ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ЭЛАСТАЗОИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, А ТАКЖЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2008 года по МПК C07K5/83 A61K38/55 A61P11/00 A61P43/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, в особенности к новому гетероциклическому соединению с эластазоингибирующей активностью, соединению, промежуточному для него, и эластазоингибирующему средству, содержащему указанное новое соединение в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Эластаза является общим названием протеаз, разрушающих эластин, входящий в состав соединительной ткани. Как эластаза известны эластаза нейтрофилов, эластаза поджелудочной железы, металлоэластаза и т.д. Первые две структурно подобны протеазам и обладают подобной специфичностью против субстрата.

Эластаза нейтрофилов представляет собой серинпротеазу, содержащуюся в гранулах нейтрофилов. Большое количество эластазы нейтрофилов высвобождается из нейтрофилов, накопившихся в ткани, в случае инфекционной болезни или воспалительного заболевания. Эластаза нейтрофилов разрушает белки, составляющие интерстиций в разных тканях легкого, хряща, стенки сосудов и т.д., такие как эластин, коллаген, протеогликан, фибронектин и т.д. Также известно, что эластаза нейтрофилов участвует в разрушении других различных белков и повреждении клеток. Как правило, активность эластазы нейтрофилов регулируется так, чтобы ее не было в избытке, ингибитором эндогенных протеаз, таким как ингибитор α₁-протеазы и т.д. Однако считается, что в ткани, где имеет место чрезмерное воспаление, так как количество эластазы нейтрофилов, выделившихся из нейтрофилов, возрастает, и ингибитор эндогенной протеазы инактивируется реакционноспособными частицами кислорода, образовавшимися на таком участке, эластаза нейтрофилов действует чрезмерно, и поэтому ткань повреждается. Поэтому желательно иметь лекарственное средство с ингибирующей активностью в отношении эластазы нейтрофилов.

К болезням, в которых участвует эластаза нейтрофилов, относятся хроническая обструктивная болезнь легких (в том числе легочная эмфизема и хронический бронхит), хроническая и острая интерстициальная пневмония, идиопатическая интерстициальная пневмония IIP), диффузный панбронхиолит, кистозный фиброз легких, острое повреждение легких (ALI)/острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), бронхоэктаз, астма, панкреатит, нефрит, гепатит (печеночная недостаточность), хронический ревматоидный артрит, артросклероз, остеоартрит, псориаз, периодонтальная болезнь, атеросклероз, отторжение трансплантата органа, повреждение ткани, вызванное ишемией/реперфузией, шок, септицемия, коагулопатия, в том числе диссеминированная интраваскулярная коагулопатия (DIC) и тромбоз глубоких вен, конъюнктивит, кератит, язва роговицы, болезнь Крона, системная красная волчанка и т.д.

Кроме того, эластаза поджелудочной железы исходно представляет собой экзокринный пищеварительный фермент, но считается, что в случае панкреатита эластаза поджелудочной железы участвует в повреждении ткани поджелудочной железы из-за самопереваривания.

Таким образом, хотя считается, что эластаза нейтрофилов (и эластаза поджелудочной железы в случае панкреатита) участвует в различных хронических и острых заболеваниях, существует ряд соединений, показывающих на практике эластазоингибирующую активность при пероральном введении и применимых при хронических заболеваниях. Поэтому считается, что эластазоингибирующее средство, активное при оральном введении, является эффективным в качестве лечебного или профилактического средства в случае указанных заболеваний.

Как и ожидалось, имеются сообщения о разных ингибиторах эластаз. Например, в публикации европейского патента А 189305 раскрывается несколько видов соединений, обладающих эластазоингибирующей активностью. В п.1 указанной публикации патента описывается соединение, представленное приведенной далее общей формулой (А-1) (соответствующее формуле Ib в указанной публикации).

где R₁ представляет собой алкил с 1-5 атомами углерода (см. с.240 указанной публикации), R₂ представляет собой группу, выбранную из алкилов с 1-10 атомами углерода и т.д. (см. с.241 указанной публикации), R₄ представляет собой водород и т.д. (см. с.259 указанной публикации), А представляет собой -СО- и т.д. (см. с.259 указанной публикации) и n равен 1 и т.д. (см. с.259 указанной публикации).

Когда к указанной выше формуле (А-1) применяют указанные выше значения R₁, R₂, R₄, А и n, можно написать следующую формулу:

Между прочим, R₃ в формуле (А-2) определяется на c. 245-259 указанной публикации. Хотя указанное определение не является несомненно четким, определение R₃ в позиции (VIII), описанное на с.258 указанной публикации, относительно касается соединений настоящего изобретения, указанных ниже. А именно, R₃ в позиции (VIII) определяется как "ароматическая гетероциклическая группа, содержащая (а) 1-15 атомов углерода и 1-4 гетероатома, каждый из которых выбирают независимо из группы, состоящей из атомов серы, азота и кислорода, и (b) 1-3 пяти- или шестичленных циклов, из которых по меньшей мере один является ароматическим, где необязательно до 3 атомов углерода ароматического цикла(ов) могут быть замещены, по любому атому углерода, членом группы, в которую входят фтор ..., и также при условии, что любой атом азота может быть замещен алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что когда А представляет собой ОСО или NHCO, тогда А должен связываться с углеродом ароматического гетероцикла".

Однако в условии (3), оговоренном на с.260 указанной публикации, определяется, что гетероатом не может быть непосредственно связан с серой, азотом или кислородом. Судя по этому определению, ясно, что соединения настоящего изобретения, описанные ниже, не относятся к таким соединениям. Кроме того, в указанной публикации конкретное соединение, где R₃ в (А-2) соответствует вышеуказанной позиции (VIII), не описывается вовсе.

Кроме того, в J. Med. Chem., 1997, 40, 1876-1885, описываются соединения, охватываемые формулой (А-2) указанной публикации, и описываются следующие соединения как соединения, относительно подобные соединениям настоящего изобретения:

где R представляет собой 2-пиридилкарбонил, 3-пиридилкарбонил, 4-пиридилкарбонил или 4-имидазолкарбонил.

