такие изменения и модификации не выходят за объем данного изобретения. Поэтому полагают, что представленная формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, отвечающие сущности и попадающие в объем данного изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы

где R₁ является Н или C_1-8алкилом; R₂ является C_1-8алкилом, -CH₂-O-C_1-8алкилом, -O-Н или СН₂OH; R_2a является Н; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-; R₃ является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С_1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C_1-8алкила; R₄ является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR₅, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из C_1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C_1-8алкила; или R₃ и R₄ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О; каждый R₅ независимо является С_1-8алкилом, C_2-8алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, пергалогеналкилом или аллилом; и R₆ является Н или C_1-8алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, при условии, что: если R₆ отличен от Н, то R₄ не может быть Н; если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть NHR₅ или N(R₅)₂; если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции 5HT_2C рецептора, способу модулирования рецептора 5НТ_2C, способу профилактики или лечения расстройств центральной системы и ожирения, способу снижения потребления пищи у млекопитающих, способу индуцирования чувства насыщения у млекопитающих и способу получения композиции. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами, а также фармацевтическая композиция на их основе. 15 н. и 55 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл.

1. Соединение, представленное формулой (I)

где R₁ является Н или C_1-8алкилом;

R₂ является C_1-8алкилом, -CH₂-O-C_1-8алкилом, -O-Н или СН₂ОН;

R_2a является Н;

или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С_1-8алкила, галогена пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8алкила;

R₄ является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR₅, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из C_1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C_1-8алкила;

или R₃ и R₄ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;

каждый R₅ независимо является С_1-8алкилом, C_2-8алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, пергалогеналкилом, или аллилом; и

R₆ является Н или C_1-8алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,

при условии, что

если R₆ отличен от Н, то R₄ не может быть Н;

если R₁ и R₂ являются метилом, и R₄ является Н, то R₃ не может быть NHR₅ или N(R₅)₂;

если R₁ и R₂ являются метилом и R₄ является Н, то R₃ не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола.

R₂ является метилом, этилом, изопропилом или СН₂ОН; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ является галогеном или 5-членным гетероарилом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из О, N и S, и до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8алкила;

R₄ является Н, C_1-8алкокси, 5-членным гетероарилом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из О, N и S, и до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8алкила, или фенилом, необязательно имеющим до двух заместителей, выбранных из С_1-8алкила, галогена и алкокси;

или R₃ и R₄ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют -О-СН=С(СН₃)-; и

R₆ является Н или метилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

R₂ является метилом, этилом, изопропилом или СН₂ОН; или R₂ и R_2a вместе образуют -СН₂-СН₂-;

R₃ является хлором, бромом или йодом;

R₄ является Н, C_1-8алкокси, и

R₆ является Н или метилом;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

R₁ является Н;

R₂ является метилом;

R₃ является хлором, бромом или тиофеном;

R₄ является Н, C_1-8алкокси, пиразол-3-илом или фенилом, где указанный пиразол-3-ил имеет до двух заместителей, выбранных из галогена и С_1-8алкила, и указанный фенил необязательно имеет один галогеновый заместитель; и

R₆ является Н;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден;

7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; и

8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; и

7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин;

8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин;

7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;

8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; и

8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.