СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК C07D223/16 C07D217/02 C07D209/44 A61K31/4035 A61K31/4704 A61K31/55 A61P25/26 

Изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в терапии, в частности, в качестве антипсихотических агентов.

Международная заявка на патент WO 01/62737 описывает аминопиразольные производные, которые представляют собой лиганды рецептора нейропептида Y подтипа 5, и указывает, что они предназначены для лечения расстройств, связанных с названным рецептором, включающих, среди прочих, ожирение, состояние тревоги, депрессию, боль и шизофрению.

Международная заявка на патент WO 01/85695 описывает тетрагидроизохинолиновые аналоги, предназначенные в качестве средства, усиливающего секрецию гормонов роста. Указано также, что такие аналоги полезны и для лечения расстройств, включающих, среди прочих, ожирение, шизофрению, депрессию и болезнь Альцгеймера.

В настоящее время разработана новая группа фенилсульфонильных соединений, которые являются полезными, в частности, в качестве антипсихотических агентов.

В соответствии с изобретением предложено соединение формулы (I):

в которой

А и В обозначают соответственно группы -(СН₂)_m- и -(СН₂)_n-,

R¹ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

R² обозначает водород, галоген, радикал гидрокси, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6фторалкокси, -(СН₂)_рС_3-6циклоалкил, -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил, -СОС_1-6алкил, -SO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -СО₂С_1-6алкил, -СО₂NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_pNR⁵R⁶, -(СН₂)_рNR⁵COR⁶, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R⁴ обозначает водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, галоген, -OSO₂CF₃, -(CH₂)_pC_3-6циклоалкил, -(СН₂)_qOC_1-6алкил или -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил;

R⁵ и R⁶ каждый, независимо, обозначает водород, С_1-6алкил или вместе с атомом азота или с другими атомами, с которыми он соединен, образует азациклоалкильное кольцо или оксозамещенное азациклоалкильное кольцо;

Z обозначает -(СН₂)_rХ-, в которой группа -(СН₂)_r- соединена с R³, или -Х(СН₂)_r-, в которой Х соединен с R³, и в которой любая из групп -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

Х обозначает кислород, группу -NR⁷ или группу -CH₂-, причем группа -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

R⁷ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

m и n независимо обозначают целое число, выбранное из 1 и 2;

р независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

q независимо обозначает целое число, выбранное из 1, 2 и 3;

r независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый сольват.

Разумеется, что изобретение охватывает любые комбинации конкретных и предпочтительных групп, описанных выше.

В данном описании термин «алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода. Например, С_1-6алкил обозначает прямой или разветвленный алкил, содержащий не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры «алкила» в данном описании включают, без ограничения, группы метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, изопропил, трет-бутил и 1,1-диметилпропил.

В данном описании термин «алкоксил» относится к прямой или разветвленной алкоксильной группе, содержащей определенное число атомов углерода. Например, С_1-6алкокси_{обозначает прямую или разветвленную алкоксильную группу, содержащую не менее 1, но не более 6 атомов углерода. Примеры «алкоксила» в данном описании включают, без ограничения, группы метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси или гексилокси.}

В данном описании термин «С_1-6фторалкокси» относится к прямой или разветвленной алкоксильной группе, содержащей определенное число атомов углерода, в которой любой из атомов углерода может быть замещен одним или более атомами фтора.

В данном описании термин «циклоалкил» относится к неароматическому углеводородному кольцу, содержащему определенное число атомов углерода. Например, С_3-7циклоалкил обозначает неароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, три, но не более семи атомов углерода. Примерами «циклоалкила» в данном описании могут являться, без ограничения, группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительна С_6-7циклоалкильная группа.

В данном описании термин «галоген» относится к элементам фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

В данном описании термин «арил» относится к фенильному или нафтильному кольцу.

В данном описании термин «гетероарил» относится к 5- или 6-членному гетероциклическому ароматическому кольцу или к конденсированной гетероароматической бициклической системе.

В данном описании термин «гетероциклил» относится к 3-7-членному моноциклическому насыщенному циклу, содержащему не менее одного гетероатома, выбранного, независимо, из атомов кислорода, азота и серы. Примеры подходящего гетероцикла, без ограничения, включают пиперидин и морфолин.

В данном описании термин «5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо» относится к моноциклическому ненасыщенному кольцу, содержащему не менее одного гетероатома, выбранного независимо из кислорода, азота и серы. Примерами подходящих 5- и 6-членных гетероциклических ароматических колец являются, без ограничения, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, изотиазолил и изоксазолил.

В данном описании термин «конденсированная гетероароматическая бициклическая система» относится к циклической системе, включающей один 6-членный ненасыщенный цикл и один 5- или 6-членный ненасыщенный или насыщенный цикл, сконденсированные вместе, причем циклическая система содержит не менее одного гетероатома, выбранного независимо из кислорода, азота и серы. Примерами подходящей конденсированной гетероароматической бициклической системы являются без ограничения индолил, бензофуранил, хинолил и бензотиенил. Другими примерами этой системы являются без ограничения изохинолил, хинолизинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пирролопиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензотиенил, дигидробензофуранил, бензодиоксоланил, метилендиоксифенил, дигидробензодиоксинил и им подобные группы.

В данном описании термин «азациклоалкильное кольцо» относится к 4-7-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один атом азота. Примерами подходящих азациклоалкильных колец являются азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое и азепиновое кольца.

В данном описании термин «оксозамещенное азациклоалкильное кольцо» относится к азациклоалкильному кольцу, определенному выше, которое замещено одной оксогруппой. Примеры подходящих оксозамещенных азациклоалкильных колец включают, без ограничения, азетидиноновое, пирролидиноновое, пиперидиноновое и азепиноновое кольцо.

Когда Z обозначает -(СН₂)_rХ-, в которой группа -(СН₂)_r- соединена с радикалом R³, то примеры Z включают -О-, -СН₂О-, -(CH₂)₂О-, -NR⁷-, -СН₂NR⁷-, -(CH₂)₂NR⁷-, -CH₂-, -(CH₂)₂, -(CH₂)₃-, -NH-, -CH₂NH-, -(CH₂)₂NH, -CH₂N(C_1-6алкил) и -(СН₂)₂N(C_1-6алкил).

Когда Z обозначает -Х(СН₂)_r, в которой Х соединен с радикалом R³, то примеры Z включают -О-, -ОСН₂, -О(СН₂)₂, -NR⁷-, -NR⁷CH₂, -NR⁷(CH₂)₂,_{-CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2, -N(C1-6алкил)-, -N(C1-6алкил)СН2- и -N(C1-6алкил)(СН2)2-.}

В данном описании термин «замещенный» относится к замещению, при котором возможно многократное замещение названным заместителем или заместителями, если не оговорено иначе.

В данном описании термин «сольват» относится к комплексу с разной стехиометрией, образованному между растворяющимся веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или его солью) и растворителем. В соответствии с целью изобретения такие растворители не должны оказывать влияния на биологическую активность растворяющегося вещества. Примеры подходящих растворителей включают воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Более предпочтительным растворителем является вода, а сольватом может также являться гидрат.

Разумеется, что для применения в медицине соли соединения формулы (I) должны быть физиологически (т.е. фармацевтически) приемлемыми. Подходящими физиологически приемлемыми солями являются те, которые известны в данной области техники и представляют собой, например, аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная, азотная или фосфорная кислота; и с органическими кислотами, такими как сукциновая, малеиновая, яблочная, миндальная, уксусная, фумаровая, глутаминовая, молочная, лимонная, винная, бензойная, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислота. Другие, не физиологически приемлемые, соли, например, оксалаты, могут быть использованы, например, при выделении соединения формулы (I), и эти соли входят в объем данного изобретения. В объем изобретения входят также сольваты и гидраты соединений формулы (I).

Некоторые из соединений формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или более эквивалентами кислоты. В объем данного изобретения входят все возможные стехиометрические и не стехиометрические формы этих солей.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например, они могут содержать один или более асимметрических атомов углерода). В объем настоящего изобретения входят индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси. Настоящее изобретение включает также индивидуальные изомеры соединений, представленных формулой (I), как смеси изомеров этих соединений, в которых один или более хиральных центров инвертированы. Таким же образом понимается, что соединения формулы (I) могут находиться в таутомерных формах, отличных от тех, которые представлены формулой, и они также входят в объем настоящего изобретения.

Группы R², R³-Z- и R⁴ могут находиться в любом положении на своем фенильном кольце.

Если R² обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероцикл, то возможные заместители могут быть выбраны независимо из С_1-6алкила, С_1-6алкоксила, галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, циано, -S-С_1-6алкила, -CONR⁵R⁶ и -NR⁵COR⁶, в которых R⁵ и R⁶ имеют любое из значений, указанных выше.

Если R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, то возможные заместители могут быть выбраны независимо из С_1-6алкила, С_1-6алкоксила, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, -S-C_1-6алкила, ди(С_1-6алкил)амино, С_1-6алканоила и С_1-4алкоксиС_1-4алкила.

Предпочтительно R¹ обозначает водород или С_1-4алкил. Более предпочтительно, R¹ обозначает водород, метил, этил, н-пропил или изопропил. Еще более предпочтительно, R¹ обозначает метил.

Предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6алкилтио или диС_1-6алкиламино. Более предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-4алкил, С_1-4алкокси или диС_1-6алкиламино. Еще более предпочтительно R² обозначает метил, метокси, этокси, диметиламино или изопропокси.

Также предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-6алкил, или С_1-6алкокси. Более предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкокси. Еще более предпочтительно, R² обозначает водород, метокси или бром.

Предпочтительно, что если R² обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил, то возможные заместители независимо выбраны из хлора, фтора, брома, метила, этила, трет-бутила, метокси, трифторметила, трифторметокси, циано, -S-метила, -CONH₂ и -NHCOMe.

Предпочтительно R³ обозначает фенил, пиридил (например, 2-, 4- или 5-пиридил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил), тиенил (например, 2-тиенил), фурил (например, 2- или 3-фурил), тиазолил (например, 2-тиазолил), бензофуранил (например, 1-бензофуранил), 2-бензофуранил или 5-(2,3-дигидробензофуранил), бензотиенил (например, 2- или 3-бензотиенил), нафтил (например, 2-нафтил), бензодиоксинил (например, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил) или бензодиоксоланил (например, 1,4-бензодиоксоланил) или метилендиоксифенил (например, 3,4-метилендиоксифенил), каждый из которых может быть замещен. Более предпочтительно R³ обозначает фенил или возможно замещенный фенил.

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный фенил, то возможные заместители выбирают независимо из хлора (например, 4-хлор), фтора (например, 4-фтор), брома, метила, этила, трет-бутила, метокси, трифторметила, трифторметокси, циано и -S-метила. Более предпочтительно, возможные заместители выбирают из хлора и фтора.

Также предпочтительно, что если R³ обозначает возможно замещенный фенил, то возможные заместители выбирают независимо из хлора (например, 4-хлор, 2,4-, 3,4-, 2,6-дихлор), фтора (например, 3- или 4-фтор, 2,3-, 2,4- или 3,4-дифтор), метила (например, 4-метил), метокси (например, 2-, 3- или 4-метокси, 3,4-диметокси или 3,4,5-триметокси), брома (например, 4-бром), трифторметила (например, 3- или 4-трифторметил), изопропила (например, 4-изопропил), циано (например, 5-циано), диметиламино (например, 3-диметиламино), метоксиметилена (например, 4-метоксиметилен), ацетила (например, 4-ацетил) или любой их комбинации (например, 2-хлор-4-фтор).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный пиридил, то возможный заместитель является метилом (например, 6-метил).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный изоксазолил, то возможный заместитель является метилом (например, 5-метил).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный тиенил, то возможные заместители выбирают независимо из метила (например, 5-метил) или хлора (например, 5-хлор).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный фурил, то возможные заместители выбирают независимо из метила (например, 5-метил или 4,5-диметил), трифторметила (например, 2-трифторметил) или этила (например, 2-этил).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный бензотиенил, то возможные заместители выбирают независимо из метила (например, 3-метил) или хлора (например, 5-хлор).

Когда Z обозначает -(СН₂)_rX- или -Х(СН₂)_r-, то предпочтительно Х является -О- или -NR⁷-. Более предпочтительно Х является -О- или -N(Me)-.

Когда Z обозначает -(СН₂)_rХ- или -Х(СН₂)_r-, то предпочтительно r является 0 или 1.

Когда Z обозначает -(СН₂)_rО-, то предпочтительно r является 0 или 1.

Более предпочтительно, когда Z обозначает -(СН₂)_rX- или -Х(СН₂)_r, то Х является -О- или -NR⁷- и r является 0 или 1. Еще более предпочтительно, когда Z обозначает -(СН₂)_rХ- или -Х(СН₂)_r-,_{то X является -О- или -N(Me)- и r является 0 или 1.}

Предпочтительно Z обозначает -СН₂О-, -ОСН₂-, -NHCH₂-, СН₂NH-, -O- или -N(Me)-. Более предпочтительно Z обозначает -О- или -СН₂О-. Еще более предпочтительно Z обозначает -СН₂О-.

Предпочтительно, когда r обозначает 0 или 1, то R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом.

Предпочтительно, когда r обозначает 0 или 1 и R³ обозначает фенил или возможно замещенный фенил, то возможные заместители на фенильном кольце выбирают независимо из хлора, фтора, брома, метокси, трифторметила, трифторметокси или цианогруппы.

Предпочтительно R⁴ обозначает водород, С_1-4алкил или С_1-4алкокси. Более предпочтительно R⁴ обозначает водород, метил или метокси. Еще более предпочтительно R⁴ обозначает водород.

Предпочтительно R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород или С_1-4алкил. Более предпочтительно R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород или метил.

Предпочтительно R⁷ обозначает водород или С_1-4алкил. Более предпочтительно R⁷ обозначает водород.

Предпочтительно р обозначает 0.

Согласно первому варианту изобретения группа R² находится в пара-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IA):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы А, В, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Когда R² находится в пара-положении, т.е. соединение имеет формулу (IA), то R² предпочтительно обозначает водород, метокси, этокси, изопропокси или диметиламино.

Согласно другому варианту изобретения Z находится в мета-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IB):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Когда группа R³-Z- находится в мета-положении, т.е. соединение имеет формулу (IB), и Z обозначает группу -(CH₂)_rХ-_{или -Х(СН2)r-, то r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-Z находится в мета-положении и Z обозначает -(СН2)rX- или -X(CH2)r-, то r обозначает 0 или 1 и R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом, причем возможные заместители на фенильном кольце предпочтительно выбирают независимо из хлора или фтора.}

Когда группа R³-(CH₂)_rO- находится в мета-положении и Z обозначает -(СН₂)_rО-, то_{r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-(СН2)rО- находится в мета-положении, то r обозначает 0 или 1 и R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом, причем возможные заместители на фенильном кольце предпочтительно выбирают независимо из хлора или фтора.}

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R³-Z- находится в пара-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IC):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в котором группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Когда группа R³-Z- находится в пара-положении, т.е. соединение имеет формулу (IC), и Z обозначает -(СН₂)_rX- или -X(CH₂)_r-, то r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-Z- находится в пара-положении и Z обозначает -(СН₂)_rX- или -X(CH₂)_r-, r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил, то возможными заместителями на фенильном кольце предпочтительно являются хлор или фтор.