Хотя соединение, где R представляет собой 2-пиридилкарбонил, показывает слабую активность (таблица 2, с.1880 в вышеуказанной статье), сообщается, что указанные соединения являются неактивными на оральной модели (с.1879, правая колонка, строки 9-10).

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, имеющему превосходную эластазоингибирующую активность даже при оральном введении.

Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования и обнаружили, что соединение, полученное путем присоединения специфической ненасыщенной гетероциклической группы в N-концевой части пептидилтрифторметилкетона, показывает превосходную эластазоингибирующую активность даже при оральном введении. Таким образом, осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному приведенной далее формулой (I)

где R¹ представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулой

где А обозначает наличие или отсутствие бензольного цикла, Х представляет собой атом кислорода, атом серы или NH, Y представляет собой атом азота или СН, и указанная гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и фенильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, низшим алкокси или атомом галогена, и

R² и R³ представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы, или могут быть взяты оба вместе с образованием оксогруппы при условии, что оба не являются атомами водорода,

и его соли.

Настоящее изобретение относится, показательно, к гетероциклическому соединению, представленному формулой (I-а)

где R¹ имеет значения, указанные выше,

и его соли, и гетероциклическому соединению, представленному формулой (I-b)

где R¹ имеет значения, указанные выше, R^2b и R^3b представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы при условии, что оба не являются атомами водорода,

и его соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей гетероциклическое соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемую соль, эластазоингибирующиему средству, содержащему в качестве активного ингредиента гетероциклическое соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемую соль, и способу лечения заболевания, вызванного повышенной эластазной активностью, включающему введение пациенту эффективного количества гетероциклического соединения, представленного приведенной выше общей формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I-а), имеет превосходную эластазоингибирующую активность даже при оральном введении. Частичная структура, представленная формулой

вносит значительный вклад для проявления соединением (I-а) настоящего изобретения такого превосходного свойства. А именно, указанная гетероциклическая группа содержит атом азота, и указанный атом азота непосредственно связывается с по меньшей мере одним гетероатомом с образованием цикла.

Следовательно, основная особенность химической структуры соединения (I) настоящего изобретения заключается в указанной выше специфической частичной структуре. Вторая особенность химической структуры соединения (I) настоящего изобретения заключается в сочетании указанной выше специфической частичной структуры с остальной частью структуры.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее соединение (I) настоящего изобретения описывается подробнее. Из соединений, представленных приведенной выше общей формулой (I), превосходной эластазоингибирующей активностью обладают соединение (I-а), где R² и R³ взяты вместе с образованием оксогруппы, и предпочтительно гетероциклическое соединение, представленное формулой (I-с)

где R¹ имеет значения, указанные выше, и его соль.

Кроме того, из соединений, представленных приведенной выше формулой (I-b), соединение, где R² и R³ отличаются друг от друга и оба не являются атомами водорода или гидроксигруппами, пригодно в качестве непосредственного промежуточного соединения для получения указанного выше соединения (I-а), обладающего эластазоингибирующей активностью. Соединение, где как R², так и R³ представляют собой гидроксигруппы, соответствует соединению, полученному присоединением молекулы воды к соединению (I-а), и соединение дегидратируют (в равновесной реакции) с образованием соединения (I-а).

Гетероциклическая группа

В соединении настоящего изобретения гетероциклическая группа, представленная формулой

где А, X и Y имеют значения, указанные выше, включает, например, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, бензо[d]изоксазолил, пиразолил, бензотриазолил, бензо[3,4-d]-1,2,3-тиадиазолил, триазолил, 1H-индазолил и т.д., предпочтительно изоксазолил, бензо[d]изоксазолил и пиразолил.

Заместители в гетероциклической группе

Заместители, необязательно присоединяемые к гетероциклической группе, включают низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу и фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, необязательно замещенным атомом галогена, низшим алкокси или атомом галогена.

Низшая алкильная группа обозначает линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, предпочтительно С_1-4-алкильную группу. Примерами низшей алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и т.д.

Низшая алкоксигруппа обозначает линейную или разветвленную C_1-6-алкоксигруппу, предпочтительно С_1-4-алкоксигруппу. Примерами низшей алкоксигруппы являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.

Фенильная группа, которая может быть замещена низшим алкилом, необязательно замещенным атомом галогена, низшим алкокси или атомом галогена, обозначает фенил и фенил, замещенный 1-5 вышеуказанными низшими алкильными группами, вышеуказанными низшими алкильными группами, замещенными атомом галогена, вышеуказанными низшими алкокси или атомами галогена. Атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Низший алкил, замещенный атомом галогена, обозначает группу, где по меньшей мере один (например, 1-5, предпочтительно 1-3) атом водорода вышеуказанного низшего алкила замещен (одинаковыми или разными) атомом(ами) галогена (атомом(ами) фтора, атомом(ами) хлора, атомом(ами) брома, атомом(ами) иода). Его примерами являются хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и т.д.

Примерами указанной фенильной группы являются фенил, толил, ксилил, мезитил, куменил, 4-(трет-бутил)фенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфения, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,4-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-хлор-2-метоксифенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 2-метил-4-метоксифенил, 4-метил-3-хлорфенил, 3-метил-4-хлорфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил и т.д. Положение заместителя(ей) не ограничивается.

Указанная гетероциклическая группа в R¹ соединения настоящего изобретения может иметь 1-3 вышеуказанных заместителя в возможном(ых) положении(ях) цикла, и когда число заместителей равно 2 или 3, такие заместителя являются одинаковыми или разными. Заместитель может находиться у гетероатомов, составляющих гетероциклическую группу. Примерами таких соединений являются следующие соединения:

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил](бензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-этил-5-метилизоксазол-4-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метил-1-фенилпиразол-4-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-метоксиизоксазол-5-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[3-(метилэтокси)изоксазол-5-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метилизоксазол-3-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5,6-диметилбензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(4-хлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[5-метил-1-(4-метоксифенил)пиразол-4-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(2-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-{5-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]пиразол-4-ил}карбоксамид.