Когда группа R³-(CH₂)_rO- находится в пара-положении и Z обозначает -(СН₂)_rО-, то_{r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-(СН2)rО- находится в мета-положении, r обозначает 0 или 1 и R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом, то возможные заместители на фенильном кольце предпочтительно выбирают независимо из хлора или фтора.}

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R³-Z- находится в мета-положении к сульфоновой группе, а группа R² находится в пара-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (ID):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R³-Z- находится в пара-положении к сульфоновой группе, и группа R² находится в пара-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IE):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в котором группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 1 и n обозначает 1, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IF):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 1, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IG):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 1 и n обозначает 2, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IH):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 2, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IJ):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в котором группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 2, и группа R² находится в пара-положении к группе В, а группа R³-Z- находится в мета-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IK):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 2, и группа R² находится в пара-положении к группе В, а группа R³-Z- находится в пара-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IL):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Согласно предпочтительному варианту изобретения во всех соединениях формул (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) и (IL) радикал Z обозначает -(СН₂)_rО-.

Согласно другому варианту изобретения Z обозначает -(СН₂)_rX-, где Х обозначает кислород, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IM):

в которой

А и В обозначают соответственно группы -(СН₂)_m- и -(СН₂)_n-,

R¹ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

R² обозначает водород, галоген, радикал гидрокси, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, -(СН₂)_рС_3-6циклоалкил, -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил, -СОС_1-6алкил, -SO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -СО₂С_1-6алкил, -СО₂NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_pNR⁵R⁶, -(СН₂)_рNR⁵COR⁶, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R⁴ обозначает водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, галоген, -OSO₂CF₃, -(CH₂)_pC_3-6циклоалкил, -(СН₂)_qOC_1-6алкил или -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил;

R⁵ и R⁶,^{каждый независимо друг от друга обозначает водород, С_1-6алкил или вместе с атомом азота или с другими атомами, с которыми он соединен, образует азациклоалкильное кольцо или оксозамещенное азациклоалкильное кольцо;}

m и n обозначают независимо друг от друга целое число, выбранное из 1 и 2;

р независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

q независимо обозначает целое число, выбранное из 1, 2 и 3;

r независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

или к их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R² находится в мета-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IN):

в которой группы Z, А, В и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Согласно другому варианту изобретение относится к соединению формулы (IP):

в которой

А и В обозначают группы -(СН₂)_m- и -(СН₂)_n- соответственно,

R¹ обозначает атом водорода или группу С_1-6алкил;

R² обозначает водород, галоген, радикал гидрокси, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, -(СН₂)_рС_3-6циклоалкил, -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил, -ОС₁-₆алкил, -SO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -СО₂С₁-₆алкил, -СО₂NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_pNR⁵R⁶, -(СН₂)_рNR⁵COR⁶, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R⁴ обозначает водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, галоген, -OSO₂CF₃, -(CH₂)_pC_3-6циклоалкил, -(СН₂)_qOC_1-6алкил или -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил;

R⁵ и R⁶, каждый независимо друг от друга обозначает водород, С_1-6алкил или вместе с атомом азота или с другими атомами, с которыми он соединен, образует азациклоалкильное кольцо или оксозамещенное азациклоалкильное кольцо;

Z обозначает группу -(СН₂)_rХ-, в которой -(СН₂)_r- соединен с радикалом R³, или группу -Х(СН₂)_r-, в которой Х соединен с радикалом R³, и в которой любая из групп -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

Х обозначает кислород, группу -NR⁷ или группу -CH₂-, причем группа -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

R⁷ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

m и n независимо друг от друга обозначают целое число, выбранное из 1 и 2;

р независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

q независимо обозначает целое число, выбранное из 1, 2 и 3;

r независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

или к их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Конкретные соединения согласно изобретению включают в себя соединения, которые сведены в таблицы 1-7, соединения, которые иллюстрированы примерами, и соединения, приведенные ниже без ограничения и имеющие следующие наименования:

7-метокси-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин,

7-метокси-3-метил-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

7-(3-бензилоксифенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-3-бензазепин,

7-[4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

(4-фторбензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин,

[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]фениламин,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

(4-хлорфенил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]амин,

7-[4-(4-фторбензил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

7-[4-(3-фторбензилокси)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,

и

5-метокси-2-метил-6-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензолсульфонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол,

(2-метоксибензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

[4-(8-этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]-(2-метоксифенил)амин,

{8-[4-(4-фторфеноксиметил)бензолсульфонил]-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил}диметиламин,

6-этокси-7-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, гидрохлорид,

(3-метоксибензил)-[4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонил)фенил]метиламин, гидрохлорид,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соль гидрохлорида и

3-метил-7-[4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфонил]-9-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин.

Соединения согласно изобретению могут находиться в виде свободных оснований или их физиологически приемлемых солей, в частности, моногидрохлоридных или мономезилатных солей или в виде фармацевтически приемлемых производных этих соединений.

Изобретение относится также к общему способу (А) получения соединений формулы (I), который включает:

взаимодействие соединения формулы (II):

с соединением формулы (III):

в которых L обозначает удаляемую группу, такую как фтор, хлор, алкокси или арилокси, М обозначает металл, такой как литий или магний, и R^1'-R^4' имеют значения R¹-R⁴, указанные выше, или представляют собой группы, легко превращаемые в группы R¹-R⁴, и Z, А и В имеют указанные выше значения.

Общий способ (А) может быть осуществлен путем смешивания двух компонентов предпочтительно при температуре в интервале от -70°С до комнатной температуры в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой эфир, в течение от 10 минут до 18 часов. Удаление некоторых защитных групп R^1', например, трифторацетильной, может происходить также в процессе осуществления способа.

Настоящее изобретение относится также к общему способу (В) получения соединений формулы (I), который включает:

взаимодействие соединения формулы (IV):

с соединением формулы (V):

R^3'-(CH₂)_r-Y(V)

в которых W обозначает ОН или NHR⁷ и Y является удаляемой группой, такой как бром, йод, хлор, фтор, гидрокси, мезилат или трифлат;

или Y обозначает ОН, NHR⁷, CHO, MgBr или ZnCl и W является удаляемой группой, такой как фтор, хлор, бром или трифлат, и r, A, B и R⁷ имеют указанное выше значение и R^1'-R^4' имеют значения, указанные для R¹-R⁴,_{или представляют собой группы, легко превращаемые в группы R¹-R⁴.}

Примеры осуществления общего способа (В) включают:

а) W обозначает ОН, Y обозначает Br и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен путем нагревания двух реагентов в инертном растворителе, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в щелочных условиях, например, в присутствии карбоната калия или гидрида натрия, возможно при повышенной температуре, в частности, при 100°С.

b) W обозначает ОН, Y обозначает ОН и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен в условиях реакции Митцунобу в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в среде тетрагидрофурана при комнатной температуре.

с) W обозначает NHR⁷, Y обозначает СНО и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в условиях восстановительного алкилирования, например, с помощью триацетоксиборгидрида натрия в дихлорэтане при комнатной температуре.

d) W обозначает F, Y обозначает OH и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен в щелочных условиях, например, в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде, возможно при повышенной температуре.

e) W обозначает F, Y обозначает OH и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в щелочных условиях, в частности, в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде, возможно при повышенной температуре.

f) W обозначает F, Y обозначает NHR⁷ и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен путем нагревания реагентов в инертном растворителе, например, в диметилсульфоксиде при повышенной температуре.

g) W обозначает F, Y обозначает NHR⁷ и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в щелочных условиях реакции, например, в присутствии гидрида натрия или гексаметилдисилазида лития в инертном растворителе при комнатной температуре.

h) W обозначает Br, Y обозначает ZnCl₂ и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен в инертном растворителе, например, в тетрагидрофуране, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, возможно при повышенной температуре, например, при 60°С.

i) W обозначает NHR⁷, Y обозначает Br и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в инертном растворителе в условиях реакции, катализируемой палладием, описанных в публикации Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264),

j) W обозначает OTf, Y обозначает NHR⁷ и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в инертном растворителе в условиях реакции, катализируемой палладием, описанных в публикации Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264),

k) W обозначает NHR⁷, Y обозначает Br, r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен путем нагревания двух реагентов в инертном растворителе, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в щелочных условиях реакции, например, в присутствии карбоната калия или гидрида натрия, возможно при повышенной температуре, например, при 100°С.

Настоящее изобретение относится также к общему способу (С) получения соединений формулы (I), который включает:

взаимодействие соединения формулы (VI):

с соединением формулы (VII):

R^3'-Y(VII)

в которых W обозначает ОН, NHR⁷ или СНО и Y обозначает удаляемую группу, такую как бром, йод, хлор, фтор, гидрокси, мезилат или трифлат, или Y обозначает ОН или NHR⁷ и r, А, В и R⁷ имеют указанное выше значение и R^1'-R^4' имеют значения R¹-R⁴, указанные выше, или представляют собой группы, которые могут быть легко превращены в группы R¹-R⁴.

Примеры осуществления общего способа (С) включают способ:

а) W обозначает OH, r обозначает 1 и Y обозначает OH,

который может быть легко осуществлен в условиях реакции Митцунобу в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

b) W обозначает OH, r обозначает 1 и Y обозначает F,

который может быть легко осуществлен в стандартных условиях ароматического нуклеофильного замещения, например, в инертном растворителе в присутствии основания, такого как гидрид натрия,

с) W обозначает CHO, r обозначает 0 и Y обозначают NHR⁷,

который может быть легко осуществлен в условиях восстановительного алкилирования, например, с помощью триацетоксиборгидрида натрия в дихлорэтане при комнатной температуре,

d) W обозначает B, r обозначает 1, Y обозначает OH,

который может быть легко осуществлен при нагревании двух реагентов в инертном растворителе, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в щелочных условиях, например, в присутствии карбоната калия или гидрида натрия, возможно при повышенной температуре, например, при 100°С.

е) W обозначает Br, r обозначает 1 и Y обозначает NHR⁷,

который может быть легко осуществлен при нагревании двух реагентов в инертном растворителе, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в щелочных условиях, например, в присутствии карбоната калия или гидрида натрия, возможно при повышенной температуре, например, при 100°С.

Настоящее изобретение относится к общему способу (D) получения соединений формулы (I), который включает:

взаимодействие соединения формулы (VIII):

с соединением формулы (IX)

в которых L является удаляемой группой, такой как фтор, хлор, алкокси или арилокси, М обозначает металл, такой как литий или магний, или М обозначает водород и Z, А и В имеют указанное выше значение и R^1'-R^4' имеют значения R¹-R⁴, указанные выше, или представляют собой группы, легко превращаемые в группы R¹-R⁴. Этот общий способ (D) может быть легко осуществлен путем смешивания двух компонентов предпочтительно при температуре в интервале от -70°С до комнатной температуры в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой эфир, в течение от 10 минут до 18 часов. В качестве альтернативного варианта, когда M обозначает Н, этот способ может быть легко осуществлен путем обработки соединения формулы (VIII) и соединения формулы (IX) кислотой Льюиса в условиях реакции Фриделя-Крафтца при повышенной температуре в соответствующем растворителе.

Настоящее изобретение также относится к общему способу (Е) получения соединений формулы (I), который включает

взаимодействие соединения формулы (X):

с соединением формулы (XI):

в которых L обозначает удаляемую группу, такую как галоген (например, фтор, бром или йод) или трифлат, j обозначает 0, 1 или 2 и Z, A и В имеют указанные выше значения и R^1'-R^4' имеют значения R¹-R⁴, указанные выше, или представляют собой группы, легко превращаемые в группы R¹-R⁴. Этот общий способ (E) может быть легко осуществлен путем смешивания двух компонентов в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например, гидрида натрия, в присутствии иодида меди при повышенной температуре, например, при 120°С, или реакцией сочетания, катализируемой палладием, как описано в документе Tetrahedron 2001, 3069, и в котором, при необходимости, окисляют промежуточный сульфид или сульфоксид.

Настоящее изобретение относится также к общему способу (F) получения соединений формулы (I), который включает

взаимодействие соединения формулы (XII):

с соединением формулы (XIII):

в которых L является удаляемой группой, такой как галоген (например, бром или йод) или трифлат, j обозначает 0, 1 или 2, и Z, А и В имеют указанное выше значение, и R^1'-R^4' имеют значения R¹-R⁴, указанные выше, или представляют собой группы, легко превращаемые в группы R¹-R⁴. Этот общий способ (E) легко осуществляют реакцией сочетания, катализируемой палладием, как описано в документе Tetrahedron 2001, 3069, и, при необходимости, окисляют промежуточный сульфид или сульфоксид.

Взаимопревращение одной из групп R^1'-R^4' в соответствующую группу R¹-R⁴ обычно происходит в случае, когда одно соединение формулы (I) используется в качестве непосредственного предшественника другого соединения формулы (I) или когда это облегчает введение более сложного или реакционноспособного заместителя на конец синтезированной последовательности.

Например, превращение группы R^1' из трет-бутоксикарбонильной группы (ВОС) в водород происходит в результате обработки N-BOC-защищенного соединения раствором хлористого водорода в этаноле или диоксане при комнатной температуре.

Превращение группы R^1' из водорода в алкильную группу происходит при обработке NH-соединения соответствующим альдегидом в среде дихлорэтана в присутствии восстановительного агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, или при обработке NH-соединения соответствующим галогеналкилом, таким как йодметан, в соответствии с условиями традиционного алкилирования (карбонат калия в ДМФ при 60°С).

Соединения формулы (II) описаны в литературе, или они могут быть получены известными методами, например, хлорсульфонированием ароматического кольца с использованием хлорсульфоновой кислоты. Превращение в сульфонилфторид может быть осуществлено, при необходимости, путем реакции с фторидом калия в ацетонитриле при комнатной температуре. Примерами пригодных защитных групп R^1' являются трифторацетил или трет-бутоксикарбонил (ВОС).

Соединения формулы (III) являются коммерчески доступными продуктами или могут быть получены определенными методами, например, путем обработки литийсодержащим соединением соответствующего бромбензола в тетрагидрофуране при низкой температуре, например, с помощью трет-бутиллития, или путем образования реактива Гриньяра из соответствующего бромбензола.

Соединения формулы (IV) могут быть получены согласно способам, аналогичным общему способу А, с использованием соответственно функционализованного реактива Гриньяра или литийорганического реагента, в которых требуется защита или взаимопревращение функциональной группы W. Например, соединения формулы (IV), в которых W обозначает 4-NH₂, могут быть получены из соответствующего 4-фторсодержащего аналога путем замещения трифторацетамидным анионом с последующим гидролизом, или же, в качестве альтернативы, путем гидролиза защищенной аминогруппы, например, N-бис(триметилсилильной). Соединения формулы (IV), в которой W обозначает ОН, могут быть получены путем гидролиза соответствующего простого трет-бутилдиметилсилилового эфира.

Соединения формулы (V) являются коммерчески доступными продуктами или их легко получить из доступных подходящих исходных веществ.

Соединения формулы (VI) могут быть получены в соответствии со способом, аналогичным общему способу А, с использованием соответственно функционализованного реактива Гриньяра или литийорганического реагента, в котором требуется защита или взаимопревращение функциональной группы W. Например, соединения формулы (VI), в которой W обозначает СНО и r обозначает 0, могут быть получены путем гидролиза соответствующего диэтилацеталя. Соединения формулы (VI), в которой r обозначает 1 и W обозначает ОН, могут быть получены восстановлением с помощью NaBH₄ соответствующего альдегида. Соединения формулы (VI), в которой r обозначает 1 и W обозначает Br, могут быть получены из соответствующего спирта путем обработки соединением CBr₄ и трифенилфосфином.

Соединения формулы (VII) являются коммерчески доступными или могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных веществ.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем галогенирования (например, иодирования или бромирования) соединений формулы (VIII), в которой М обозначает Н, с последующим образованием литиевого реагента или реактива Гриньяра.

Соединения формулы (IX) могут быть получены путем хлорсульфонирования ароматического цикла или путем окисления соответствующего тиола или дисульфида. Превращение в сульфонилфторид может быть осуществлено, если необходимо, путем реакции с фторидом калия в ацетонитриле при комнатной температуре.

Соединения формулы (X) могут быть получены путем восстановления соединения формулы (II) с использованием, например, алюмогидрида лития в среде тетрагидрофурана с получением тиола, или с использованием бисульфита натрия и бикарбоната натрия в среде тетрагидрофуран/вода с получением сульфиновой кислоты.

Соединения формулы (XI) являются коммерчески доступными продуктами, или они легко могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ.

Соединения формулы (XII) могут быть получены путем галогенирования (например, иодирования или бромирования) соединения формулы (XII), в котором L обозначает Н, или путем превращения группы L, обозначающей ОН, в трифлатную группу на основании стандартных методик.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены путем восстановления соединения формулы (IX), например, алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана с получением тиола, или с использованием бисульфита натрия и бикарбоната натрия в среде тетрагидрофуран/вода с получением сульфиновой кислоты.

Соединения формулы (I) обладают антагонистическим сродством к рецепторам серотонина 5-НТ_2С, 5-НТ_2А и 5-НТ₆. Это свойство может вызывать повышение антипсихотической активности (например, улучшается эффект при познавательной дисфункции) со снижением побочных экстрапирамидальных эффектов (eps), и/или анксиолитической/антидепрессантной активности. Это свойство проявляет себя, но не ограничивается им, в ослаблении познавательной симптоматики посредством блокировки 5-НТ₆ рецептора (см. Reavill, C. и Rogers, D.C., 2001, Investigational Druds 2, 104-109), а снижение тревоги (см. пример Kennett et al., Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20), защита от EPS (Reavill et al., Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574) и антидепрессантная активность (Bristow et al., Neuropharmacology 39: 2000; 1222-1236) обусловлены блокировкой рецептора 5-HT_2C.

У некоторых соединений формулы (I) было обнаружено также сродство к допаминовым рецепторам, в частности, к рецепторам D₃ и D₂, что делает их пригодными для лечения состояний, при которых требуется модуляция таких рецепторов, например, в лечении психотических состояний. У многих соединений формулы (I) было также обнаружено более высокое сродство к допаминовым рецепторам D₃, чем к рецепторам D₂. Предполагается, что терапевтический эффект имеющихся в настоящее время антипсихотических агентов (нейролептиков) осуществляется главным образом через блокировку рецепторов D₂; однако этот механизм считается ответственным за нежелательные побочные эффекты eps, присущие многочисленным нейролептическим агентам. Без ссылки на какую-либо теорию было сделано предположение, что блокировка допаминового рецептора D₃ может вызывать увеличение полезной антипсихотической активности без заметного eps (см., например, Sokoloff et al., Nature, 1990; 347: 146-151; и Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Vol.16, № 4, 295-314, 1993).

Соединения формулы (I) могут также проявлять сродство к другим рецепторам, не упомянутым выше, оказывающим благоприятное воздействие на антипсихотическую активность.

Соединения формулы (I) находят применение в качестве антипсихотических агентов, например, для лечения шизофрении, шизо-аффективных расстройств, шизофренических форм заболеваний, психотической депрессии, маниакального синдрома, острого маниакального синдрома, параноидальных и бредовых нарушений. Более того, эти соединения могут быть пригодны в качестве вспомогательных средств для лечения болезни Паркинсона, в частности, вместе с таким соединением как L-DOPA и, возможно, с допаминергическими агонистами, для снижения побочных эффектов, проявляющихся при таком лечении, проводимом в течение продолжительного времени (см. например, Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). С учетом локализации рецепторов D₃ можно также предположить, что соединения могли бы быть также полезны при лечении состояний, связанных со злоупотреблением веществ (наркотическая зависимость и токсикомания), при котором предполагается задействовать рецептор D₃ (см.,_{например, Levant, 1997, Pharmacol. Rew., 49, 231-252). Примерами таких веществ, которыми злоупотребляют, являются алкоголь, кокаин, героин и никотин. Среди других состояний, которые могут лечиться с помощью соединений изобретения, находятся дискинетические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, нейролептически индуцируемый паркинсонизм и поздняя дискинезия; депрессия; тревожное состояние; возбуждение; напряженное состояние; социальный и эмоциональный синдром отмены у психотических пациентов; снижение познавательных способностей, в том числе расстройство памяти, как, например, болезнь Альцгеймера; психотические состояния, связанные с нейродегенеративными нарушениями, например, болезнь Альцгеймера; нарушения питания; ожирение; сексуальная дисфункция; нарушения сна; рвота; нарушение движения; обсессивно-компульсивные нарушения; амнезия; агрессия; аутизм; головокружение; деменция; нарушения циркадного ритма; конвульсии; эпилепсия; нарушения двигательной функции желудка, например, IBS.}

Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, предназначенному для применения в терапии.

Изобретение относится также к соединению формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, пригодному для лечения состояний, которые требуют модуляции допаминового рецептора.

Изобретение относится также к соединению формулы (I), описанному выше, или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, пригодному для лечения психотических нарушений, шизофрении, болезни Паркинсона, зависимости от веществ (наркотическая и токсикомания), дискинетических нарушений, депрессии, биполярного нарушения, тревожного состояния, снижения познавательных способностей, нарушения питания, ожирения, сексуальной дисфункции, нарушения сна, рвоты, нарушения движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, аутизма, головокружения, деменции, нарушений циркадного ритма и нарушения двигательной функции желудка.

Изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, которое требует модуляции допаминового рецептора.

Изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения психотических нарушений, шизофрении, болезни Паркинсона, от злоупотребления веществами, дискинетических нарушений, депрессии, биполярного нарушения, тревожного состояния, снижения познавательных способностей, нарушения питания, ожирения, сексуальной дисфункции, нарушения сна, рвоты, нарушений движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, аутизма, головокружения, деменции, нарушения циркадного ритма и нарушения двигательной функции желудка.

Изобретение относится также к способу лечения состояния, требующего модуляции допаминового рецептора, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этого соединения.

Изобретение относится также к способу лечения психотических нарушений, шизофрении, болезни Паркинсона, зависимости от веществ (наркотическая и токсикомания), дискинетических нарушений, депрессии, биполярного нарушения, тревожного состояния, снижения познавательных способностей, нарушения питания, ожирения, сексуальной дисфункции, нарушения сна, рвоты, нарушений движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, аутизма, головокружения, деменции, нарушения циркадного ритма и нарушения двигательной функции желудка, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), описанной выше, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этого соединения.

Предпочтительно, используют допаминовый антагонист согласно настоящему изобретению для лечения психотических нарушений, шизофрении, болезни Паркинсона, от злоупотребления веществами, дискинетических нарушений, депрессии, биполярного нарушения, тревожного состояния и снижения познавательных способностей.

Термин «лечение» включает профилактику, которая соответствует данному состоянию (состояниям).

Специалисту данной области ясно, что соединение согласно изобретению целесообразно использовать в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами, например, с другими антидепрессантными агентами, такими как 5-НТ₃ антагонисты, агонисты серотонина, NK-1 антагонисты, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (SNRI), трициклические антидепрессанты, допаминергические антидепрессанты, Н₃-антагонисты, 5-НТ_1А-антагонисты, 5-НТ_1В-антагонисты, 5-НТ_1D-антагонисты, D₁-агонисты, М₁-агонисты и/или антиконвульсивные агенты.

Из подходящих 5-НТ₃ антагонистов, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно изобретению, можно назвать ондансетрон, гранизетрон, метоклопрамид.

Подходящими серотониновыми агонистами, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно изобретению, можно назвать суматриптан, раувольсцин, иохимбин, метоклопрамид.

Подходящими ингибиторами SSRI, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно изобретению, можно назвать флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, зимелдин.

Из подходящих ингибиторов SNRI, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно изобретению, можно назвать венлафаксин и ребоксетин.

Из подходящих трициклических антидепрессантов, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно изобретению, можно назвать имипрамин, амитриптилин, кломипрамин и нортриптилин.

Подходящими допаминергическими антидепрессантами, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно изобретению, можно назвать бупропион и аминептин.

Подходящими антиконвульсивными агентами, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями согласно изобретению, можно назвать например, дивалпроекс, карбамазепин и диазепам.

Следует учесть, что соединения, входящие в комбинацию или композицию, могут быть введены одновременно (оба компонента находятся в одной или в разных фармацевтических композициях), раздельно или последовательно.

Для использования в медицине соединения согласно изобретению обычно вводятся в виде стандартных фармацевтических композиций. Таким образом, согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), описанное выше, или его фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемую соль и фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть использована для лечения любого из состояний, описанных выше.

Соединения формулы (I) могут быть введены любым известным методом, например, оральным, парентеральным путем (например, внутривенно), через рот, подъязычным, назальным, ректальным или чрескожным путем, и соответственно этому меняется фармацевтическая композиция.

Соединения формулы (I), описанные выше, и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются активным веществом, для орального введения могут выпускаться в виде жидкого или твердого состава, например, в виде сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул и лепешек.

Жидкая композиция обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе (носителях), например, в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Композиция может также содержать суспензирующий агент, консервант, ароматизирующий или красящий агент.

Композиция в форме таблетки может быть получена с использованием любого подходящего фармацевтического носителя (носителей), обычно используемых для получения твердых композиций. Примерами таких носителей могут быть стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза и целлюлоза.

Композиция в форме капсулы может быть получена любым обычным методом инкапсулирования. Например, гранулы, содержащие активный ингредиент, могут быть получены с применением традиционных носителей и затем их вводят внутрь твердой желатиновой капсулы; в альтернативном варианте готовят дисперсию или суспензию, используя любой подходящий фармацевтический носитель (носители), например, водную смолу, целлюлозу, силикаты или масла, и затем дисперсию или суспензию вводят в мягкую желатиновую капсулу.

Типичная композиция для парентерального введения представляет собой раствор или суспензию соединения или фармацевтически приемлемой соли в стерильном водном носителе или в масле, пригодном для парентерального введения, например, в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитиновом, арахисовом или кунжутовом масле. В альтернативном варианте, раствор можно лиофилизовать, а затем восстановить с помощью подходящего растворителя непосредственно перед введением.

Композиция для назального введения обычно находится в виде аэрозольных составов, капель, гелей и порошков. Типичная аэрозольная композиция содержит раствор или тонко измельченную суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно находится в количестве одной или нескольких доз в стерильной форме в герметичном контейнере, который можно выполнить в форме картриджа или перезаряжаемого баллончика с распылительным устройством. В качестве альтернативного варианта, герметичный контейнер может представлять собой либо единое распылительное устройство, такое как назальный ингалятор с одноразовой дозой, либо аэрозольный распылитель, снабженный дозирующим клапаном, который выбрасывается, как только опустошается контейнер.

Если дозирующее устройство содержит аэрозольный распылитель, то в нем содержится пропеллент, которым может быть сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлорсодержащий углеводород. Аэрозольные дозирующие устройства могут быть также выполнены в форме насоса-распылителя.

Подходящие композиции для приема через рот или подъязычно выпускаются в виде таблеток, лепешек и пастилок, в состав которых входит активный ингредиент с носителем, таким как сахар и гуммиарабик, трагакант, или желатин и глицерин.

Композиция для ректального введения представляет собой традиционную форму свечей, содержащих обычную для свечей основу, такую как масло какао.

Подходящими композициями для введения через кожу являются мази, гели и пластыри. Предпочтительные композиции представляют собой единичные дозированные формы, такие как таблетки, капсулы или ампулы.

Каждая единичная доза для орального введения содержит предпочтительно от 1 до 250 мг (а для парентерального введения содержит предпочтительно от 0,1 до 25 мг) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободное основание.

Фармацевтически приемлемые соединения изобретения обычно принимаются согласно суточной схеме приема лекарственного средства (для взрослого пациента), например, оральная доза составляет от 1 мг до 500 мг, предпочтительно от 10 мг до 400 мг, например, от 10 до 250 мг, или при внутривенном введении, чрескожном или внутримышечном доза составляет от 0,1 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 50 мг, например, от 1 до 25 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на свободное основание, причем соединение принимают 1-4 раза в день. Соответствующее соединение принимают непрерывно в период лечения, например, в течение года или более.

У соединений не обнаружены/не проявлены токсические эффекты при приеме соединения согласно изобретению в указанном выше интервале доз.

Биологические тест-методы

Эксперимент по связыванию клонированных допаминовых (например, D2 и D3) рецепторов

Способность соединений к селективному связыванию с допаминовым рецептором D2/D3 человека может быть показана путем измерения их связи с клонированными рецепторами. Константы ингибирования (K_i) тест-соединений при замещении связи [¹²⁵I]-йодосульприда с рецепторами D2/D3 человека, экспрессированными в клетках СНО, были определены, как указано ниже. Было показано, что линии клеток свободны от бактериальных, грибковых и микоплазматических примесей, и каждый сток-образец хранился замороженным в жидком азоте. Клеточную культуру выращивали в монослое или в суспензии в стандартной клеточной среде. Клетки извлекали из культур путем соскабливания (из монослоя) или центрифугирования (суспензии культур) и промывали два или три раза суспензией в забуференном фосфатом физиологическом растворе, с последующим сбором путем центрифугирования. Клеточные осадки хранили замороженными при -80°С. Грубый препарат клеточных мембран был получен гомогенированием, с последующим высокоскоростным центрифугированием и был охарактеризован на содержание клонированных рецепторов по связыванию радиоактивных лигандов.