Соль соединения (I) настоящего изобретения ограничений не имеет, но предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль, например соль с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, N-метилморфолин, и соль с неорганическим основанием металла, такого как натрий или калий. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения образуют соли присоединением органической кислоты, такой как винная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глюконовая кислота, или аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота, или соли присоединением неорганической кислоты, такой как соляная кислота, фосфорная кислота и т.д.

Соединение (I) настоящего изобретения может находиться в форме гидрата или сольвата. Кроме того, соединение (I) настоящего изобретения существует в форме оптически активного соединения, стереоизомеров или их смесей, и все они включены в соединение настоящего изобретения.

Способ получения соединения настоящего изобретения

Соединение (I) настоящего изобретения является новым, и его можно получить, например, следующим способом.

где в формулах R¹ имеет значения, указанные выше.

Стадия 1

Стадия 1 представляет собой стадию получения соединения (I-b′) взаимодействием соединения (II) и соединения (III). Данную стадию осуществляют, смешивая, при перемешивании, соединение (II) и соединение (III) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, без растворителя или в растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или диметилформамид. Данную стадию осуществляют предпочтительно в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N,N′-дициклогексилкарбодиимид, 1,1′-карбонилдиимидазол или N,N′-дисукцинимидилкарбонат. Что касается соотношения количеств соединений (II) и (III), то соединение (III) можно использовать в количестве 0,9-2 моль, предпочтительно 0,9-1,5 моль, на 1 моль соединения (II). Конденсирующий агент можно использовать в количестве 1-2 моль, предпочтительно 1-1,5 моль, на 1 моль соединения (II). Реакцию осуществляют при 0-40°С, предпочтительно 0-25°С, в течение 1-20 часов, предпочтительно 2-15 часов.

Полученное таким образом соединение (I-b′) настоящего изобретения (ОН-соединение) является новым и используется в качестве исходного вещества на следующей стадии 2 для непосредственного получения соединения (I-а) настоящего изобретения (кетон), которое является новым и пригодно в качестве эластазоингибирующего средства.

Соединение (II) является известным и может быть получено, например, способом, описанным в WO 00/52032. Почти все соединения, относящиеся к соединению (III), являются известными, но некоторые являются новыми. Указанные новые соединения получают согласно способу получения известных соединений.

Стадия 2

Стадия 2 является стадией окисления гидроксигруппы соединения (I-b′). Окисление можно осуществить взаимодействием соединения (I-b′) с окислителем в растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат или толуол.

Примером окислителя является производное иодбензола, а именно реагент Десс-Мартина. На данной стадии с использованием реагента Десс-Мартина соединение (I-b′) растворяют в вышеуказанном растворителе и к раствору добавляют трет-бутанол (1-2 моль на 1 моль соединения (I-b′)) и реагент Десс-Мартина (1,5-3 моль, предпочтительно 1,5-2,2 моль на 1 моль соединения (I-b′)). Реакцию осуществляют при примерно 0-40°С в течение 0,5-15 часов, предпочтительно 1-2 часов. Кроме того, также предпочтительно осуществлять окисление пентоксидом фосфора в присутствии диметилсульфоксида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом или N,N′-дициклогексилкарбодиимидом гидрохлориддихлоруксусной кислоты (Cl₂CHCOOH) в присутствии диметилсульфоксида и сочетанием оксалилхлорида и триэтиламина (окисление по Сверну).

Соединение настоящего изобретения выделяют из реакционной смеси обычным известным способом выделения и очистки, например концентрированном, экстракцией растворителем, фильтрацией, перекристаллизацией, разными видами хроматографии и т.д.

Полученное таким образом соединение можно превратить в его соль или можно подвергнуть обессоливанию обычным способом. Когда получают несколько видов изомеров, такие изомеры разделяют обычным способом.

Оптически активное соединение (I-а) можно удобно получить, используя в качестве исходного вещества оптически активное соединение (II).

Эластазоингибирующее средство настоящего изобретения

Среди соединений (I) настоящего изобретения соединениями, пригодными в качестве эластазоингибирующего средства, являются соединения (I-а) (кетоны), предпочтительнее соединения (I-с).

Соединение (I-а) настоящего изобретения или его соль (иногда сокращенно - активный ингредиент) показывает ингибирующую активность в отношении эластазы нейтрофилов и ингибирующую активность в отношении эластазы поджелудочной железы при оральном введении.

Эффективное количество соединения (I-а) настоящего изобретения или его соли вводят пациенту, страдающему от болезни, вызванной эластазой.

Соединение (I-а) настоящего изобретения или его соль вводят предпочтительно перорально. Доза существенно изменяется в зависимости от состояния, массы тела и возраста пациента и т.д. Например, при оральном введении доза активного ингредиента, как правило, составляет от примерно 0,5 до примерно 5000 мг на массу тела 60 кг в сутки, предпочтительно от примерно 5 до примерно 2000 мг, предпочтительнее 15-300 мг.

Соединение (I-а) настоящего изобретения или его соль вводят в форме обычного фармацевтического препарата, такого как таблетка, капсула, гранула, мелкая гранула, порошок, водный или масляный раствор и т.д. Такие препараты могут содержать активный ингредиент в количестве более 0,01 мас.%, предпочтительно в интервале 0,1-70 мас.%. Такие препараты могут содержать другой терапевтически активный ингредиент.