Получение мембран клеток СНО. Клеточные осадки были мягко разморожены при комнатной температуре и снова суспендированы в около 20 объемах ледяного экстрагирующего буфера; 5 мМ EDTA, 50 мМ Trizma pre-set crystals (рН 7,4 при 37°С), 1 мМ MgCl₂, 5 мМ KCl и 120 мМ NaCl. Суспензию гомогенизировали в Ultra-Turrax на полной скорости в течение 15 секунд. Гомогенат был центрифугирован при скорости 18000 об/мин в течение 15 минут при 4°С на центрифуге Sorvall RC5C. Супернатант был отброшен, а гомогенат был снова суспендирован в экстрагирующем буфере, затем снова центрифугирован. Конечный осадок был снова суспендирован в 50 мМ Trizma pre-set crystals (рН 7,4 при 37°С), его хранили порционно в 1 мл пробирке при -80°С (D2=3,0E+08 клеток, D3=7,0E+07 клеток и D4=1,0E+08 клеток). Содержание протеина определяли с использованием методики ВСА и бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта (Smith, P.K., et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)).

Эксперимент на связывание. Грубые клеточные мембраны D2/D3 инкубировали в присутствии 0,03 нМ [¹²⁵I]-йодосульприда (около 2000 Ci/ммоль; Amersham, U.K.) и теста-соединения в буфере, содержащем 50 мМ Trizma pre-set crystals (рН 7,4 при 37°С), 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 0,3% (вес/об.) бычьего сывороточного альбумина. Общий объем составил 0,2 мл, который инкубировали на водяной бане при 37°С в течение 40 минут. После инкубирования образцы наносили на фильтр GF/B Unifilters и фильтровали с использованием Canaberra Packard Filtermate и промывали 4 раза ледяным раствором 50 мМ Trizma pre-set crystals (рН 7,4 при 37°С). Радиоактивность на фильтре измеряли с использованием сцинциллирующего счетчика Canberra Packard Topcount. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ SKF-102161 (YM-09152). Для получения кривых конкурентного связывания применяли логарифм 10 серийных концентраций холодного лекарственного средства для конкурентного связывания (интервал разбавления: 10 мкМ - 10 пМ). Кривые конкурентного связывания анализировали в точке перегиба с использованием программы в Excel в применении к итеративной кривой. Результаты выражены значениями рК_i где

pK_i=-log10[K_i]

Исследованные соединения имели величины рК_i в интервале 6,3-8,9 для допаминового рецептора D3.

Исследованные соединения имели величины рК_i в интервале 5,6-8,5 для допаминового рецептора D2.

Эксперимент по связыванию клонированных рецепторов 5-НТ₆

Соединения были протестированы в соответствии с процедурами, описанными в общих чертах в международной заявке WO 98/27081.

Исследованные соединения имели величины рК_i в интервале 7,2-10,0 для серотонинового рецептора 5-НТ₆.

Эксперимент по связыванию клонированных рецепторов 5-НТ_2А и 5-НТ_2С

Соединения были протестированы в соответствии с процедурами, описанными в общих чертах в международной заявке WO 94/04533.

Исследованные соединения имели величины рК_i в интервале 7,0-9,9 для серотонинового рецептора 5-НТ_2С и 7,5-9,9 для серотонинового рецептора 5-НТ_2А.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими изобретение:

Описание 1

3-Трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилфторид (D1)

а) 3-Трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилхлорид

Раствор 3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (см. WO 02/40471) (20 г, 80 ммол) в дихлорметане (50 мл) вводят по каплям в раствор хлорсульфоновой кислоты (33 мл, 240 ммол) в дополнительном количестве дихлорметана (200 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 18 часов без охлаждения, затем выливают на лед (250 г). Полученный органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают до получения целевого соединения в виде твердого продукта белого цвета (23 г).

b) 3-Трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилфторид

Смесь 3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилхлорида (23 г, 67 ммол), фторида калия (12 г, 200 ммол), 18-краун-6 эфира (0,1 г) и ацетонитрила (100 мл) перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл) и промывают органический слой соляным раствором (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают до получения целевого соединения D1 в виде твердого продукта белого цвета (21 г). ¹Н ЯМР: δ (d₆-ДМСО) 3,2 (4Н, м), 3,7 (4Н, м), 7,6 (1Н, м) и 8,0 (2Н, м).

Описание 2

3-Трифторацетил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилфторид (D2)

а) 3-Трифторацетил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

К смеси гидрохлорида 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (см. ЕР 285287) (5,1 г, 25 ммол), триэтиламина (8,4 мл, 60 ммол) и дихлорметана (100 мл) при 0°С прикапывают трифторуксусный ангидрид (3,5 мл, 26 ммол). Раствор перемешивают в течение 2 час, без охлаждения, затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и водой (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают до получения целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (5,5 г).

b) 3-Трифторацетил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилхлорид

Готовят из 3-трифторацетил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина по методике описания 1(а), выход 85%.

с) 3-Трифторацетил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилфторид

Готовят из 3-трифторацетил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилхлорида по методике описания 1(b), выход 80%.

¹Н ЯМР: δ (d₆-ДМСО) 3,1 (4Н, м), 3,7 (4Н, м), 4,0 (3Н, с), 7,3 (1Н, 2с, ротамеры) и 7,8 (1Н, 2с, ротамеры).

Описание 3

7-(3-Гидроксифенилсульфонил)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (D3)

а) 7-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Получают из 3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилфторида и 3-трет-бутилдиметилсилилоксибромбензола, используя методику примера 1, выход 80%.

b) 7-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенилсульфонил)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор 7-(3-трет-бутилдиметилсилилоксифенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (5,0 г, 12 ммол) в дихлорметане (100 мл) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (2,7 г, 12 ммол). Спустя 30 мин раствор упаривают и хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью от 10 до 50% этилацетата в гексане и получают целевой продукт (5,4 г).

с) 7-(3-Гидроксифенилсульфонил)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

7-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенилсульфонил)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (5,4 г, 10,5 ммол) растворяют в растворе тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (15 мл, 1М, 15 ммол). Раствор перемешивают в течение 1 часа, затем разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя растворителем, содержащим от 0 до 10% метанола в дихлорметане, содержащем 0,1М раствор аммиака, и получают целевой продукт D3 (3,5 г).

Описание 4

8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилфторид (D4)

а) 7-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Смесь гидрохлорида 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (см. ЕР 285287) (25 г, 125 ммол) и 37%-го формалина (25 мл) в дихлорэтане (250 мл) обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (30 г, 250 ммол), поддерживая температуру внутри реакции ниже 20°С. После перемешивания в течение 2 час добавляют воду и доводят рН до 10 с помощью 50%-ного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением продукта (23 г).

b) 8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфоновая кислота

Продукт, полученный на стадии (а) (23 г), растворяют в трифторуксусной кислоте (125 мл) и затем перемешивают на ледяной бане с одновременным прикапыванием хлорсульфоновой кислоты (16,5 мл, 250 ммол). Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем выпаривают досуха с получением целевой сульфоновой кислоты, которую используют непосредственно на следующей стадии.

с) 8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилхлорид

Сульфоновую кислоту, полученную на стадии (b), растворяют в тионилхлориде (75 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор упаривают досуха и получают целевой сульфонилхлорид, который используют непосредственно на следующей стадии.

d) 8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонилфторид

Сульфонилхлорид, полученный на стадии (с), растворяют в ацетонитриле (500 мл) и добавляют фторид калия (37 г, 625 ммол) и 18-краун-6 эфир (1 кристалл). Смесь перемешивают в течение 18 час, затем гасят холодным водным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, промывают бикарбонатом натрия, затем соляным раствором, сушат и упаривают с получением сульфонилфторида D4 (25 г).

Описание 5

7-(4-Фторбензолсульфонил)-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (D5)

Сульфонилфторид D4, полученный в описании 4 (25 г), растворяют в сухом тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют 4-фторфенилмагнийбромид в тетрагидрофуране (2,5 эквивалентов) в течение 15 мин с охлаждением на ледяной бане, при этом выделение тепла происходит только на первом этапе добавления. Перемешивают в течение ночи без охлаждения, затем добавляют в течение 10 мин раствор тетрагидрата калий-натриевого тартрата (250 г) в воде (450 мл) при перемешивании. Вводят диэтиловый эфир (400 мл) и органический слой отделяют, сушат, упаривают и кристаллизуют в диэтиловом эфире с получением кристаллического фторфенилсульфона D5 17 г (51%).

Описание 6

8-(4-Фторбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ол, соль гидробромида (D6)

Раствор соединения D5 (300 мг, 0,86 ммол) в 48%-ом водном растворе HBr (10 мл) нагревают при 120°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют азеотропной перегонкой с толуолом. Добавляют к остатку диэтиловый эфир и получают целевой продукт D6 в виде соли гидробромида (340 мг). МН⁺ 336. ¹Н ЯМР: δ (d₆-ДМСО) 2,75 (3Н, д), 2,88-3,25 (6Н, м), 3,50-3,66 (2Н, м), 7,35-7,50 (2Н, т), 7,76 (1Н, с), 7,90-8,03 (2Н, м), 9,85 (1Н, уш.с), 10,80 (1Н, уш.с).

Описание 7

8-(4-Фторбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-иловый эфир 1,1,1-трифторметансульфоновой кислоты

К охлажденному на ледяной бане раствору D6 (340 мг, 0,82 ммол) в ацетоне (10 мл) добавляют триэтиламин (0,29 мл, 2,1 ммол) с последующим добавлением трифторметансульфонилхлорида (0,13 мл, 1,2 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют и остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают с получением целевого соединения D7 в виде твердого продукта (270 мг). МН⁺ 468. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,42 (3H, c), 2,55-2,70 (4H, м), 2,95-3,15 (4H, м), 7,09 (1Н, с), 7,15-7,24 (2Н, т), 7,93-8,04 (3Н, м).

Описание 8

7-(4-Фторбензолсульфонил)-3,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (D8)

Раствор соединения D7 (100 мг, 0,21 ммол) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) дегазируют с помощью аргона в течение 10 минут. В раствор вводят Pd(PPh₃)₄ (30 мг) с последующим введением метилцинкхлорида (0,22 мл, 0,43 ммол), затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Экстрагируют дихлорметаном, затем очищают с помощью SCX и хроматографируют на двуокиси кремния с получением целевого соединения D8 в виде смолы (56 мг). МН⁺ 334. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,36 (3H, c), 2,38 (3H, c), 2,47-2,66 (4H, м), 2,90-3,05 (4Н, м), 6,96 (1Н, с), 7,10-7,20 (2Н, т), 7,83-7,92 (3Н, м).

Описание 9

2,2,2-Трифтор-N-[4(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]ацетамиден (D9)

Растворяют 2,2,2-трифторацетамид (9 экв., 51,6 ммол, 5,83 г) в сухом диметилсульфоксиде (50 мл) и медленно добавляют гидрид натрия (1,01 экв., 52,1 ммол, 2,1 г) при 0°С; смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не перестанут появляться пузырьки. 4-Фторсульфоновый продукт D5 (2 г, 5,73 ммол), предварительно растворенный в сухом диметилсульфоксиде (20 мл), добавляют к трифторацетамидной смеси при комнатной температуре; полученную реакционную смесь нагревают при 145°С в течение 30 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (400 мл); полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл × 3). Органическую фазу промывают водой (300 мл × 2) и соляным раствором (200×2), затем сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель выпаривают до получения сырого продукта D9 (3,5 г). МН⁺ 444.

Описание 10

4-(8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фениламин (D10)

Неочищенное трифторацетамидное промежуточное соединение D9 (3,5 г) растворяют в метаноле (25 мл) и добавляют NaOH (2N раствор) (28,5 ммол, 14,3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и потом выливают в смесь соляной раствор-вода и водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл × 3); органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель выпаривают до получения 2,6 г сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. После хроматографии на двуокиси кремния и элюирования с помощью 0-10% МеОН-NH₃-ДХМ получают 1,3 г целевого соединения (66%) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета D10. МН⁺ 347.

Описание 11

4-(8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензальдегид (D11)

Магниевые стружки (1,4 г) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона и обрабатывают раствором диэтилацеталь-4-бромбензальдегида (15,5 г) в тетрагидрофуране (60 мл). Смесь перемешивают в течение 4 часов, затем добавляют сульфонилфторид D4 (5,46 г) и смесь перемешивают в течение 60 часов. Смесь выливают в раствор калий-натриевого тартрата в воде и экстрагируют этилацетатом. Остаток очищают на хроматографической колонке, элюируя при помощи 0-10% метанола (содержащего 0,5% водного раствора аммиака) в дихлорметане. Продукт обрабатывают хлористоводородной кислотой (10 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 18 часов. Раствор подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном, и после выпаривания растворителя получают целевое соединение D11 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: δ CDCl₃ 2,38 (3Н, с), 2,6 (4Н, м), 2,9 (4Н, м), 3,73 (3Н, с), 6,65 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,02 (2Н, д), 8,12 (2Н, д), 10,12 (1Н, с).

Описание 12

[4-(8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]метанол (D12)

Раствор D11 (2,7 г), тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (25 мл) обрабатывают боргидридом натрия (0,76 г). Раствор перемешивают в течение 1 часа, затем обрабатывают разбавленной хлористоводородной кислотой (20 мл). Смесь подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном. Растворитель выпаривают и остаток очищают на хроматографической колонке, элюируя с помощью 0-10% метанола (содержащего 0,5% водного раствора аммиака) в дихлорметане и получают целевой продукт D12 в виде твердого вещества белого цвета (1,13 г). ¹Н ЯМР: δ CDCl₃ 2,36 (3Н, с), 2,55 (4Н, м), 2,93 (4Н, м), 3,73 (3Н, с), 4,77 (2Н, с), 6,63(1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,84 (1Н, с), 7,94 (2Н, д).

Описание 13

7-(4-Бромбензолсульфонил)-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (D13)

К перемешиваемому раствору 1,4-дибромбензола (0,665 г, 2,82 ммол, 2,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере аргона при -78°С добавляют по каплям бутиллитий (1,25 мл, 2,5М в гексанах, 3,10 ммол, 2,2 экв.) в течение 10 мин. Затем в последующие 30 мин вводят порциями суспензию сульфонилфторида D4 (0,385 г, 1,41 ммол, 1,0 экв.). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивают 2 часа. Смесь гасят водой (40 мл), затем экстрагируют дважды этилацетатом (2×40 мл). Органический слой промывают последовательно водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), затем сушат над MgSO₄ и выпаривают досуха. После очистки путем Biotage хроматографии с элюированием при помощи смеси 1-6% МеОН-СН₂Cl₂, содержащей 0,5% NH₃, получают целевой продукт D13 в виде твердого вещества, 0,289 г (50%). МН⁺ 411. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,37 (3Н, с), 2,55 (4Н, м), 2,93 (4Н, м), 3,75 (3Н, с), 6,65 (1Н, с), 7,60 (2Н, д), 7,80 (3Н, м).

Описание 14

7-Этокси-8-(4-фторбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (D14)

а) 7-Этокси-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

К раствору 7-гидрокси-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (10 г, 38 ммол) в диметилформамиде (70 мл) добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 1,5 г) и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 часа. Добавляют этилйодид (3,6 мл, 45 ммол) и смесь перемешивают 12 час при 70°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют диэтиловым эфиром (200 мл) и водой (200 мл), образовавшиеся слои разделяют и водную часть экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (200 мл) и раствором гидроксида натрия (2N, 200 мл) и затем упаривают до получения желтого масла.

b) 7-Этокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, гидрохлорид

Продукт, полученный на этапе (а), суспендируют в этаноле (100 мл), добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл) и полученную смесь перемешивают 1 час. Растворители удаляют под вакуумом, а остаток обрабатывают метанолом (10 мл) и затем диэтиловым эфиром (300 мл) и образовавшийся осадок фильтруют и сушат (6,7 г).

с) 7-Этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Продукт, полученный на этапе (b), растворяют в водном растворе формалина (37%, 60 мл) и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (10 г), смесь перемешивают 2 часа и затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2Ч100 мл). Органические слои упаривают и полученный остаток очищают на хроматографической колонке, элюируя смесью 10% метанол/дихлорметан. МН⁺ 206.

d) 7-Этокси-8-(4-фторбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Целевое соединение D14 получают из продукта, полученного на этапе (с) аналогично тому, как указано в описаниях 4 и 5.

Описание 15

7-Этилсульфанил-8-(4-фторбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (D15)

Суспензию ацетата палладия (22 мг, 0,1 ммол), BINAP (92 мг, 0,15 ммол) и фосфата калия (312 мг, 1,5 ммол) в 1,4-диоксане (4,0 мл) обрабатывают ультразвуком в течение 30 минут и получают комплекс темно-красного цвета.

Добавляют трифлатарил D7 из описания 7 (458 мг, 1,0 ммол) и этантиол (0,25 мл), смесь нагревают при 160°С в течение 30 минут с применением микроволновой технологии (Emrys Optimizer).

Полученный продукт разбавляют этилацетатом (50 мл) и переносят на разделительную воронку и промывают водой (50 мг), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой затем сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом с получением сырой смолы желтого цвета.

Остаточную смолу наносят на кремниевую колонку 40S Biotage и очищают, элюируя градиентным способом, начиная с этилацетата, заканчивая этилацетатом, содержащим до 20% метанола, так, чтобы получить целевое соединение D15 в виде масла желтого цвета (265 мг). МН⁺ 380.

Описание 16

2,2,2-Трифтор-1-(6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон (D16)

а) 6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соль гидрохлорида

К перемешиваемой суспензии 3-метоксифенетиламина (50,4 г, 0,33 мол, 1,0 экв.) в воде (40 мл) добавляют 37%-й водный раствор формальдегида (27,5 мл, 1,1 экв.) и перемешивание продолжают в течение 20 минут. Добавляют концентрированную HCl (80 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона, и получают желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (60,1 г, 90%), который используют без дальнейшей очистки на следующей стадии. МН⁺ 164.

b) 2,2,2-Трифтор-1-(6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон

К охлажденной на ледяной бане смеси соли гидрохлорида 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученной на стадии а) (23 г, 115,2 ммол), и триэтиламина (48 мл) в дихлорметане (400 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (19,5 мл). Раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя при помощи смесей от 10% EtOAc/гексан до 30% EtOAc/гексан, с получением целевого соединения D16 в виде светлого масла (7,75 г). МН⁺ 260. ¹Н ЯМР: δ CDCl₃ 2,88-2,98 (2Н, т), 3,74-3,90 (5Н, м), 4,63-4,75 (2Н, д), 6,65-6,84 (2Н, м), 7,01-7,10 (1Н, м).

Описание 17

6-Метокси-2-(2,2,2-трифторэтаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонилхлорид (D17)

К охлажденному на ледяной бане раствору хлорсульфоновой кислоты (1,3 мл) в дихлорметане (7,7 мл) добавляют соединение D16 (0,5 г, 1,39 ммол) в дихлорметане (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают с получением целевого продукта D17 (0,62 г). МН^- 356. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,97-3,07 (2Н, м), 3,80-3,94 (2Н, м), 4,70-4,80 (2Н, д), 5,29 (3Н, с), 6,85-6,95 (1Н, д), 7,70-7,80 (1Н, д).

Описание 18

6-Метокси-2-(2,2,2-трифторэтаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонилфторид (D18)

К раствору D17 (4,06 г, 11,3 ммол) в сухом ацетонитриле (46 мл) добавляют фторид калия (3,45 г, 59,4 ммол) и 1 кристалл 18-краун-6 эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют насыщенный бикарбонат натрия (46 мл), установив рН 8. Смесь экстрагируют этилацетатом и органические экстракты объединяют и снова промывают насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой сушат (MgSO₄), упаривают и получают целевое соединение D18 в виде твердого вещества коричневого цвета. МН^- 340. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,97-3,08 (2Н, м), 3,82-3,95 (2Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,74-4,78 (2Н, д), 6,88-6,90 (1Н, д), 7,71-7,74 (1Н, д).

Описание 19

7-(4-Фторбензолсульфонил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (D19)

К охлажденному на ледяной бане раствору D18 (2,8 г, 8,4 ммол) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) прикапывают 4-фторфенилмагнийбромид (42 мл, 1М в тетрагидрофуране). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят прикапыванием тетрагидрата калий-натриевого тартрата (35 г в 93 мл воды). Добавляют диэтиловый эфир (60 мл) и смесь осторожно встряхивают. Водную часть повторно экстрагируют при помощи диэтилового эфира и объединяют органические экстракты после промывки соляным раствором, затем сушат (MgSO₄) и упаривают. Сырую смесь очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя сначала дихлорметаном и заканчивая дихлорметаном, содержащим до 10% МеОН/NH₃ с получением целевого соединения D19 в виде твердого вещества (0,94 г). МН⁺ 322. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,73-2,84 (2Н, т), 3,08-3,17 (2Н, т), 3,72 (3Н, с), 4,01 (2Н, с), 6,61 (1Н, с), 7,05-7,18 (2Н, т), 7,80 (1Н, с), 7,92-8,03 (2Н, м).

Описание 20

трет-Бутиловый эфир 7-(4-фторбензолсульфонил)-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (D20)

К охлажденному на ледяной бане раствору ди-трет-бутилдикарбоната (0,64 г, 2,93 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) прикапывают раствор D19 (0,94 г, 2,93 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривают досуха и распределяют между дихлорметаном и соляным раствором. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают с получением целевого соединения D20 в виде твердого вещества (0,9 г). МН⁺ 322. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,53 (9Н, с), 2,78-2,87 (2Н, т), 5,57-3,66 (2Н, м), 3,74 (3Н, с), 4,57 (2Н, с), 6,65 (1Н, с), 7,10-7,19 (2Н, т), 7,87 (1Н, с), 7,94-8,02 (2Н, м).

Описание 21

трет-Бутиловый эфир 7-[4-(3-фторбензилокси)бензолсульфонил)-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (D21)

К раствору 3-фторбензилового спирта (150 мг, 1,18 ммол) в сухом диметилсульфоксиде (2 мл) добавляют гидрид натрия (34 мг, 0,83 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют D20 (250 мг, 0,59 ммол). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение ночи, затем охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя растворителями от гексана до 50% EtOAc/гексан, с получением целевого соединения D21 в виде масла (174 мг). МН⁺ 428. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃)_{1,49 (9Н, с), 2,79-2,84 (2Н, т), 3,60-3,65 (2Н, т), 3,74 (3Н, с), 4,56 (2Н, с), 5,05-5,10 (2Н, д), 6,65 (1Н, с), 6,94-7,19 (5Н, м), 7,30-7,43 (1Н, м), 7,83-7,94 (3Н, м).}

Описание 22

4-Метоксифталевая кислота (D22)

Раствор диметил 4-метоксифталата (20 г, 89 ммол) кипятят с обратным холодильником в 10%-м водном растворе гидроксида натрия (85 мл) в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем подкисляют до рН 1 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме с получением целевого соединения D22 (13,61 г). МН^- 195. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО-d₆) 3,83 (3Н, с), 7,05-7,10 (3Н, м), 7,72 (1Н, д).

Описание 23

5-Метоксиизоиндол-1,3-дион (D23)

Смесь D22 (13,61 г, 69 ммол) и мочевины (8,3 г, 139 ммол) нагревают вместе в этиленгликоле (150 мл) при 180°С в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, затем сушат и получают целевое соединение D23 (6,78 г). МН^- 176. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО-d₆) 3,92 (3Н, с), 7,27-7,38 (2Н, м), 7,71-7,76 (1Н, д).

Описание 24

5-Метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (D24)

К суспензии D23 (6,14 г, 35 ммол) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) добавляют по каплям BH₃-ТГФ (100 мл, 1М в тетрагидрофуране), затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С, затем гасят прикапыванием метанола (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут добавляют 5М HCl (10 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и устанавливают рН 10 путем добавления 2М NaOH (58 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (MgSO₄) и выпаривают. После очистки с помощью SCX с последующим упариванием получают целевой продукт D24 в виде масла (1,76 г). МН⁺ 150. ¹Н ЯМР: δ CDCl₃ 3,80 (3Н, с), 4,17 (2Н, с), 4,20 (2Н, с), 6,75-6,83 (2Н, м), 7,13 (1Н, д).

Описание 25

5-Метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (D25)

К раствору D24 (1,76 г, 11,8 ммол) в 1,2-дихлорэтане (60 мл) при комнатной температуре добавляют 37%-й водный раствор формальдегида (20 мл, избыток). После энергичного перемешивания в течение 5 минут порциями добавляют триацетоксиборгидрид натрия (7 г, избыток) в течение 5 минут, полученный раствор перемешивают в течение следующих 2 часов. Реакционная среда распределяется между насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Органическую часть промывают водой, соляным раствором и сушат (MgSO₄). Раствор упаривают досуха, очищают с помощью SCX и получают целевое соединение D25 в виде масла (1,69 г). МН⁺ 164. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,57 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,84 (2Н, с), 3,87 (2Н, с), 6,71-6,74 (2Н, м), 7,07 (1Н, д).

Описание 26

6-Метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-сульфонилфторид (D26)

К охлажденному на ледяной бане раствору D25 (0,12 г, 0,74 ммол) в трифторуксусной кислоте (0,8 мл) добавляют хлорсульфоновую кислоту (0,11 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители удаляют выпариванием, затем добавляют тионилхлорид (1 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Полученную смесь упаривают и снова растворяют в ацетонитриле (6 мл), к которому добавлен KF (1 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Вводят насыщенный бикарбонат натрия и этилацетат, органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), упаривают досуха и получают целевое соединение D26 в виде твердого вещества (110 мг). МН⁺ 246. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,59 (3Н, с), 3,89 (2Н, с), 3,95 (2Н, с), 3,99 (3Н, с), 6,94 (1Н, с), 7,73 (1Н, с).

Описание 27

5-(4-Фторбензолсульфонил)-6-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (D27)

К охлажденной на ледяной бане суспензии D26 (2,36 г, 9,6 ммол) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) добавляют 4-фторфенилмагнийбромид (27 мл, 1М в тетрагидрофуране). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят прикапыванием тетрагидрата калий-натриевого тартрата (35 мг в 93 мл воды). Добавляют диэтиловый эфир (60 мл) и смесь осторожно встряхивают. Водную часть повторно экстрагируют диэтиловым эфиром, а объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, сушат (MgSO₄) и упаривают. Сырую смесь очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя растворителями от EtOAc до 5% МеОН/NH₃/EtOAc, и получают целевое соединение D27 в виде твердого продукта (720 мг). МН⁺ 322. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,57 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,89 (4Н, с), 6,75 (1Н, с), 7,10-7,20 (2Н, т), 7,90-8,03 (3Н, м).

Описание 28

[8-(4-Бромбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]диметиламин (D28)

а) трет-Бутиловый эфир 7-амино-8-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 7-амино-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты (5 г, 3,8 ммол) (см. WO 98/30560) в смеси дихлорметан/метанол (300/150 мл) добавляют йоддихлорбензилтриметиламмоний (6,6 г, 3,8 ммол) и карбонат кальция (2,9 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром (100 мл) и 5%-м раствором сульфита натрия (200 мл), слои разделяют и органическую фазу упаривают с получением целевого соединения (6,2 г). МН⁺ 389.

b) трет-Бутиловый эфир 7-диметиламино-8-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 7-амино-8-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты диметилируют с применением методики, аналогичной методике примера Е2, и получают целевой продукт. МН⁺ 417.

с) трет-Бутиловый эфир (4-бромфенилсульфанил)диметиламино-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона в среде этиленгликоля (3 мл) перемешивают трет-бутиловый эфир 7-диметиламино-8-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,24 ммол), иодид меди(I) (2,3 мг) и фосфат калия (102 мг). Добавляют 4-бромфенилтиол (68 мг) и смесь нагревают при 160°С в течение 30 минут в микроволновом реакторе. Смесь обрабатывают раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл) и объединенные органические экстракты обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом и триэтиламином для превращения какой-либо незащищенной формы соединения снова в защищенную форму. Бикарбонат натрия/дихлорметан приводят к получению желаемого продукта (125 мг). МН⁺ 478.

d) Диметилэтиловый эфир (4-бромфенилсульфонил)диметиламино-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир (4-бромфенилсульфанил)диметиламино-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты (2,8 г, 6,0 ммол) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям к гексагидрату монопероксифталата магния (ММРР) (7,4 г, 80%) в дихлорметане (20 мл) и прикапывают метанол (3 мл) при 0°С. После добавления смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют следующую порцию ММРР (1 г) и перемешивают еще 1 час. Добавляют раствор сульфита натрия (10%, 300 мл) и смесь тщательно перемешивают 30 минут. Затем добавляют воду (3 л) и дихлорметан (400 мл), отделяют органический слой и промывают раствором бикарбоната натрия (500 мл), водой (2×1 л) и соляным раствором (500 мл), затем упаривают в вакууме. После хроматографии на диоксиде кремния, элюируя при помощи 0-20% этилацетата в гексане, получают 3,22 г целевого соединения. МН⁺ 510.

е) [8-(4-Бромбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]диметиламин (D28)

Диметилэтиловый эфир (4-бромбензолсульфонил)диметиламино-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты превращают в целевое соединение аналогично методу, изложенному в описании D14b и D14c, и получают целевое соединение D28. MH⁺ 424.