Такие фармацевтические препараты можно получить с использованием обычных фармацевтически приемлемых компонентов согласно обычному способу. Компоненты для получения препаратов можно использовать до тех пор, пока они являются обычно используемыми в данной области и не взаимодействуют с активным ингредиентом, такие как лактоза, инозит, глюкоза, маннит, декстран, циклодекстрин, сорбит, крахмал, частично набухающий в холодной воде крахмал, сахароза, алюмометасиликат магния, синтетический силикат алюминия, кристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, ионообменная смола, метилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (низкозамещенная НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, альгиновая кислота, альгинат натрия, легкая безводная кремниевая кислота, стеарат магния, тальк, карбоксилированный виниловый полимер, оксид титана, сорбитановый эфир жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, глицерин, глицериновый эфир жирной кислоты, очищенный ланолин, глицерожелатин, полисольват, макрогель, растительное масло, воск, пропиленгликоль, вода, этанол, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло, хлорид натрия, гидроксид натрия, хлороводород, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, лимонная кислота, глутаминовая кислота, бензиловый спирт, метилпараоксибензоат, этилпараоксибензоат и т.д.

Примеры

С помощью пояснительных примеров, экспериментов и примеров препаратов настоящее изобретение поясняется подробнее.

Пример 1. Способ получения N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил](3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбоксамида

Стадия 1. Способ получения N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S,2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1-(метилэтил)пропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбоксамида

Гидрохлорид [(2S)-1-((2S)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил]-N-[(1S,2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1-(метилэтил)пропил]карбоксамида - исходное вещество для стадии 1 - получают согласно способу, описанному в WO 00/52032.

Полученный таким образом гидрохлорид [(2S)-1-((2S)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил]-N-[(1S,2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1-(метилэтил)пропил]карбоксамида (2,0 г, 4,95 ммоль) и 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновую кислоту (0,70 г, 4,95 ммоль) растворяют в пиридине (20 мл) и к раствору добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,00 г, 5,20 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре и затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.

К остатку добавляют этилацетат, смесь последовательно промывают 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в ацетонитриле. Раствор очищают колоночной хроматографией среднего давления с использованием колонки СНР-20Р (элюент вода-ацетонитрил). Фракцию, содержащую целевое соединение, упаривают досуха при пониженном давлении и получают целевое соединение (1,90 г, 78%).

APCI-MC: 491 (MH⁺).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃ , δ): 0,86-1,08 (12Н, м), 1,94-2,35 (6Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 3,63-3,83 (2Н, м), 4,07-4,13 (2Н, м), 4,50-4,55 (2Н, м), 4,79-4,83 (1Н, м), 6,36 (1Н, д), 6,72 (1H, д).

Стадия 2. Способ получения N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбоксамида

Соединение (1,90 г, 3,87 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в дихлорметане (25 мл) и к раствору добавляют трет-бутанол (0,39 мл, 3,87 ммоль) и реактив Десс-Мартина (3,30 г, 7,75 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат. Смесь последовательно промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводньм сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ацетонитриле и очищают колоночной хроматографией среднего давления с использованием колонки СНР-20Р (элюент вода-ацетонитрил). Фракцию, содержащую целевое соединение, упаривают досуха при пониженном давлении и получают целевое соединение (1,50 г, 79%).

APCI-MC: 489 (MH⁺).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 0,90-1,09 (12Н, м), 1,89-2,16 (6Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,64 (3Н, с), 3,62-3,84 (2Н, м), 4,59-4,62 (1Н, м), 4,80-4,89 (2Н, м), 6,36 (1Н, д), 7,31 (1Н, д).

Элементный анализ для С₂₂Н₃₁F₃N₄O₅·0,25Н₂O.

Вычислено: С 53,60; Н 6,44; F 11,56; N 11,36.

Найдено: С 53,74; Н 6,46; F 11,73; N 11,24.

Примеры 2-48

Перечисленные далее соединения получают таким же способом, как в примере 1. Физические свойства соединений приводятся в табл.1. Масс-спектральные данные, указанные в таблице, измеряют методом APCI-MC, если не указано иное.

Пример 2. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил](бензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид.

Пример 3. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбоксамид.

Пример 4. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-этил-5-метилизоксазол-4-ил)карбоксамид.

Пример 5. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3,5-диметилизотиазол-4-ил)карбоксамид.

Пример 6. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1,5-диметилпиразол-3-ил)карбоксамид.

Пример 7. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил](бензотриазол-5-ил)карбоксамид.

Пример 8. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1Н-индазол-3-ил)карбоксамид.

Пример 9. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-фенилизоксазол-3-ил)карбоксамид.

Пример 10. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метил-1-фенилпиразол-4-ил)карбоксамид.

Пример 11. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-метоксиизоксазол-5-ил)карбоксамид.

Пример 12. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[3-(метилэтокси)изоксазол-5-ил]карбоксамид.

Пример 13. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(метилэтил)бензотриазол-5-ил]карбоксамид.

Пример 14. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил](бензо[d]-1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбоксамид.

Пример 15. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метилизоксазол-3-ил)карбоксамид.

Пример 16. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3,5-диметилпиразол-4-ил)карбоксамид.

Пример 17. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5,6-диметилбензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид.

Пример 18. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид.

Пример 19. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-метоксиизоксазол-4-ил)карбоксамид.

Пример 20. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метилизоксазол-4-ил)карбоксамид.

Пример 21. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-метилизоксазол-4-ил)карбоксамид.

Пример 22. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-метилизоксазол-5-ил)карбоксамид.

Пример 23. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)карбоксамид.

Пример 24. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-фенилизоксазол-5-ил)карбоксамид.

Пример 25. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-трет-бутил-1-метилпиразол-3-ил)карбоксамид.

Пример 26. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-метил-5-фенилпиразол-3-ил)карбоксамид.

Пример 27. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-трет-бутил-5-метилпиразол-3-ил)карбоксамид.

Пример 28. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-фенилпиразол-3-ил)карбоксамид.

Пример 29. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метил-1-фенилпиразол-3-ил)карбоксамид.

Пример 30. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-трет-бутил-1-фенилпиразол-3-ил)карбоксамид.

Пример 31. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1,3-диметилпиразол-5-ил)карбоксамид.

Пример 32. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-трет-бутил-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамид.

Пример 33. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-фенилпиразол-4-ил)карбоксамид.

Пример 34. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-ил)карбоксамид.

Пример 35. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-метил-3-фенилпиразол-5-ил)карбоксамид.

Пример 36. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-метил-1-фенилпиразол-5-ил)карбоксамид.

Пример 37. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(4-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид.

Пример 38. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(4-хлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид.

Пример 39. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[5-метил-1-(4-метилфенил)пиразол-4-ил]карбоксамид.

Пример 40. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[5-метил-1-(4-метоксифенил)пиразол-4-ил]карбоксамид.

Пример 41. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-трет-бутил-1-метилпиразол-5-ил)карбоксамид.

Пример 42. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-трет-бутил-3-метилпиразол-5-ил)карбоксамид.

Пример 43. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[(3-метилэтокси)изоксазол-4-ил]карбоксамид.

Пример 44. N-[(1S)-2-((2S)-2-(N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-трет-бутил-1-фенилпиразол-5-ил)карбоксамид.

Пример 45. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(2-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид.

Пример 46. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(3-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид.

Пример 47. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-{5-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]пиразол-4-ил}карбоксамид.

Пример 48. N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-Трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-{5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразол-4-ил}карбоксамид.

Таблица 1Пример No.R¹МН⁺Элементный анализ Расчитано (найдено)2511 LSIMCC₂₄H₂₉F₃N₄O₅: С 56.47 (56.29), Н 5.73 (5.70), F 11.16 (11.17), N 10.97 (10.91)3492C₂₀H₂₈F₃N₅O₄S: С 48.87 (48.81), Н 5.74 (5.98), F 11.60 (11.48), N 14.25 (14.14), S 6.52 (6.37)4503 LSIMCС₂₃Н₃₃F₃N₄O₅: С 54.97 (54.91), Н 6.62 (6.74), F 11.34 (11.17), N 1l.15 (10.93)

Пример 5505 LSIMCС₂₂Н₃₁F₃N₄O₄S: С 52.37 (52.20), Н 6.19 (6.16), F 11.30 (11.30), N 11.10 (10.95), S 6.36 (6.22)Пример 6488 LSIMCC₂₂Н₃₂F₃N₅O₄·0.25Н₂О: С 53.70 (53.77), Н 6.66 (6.76), F 11.58 (11.34), N 14.23 (14.47)Пример 7511C₂₅H₃₀F₃N₅O₄: С 54.11 (53.92), Н 5.73 (5.76), F 11.16 (10.99), N 16.46 (16.31)Пример 8510С₂₄Н₃₀F₃N₅O₄·0.45Н₂O·0.05АсОEt: С 55.68 (55.68), Н 6.04 (5.94),F 10.92 (10.79), N 13.42 (13.13)Пример 9537C₂₆H₃₁F₃N₄O₅·0.25H₂O: С 57.72 (57.71), Н 5.87 (5.85), F 10.53 (10.49), N 10.36(10.34)Пример 10550C₂₇H₃₄F₃N₅O₄·0.25H₂O: С 58.53 (58.23), Н 6.28 (6.08), F 10.29 (10.16), N 12.64 (12.54)Пример 11491С₂₁H₂₉F₃N₄O₆: С 51.42 (51.14), Н 5.96 (6.17), F 11.62 (11.39), N 11.42 (11.12)Пример 12519С₂₃Н₃₃F₃N₄O₆: С 53.28 (53.02), Н 6.41 (6.26), F 10.99 (10.73), N 10.81 (10.68)Пример 13553 LSIMCС₂₆Н₃₅F₃N₆O₄·0.25Н₂О: С 56.05 (55.75), Н 6.42 (6.51),F 10.23 (10.18), N 15.09 (14.92)Пример 14528 LSIMCС₂₃Н₂₈F₃N₅О₄S·0.30Н₂О: С 51.83 (51.95), Н 5.41 (5.43), F 10.69 (10.40), N 13.14 (13.04), S 6.02 (5.85)

Пример 15475С₂₁Н₂₉F₃N₄O₅·0.25Н₂O: С 52.66 (52.56), H 6.21 (6.06), F 11.90 (11.81), N 11.70 (11,69)Пример 16488С₂₂Н₃₂F₃N₅O₄·0,50Н₂О: С 53.22 (53.51), H 6.70 (6.56), F 11.48 (11.34), N 14.10 (13.82)Пример 17539
LSIMCС₂₆Н₃₃F₃N₄O₅·0.25Н₂О: С 57.50 (57.60), H 6.22 (6.26), F 10.50 (10.42), N 10.32 (10.24)Пример 18525
LSIMCC₂₅Н₃₁F₃N₄O₅·0.25Н₂О: С 56.76 (56.50), H 6.00 (6.04), F 10.77 (10.58). N 10.59 (10.50)Пример 19491С₂₁Н₂₉F₃N₄О₆·0.5Н₂O: С 50.50 (50.53), H 6.05 (6.07), F 11.41 (11.44), N 11.22 (11.14)Пример 20475C₂₁H₂₉F₃N₄O₅: С 53.16 (52.87), H 6.16 (6.22), F 12.01 (11.90), N 11.81 (11.66)Пример 21475C₂₁H₂₉F₈N₄O₅·0.25H₂O: С 52.66 (52.63), H 6.21 (6.20), F 11.70 (11.70), N 11.90 (11.61)Пример 22475С₂₁Н₂₉F₃N₄O₅: С 53.16 (53.08), H 6.16 (6.32), F 12.01 (11.75), N 11.81 (11.62)Пример 23517С₂₄Н₃₅F₃N₄O₅·0.25Н₂O: С 55.32 (55.22), H 6.87 (6.91), F 10.94 (10.83), N 10.75 (10.56)Пример 24537С₂₆Н₃₁F₃Н₄O₅·0.25Н₂О: С 57.72 (57.59), H 5.87 (5.95), F 10.53 (10.29), N 10.36 (10.15)

Пример 25530С₂₅Н₃₈F₃N₅O₄: С 56.70 (56.43), Н 7.23 (7.44), F 10.56 (10.76), N 13.00 (13.22)Пример 26550С₂₇Н₃₄F₃N₅O₄·0.25H₂O: С 58.53 (58.30), Н 6.28 (6.29), F 10.29 (10.18), N 12.64 (12.51)Пример 27530C₂₅H₃₈F₃N₅O₄·0.5H₂O: С 55.75 (55.87), Н 7.30 (7.32), F 10.58 (10.28), N 13.00 (12.98)Пример 28536С₂₆Н₃₂F₃N₅О₄·Н₂О: С 57.82 (57.55), Н 6.07 (5.98), F 12.97 (12.79), N 10.55 (10.38)Пример 29550C₂₇H₃₄F₃N₅O₄·0.25H₂O: С 58.53 (58.37), Н 6.28 (6.25), F 10.29 (10.22), N 12.64 (12.57)Пример 30592С₃₀Н₄₀F₃N₅O₄·0.25Н₂O: С 60.44 (60.24), Н 6.85 (6.81), F 9.56 (9.44), N 11.75 (11.49)Пример 31488С₂₂Н₃₂F₃N₅O₄·0.5Н₂O: С 53.22 (53.31). Н 6.70 (6.55), F 11.48 (11.37), N 14.10 (13.94)Пример 32530С₂₅Н₃₈F₃N₅O₄·O.75Н₂0:С 55.29 (55.41), Н 7.33 (7.31), F 10.49 (10.28), N 12.89 (12.80)Пример 33536C₂₆H₃₂F₃N₅O₄·0.25H₂O: С 57.82 (57.91), Н 6.07 (6.02), F 10.55 (10.50), N 12.97 (12.96)

Пример 34564С₂₈Н₃₆F₃N₅O₄·0.25Н₂О: С 59.20 (59.09), Н 6.48 (6.43), F 10,03 (9.99), N 12.33 (12.32)Пример 35550С₂₇Н₃₄F₃N₅O₄·0.25Н₂O: С 58.53 (58,58), Н 6.28 (6.23), F 10.29 (10.30), N 12.64 (12.67)Пример 36550C₂₇H₃₄F₈N₅O₄·0.25Н₂О: С 58.53 (58.37), Н 6.28 (6.30), F 10.29 (10.34), N 12.64 (12.41)Пример 37568C₂₇H₃₃F₄N₅O₄· 0.25Н₂О: С 56.69 (56.58), Н 5.90 (5.98), F 13.28 (13.23), N 12.24 (12.26)Пример 38585С₂₇Н₃₃CIF₃N₅O₄·0.25Н₂O: С 55.10 (54.86), Н 5.74 (5.69), Cl 6.02 (5.98), F 9.68 (9.64), N 11.90 (11.86)Пример 39564С₂₈Н₃₆F₃N₅O₄·0,5H₂О: С 58,73 (58,76), Н 6.51 (6.38), F 9.95 (10.01), N 12.23 (12.27)Пример 40580С₂₈Н₃₆F₃N₅0₅·0.25Н₂О: С 57.57 (57.39), Н 6.30 (6.26), F 9.76 (9.58), N 11.99 (11.73)

Пример 41530C₂₅H₃₈F₃N₅O₄·0.25Н₂О·0.25AcOEt: С 56.15 (56.11), Н 7.34 (7.44), F 10.25 (10.34), N 12.59 (12.62}Пример 42530C₂₅H₃₈F₃N₅O₄·0.5Н₂О: С 55.75 (55.90), Н 7.30 (7.31), F 10.58 (10.58), N 13.00 (12.96)Пример 43519С₂₃Н₃₃F₃N₄O₆·0.5H₂O: С 52.37 (52.32), Н 6.50 (6.49), F 10.80 (10.80), N 10.62 (10.54)Пример 44592С₃₀Н₄₀F₃N₅O₄·0.75Н₂O: С 59.54 (59.84), Н 6.91 (6.72), F 9.42 (9.12), N 11.57 (11.25)Пример 45568C₂₇H₃₃F₄N₅O₄·0.25Н₂O: С 56.69 (56.55), Н 5.90 (5.83), F 13.28 (13.23), N 12.24 (12.15)Пример 46568С₂₇Н₃₃F₄N₅O₄·0.5H₂O: С 56.24 (56.38), Н 5.94 (5.96), F 13.18 (13.13), N 12.15 (12.12)Пример 47618С₂₈Н₃₃F₆N₅O₄·0.5Н₂О: С 53,67 (53.63), Н 5.47 (5.41), F 18.19 (18.01), N 11.18 (11.18)

Пример 48618С₂₈Н₃₃F₆N₅O₄·0,5H₂O: С 53.67 (53.60), Н 5.47 (5.43), F 18,19 (18.19), N 11.18 (11.15)

Пример 49

Перечисленные далее соединения можно получить таким же способом, как в примере 1.

R¹Химическое названиеN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2,4-дихлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-l-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2,3-дихлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамид

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3-хлор-2-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2,4-дифторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2,5-дифторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(мегилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2,3-дифторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3,5-дифторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2-бромфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамид

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-бромфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-бром-2-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3-метоксифенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2-метоксифенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(lS)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-l-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-хлор-2-метоксифенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2-метил-4-метоксифенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамид

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-трет-бутилфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-изопропилфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3-хлор-4-метилфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-этоксиизоксазол-5-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-трет-бутоксиизоксазол-5-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(6-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-(4-метоксифенил)изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-(4-метилфенил)изоксазол-3-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-(4-фторфенил)изоксазол-5-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-(4-метилфенил)изоксазол-5-ил)карбоксамид

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-ил)карбоксамидN-(1S)-2-(2S)-2-{N-[(1S)3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3-хлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2,5-дихлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(2,6-дихлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(3,5-дихлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамидN-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил)карбоксамид

Эксперимент 1. Ингибирующая активность в отношении человеческой эластазы нейтрофилов (HNE).

В данном эксперименте проверяют ингибирующую активность соединения настоящего изобретения in vitro в отношении человеческой эластазы нейтрофилов.

К 100 мМ буферному раствору HEPES {[N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N′-(2-этансульфоновая кислота)], рН 7,5}, содержащему 1 М NaCl и 0,001% Brij-35 (полиоксиэтиленлауриловый эфир), добавляют человеческую эластазу нейтрофилов (конечная концентрация 0,2 Е/мл, Elastine Product Co., Inc.) и соединение настоящего изобретения (растворенное в 10% диметилсульфоксиде; конечная концентрация 10^-10˜3×10^-3 М). Смесь предварительно инкубируют в течение 3 минут при 37°С. К смеси в качестве субстрата добавляют MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (метоксисукцинилаланилаланилпролилвалил-п-нитроанилид (Sigma Chemical Co.)) до получения конечной концентрации 0,5 мМ и инициируют взаимодействие. В таких условиях степень образования продукта реакции п-нитроанилида (pNA) при 37°С оценивают, измеряя поглощение при 404 нм в течение 3 минут.

Ингибирующую активность соединения настоящего изобретения против человеческой эластазы нейтрофилов (HNE) вычисляют согласно формуле, приведенной ниже.

Концентрацию соединения настоящего изобретения, требуемую для достижения 50% ингибирования HNE (т.е. IC₅₀), вычисляют, основываясь на кривой зависимости степени ингибирования от концентрации соединения настоящего изобретения.

В качестве соединения для сравнения используют N-{(1S)-2-((2S)-2-{N-{(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил](имидазол-4-ил)карбоксамид и осуществляют такой же анализ. Плоская структура данного соединения такая же, как структура соединения (22), описанного в J. Med. Chem., 1997, 40, 1876-1885.

Результаты приводятся далее в табл.2.

Таблица 2Пример №IC₅₀ (нМ)Пример №IC₅₀ (нМ)Пример 117Пример 2111Пример 28,1Пример 2315Пример 313Пример 2415Пример 417Пример 328,5Пример 522Пример 3312Пример 99,2Пример 349,8Пример 1010Пример 379,1Пример 1127Пример 388,3Пример 1216Пример 3910Пример 136,3Пример 408,4Пример 1412Пример 458,4Пример 1524Пример 468,1Пример 1711Пример 4715Пример 1812  Соединение для сравнения78  

Как видно из табл.2, соединение настоящего изобретения показывает сильную ингибирующую активность в отношении человеческой эластазы нейтрофилов.

Эксперимент 2. Ингибирующая активность против эластазы поджелудочной железы свиньи.

Ингибирующую активность измеряют таким же способом, как в эксперименте 1, за исключением того, что в качестве фермента-мишени используют эластазу поджелудочной железы свиньи (Elastin Products Co., Inc., конечная концентрация 40 нг/мл) и в качестве субстрата Suc-Ala-Ala-Ala-pNA (сукцинилаланилаланилаланил-п-нитроанилид, Peptide Research, конечная концентрация 2,5 мМ).

Результаты приводятся ниже в табл.3

Таблица 3Пример №IC₅₀ (НМ)Пример 1154Пример 2215Пример 3155

Как видно из табл.3, соединение настоящего изобретения показывает ингибирующую активность в отношении эластазы поджелудочной железы.

Эксперимент 3. Ингибирующая активность в отношении легочного кровотечения, вызванного человеческой эластазой нейтрофилов (HNE).

В данном эксперименте соединение настоящего изобретения испытывают на эффективность in vivo. Когда человеческую эластазу нейтрофилов вводят внутритрахеально хомяку, индуцируется легочное кровотечение. Через определенное время после введения эластазы в бронхоальвеолярной промывной жидкости, полученной промыванием легкого через трахею, определяют гемоглобин. В данном эксперименте путем измерения концентрации гемоглобина следует оценить, насколько сильно соединение настоящего изобретения подавляет кровотечение.

Хомяков (линия Syrian, самцы в возрасте 7-10 недель) делят на группы по 3-6 особей и каждую группу обрабатывают, как указывается далее.

(A) Группа, которой соединение настоящего изобретения не вводят (больная контрольная).

Физиологический раствор (0,2 мл), в котором растворено 25 единиц человеческой эластазы нейтрофилов (Elastin Product Co., Inc.), вводят хомяку внутритрахеально, и индуцируется легочное кровотечение. Через один час после введения эластазы хомяков умервщляют, спуская кровь, и альвеолы дважды промывают транстрахеально физилогическим раствором (2,5 мл) и определяют концентрацию гемоглобина в бронхоальвеолярной промывной жидкости (5 мл), измеряя поглощение при 414 нм.

(B) Группа, которой вводят соединение настоящего изобретения.

Определенное количество соединения настоящего изобретения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО), к раствору добавляют 0,5% трагакантовой камеди и получают суспензию. Суспензию вводят хомяку перорально за 30 минут до введения человеческой эластазы нейтрофилов (HNE) (конечная концентрация ДМСО 1%) и затем вводят человеческую эластазу нейтрофилов таким же способом, как описывается выше в (А). Через 1 час определяют концентрацию гемоглобина в бронхоальвеолярной промывной жидкости таким же способом, как описывается выше в (А).

Активность ингибирования кровотечения соединения настоящего изобретения представляют как степень ингибирования кровотечения согласно формуле, приведенной далее.

Дозу соединения настоящего изобретения, требуемую для достижения 50% подавления легочного кровотечения (т.е. ED₅₀), вычисляют, основываясь на кривой зависимости подавления кровотечения от дозы.

В качестве примера для сравнения проводят такой же эксперимент с соединением для сравнения, используемым в эксперименте 1.

Некоторые соединения настоящего изобретения сравнивают на степень ингибирования кровотечения с соединением для сравнения в дозе 3 мг/кг.

Результаты приводятся в табл.4 и табл.5.

Таблица 4Пример №Ингибирующая активность в отношении легочного кровотечения, ED₅₀ (мг/кг)Пример 12,6Пример 20,86Пример 31,6Пример 42,5Пример 101,1Пример 111,5Пример 150,062Соединение для сравнения>10

Таблица 5Пример №Степень ингибирования легочного кровотечения (%)
доза 3 мг/кгПример 1266Пример 1759Пример 3863Пример 4070Пример 4558Пример 4760Соединение для сравнения18

Как видно из табл.4 и табл.5, соединение настоящего изобретения в данном эксперименте показывает сильную ингибирующую активность в отношении легочного кровотечения.

Эксперимент 4. Продолжительность ингибирующей активности в отношении легочного кровотечения, вызванного человеческой эластазой нейтрофилов (HNE).

Проводят такую же процедуру, как в эксперименте 3 (В), за исключением того, что дозу (10 мг/кг) соединения настоящего изобретения вводят перорально за 150 минут (вместо 30 минут) до введения человеческой эластазы нейтрофилов (HNE).

В результате, даже если соединение настоящего изобретения примера 10 вводят за 150 минут до введения HNE, соединение настоящего изобретения сильно подавляет легочное кровотечение и показывает активность в течение более длительного периода.

Эксперимент 5. Острая токсичность.

Соединение настоящего изобретения (каждое соединение примера 10, примера 11, примера 15, примера 25 и примера 40) суспендируют в 0,5% трагакантовой камеди и суспензию вводят перорально 7-недельным самцам мышей ICR (5 мышей) в дозе 300 мг/кг. Через 24 часа после введения проверяют, погибли животные или нет; установлено, что все животные живы.

Как видно из экспериментов, описанных выше, соединение настоящего изобретения не только демонстрирует ингибирующую активность в отношении эластазы нейтрофилов и ингибирующую активность в отношении эластазы поджелудочной железы in vitro, но также показывает превосходную эластазоингибирующую активность при пероральном введении. Следовательно, соединение настоящего изобретения пригодно для профилактики и лечения различных заболеваний, вызываемых повышенной эластазной активностью, таких как различные болезни, вызванные повышенным разрушением белков эластазой, в особенности респираторных заболеваний.

Ниже приводятся примеры препарата. Соединение настоящего изобретения - активный ингредиент - используют после измельчения до частиц размером 5 мкм или менее.

Примеры А, В и С (таблетка)

Компоненты для гранул, указанные в табл. 6, гранулируют согласно обычному способу и добавляют к ним эксципиенты. Смесь прессуют и получают таблетки, причем масса каждой составляет от 120 до 300 мг.

Таблица 6КомпонентКоличество (мг)Препарат АПрепарат ВПрепарат СГранулыСоединение примера 1110100Лактоза84,275,2117,5Кукурузный крахмал-12-Низкозамещенная НРС12-30НРС338ЭксципиентыКристаллическая целлюлоза181840Стеарат магния1,21,23,0Легкая безводная кремниевая кислота0,60,61,5Всего (мг)120120300

Примеры D, Е и F (гранулы)

Компоненты для гранул, указанные в табл.7, гранулируют согласно обычному способу, к ним добавляют эксципиент и получают гранулы.

Таблица 7КомпонентКоличество (мас.%)Препарат DПрепарат ЕПрепарат FГранулыСоединение примера 111050D-Маннит85,576,536,5Низкозамещенная НРС101010НРС333ЭксципиентЛегкая безводная кремниевая кислота0,50,50,5Всего (%)100100100

Промышленная применимость

Соединение настоящего изобретения обладает превосходной эластазоингибирующей активностью и пригодно для профилактики и лечения различных заболеваний, вызываемых повышенной эластазной активностью, таких как различные болезни, вызванные повышенным разрушением белков эластазой, в особенности респираторных заболеваний.

Описываются гетероциклические соединения, представленные общей формулой (I) и обладающие эластазоингибирующей активностью, и промежуточные соединения для синтеза таких соединений; в (I) R¹ представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулой (II); в (II) А представляет наличие или отсутствие бензольного цикла, X представляет собой атом кислорода, атом серы или NH, Y представляет собой атом азота или СН, и указанная гетероциклическая группа может быть замещена одним - тремя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси и фенила, который может быть замещен необязательно галогенсодержащим низшим алкилом, низшим алкокси или атомом галогена; каждый из R² и R³ представляет собой атом водорода или гидроксил или R² и R³ могут быть объединены с образованием оксогруппы при условии, что оба не являются атомами водорода. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Гетероциклическое соединение, представленное формулой (I)

где R¹ представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулой

где А представляет наличие или отсутствие бензольного цикла, X представляет собой атом кислорода, атом серы или NH, Y представляет собой атом азота или СН, и указанная гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы и фенильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, низшим алкокси или атомом галогена;

R² и R³ представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы или могут быть взяты оба вместе с образованием оксогруппы, при условии, что оба не являются атомами водорода; или его соль.

где R¹ имеет значения, указанные в п.1,

или его соль.

где R¹ имеет значения, указанные в п.1, R^2b и R^3b представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы, при условии, что оба не являются атомами водорода,

или его соль.

где R¹ имеет значения, указанные в п.1,

или его соль.

представленный формулой

представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, бензо[d]изоксазолила, пиразолила, бензотриазолила, триазолила, 1Н-индазолила и бензо[3,4-d]-1,2,3-тиадиазолила, которая, необязательно, является замещенной.

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбоксамид;

N[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил} пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил](бензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-этил-5-метилизоксазол-4-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метил-1-фенилпиразол-4-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(3-метоксиизоксазол-5-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[3-(метилэтокси)изоксазол-5-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5-метилизоксазол-3-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-(5,6-диметилбензо[d]изоксазол-3-ил)карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(4-хлорфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[5-метил-1-(4-метоксифенил)пиразол-4-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-[1-(2-фторфенил)-5-метилпиразол-4-ил]карбоксамид;

N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-(метилэтил)-2-оксопропил]карбамоил}пирролидинил)-1-(метилэтил)-2-оксоэтил]-{5-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]пиразол-4-ил}карбоксамид.

где R¹ имеет значения, указанные в п.1,

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый компонент.

где R¹ имеет значения, указанные в п.1,

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый компонент.