Описание 29

7-(4-Фторбензолсульфонил)-8-изопропокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (D29)

Фенол (D6) (1,1 г), трифенилфосфин (1,7 г) и изопропанол (0,5 мл) растворяют в тетрагидрофуране и охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (1,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь пропускают через SCX колонку и затем хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью 4% метанол/дихлорметан, и получают целевое соединение D29 (870 мг). МН⁺ 365.

Описание 30

[8-(4-Фторбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]диметиламин (D30)

а) Диметилэтиловый эфир 7-диметиламино-8-(4-фторбензолсульфонил)-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты

Йодид (D28b) (7 г) и 4-фторфенилсульфонилфторид (6 г) охлаждают до -78°С в тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере аргона. Добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5М, 14 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°С и затем гасят водой (20 мл) и дихлорметаном (30 мл). Органический слой отделяют и упаривают до получения сырого продукта. После хроматографии на диоксиде кремния с элюированием смесями 7-20% этилацетат/пентан получают целевое соединение (5,6 г). МН⁺ 449.

b) [8-(4-Фторбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]диметиламин

Диметилэтиловый эфир 7-диметиламино-8-(4-фторбензолсульфонил)-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-карбоновой кислоты превращают в целевое соединение аналогично процедуре, изложенной в описаниях D14b и D14c, и получают целевое соединение D30. МН⁺ 349.

Описание 31

6-Этокси-7-(4-фторбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (D31)

а) 3-Этоксибензальдегид

К раствору 2-гидроксибензальдегида (20 г, 163 ммол) в ацетоне (250 мл) добавляют безводный карбонат калия (33 г, 239 ммол) с последующим добавлением этилйодида (17 мл, 211 ммол). Смесь нагревают с обратным холодильником 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и этилацетат. Органический слой отделяют, сушат над MgSO₄ и упаривают досуха с получением целевого соединения в виде желтого масла (22,10 г). ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,40-1,50 (3Н, т), 4,02-4,15 (2Н, кв), 7,13-7,22 (1Н, м), 7,36-7,48 (3Н, м), 9,97 (1Н, с).

b) 1-Этокси-3-(2-нитроэтил)бензол

Смесь нитрометана (0,36 мл, 6,7 ммол) и 3-этоксибензальдегида (1 г, 6,7 ммол) в метаноле (1,4 мл) охлаждают до -10°С. К полученной смеси добавляют по каплям гидроксид натрия (0,28 г в 1 мл воды). Температуру в процессе добавления поддерживают около 10°С. Спустя 1 час образуется желтый осадок, после чего добавляют воду (5 мл). Полученный раствор добавляют к HCl (4М, 3 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесями, содержащими от 1 до 15% этилацетата в гексане, и получают целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,49 г). ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,40-1,48 (3Н, т), 4,01-4,13 (2Н, кв), 6,97-7,06 (2Н, м), 7,09-7,15 (1Н, д), 7,30-7,40 (1Н, т), 7,53-7,62 (1Н, д), 7,91-8,00 (1Н, д).

с) 2-(3-Этоксифенил)этиламин

К раствору LiAlH₄ (1М в ТГФ, 13 мл) прикапывают раствор 1-этокси-3-(2-нитроэтил)бензола (0,5 г, 2,6 ммол) в ТГФ (8 мл). Смесь нагревают 2 часа с обратным холодильником, затем охлаждают и добавляют по каплям сегнетову соль. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученное масло желтого цвета очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесями, содержащими от 3 до 15% МеОН/NH₃ в дихлорметане, и получают целевое соединение в виде желтого масла (0,23 г). МН⁺ 166. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,31-1,43 (3Н, т), 2,66-4,76 (2Н, т), 2,90-3,00 (2Н, т), 3,96-4,10 (2Н, кв), 6,70-6,80 (3Н, м), 7,15-7,26 (1Н, м).

d) 6-Этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Перемешиваемую смесь 2-(3-этоксифенил)этиламина (7,0 г, 42 ммол) с 37%-м водным раствором формальдегида (3,5 мл) нагревают при 100°С в течение 30 минут. Перемешивание останавливают и верхний водный слой удаляют пипеткой. К полученной смеси добавляют воду (5,25 мл) и концентрированную HCl (10,5 мл) с последующим нагреванием при 100°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают досуха и перекристаллизовывают из ацетона и получают целевое соединение в виде твердого крема (2,73 г). МН⁺ 178. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО) 1,27-1,35 (3Н, т), 2,88-3,03 (2Н, т), 3,18-3,40 (2Н, уш.т), 3,95-4,08 (2Н, кв), 4,10-4,22 (2Н, м), 6,74-6,85 (2Н, м), 7,05-7,15 (1Н, м), 9,33-9,55 (2Н, уш.с).

е) 1-(6-Этокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон

К раствору 6-этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,52 г, 14,2 ммол) и триэтиламина (6 мл) в дихлорметане (50 мл) при 0°С прикапывают трифторуксусный ангидрид (2,4 мл, 17 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем промывают насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученное масло очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесями, содержащими от 10 до 30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения в виде светлого масла (2,50 г). МН⁺ 274. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,35-1,45 (3Н, т), 2,84-2,95 (2Н, м), 3,75-3,89 (2Н, м), 3,96-4,10 (2Н, кв), 3,65-3,77 (2Н, д), 3,65-3,83 (2Н, м), 6,97-7,08 (1Н, т).

f) 6-Этокси-2-(2,2,2-трифторэтаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонилхлорид

К раствору хлорсульфоновой кислоты (0,48 мл) в дихлорметане (5 мл) при 0°С прикапывают раствор 1-(6-этокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона (0,39 г, 1,43 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха с получением целевого соединения в виде светлого масла (0,34 г). ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,46-1,63 (3Н, т), 2,95-3,06 (2Н, м), 3,80-3,95 (2Н, м), 4,18-4,32 (2Н, м), 4,69-4,80 (2Н, д), 6,84-6,93 (1Н, д), 7,70-7,79 (1Н, д).

g) 6-Этокси-2-(2,2,2-трифторэтаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонилфторид

К раствору 6-этокси-2-(2,2,2-трифторэтаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонилхлорида (0,34 г, 0,92 ммол) в ацетонитриле (3,8 мл) добавляют фторид калия (0,28 г, 4,8 ммол) и 18-краун-16 эфир (1 кристалл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют водный бикарбонат натрия для установления рН 8. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над MgSO₄ и упаривают досуха с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,29 г). МН^- 354. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,43-1,53 (3Н, т), 2,95-3,07 (2Н, м), 3,80-3,93 (2Н, м), 4,14-4,26 (2Н, м), 4,70-4,80 (2Н, д), 6,82-6,90 (1Н, д), 7,68-7,75 (1Н, д).

h) 6-Этокси-7-(4-фторбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К охлажденному на ледяной бане раствору 6-этокси-2-(2,2,2-трифторэтаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонилфторида (1,30 г, 3,66 ммол) в ТГФ (13 мл) прикапывают 4-фторфенилмагнийбромид (18,3 мл, 18,3 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят водным раствором тетрагидрата калий-натриевого тартрата (13 г). Водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, сушат и упаривают досуха. Полученное масло очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесями, содержащими от 1 до 10% МеОН/NH₃ в дихлорметане, и получают целевое соединение D31 в виде твердого вещества (700 мг). МН⁺ 336. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,22-1,37 (3Н, т), 2,74-2,91 (2Н, м), 3,08-3,19 (2Н, т), 4,01 (2Н, с), 4,13-4,25 (2Н, м), 6,58 (1Н, с), 7,06-7,20 (2Н, м), 7,83 (1Н, с), 7,91-8,01 (2Н, м).

Описание 32

(4-Бромфенил)-(3-метоксибензил)метиламин (D32)

а) N-(4-Бромфенил)формамид

Муравьиную кислоту (7 мл, 186 ммол) и уксусный ангидрид (14,1 мл, 150 ммол) нагревают вместе при 55°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют ТГФ (110 мл), а затем 4-броманилин (10 г, 58 ммол) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем упаривают досуха. После растирания твердого вещества получают целевое соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (8,22 г). МН^- 198/200. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 6,93-7,04 (2Н, д), 7,24 (2Н, с), 8,59-8,70 (1Н, д).

b) (4-Бромфенил)метиламин

К раствору N-(4-бромфенил)формамида D32a (8,2 г, 41 ммол) в сухом ТГФ (100 мл), добавляют BF₃·Et₂O (8,2 мл, 61 ммол). Смесь нагревают с обратным холодильником и прикапывают ВН₃·ТГФ (103 мл, 103 ммол), смесь нагревают в течение следующих 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют концентрированную HCl (100 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа. Устанавливают значение рН 13 смеси, используя концентрированный гидроксид натрия. Экстрагируют простым эфиром, сушат над MgSO₄ и упаривают досуха с получением целевого продукта в виде светло-коричневого масла. (7,58 мг). МН⁺ 186/188. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,81 (3Н, с), 3,63-3,78 (1Н, уш.с), 6,43-6,52 (2Н, д), 7,22-7,30 (2Н, д).

с) (4-Бромфенил)-(3-метоксибензил)метиламин

К раствору D32b (300 мг, 1,6 ммол) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляют м-анизальдегид (0,39 мл, 3,2 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляют триацетоксиборгидрид натрия (678 мг, 3,2 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия. Экстрагируют сырую смесь дихлорметаном, затем хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя растворителями, содержащими от 0 до 20% этилацетата в гексане, и получают целевое соединение (D32) в виде светлого масла (300 мг). МН⁺ 308/306. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 3,00 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 4,47 (2Н, с), 6,53-6,64 (2Н, д), 6,72-6,84 (3Н, м), 7,18-7,32 (3Н, м).

Описание 33

7-[4-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (D33)

К перемешиваемому раствору (4-бромбензилокси)трет-бутилдиметилсилана (8,74 г, 29,0 ммол, 5,0 экв.) [приготовленного в соответствии с процедурой, описанной Boaz et al., J. Org. Chem.; 1993, 58, 3042-3045] в ТГФ (50 мл) в атомосфере аргона при -78°С добавляют по каплям бутиллитий (12,0 мл, 2,5М в гексанах, 30,2 ммол, 5,2 экв.). Спустя 30 мин прикапывают при -78°С раствор сульфонилфторида D18 (1,98 г, 5,80 ммол, 1,0 экв.) в ТГФ (15 мл). Образовавшийся раствор красного цвета перемешивают в течение следующего часа, затем гасят при -78°С добавлением ледяной уксусной кислоты (4 мл), а затем водой (50 мл) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Доводят значение рН среды до 7 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃, затем экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Органический раствор промывают водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Очищают путем хроматографии Biotage, элюируя растворами, содержащими от 5 до 10% МеОН в СН₂Cl₂, содержащем 0,2% NH₃, и получают желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,46 г, 84%). МН⁺ 448. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 0,10 (6Н, с), 0,94 (9Н, с), 2,79 (2Н, т), 3,12 (2Н, т), 3,71 (3Н, с), 4,02 (2Н, с), 4,78 (2Н, с), 6,60 (1Н, с), 7,42 (2Н, д), 7,81 (1Н, с), 7,91 (2Н, д).

Описание 34

трет-Бутиловый эфир 7-[4-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)бензолсульфонил]-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (D34)

К раствору амина D33 (2,21 г, 4,94 ммол, 1,0 экв.) в дихлорметане (45 мл) добавляют при комнатной температуре триэтиламин (0,70 г, 6,92 ммол, 1,4 экв.) и твердый (Вос)₂О (1,29 г, 5,92 ммол, 1,2 экв.). Спустя 16 час вводят при комнатной температуре воду (100 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана (50 мл) и объединенный органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат над MgSO₄ и упаривают досуха. Очищают хроматографией Biotage, элюируя растворителями, содержащими от 30 до 50% EtOAc в гексане, и получают желаемый продукт D34 в виде твердого вещества белого цвета (2,56 г, 95%). МН⁺ не обнаружен. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 0,10 (6Н, с), 0,94 (9Н, с), 1,50 (9Н, с), 2,82 (2Н, т), 3,63 (2Н, т), 3,73 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 4,79 (2Н, с), 6,64 (1Н, с), 7,43 (2Н, д), 7,90 (1Н, с), 7,92 (2Н, д).

Описание 35

трет-Бутиловый эфир 7-(4-(гидроксиметилбензолсульфонил)-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (D35)

К перемешиваемому раствору силилового простого эфира D34 (2,49 г, 4,55 ммол, 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл) добавляют Bu₄NF (5,0 мл, 1М раствор в ТГФ, 5,00 ммол, 1,1 экв.). После 30 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют воду (50 мл) и EtOAc (50 мл) и разделяют слои. Органический слой промывают соляным раствором (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Остаточный твердый продукт растирают трижды с гексаном, чтобы удалить трет-бутилдиметилсилилфторид, затем сушат в вакууме, что приводит к получению твердого продукта белого цвета, который не требует очистки (1,90 г, 96%). МН⁺ не обнаружен. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,50 (9Н, с), 2,82 (2Н, т) 3,63 (2Н, т), 3,73 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 4,78 (2Н, с), 6,64 (1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,88 (1Н, с), 7,94 (2Н, д).

Описание 36

трет-Бутиловый эфир 7-[4-(4-(хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (D36)

К перемешиваемому раствору спирта D35 (0,177 г, 0,408 ммол, 1,0 экв.), трифенилфосфина (0,118 г, 0,449 ммол, 1,1 экв.) и 4-хлорфенола (0,058 г, 0,449 ммол, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (88 мл, 0,449 ммол, 1,1 экв.). Когда добавление будет завершено, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 3 часа. Добавляют воду (20 мл) и EtOAc (20 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством EtOAc (20 мл) и объединенный органический слой промывают соляным раствором (40 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Очищают хроматографией Biotage, элюируя растворителями, содержащими от 30 до 50% EtOAc в гексане, и получают желаемый продукт в виде слабо-окрашенного масла (0,179 г, 81%). М-Вос⁺ 444. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,50 (9Н, с), 2,83 (2Н, т), 3,63 (2Н, т), 3,73 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,87 (2Н, д), 7,24 (2Н, д), 7,52 (2Н, д), 7,89 (1Н, с), 7,98 (2Н, д).

Описание 37

3-Метил-7-(4-фторфенилсульфонил)-9-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин (D37)

а) 3-Трифторацетил-9-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-7-сульфонилфторид

К раствору 3-трифторацетил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-7-сульфонилфторида (D1) (5,3 г, 17 ммол) в трифторметансульфоновой кислоте (30 мл) при 0°С прикапывают N-йодсукцинимид (5,9 г, 25 ммол). Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа без охлаждения, затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (220 мл), содержащий сульфит натрия (1 г), экстрагируют этилацетатом (100 мл) и полученный органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. После хроматографии на диоксиде кремния с элюированием смесью гексан-этилацетат в соотношении 3:1 получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (5,2 г).

b) 7-(4-Фторфенилсульфонил)-9-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин

К раствору 3-трифторацетил-9-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-7-сульфонилфторида (5,2 г, 11,5 ммол) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют 4-фторфенилмагнийхлорид (50 мл, 1М в тетрагидрофуране, 50 ммол). Полученный раствор перемешивают в течение 18 часов без охлаждения, затем выливают в насыщенный водный раствор калий-натриевого тартрата (150 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл). Полученный органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Выделение на SCX колонке и кристаллизация в диэтиловом эфире приводит в целевому соединению в виде твердого вещества белого цвета (2,4 г).

с) 3-Метил-7-(4-фторфенилсульфонил)-9-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин

К раствору 7-(4-фторфенилсульфонил)-9-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепина (2,4 г, 5,5 ммол) в дихлорметане (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,8 г, 8,5 ммол) и формалин (1 мл, 37%, 12 ммол). Смесь перемешивают в течение 2 часов без охлаждения, затем выливают в воду (100 мл) и экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана (100 мл). Полученный органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают; получают целевое соединение в виде губчатого вещества белого цвета (2,4 г).

d) 3-Метил-7-(4-фторфенилсульфонил)-9-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин

Смесь 3-метил-7-(4-фторфенилсульфонил)-9-йод-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепина (0,9 г, 2 ммол), фенилбороновой кислоты (0,4 г, 3 ммол), карбоната калия (1,6 г, 12 ммол), этанола (6 мл), воды (6 мл) и толуола (25 мл) подвергают дегазации, затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (100 мг) и смесь нагревают при 60°С в течение 18 часов. После охлаждения смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (50 мл). Полученный органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Выделение вещества на SCX колонке и последующая хроматография на диоксиде кремния при элюировании растворителями, содержащими от 0 до 10% метанола в дихлорметане, содержащем 0,1М раствор аммиака, приводит в целевому соединению в виде губчатого вещества белого цвета (0,6 г). ¹Н ЯМР: δ (ДМСО-d₆) 2,2 (3Н, c), 2,5 (4Н, м), 2,8 (2Н, м), 3,1 (2Н, м), 7,2 (2Н, м), 7,4 (5Н, м), 7,6 (1Н, с), 7,8 (1Н, с), 8,1 (2Н, м).

Пример 1

7-Метокси-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, гидрохлорид (Е1)

Раствор 3-феноксибромбензола (1,5 г, 6 ммол) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре -78°С обрабатывают трет-бутиллитием (6 мл, 1,7М в пентане, 10,2 ммол). После 20-минутного пребывания раствора при -78°С добавляют раствор D2 (0,53 г, 1,5 ммол) в тетрагидрофуране (10 мл) и после дальнейшего перемешивания без охлаждения в течение 30 минут вводят воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Органический слой промывают соляным раствором, сушат (MgSO₄) и упаривают. Хроматография на диоксиде кремния при элюировании 6%-м метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор аммиака, приводит к целевому соединению Е1 (0,2 г), который выделяют в виде соли гидрохлорида из простого эфира. МН⁺ 409. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,93 (8Н, с), 3,70 (3Н, с), 6,45 (1Н, с), 7,02 (2Н, д), 7,20 (2Н, м), 7,38 (3Н, м), 7,64 (2Н, м), 7,80 (1Н, с).

Пример 2

7-Метокси-3-метил-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, гидрохлорид (Е2)

Смесь соли гидрохлорида соединения Е1 (0,2 г, 0,5 ммол), триацетоксиборгидрида натрия (400 мг), водного раствора формальдегида (0,5 мл, 37%) и 1,2-дихлорэтана (10 мл, содержащего 0,5 мл триэтиламина) перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают, что приводит к целевому соединению Е2, которое выделяют в виде соли гидрохлорида из простого эфира (0,3 г). МН⁺ 423. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,39 (3Н, с), 2,60 (4Н, м), 2,97 (4Н, м), 3,70 (3Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,99 (2Н, д), 7,20 (2Н, м), 7,38 (3Н, м), 7,63 (2Н, м), 7,81 (1Н, с).

Пример 3

7-(3-Бензилоксифенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, гидрохлорид (Е3)

а) 7-(3 бензилоксифенилсульфонил)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин

Раствор D3 (270 мг, 0,67 ммол) в диметилформамиде (5 мл) обрабатывают с помощью 60%-ного гидрида натрия (40 мг) при 0°С, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Добавляют бензилбромид (137 мг, 0,8 ммол) в диметилформамиде (2 мл) и перемешивают раствор в течение ночи. Смесь затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат и упаривают. После хроматографии на диоксиде кремния при элюировании 40%-м этилацетатом в гексане получают целевой продукт (200 мг). МН⁺ 494.

b) 7-(3-Бензилоксифенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, гидрохлорид

Раствор Е3а (200 мг) в простом эфире (1 мл) обрабатывают при помощи раствора HCl в диоксане (12 мл, 4М). Спустя 2 часа добавляют простой эфир и осадок отфильтровывают, сушат до получения целевого соединения Е3 (186 мг). МН⁺ 394.

Соединения примеров 4-30 получают аналогично методам, описанным в примерах 1, 2 и 3. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или в виде солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР согласуются с указанными структурами.

Пример 31

7-[4-(4-Хлорбензилокси)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, гидрохлорид (Е31)

Гидрид натрия (60% в масле) (2,52 г, 63 ммол) суспендируют в сухом диметилсульфоксиде (30 мл) и вводят 4-хлорбензиловый спирт (12 г, 84 ммол) в сухом диметилсульфоксиде (30 мл) в течение 15 минут с помощью шприца, поддерживая температуру ниже 30°С (внутреннюю). Этот раствор перемешивают 15 минут и получают прозрачный раствор серого цвета. Затем вводят порциями фторсульфон D5 (15 г) в твердом виде в течение 10 минут, поддерживая температуру ниже 35°С, и раствор перемешивают до тех пор, пока температура не начнет падать (приблизительно 10 минут). Раствор затем нагревают до 40°С и перемешивают при этой температуре в течение 1,5 часа, осуществляя мониторинг с помощью систем LC и MS. Реакционную смесь затем вливают в 2М раствор HCl (600 мл) и экстрагируют этилацетатом (400 мл × 1 и 250 мл × 2) [эта экстракция осуществлялась путем декантации на разделительной воронке, в процессе которой масло осаждалось на конической воронке вместе с некоторым количеством воды]. Этилацетатные экстракты промывают смесью 200 мл воды, 20 мл соляного раствора и 10 мл 2М HCl. Объединенные водные слои охлаждают и подщелачивают при помощи 12,5М раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (400 мл × 1 и 250 мл × 2), промывают соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют и получают целевое соединение Е31 (свободное основание) в виде окрашенного твердого крема (18,24 г). Объединенный продукт в количестве 35,6 г в виде свободного основания перекристаллизовывают из этанола (с последующим добавлением раствора хлористого водорода в простом эфире) и получают целевое соединение Е31 в виде соли гидрохлорида (30,6 г). МН⁺ 471. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО) 2,78 (3Н, с), 2,9-3,2 (4Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,73 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,18 (2Н, д), 7,47 (4Н, с), 7,79-7,83 (3Н, м).

Соединения примеров 32-74, 161 и 162 получают из соединения D5 (или из соответственно замещенного радикалом R⁴ соединения D5) и соответствующего спирта аналогично процедуре примера 31. Продукты выделяют в виде или свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Соединения примеров 75-80 получают из D8 и соответствующего спирта аналогично процедуре примера 31. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Соединения примеров 81-84 и 163-181 получают из соединения D14 и соответствующего спирта аналогично процедуре примера 31. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Соединения примеров 85-87 получают из соединения D15 и соответствующего спирта аналогично процедуре примера 31. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Соединения примеров 144-149 получают из соединения D29 и соответствующего спирта аналогично процедуре примера 31. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Примеры 150-160 получают из соединения D30 и соответствующего спирта аналогично процедуре примера 31. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 88

(4-Фторбензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин, гидрохлорид (Е88)

Анилин D10 (0,867 ммол, 300 мг) растворяют в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и добавляют 4-фторбензальдегид (7,6 экв., 6,6 ммол, 0,818 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (3,2 экв., 2,77 ммол, 0,588 г) и перемешивают 14 часов. Реакционную смесь вливают в NaHCO₃ (насыщенный раствор) (50 мл), интенсивно перемешивают 10 минут и органическую фазу отделяют от водной, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, растворитель выпаривают и получают 450 мг сырого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Хроматографируют на диоксиде кремния, используя для элюирования растворители, содержащие 0-10% МеОН-NH₃ в дихлорметане, и получают 300 мг целевого соединения Е88 (76%), который превращают в соль гидрохлорида и выделяют в виде твердого вещества белого цвета. МН⁺ 455.

Соединения примеров 89-103 и 185 получают из анилина D10 и соответствующего альдегида аналогично процедуре примера 88. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 104

[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]фениламин, гидрохлорид (Е104)

Добавляют н-бутиллитий (1,0 мл, 1,6М в гексане, 1,6 ммол) к раствору анилина (185 мг, 2,0 ммол) в тетрагидрофуране (2 мл) при -70°С. Добавляют фторсульфон D5 (180 мг, 0,5 ммол) и раствор перемешивают без охлаждения в течение 18 часов. Вводят воду (20 мл) и этилацетат (20 мл) и органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя растворителями, содержащими от 0 до 10% метанола в дихлорметане, с получением целевого соединения, которое выделяют в виде соли гидрохлорида из диэтилового эфира (55 мг, 24%). МН⁺ 423.

Соединения примеров 105-106 и 197 получают из фторсульфона D5 и соответствующего анилина аналогично процедуре примера 104 и, возможно, осуществляя последующее восстановительное метилирование аналогично процедуре примера 2 или путем ацилирования (например, используя муравьиную кислоту) с последующим восстановлением (например, с использованием борана-ТГФ).

Соединение примера 198 получают из фторсульфона D14 и соответствующего анилина аналогично процедуре примера 104 и осуществляют последующее восстановительное метилирование аналогично процедуре примера 2, или путем ацилирования (например, используя муравьиную кислоту) с последующим восстановлением (например, с использованием борана-ТГФ).

Соединения примеров 199 и 201-203 получают из фторсульфона D29 и соответствующего анилина аналогично процедуре примера 104, осуществляя последующее восстановительное метилирование аналогично процедуре примера 2, или путем ацилирования (например, используя муравьиную кислоту) с последующим восстановлением (например, с использованием борана-ТГФ).

Соединение примера 200 получают из фторсульфона D30 и соответствующего анилина аналогично процедуре примера 104 и осуществляя последующее восстановительное метилирование аналогично процедуре примера 2 или путем ацилирования (например, используя муравьиную кислоту) с последующим восстановлением (например, с использованием борана-ТГФ).

Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 107

7-[4-(4-Хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, гидрохлорид (Е107)

Раствор [4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]метанола D12 (0,12 г), 4-хлорфенола (0,042 г), трифенилфосфина (0,087 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывают диизопропилазодикарбоксилатом (0,066 г). Раствор перемешивают в течение 18 часов, затем растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке диоксида кремния, элюируя растворителями, содержащими от 0 до 10% метанола (содержащего 0,5% водного раствора аммиака), в дихлорметане, и получают целевое соединение Е107, которое превращают в соль гидрохлорида. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,36 (3Н, с), 2,55 (4Н, м), 2,94 (4Н, м), 3,73 (3Н, с), 5,08 (2Н, с), 6,64 (1Н, с), 6,87 (2Н, д), 7,22 (2Н, д), 7,50 (2Н, д), 7,84 (1Н, с), 7,98 (2Н, д). Масс-спектр МН⁺ 472.

Соединения примеров 108 и 110 получают из соединения D12 и соответствующего фенола аналогично процедуре примера 107. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 109

(4-Хлорфенил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]амин, гидрохлорид (Е109)

Раствор 4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензальдегида D11 (0,12 г), 4-хлоранилина (0,050 г) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (0,25 г). Раствор перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют добавлением гидроксида натрия. Органический слой отделяют, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке диоксида кремния, элюируя растворителями, содержащими от 0 до 10% метанола (содержащего 0,5% водного раствора аммиака) в дихлорметане. Продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в простом эфире и получают целевое соединение Е109 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО) 2,6 (3Н, д), 3,0-3,3 (6Н, м), 3,56 (2Н, м), 3,58 (Н, с), 4,35 (2Н, с), 6,51 (2Н, д), 7,04 (2Н, д), 7,08 (1Н, с), 7,53 (3Н, м), 7,84 (3Н, м), 10,95 (1Н, уш.). Масс-спектр МН⁺ 471.

Пример 111

7-[4-(4-Фторбензил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (Е111)

К перемешиваемому раствору бромида D13 (98 мл, 0,239 ммол, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) добавляют 4-фторбензилцинкхлорид (0,72 мл, 0,5М в тетрагидрофуране, 0,358 ммол, 1,5 экв.). Смесь дегазируют аргоном в течение 5 минут, затем вводят Pd(PPh₃)₄ (14 мг, 0,012 ммол, 0,05 экв.). Смесь нагревают при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 часов, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl (1 мл), разбавляют водой (10 мл), затем экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промывают последовательно водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл), затем сушат над MgSO₄ и упаривают досуха. Очищают хроматографией Biotage, элюируя растворителями, содержащими от 1 до 5% МеОН в СН₂Cl₂, содержащем 0,5% NH₃, и получают желаемый продукт в виде твердого вещества, 63 мг (60%). МН⁺ 440. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,36 (3Н, с), 2,55 (4Н, м), 2,93 (4Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,99 (2Н, с), 6,63 (1Н, с), 6,95 (2Н, т), 7,08 (2Н, м), 7,23 (2Н, м), 7,87 (3Н, м).

Соединение примера 213 получают аналогично процедуре, описанной в примере 111, с использованием соответствующего бензилцинкового реагента и соединения D13.

Соединение примера 212 получают с использованием соединения D14c по методике, подобной методике, указанной в описаниях D4 и D13 и в примере Е111.

Соединение примера 207 получают аналогично процедуре, описанной в примере 111, с использованием соответствующего бензилцинкового реагента и соединения D28.

Пример 115

7-[4-(3-Фторбензилокси)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, гидрохлорид (Е115)

К раствору D21 (174 мг, 0,33 ммол) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют хлористоводородную кислоту (2 мл, 4М в 1,4-диоксане). Смесь перемешивают в течение ночи. Осуществляют упаривание досуха с последующим растиранием с простым эфиром и получают целевое соединение Е115 в виде твердого вещества (105 мг). МН⁺ 428. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО) 3,00-3,05 (2Н, т), 3,31-3,37 (2Н, т), 3,72 (3Н, с), 4,29 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,12-7,33 (5Н, м), 7,38-7,52 (1Н, м), 7,75-7,82 (2Н, д), 7,88 (1Н, с), 9,30 (1Н, уш.с).

Соединения примеров 112-114 и примеров 116-127 получают из соединения D20 и соответствующего спирта аналогично процедурам, изложенным в описании D21 и примере 115. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 131

5-Метокси-2-метил-6-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензолсульфонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, гидрохлорид (Е131)

К раствору 3-(трифторметил)бензилового спирта (109 мг, 0,62 ммол) в сухом диметилсульфоксиде (2 мл) добавляют гидрид натрия (17 мг, 0,43 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют соединение D27 (100 мг, 0,31 ммол). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 3 часов, затем оставляют, чтобы она охладилась и распределилась между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄), очищают с помощью SCX и затем хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя растворителями, начиная с дихлорметана и заканчивая дихлорметаном, содержащим до 10% МеОН/NH₃, и получают целевое соединение в виде твердого вещества (75 мг). Целевое соединение растворяют в дихлорметане и обрабатывают 1М раствором HCl в простом эфире, растворители удаляют и остаток растирают с простым эфиром для получения соли гидрохлорида. МН⁺ 478. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,57 (3Н, с), 3,73 (3Н, с), 3,89 (4Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,743 (1Н, с), 6,95-7,05 (2Н, д), 7,45-7,70 (4Н, м), 7,85-7,96 (3Н, м).

Соединения примеров 128-130 и примеров 132-143 получают из D27 и соответствующего спирта аналогично процедуре, изложенной в примере 131. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 182

(2-Метоксибензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин (Е182)

Целевое соединение Е182 получают из соединения D14 по методике, подобной методике, описанной в D9, D10 и примере Е88, с использованием 2-метоксибензальдегида на конечной стадии сочетания. MH⁺ 481.

Соединения примеров Е183 и 184 получают из фторсодержащего соединения D14 аналогично процедурам, описанным в примере Е182.

Соединение примера Е187 получают из соединения Е182, осуществляя последующее восстановительное метилирование согласно процедуре, подобной процедуре примера 2, или путем ацилирования (например, используя муравьиную кислоту) с последующим восстановлением (например, используя боран-ТГФ).

Соединения примеров Е186-Е196 получают из соответствующего 8-замещенного бензазепина, например, D10, и соответствующего бензальдегида, с последующим восстановительным алкилированием аналогично процедуре примеров Е182 и Е187.

Пример 204

7-[4-(4-Хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (Е204)

Целевое соединение Е204 получают из соединения D14c по процедуре, подобной процедурам, изложенным в описаниях D4, D11 и D12 и в примере Е109, используя 4-хлорфенол на конечной стадии сочетания. МН⁺ 487.

Соединения примеров 110 и 205 получают аналогично процедурам, описанным в примере 183, используя соответствующий фенол. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 206

[4-(8-Этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]-(2-метоксифенил)амин (Е206)

Целевое соединение Е206 получают из соединения D14c по методике, подобной методике, описанной в D4 и D11 и примере Е109, используя 2-метоксианилин на последней стадии сочетания. МН⁺ 481.

Соединения примеров 214 и 215 получают аналогично процедурам, описанным в примере 206, используя соответствующий анилин и затем метилируют путем восстановительного метилирования согласно процедуре, подобной той, которая описана в примере 2, или путем ацилирования (например, используя муравьиную кислоту) с последующим восстановлением (например, бораном-ТГФ). Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 208

{8-[4-(4-Фторфеноксиметил)бензолсульфонил]-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил}диметиламин (Е208)

а) 4-(8-Диметиламино-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил}бензальдегид

[8-(4-Бромбензолсульфонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]диметиламин (D28) (1,4 г, 3,4 ммол) охлаждают до -78°С в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона. Добавляют по каплям н-бутиллитий (1,6 мл, 2,5М) и смесь перемешивают 2 минуты. Добавляют диметилформамид (300 мг) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Органическую фазу упаривают и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя растворителями, содержащими от 0 до 20% метанола в этилацетате с получением целевого соединения. МН⁺ 373.

b) [4-(Диметиламинометил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил}фенил]метанол

4-(8-Диметиламино-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензальдегид (880 мг) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют боргидрид натрия (98 мг) и смесь перемешивают 20 минут. Водную фазу обрабатывают дихлорметаном (30 мл) и водой (30 мл) и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя растворители, содержащие от 0 до 10% метанола в дихлорметане с получением целевого соединения (423 мг). МН⁺ 375.

с) {8-[4-(4-Фторфеноксиметил)бензолсульфонил]-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил}диметиламин

[4-(Диметиламинометил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил}фенил]метанол превращают в целевое соединение с использованием 4-фторфенола и работают аналогично процедуре, описанной в примере Е107 для получения соединения Е208. МН⁺ 469.

Соединения примеров 209-211 получают аналогично процедурам, описанным в примере 208, с использованием соответствующего фенола. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Соединения примеров Е216-Е229 получают по методике, близкой методике, описанной в примере Е109, и возможно затем метилируют путем восстановительного метилирования согласно процедуре, близкой процедуре примера 2, или путем ацилирования (например, используя муравьиную кислоту) с последующим восстановлением (например, бораном-ТГФ). Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 230

6-Этокси-7-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, гидрохлорид (Е230)

К раствору 4-фторбензилового спирта (169 мг, 1,34 ммол) в сухом ДМСО (1,2 мл) добавляют NaH (45 мг, 1,12 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют соединение D31 (150 мг, 0,45 ммол). Смесь перемешивают при 60°С в течение часа. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Очищают с помощью SCX с последующей хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесями, содержащими от 1 до 10% МеОН/NH₃ в дихлорметане. Превращают свободное основание в соль гидрохлорида растворением соединения в дихлорметане и добавлением 1,05 эквивалентов раствора HCl в простом эфире. После упаривания досуха получают целевое соединение в виде слабоокрашенного твердого вещества (52 мг). МН⁺ 442. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 1,25-1,37 (3Н, т), 2,71-2,85 (2Н, т), 3,07-3,17 (2Н, т), 3,88-4,07 (4Н, м), 5,06 (2Н, с), 6,53 (1Н, с), 6,95-7,15 (6Н, м), 7,34-7,45 (2Н, м), 7,77 (1Н, с), 7,85-7,95 (2Н, д).

Соединения примеров 231 и 232 получают аналогично процедурам, описанным в примере 230, с использованием соответствующего спирта. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 233

(3-Метоксибензил)-[4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонил)фенил]метиламин, гидрохлорид (Е233)

К перемешиваемому раствору соединения D32 (300 мг, 0,98 ммол) в ТГФ (1,7 мл) при -78°С добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5М, 0,4 мл, 1 ммол). Смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°С, после чего добавляют соединение D18 (112 мг, 0,33 ммол) в ТГФ (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 часов, затем гасят уксусной кислотой при -78°С. Для погашения смеси вводят воду и устанавливают рН 7 при помощи насыщенного бикарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, затем очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесями, содержащими от 3 до 15% МеОН/NH₃ в дихлорметане. Превращение свободного основания в гидрохлоридную соль осуществляют растворением соединения в дихлорметане и добавлением 1,05 эквивалентов раствора HCl в простом эфире. После упаривания досуха получают целевое соединение Е233 в виде твердого слабо-окрашенного вещества (70 мг). МН⁺ 453. ¹Н ЯМР: δ (CDCl₃) 2,73-2,83 (2Н, т), 3,06-3,17 (5Н, м), 3,70-3,75 (6Н, м), 4,00 (2Н, с), 4,56 (2Н, с), 6,55-6,83 (6Н, м), 7,17-7,22 (1Н, д), 7,73-7,81 (3Н, м).

Соединения примеров 234-238 получают аналогично процедурам, описанным в примере 233, с использованием соответствующего альдегида, описанного в D32. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Соединения примеров 239-242 получают аналогично процедуре, описанной в примере 233, с использованием соответствующего арилбромида, получаемого в соответствии с описанием D32. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 243

7-[4-(4-Хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соль гидрохлорида (Е243)

К перемешиваемому раствору соединения D36 в сухом 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 4М раствор HCl в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем упаривают досуха и получают желаемый продукт Е243 в виде твердого вещества белого цвета (0,146 г, 100%). МН⁺ 444. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО-d₆) 3,04 (2Н, т), 3,34 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 4,30 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,03 (3Н, м), 7,33 (2Н, д), 7,64 (2Н, д), 7,89 (3Н, м), 9,49 (2Н, уш.с).

Соединения примеров 244-247 получают аналогично процедуре, описанной в примере 243, с использованием соответствующих фенолов, описанных в D36. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Пример 248

3-Метил-7-{(4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфонил)-9-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин (Е248)

Раствор 2-метоксибензилового спирта (140 мг, 1 ммол) в ДМСО (2 мл) обрабатывают гидридом натрия (30 мг, 60% в масле, 0,75 ммол) и затем 3-метил-7-(4-фторфенилсульфонил)-9-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепином (D37) (100 мг, 0,25 ммол) в дополнительном количестве ДМСО (1 мл). После нагревания в течение 1 часа при 40°С раствор охлаждают и продукт выделяют с использованием SCX колонки и последующего хроматографирования на диоксиде кремния, элюируя растворителями, содержащими от 0 до 10% метанола в дихлорметане, содержащем 0,1М раствор аммония. Целевое соединение Е248, полученное в виде гидрохлоридной соли из диэтилового эфира, представляет собой твердый продукт белого цвета (65 мг). МН⁺ 514. ¹Н ЯМР: δ (ДМСО-d₆) 2,8 (3Н, д), 3,0-3,6 (8Н, м), 3,7 (3Н, с), 3,9 (3Н, с), 5,2 (2Н, с), 6,9 (1Н, т), 7,0 (1Н, д), 7,2 (2Н, д), 7,3-7,5 (7Н, м), 7,6 (1Н, с), 7,9 (1Н, с) и 8,1 (2Н, д).

Соединения примеров 249-265 получают аналогично процедуре, описанной в примере 248, исходя из соответствующих спиртов, фенолов, аминов и анилинов и используя для реакции взаимодействия соответственно замещенный аналог D37. Продукты выделяют или в виде свободных оснований или солей гидрохлорида. Все данные ¹Н ЯМР соответствуют указанным структурам.

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 1, относятся к соединениям формулы (IA), (IB), (ID), (IJ), (I1K) и (IM), в которых Z обозначают -(СН₂)_rО-:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 2, относятся к соединениям формулы (IA), (IC), (IE), (IJ), (IL) и (IM), в которых Z обозначает -(СН₂)_rО-:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 3, относятся к соединениям формулы (IA), (IC), (IE), (IJ) и (IL), в которых Z обозначает -(СН₂)_rNR⁷:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 4, относятся к соединениям формулы (IA), (IC), (IE), (IJ) и (IL), в которых Z обозначает -Х(СН₂)_r-:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 5, относятся к соединениям формулы (IA), (IC), (IE), (IG) и (IM), в которых Z обозначает -(СН₂)_rО-:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 6, относятся к соединениям формулы (IA), (IC), (IE), (IF) и (IM), в которых Z обозначает -(СН₂)_rО-:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 7, относятся к соединениям формулы (IA), (IC), (IE) и (IG), в которых Z обозначает -(СН₂)_rNR⁷:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 8, относятся к соединениям формулы (IA), (IC), (IE) и (IG), в которых Z обозначает -Х(СН₂)_r-:

Все соединения, сведенные ниже в таблицу 9, относятся к соединениям формулы (IC), (IJ) и (IN):

Все публикации, упомянутые в данном описании, включающие не только патенты и заявки на патент, указаны здесь в качестве ссылочной литературы.

Описываются соединения формулы (I), в которой А и В обозначают соответственно группы -(CH₂)_m- и -(СН₂)_n-; R¹ обозначает водород или C_1-6алкил; R² обозначает водород, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, -S-C_1-6алкил, -(CH₂)_pNR⁵R⁶ необязательно замещенный арил, гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил; R³ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R⁴ обозначает водород, C_1-6алкил или галоген; R⁵ и R⁶ каждый, независимо, обозначает водород или C_1-6алкил; Z обозначает -(СН₂)_rХ-, в которой группа -(СН₂)_r- соединена с радикалом R³, или -Х(СН₂)_r, в которой Х соединен с радикалом R³; X обозначает кислород, группу -NR⁷ или группу -СН₂-; R⁷ обозначает водород или группу С_1-6алкил; m и n независимо обозначают целое число, выбранное из 1 и 2; p обозначает 0; r независимо обозначает целое число, выбранное из 0 и 1. Изобретение также относится к применению указанных соединений в терапии, в частности, в качестве антипсихотических агентов. Представленные соединения формулы (I) обладают антагонистическим сродством к рецепторам серотонина 5-НТ_2с, 5-НТ_2А и 5-НТ₆. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Соединение формулы (I):

в которой А и В обозначают соответственно группы -(СН₂)_m- и -(СН₂)_n-;

R¹ обозначает водород или С_1-6алкил;

R² обозначает водород, C_1-6алкил, С_1-6алкокси, -S-C_1-6алкил, -(CH₂)_pNR⁵R⁶ необязательно замещенный арил, гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

причем "арил" относится к фенильному или нафтильному кольцу; и

"гетероарил" относится к 5- или 6-членному гетероциклическому ароматическому кольцу, содержащему не менее одного гетероатома, выбранного, независимо, из атомов кислорода, азота и серы, которое может быть сконденсировано;

"гетероциклил" относится к 3-7-членному моноциклическому насыщенному циклу, содержащему не менее одного гетероатома, выбранного, независимо, из атомов кислорода, азота и серы;

R⁴ обозначает водород, C_1-6алкил или галоген;

R⁵ и R⁶ каждый, независимо, обозначает водород или C_1-6алкил;

Z обозначает -(СН₂)_rХ-, в которой группа -(СН₂)_r- соединена с радикалом R³, или -Х(СН₂)_r-, в которой Х соединен с радикалом R³;

Х обозначает кислород, группу -NR⁷ или группу -СН₂-;

R⁷ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

m и n независимо обозначают целое число, выбранное из 1 и 2;

p обозначает 0;

r независимо обозначает целое число, выбранное из 0 и 1;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

7-метокси-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

7-метокси-3-метил-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

7-(3-бензилоксифенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-3-бензазепин,

7-[4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

(4-фторбензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин,

[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]фениламин,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

(4-хлорфенил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]амин,

7-[4-(4-фторбензил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

7-[4-(3-фторбензилокси)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,

и

5-метокси-2-метил-6-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензолсульфонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол,

(2-метоксибензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

[4-(8-этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]-(2-метоксифенил)амин,

{8-[4-(4-фторфеноксиметил)бензолсульфонил]-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил}диметиламин,

6-этокси-7-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, гидрохлорид,

(3-метоксибензил)-[4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонил)фенил]метиламин, гидрохлорид,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соль гидрохлорида, и

3-метил-7-[4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфонил]-9-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин.