ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым анилидам аминокислот и их производным, к указанным соединениям для применения в терапии и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
IL-17 (также известный как IL-17A или CTLA8) представляет собой провоспалительный цитокин, участвующий в антимикробной защите поверхностей эпителия. IL-17 состоит из двух ковалентно связанных субъединиц IL-17A (IL-17AA) с приблизительной массой 32 кДа и передает сигналы через рецептор, содержащий субъединицы IL17RA и IL17RC. Этот рецептор преимущественно экспрессируется в эпителиальных и мезенхимальных клетках. Рецептор IL17RA/IL17RC также используется вариантами IL-17 IL-17AF и IL-17FF, которые оба последовательно являются более слабыми частичными агонистами данного рецептора (Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). Решающее значение для передачи сигналов имеет сборка сигнальных комплексов, содержащих многофункциональный белок ACT1/CIKS, который, в свою очередь, может рекрутировать TRAF и другие белки.
Посредством этих сигнальных комплексов IL-17 индуцирует цитокины, хемокины, антимикробные пептиды и факторы роста через активацию фактора транскрипции NFkB или через MAP-киназозависимые пути (например, IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL2, CXCL5, CCL20, G-CSF, BD4) и стабилизирует мРНК определенных воспалительных цитокинов, таких как CXCL1. Это приводит к усилению их воздействия. Кроме того, IL-17 действует совместно с IL-1beta, IL-22 и IFNgamma (Amatya, N. et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322. doi:10.1016/j.it.2017.01.006; Onishi, R.M., Gaffen, S.L. Immunology, 2010, 129, 311-321. doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x).
IL-17 секретируется разнообразными иммунными клетками, такими как хелперные клетки Th17, цитотоксические клетки Tc17, врожденные клетки ILC3, NKT-клетки, TCRbeta+ естественные Т-клетки и гамма-дельтаТ-клетки (Monin, L., Gaffen, SL; 2018 , Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). Повышенные уровни IL-17, вызывающие заболевание, наблюдаются при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз, анкилозирующий спондилит, спондилоартрит и псориатический артрит. К другим заболеваниям, при которых наблюдается нарушение регуляции IL-17, относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, астма, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный увеит, рассеянный склероз и некоторые виды рака (Gaffen, S.L. et al., Nat Rev Immunol., 2014, 14, 585-600. doi:10.1038/nri3707; Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). Таким образом, IL-17 является важной терапевтической мишенью.
Терапевтические нейтрализующие антитела против IL-17A (Секукинумаб, Иксекизумаб) или рецептора IL17RA (Бродалумаб) показали высокую эффективность при лечении псориаза, анкилозирующего спондилита и псориатического артрита. Эти антитела имеют длительный период полураспада в организме.
Несмотря на то, что одобрены разнообразные антитела против IL-17A или IL-17RA, известно лишь очень небольшое количество низкомолекулярных, доступных для перорального применения модуляторов IL-17.
В WO2013116682 раскрыты макроциклические соединения для модуляции IL-17;
В WO2014066726 раскрыты соединения для модуляции IL-17;
В WO2018229079 раскрыты соединения для модуляции IL-17;
В WO2019223718 раскрыты соединения для модуляции IL-17;
В WO2019138017 раскрыты соединения для модуляции IL-17;
В Scientific Report (2016) 6, 30859 раскрыты макроциклические антагонисты IL-17A.
Leslie Dakin, 12-й Швейцарский курс медицинской химии, Лейзин, 9-14 октября 2016 г., раскрывает «Распознавание попаданий, выяснение сайтов связывания и конструирование новых макроциклических антагонистов IL-17A направленной структуры».
Перорально доступные высокоэффективные низкомолекулярные модуляторы IL-17, которые связываются с IL-17, ослабляя его функциональную способность активировать рецепторный комплекс IL-17, могут иметь ряд преимуществ по сравнению с моноклональными антителами. Пероральный прием и гибкий режим лечения могут быть двумя существенными аспектами в пользу удобства для пациента, а соединения могут демонстрировать повышенную безопасность благодаря возможности более быстрой отмены препарата в случае возникновения побочных эффектов.
Поэтому существует постоянная потребность в разработке низкомолекулярных модуляторов IL-17, особенно малых молекул, пригодных для перорального применения.
Кроме того, некоторых пациентов можно лечить путем местного применения низкомолекулярных модуляторов IL-17. Это может быть особенно пригодно для пациентов с легкодоступными и ограниченными по площади поверхности тела поражениями кожи. Местное лечение также может быть назначено некоторым пациентам, которые могли бы иметь благоприятный эффект от избегания системного модулирования пути IL-17, например, при лечении инфекций или желудочно-кишечных проблем.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые соединения по настоящему изобретению проявляют модулирующее действие на путь передачи сигнала IL-17.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь такие полезные свойства, как высокая метаболическая стабильность и/или свойства мембранной проницаемости, что делает их пригодными для перорального применения. Другие соединения по настоящему изобретению могут иметь полезные свойства для локальной местной терапии, такие как высокая проницаемость через кожу и высокая метаболическая нестабильность.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для предотвращения, лечения или облегчения различных заболеваний, которые включают позитивную регуляцию или дерегуляцию IL-17, таких как, например, псориаз, анкилозирующий спондилит и псориатический артрит.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где
R1 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, 9- или 10-членного бициклического гетероарила, фенила, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкокси, (C1-C6)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила и -NRcRd, где указанный 5- или 6-членный гетероарил, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, фенил, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкокси, (C1-C6) алкил, фенил-(C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
Ra представляет собой дейтерий, галоген, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилкарбонил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилкарбонил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, (C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C4)алкокси, -SO2-(C1-C4)алкила и -NRcRd;
R2 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно может содержать -CO- в качестве члена кольца, и где, когда указанный 5-членный гетероарил содержит азот в качестве кольцевого атома, указанный азот необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из R8;
Rb представляет собой дейтерий, галоген, циано, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил-CO-O-(CH2)n- или (C3-C7)циклоалкил, где n равно 1-4, и где указанный (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, -NRcRd и (C1-C4)алкокси;
Rc и Rd каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила, или Rc и Rd вместе образуют пирролидинил или пиперидинил, где указанный (C1-C6)алкил, пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано и гидрокси;
R8 выбирают из группы, состоящей из -L-PO (OH)2 и
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi,
L выбирают из группы, состоящей из связи или -CHRgO-,
m равно 0 или 1;
где каждый -CO-A-NRh- независимо представляет собой аминокислотный остаток, причем аминокислотный остаток выбирают из природных аминокислот, или в D-, или в L-форме, или в виде смесей D- и L-форм, и где указанный аминокислотный остаток может быть замещен в α-аминогруппе заместителем Rh;
Rg, Rh, и Ri независимо выбирают из водорода и (C1-C6)алкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси и галогена;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия и галогена;
R5 выбирают из группы, состоящей из -CHR6R7, (C3-C10)циклоалкила и G, где указанный (C3-C10)циклоалкил и G необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
G представляет собой
R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, фенил, (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил, где указанный фенил, (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси и (C1-C4)алкила; при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 отличен от водорода;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или пролекарства.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), как определено в данном описании, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, или фармацевтически приемлемым носителем(ями), необязательно вместе с одним или более другим терапевтически активным соединением(ями).
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I, как определено в данном документе, для применения в терапии, например, для применения при лечении заболевания, расстройства или состояния, при котором заболевание, расстройство или состояние чувствительны к модуляции IL-17, например, для применения в лечении аутоиммунных заболеваний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин «(Ca-Cb)алкил» предназначен для указания углеводородного радикала, полученного при удалении одного атома водорода из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил содержит (a-b) атомы углерода, например, 1-6, например, 1-4, например, 1-3, например, 2-3 или, например, 1-2 атомов углерода. Термин включает подклассы нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.
Термины «(Ca-Cb)алкилокси» и «(Ca-Cb)алкокси» предназначены для обозначения радикала формулы -OR’, где R’ представляет собой (Ca-Cb)алкил, как указано в данном документе, где (Ca -Cb)алкильная группа присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, например, метокси (-OCH3), этокси (-OCH2CH3), н-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин «циано» предназначен для обозначения группы -CN, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом углерода.
Термин «(Ca-Cb)циклоалкил» предназначен для обозначения насыщенного (Ca-Cb)циклоалканового углеводородного радикала, включая полициклические радикалы, такие как бициклические или трициклические радикалы, включая спироциклические радикалы, содержащие a-b атомов углерода, например, 3-10 атомов углерода, например, 3-8 атомов углерода, например, 3-7 атомов углерода, например, 3-6 атомов углерода, например, 3-5 атомов углерода, или, например, 3-4 атома углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктанил, адамантил, спиро[2.5]октанил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[4,1,0]гептанил и бицикло[2,2,2]октанил.
Термин «(Ca-Cb) циклоалкокси» предназначен для обозначения радикала формулы -OR’, где R’ представляет собой (Ca-Cb) циклоалкил, как указано в данном документе, где (Ca-Cb)циклоалкильная группа присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, например циклопентилокси или циклобутилокси.
Термин «галоген(Ca-Cb)алкил» предназначен для обозначения (Ca-Cb)алкильной группы, как определено в данном документе, замещенной одним или более атомами галогена, как определено в данном документе, например фтором или хлором, в частности, дифторметилом или трифторметилом.
Термины «галоген(Ca-Cb)алкилокси» и «галоген(Ca-Cb)алкокси» предназначены для обозначения галоген(Ca-Cb)алкильной группы, как определено в данном документе, которая присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, например, дифторметокси или трифторметокси.
Термин «галоген» предназначен для обозначения заместителя из 7-й главной группы периодической таблицы, например, фтора, хлора и брома.
Термин «5- или 6-членный гетероарил» предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, содержащих 5- или 6-членное кольцо, которое содержит от 1 до 5 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; например, 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, например, 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, например, 4-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, серы и азота, в частности, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил и триазолил. Термин «5- или 6-членный гетероарил» включает соединения, в которых кольцевой член представляет собой C(O) или карбонильную группу.
Термин «5-членный гетероарил» предназначен для обозначения радикалов 5-членного моноциклического гетероароматического кольца, которое содержит от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; например, 2-4 атома углерода и 1-3 гетероатома, например, 3-4 атома углерода и 1-2 гетероатома, например, 4 атома углерода и 1 гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота; в частности, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, хинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил и триазолил. Термин «5-членный гетероарил» включает соединения, в которых кольцевой член представляет собой C(O) или карбонильную группу.
Термин «9- или 10-членный бициклический гетероарил» предназначен для обозначения конденсированных бициклических гетероароматических радикалов, содержащих 9- или 10- атомов углерода или гетероатомов, которые, например, содержат от 3 до 9 атомов углерода и 1-7 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, например, 1-5 гетероатомов и 5-9 атомов углерода, например, 1-3 гетероатома и 7-9 атомов углерода, например 1-2 гетероатома и 8-9 атомов углерода, например 1 гетероатом и 8 атомов углерода , например, 1 гетероатом и 9 атомов углерода, например, 2 гетероатома и 7 атомов углерода, например 2 гетероатома и 8 атомов углерода. Указанные бициклические гетероароматические радикалы включают 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с фенилом, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с другим 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, как определено в данном документе. Гетероарильный радикал может быть соединен с фрагментом исходной молекулы через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероарильной группы. Типичные примеры9- или 10-членного бициклического гетероарила включают, но не ограничиваются ими, азаиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, циннолил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, индазолил, индолил, изобензофуранил, изохинолил, пирролопиримидинил, тиенопиридинил, пирроло[2,3]пиридинил, пирроло[2,3]пиридинил, пиразоло[1,5]пиридинил, пиразоло[1,5]пиридазинил, имидазо[1,2]пиримидинил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил.
Термин (5- или 6-членный гетероарил)-(Ca-Cb)алкил предназначен для обозначения 5- или 6-членного гетероарила, присоединенного к исходному молекулярному фрагменту через (Ca-Cb)алкильную группу, как определено в данном документе.
Термин «(a-b) членный гетероциклоалкил» предназначен для обозначения циклоалканового радикала, как описано в данном документе, включая полициклические радикалы, такие как бициклические или трициклические радикалы, включая спироциклические радикалы, в которых один или более атомов углерода указанного циклоалканового радикала заменены гетероатомами, т.е. а-b членный гетероциклоалкил содержит от a до b атомы углерода или гетероатомы. Такой a-b членный гетероциклоалкил может содержать, например, 2-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из O, N или S, например 3-8 атомов углерода и 1-4 гетероатома, например 3-7 атомов углерода и 1-3 гетероатома, например 3-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома. Гетероциклоалкильный радикал может быть соединен с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероциклоалкильной группы. Типичные примеры гетероциклоалкильных групп включают, без ограничений, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил , тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиетанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан,
Термин «(a-b членный гетероциклоалкил)-(Cc-Cd)алкил» предназначен для обозначения a-b членного гетероциклоалкильного радикала, присоединенного к исходному молекулярному фрагменту через (Cc-Cd)алкильную группу, как определено в данном документе.
Термин «углеводородный радикал» предназначен для обозначения радикала, содержащего только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, и он может содержать циклические фрагменты в комбинации с разветвленными или линейными фрагментами. Указанный углеводород содержит 1-6 атомов углерода, например, 1-5, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Термин включает алкил и циклоалкил, как указано в данном документе.
Термин «гидрокси(Ca-Cb)алкил» предназначен для обозначения (Ca-Cb)алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или более гидрокси, например гидроксиметилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом.
Термин «оксо» предназначен для обозначения атома кислорода, который связан с исходным молекулярным фрагментом через двойную связь (=O).
Термин «фенил-(Ca-Cb)алкил» предназначен для обозначения фенильной группы, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через (Ca-Cb)алкильную группу, как определено в данном документе.
Когда два или более из указанных выше или аналогичных терминов используются в комбинации, например, циклоалкилалкил или фенил-(Ca-Cb)алкил и т.п., следует понимать, что первый упомянутый радикал является заместителем на последнем упомянутом радикале, где точка присоединения к исходному молекулярному фрагменту находится на последнем радикале.
Группа С(О) предназначена для обозначения карбонильной группы (С=О).
Если заместители описаны как независимо выбранные из группы, каждый заместитель выбирают независимо от другого. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичным или отличаться от другого заместителя(ей).
Термин «необязательно замещенный» означает «незамещенный или замещенный» и, таким образом, общие формулы, описанные в данном документе, охватывают соединения, содержащие указанный необязательный заместитель(ли), а также соединения, которые не содержат необязательного заместителя(лей).
В контексте данного документа, когда молекулярная схема заместителя содержит стрелку - стрелка указывает на связь, присоединяющую заместитель к остальной части молекулы.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, полученных путем реакции соединения формулы I, которое содержит основной фрагмент, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромоводородная, йодоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспаргиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие кислотный фрагмент, также могут быть получены реакцией с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид цинка, гидроксид бария, аммиак или тому подобное, или подходящие нетоксичные амины, например, низшие алкиламины (такие как диэтиламин, гидроксид тетраалкиламмония), гидрокси-низшие алкиламины (такие как диэтаноламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, триэтаноламин, трометамин, деанол), циклоалкиламины, этилендиамин или бензиламины (такие как бенетамин и бензатин), бетаин, гидроксид холина, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, L-аргинин или L-лизин. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, and Stahl, P.H. and in Wermuth, C.G, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, 2nd Edition, Wiley-VCH, 2011 оба из которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Например, когда R8 представляет собой -L-PO(OH)2 группа фосфорной кислоты может образовывать соль с одновалентным катионом M+ или двухвалентным катионом Q2+ с образованием группы, выбранной из -L-PO(OH)O-.M+,-L-PO(OH)O-.½Q2+ -L-PO(O-)2.2M+, и -L-PO(O-)2.Q2+.
Термин «одновалентный катион» предназначен для обозначения одновалентных катионов, таких как ионы щелочных металлов, как, например, натрия (Na+), калия (K+) или лития (Li+), или ионы аммония, такие как, например, NH4+, диалкиламмоний (NH2((C1-C4)алкил)2)+, триалкиламмоний (NH((C1-C4)алкил)3)+ или тетраалкиламмоний (N((C1-C4)алкил)4)+, алкиламмоний (H3N(C1-C4)алкил)+ или гидроксиалкиламмоний (H3N-гидрокси(C1-C4)алки) +, протонированные формы L-аргинина, L-лизина или протонированные формы любых фармацевтически приемлемых оснований, таких как указанные выше.
Термин ‘двухвалентный катион’ предназначен для обозначения двухвалентных катионов, таких как ионы щелочноземельных металлов, например, кальция (Ca2+), магния (Mg2+) или бария (Ba2+), или цинка (Zn2+) .
Термин «пролекарство» предназначен для обозначения соединений, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые при введении превращаются в исходное лекарственное средство in vivo посредством ферментативных и/или химических реакций. Как правило, пролекарство менее биологически активно, чем исходное лекарственное средство. Пролекарство может иметь улучшенные физико-химические свойства по сравнению с исходным лекарственным средством, такие как улучшенная растворимость в воде, тем самым облегчая абсорбцию и, следовательно, биодоступность исходного соединения при введении.
Термин «исходное лекарственное средство» или «исходное соединение» предназначен для обозначения биологически активного соединения, которое высвобождается из пролекарства посредством ферментативных и/или химических процессов после введения пролекарства. Исходное лекарственное средство часто является исходным материалом для получения соответствующего пролекарства.
Примерами пролекарств в соответствии с настоящим изобретением являются пролекарства, которые присоединены к азоту или кислороду исходной молекулы.
Например, когда исходная молекула содержит 5-членный гетероарил, содержащий азот, замещенный водородом, в качестве кольцевого атома, указанный водород может быть заменен заместителем, выбранным из R8, с образованием пролекарства.
5-членные гетероарилы, такие как пиррол, имидазол, пиразол, триазол и тетразол, когда они присоединены к остатку молекулы через кольцевой атом углерода, представляют собой фрагменты, которые могут содержать кольцевой атом азота, замещенный водородом.
В одном примере R8 представляет собой -L-PO (OH) 2, а в другом варианте осуществления R8 представляет собой
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, где
L выбирают из группы, состоящей из связи или -CHRgO-,
m равно 0 или 1;
и каждый -CO-A-NRh- независимо представляет собой аминокислотный остаток, причем, аминокислотный остаток выбирают из природных аминокислотных остатков, или в D-, или в L-форме, или в виде смесей D- и L-форм, где указанный аминокислотный остаток может быть замещен в α-аминогруппе заместителем Rh; и
Rg, Rh, и Ri независимо выбирают из водорода и (C1-C6)алкила.
В контексте данного документа термин «природные аминокислотные остатки» означает любой из 20 природных аминокислотных остатков (кроме пролина) или в D- или L-форме или в виде смесей D- и L-формы.
-CO-A-NRh- может, таким образом, представлять собой любой из следующих аминокислотных остатков:
-CO-CH2-NRh-,
-CO-CH(CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2OH)-NRh-,
-CO-CH(CH2SH)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-,
-CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh- ,
-CO-CH(CH2-фенил)-NRh-,
-CO-CH(CH2(4-гидроксифенил)-NRh-,
-CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)4 -NH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)3 -NH-C(NH)(NH2))-NRh-,
-CO-CH-(CH2 -(4-имдазолил))-NRh-, и
-CO-CH-(CH2 -(3-индолил))-NRh где Rh является таким, как определено выше.
В другом примере исходная молекула содержит группу ОН в качестве заместителя, а водород в указанном ОН заместителе заменен заместителем, выбранным из R8, с образованием пролекарства.
Термин «сольват» предназначен для обозначения соединений, образованных путем взаимодействия между соединением, например, соединением формулы I и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные соединения находятся в кристаллической форме. Когда растворителем является вода, указанные соединения называют гидратами.
Термин «лечение», в контексте данного документа, означает ведение пациента и уход за ним с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Данный термин подразумевает включение задержки развития заболевания, расстройства или состояния; облегчения, смягчения или освобождения от симптомов и осложнений, и/или излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния. Данный термин также включает предотвращение состояния, где под предотвращением следует понимать ведение и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение активных соединений для предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (излечивающее) лечения представляют собой два отдельных аспекта.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, процитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно указана включенной посредством ссылки, без учета какого-либо отдельно приведенного включения конкретных документов, выполненного в других местах настоящего документа.
Варианты осуществления изобретения
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено выше, где R1 выбирают из 5-членного гетероарила, 9-членного бициклического гетероарила, (C3-C7)циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкокси, где указанный 5-членный гетероарил, 9-членный бициклический гетероарил, (C3-C7)циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, (C1-C6) алкил и (C1-C6) алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено выше, где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, где указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
В одном варианте осуществления изобретение относится к пролекарству соединения общей формулы (I), как определено выше.
В одном варианте осуществления R2 в пролекарстве выбирают из пиразолила или имидазолила, где указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
В одном варианте осуществления R2 в пролекарстве выбирают из пиразолила или имидазолила, где атом азота в кольце указанного пиразолила или имидазолила замещен R8, а другие кольцевые атомы указанного пиразолила или имидазолила замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено выше, где R5 выбирают из циклогексила, циклогептила, циклооктанила, адамантила, спиро[2.5]октанила, спиро[2,3]гексанила, бицикло[3,1,0]гексанила, бицикло[4,1,0]гептанила и бицикло[2,2,2]октанила, где указанный циклогексил, циклогептил, циклооктанил, адамантил, спиро[2.5]октанил, спиро[2,3]гексанил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[4,1,0]гептанил и бицикло[2,2,2]октанил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено выше, где R5 выбирают из G, где G представляет собой
где указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено выше, где R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил, где указанный фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4)алкила; при условии, что по крайней мере один из R6 и R7 отличен от водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено выше, где R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой C3-7циклоалкил, где указанный C3-7циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4)алкила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено выше, где R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой циклопропил, где указанный циклопропил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4)алкила.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы I имеют значение (EC50) в анализе высвобождения IL-8 менее 1 микромоляра или менее 100 наномоляр.
Соединения формулы I могут быть получены в кристаллической форме либо напрямую путем концентрирования из органического растворителя, либо путем кристаллизации или рекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены в форме, преимущественно свободной от растворителя или как сольват, такой как гидрат. Настоящее изобретение включает все кристаллические формы, такие как полиморфы и псевдополиморфы, а также их смеси.
Соединения формулы I содержат асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обусловливают существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистой форме, либо в виде их смесей (например, рацемические смеси или частично очищенные оптические смеси). Чистые стереоизомерные формы соединения и промежуточных соединений по настоящему изобретению могут быть получены с применением методик, известных в данной области техники. Различные изомерные формы могут быть разделены с помощью физических методов разделения, таких как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например, жидкостная хроматография при высоком давлении с использованием хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей, которые могут образовываться с оптически активными аминами или с оптически активными кислотами. Впоследствии, оптически очищенные соединения могут быть высвобождены из указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также могут быть разделены путем образования диастереомерных производных. В альтернативном варианте, энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографических методик, с использованием хиральных неподвижных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифически. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано с помощью стереоселективных или стереоспецифичесих способов получения. Данные способы преимущественно будут использовать хирально чистые исходные материалы.
Кроме того, при наличии в молекуле двойной связи или полностью или частично насыщенной кольцевой системы могут образовываться геометрические изомеры. Любой геометрический изомер в виде разделенных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей включен в объем изобретения.
В соединениях общей Формулы I атомы могут демонстрировать их природные изотопные составы, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, встречающихся в природе. Настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода включают 1H, 2H and 3H, различные изотопные формы углерода включают 12C, 13C and 14C, и различные изотопные формы азота включают 14N и 15N. Обогащение дейтерием (2H) может, например, повысить значение периода полураспада in-vivo или снизить режим дозировки, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения в пределах общей формулы I можно получить с помощью традиционных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных описанным в общих методиках и примерах в данном документе, с использованием подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
Некоторые соединения имеют более низкую растворимость в воде, что может влиять на абсорбцию и, следовательно, на биодоступность соединений. Такие соединения можно преимущественно вводить в форме пролекарств, улучшающих растворимость в воде исходного соединения. Такие пролекарства, которые при введении превращаются в их исходные соединения, могут быть менее активными in vitro по сравнению с их исходными соединениями, но из-за улучшенной растворимости в воде, облегчая абсорбцию и, следовательно, биодоступность исходных соединений при введении, такие пролекарства имеют улучшенную активность in vivo по сравнению с их исходными соединениями.
Пролекарства соединений формулы (I) являются частью заявленного изобретения.
Сольваты и гидраты являются частью заявленного изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для предотвращения, лечения или облегчения любого из следующих заболеваний: псориаз, анкилозирующий спондилит, спондилоартрит или псориатический артрит, красный плоский лишай, волчаночный нефрит, синдром Шегрена, угри, витилиго, очаговая алопеция, острый ихтиоз. и хронические заболевания печени, подагра, остеоартрит, СКВ (кроме ЛН и МКВ), рассеянный склероз, бляшечный псориаз, пустулезный псориаз, псориатрический артрит, ревматоидный артрит, красный волосяной отрубевидный лишай, гангренозная пиодермия, гнойный гидраденит, дискоидная красная волчанка, папулопустулезная розацеа, диффузный нейродермит, ихтиоз, буллезный пемфигоид, склеродермия, ревматоидный артрит, тендинопатия, хронические раны и рак.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), как определено выше, в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения любого из следующих заболеваний: псориаз, анкилозирующий спондилит, спондилоартрит или псориатический артрит, красный плоский лишай, волчаночный нефрит, синдром Шегрена, угри, витилиго, очаговая алопеция, острый ихтиоз. и хронические заболевания печени, подагра, остеоартрит, СКВ (кроме ЛН и МКВ), рассеянный склероз, бляшечный псориаз, пустулезный псориаз, псориатрический артрит, ревматоидный артрит, красный волосяной отрубевидный лишай, гангренозная пиодермия, гнойный гидраденит, дискоидная красная волчанка, папулопустулезная розацеа, диффузный нейродермит, ихтиоз, буллезный пемфигоид, склеродермия, ревматоидный артрит, тендинопатия, хронические раны и рак.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), как определено выше, в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, анкилозирующий спондилит, спондилоартрит или псориатический артрит.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения аутоиммунных заболеваний, таких как псориатический артрит, красный плоский лишай, волчаночный нефрит, синдром Шегрена, угри, витилиго, гнездная алопеция, ихтиоз, острые и хронические заболевания печени, подагра, остеоартрит, СКВ (кроме ЛН и МКВ), рассеянный склероз, бляшечный псориаз, пустулезный псориаз, псориатрический артрит, ревматоидный артрит, красный волосяной отрубевидный лишай, гангренозная пиодермия, гнойный гидраденит, дискоидная красная волчанка, папулопустулезная розацеа, диффузный нейродермит, ихтиоз, буллезный пемфигоид, склеродермия, ревматоидный артрит, тендинопатия, хронические раны и рак, способу, включающему введение человеку, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений в соответствии с общей формулой (I), необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одРРним или более наполнителями, необязательно в сочетании с другими терапевтически активные соединениями.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения или облегчения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, анкилозирующий спондилит, спондилоартрит или псориатический артрит, причем способ включает введение человеку, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений в соответствии с общей формулой (I), необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более наполнителями, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Кроме того, будучи полезными для лечения людей, соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению
Для использования в лечении, соединения по настоящему изобретению обычно находятся в форме фармацевтических композиций. Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы (I), необязательно, вместе с одним или более другим терапевтически активным соединением(ями), вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, основой или носителем(-ями). Наполнитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.
Обычно активный ингредиент составляет от 0,0001 до 99,9% от массы состава.
В форме единицы дозирования, соединение можно вводить один или больше раз в день с соответствующими интервалами, всегда в зависимости, однако, от состояния пациента и в соответствии с рецептом, выписанным практикующим врачом. Обычно, единица дозирования состава содержит между 0,001 мг и 1000 мг, предпочтительно между 0,01 мг и 300 мг соединения формулы I.
Подходящая дозировка соединения по настоящему изобретению будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, лечение которого предполагается, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение можно вводить пероральным, парентеральным, местным, трансдермальным или интрадермальным и другими способами введения, в соответствии с различными режимами дозирования, например, ежедневно, еженедельно или с месячными интервалами. Обычно, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,001 до 400 мг/кг массы тела.
Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется проконсультироваться с Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman и L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, для полезных дозировок указанных соединений.
Введение соединения по настоящему изобретению с одним или более других активных соединений может осуществляться одновременно или последовательно.
Данные составы включают, например, составы в форме, подходящей для перорального, ректального, парентерального трансдермального, интрадермального, офтальмологического, местного, назального, подъязычного или буккального введения.
Составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены, без ограничений, с помощью любых способов, известных в фармацевтике, например, как раскрывается в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, составы готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидким носителем, полутвердым носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или их комбинациями, а затем, если необходимо, придания продукту формы желаемого состава.
Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального и трансбуккального введения, могут быть в форме дискретных единиц в виде капсул, саше, таблеток, жевательной резинки или лепешек, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента.
Таблетка может быть создана путем прессования, формования или лиофилизации активного ингредиента, необязательно, с одним или большим числом вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента (S) в свободно-текучей форме, например со смазывающим веществом, агентом распадаемости или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть созданы путем формования в подходящей машине смеси измельченного активного ингредиента и подходящего носителя. Лиофилизированные таблетки могут быть сформованы в лиофилизаторе из раствора лекарственного средства.
Составы, подходящие для парентерельного введения, обычно содержат стерильные масляные или водные препараты активных ингредиентов, которые, предпочтительно, изотоничны крови реципиента, например, изотонический физиологический раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Липосомальные препараты также подходят для парентерального введения.
Трансдермальные составы могут быть в форме пластыря, накладки, микроигл, липосомальных систем доставки или систем доставки наночастиц или других составов для наружного применения, наносимых на кожу.
Составы, подходящие для офтальмологического введения, могут быть в форме стерильного водного раствора активных ингредиентов. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы также могут быть использованы для предоставления активного ингредиента для офтальмологического введения.
Составы, подходящие для местного, например, дермального, интрадермального или офтальмологического введения, включают жидкие или полу-твердые препараты, растворы или суспензии.
Составы, подходящие для назального или буккального введения, включают порошок, самораспространяющиеся и спреевые составы, такие как аэрозоли и распылители.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения по настоящему изобретению можно получить рядом способов, хорошо известных специалистам в области синтеза. Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, с применением реакций и методик, описанных ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариаций, признанных специалистами в данной области техники. Предпочтительные способы включают, без ограничений, способы, описанные ниже. Реакции проводят в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов, и пригодных для осуществляемых превращений. Также, в синтетических способах, описанных ниже, следует понимать, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и подготовительные процедуры, выбраны как стандартные условия для данной реакции, что должно быть понятно специалисту в данной области техники. Не все соединения, попадающие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, требуемыми в некоторых описанных способах. Такие ограничения по заместителям, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны специалисту в данной области техники, и могут применяться альтернативные способы.
Соединения по настоящему изобретению или любые промежуточные соединения можно очистить, при необходимости, с применением стандартных методик, хорошо известных специалисту химику в области органического синтеза, например, методик, описанных в Purification of Laboratory Chemicals, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann.
Исходные материалы представляют собой либо известные либо коммерчески доступные соединения или могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Если не указано иное, реагенты и растворители использовались в том виде, в котором они были получены от коммерческих поставщиков. Используемые органические растворители обычно были безводными. Указанные соотношения растворителей относятся к об:об, если не отмечено иное. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах силикагеля для ТСХ Merck 6OF254. Визуализацию пластин для ТСХ проводили с использованием УФ-света (254 нм) или с помощью соответствующей техники окрашивания.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса получали на указанных частотах в указанных растворителях. В качестве внутреннего стандарта для протонных спектров использовали тетраметилсилан. Если диапазон не указан, значение мультиплета, определенного как дублет (д), триплет (т), квартет (к) или (м), приводится в приблизительной срединной точке. (ш) означает широкий пик, тогда как (с) означает синглет.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): Эксперименты ДСК проводили с использованием системы TA Instruments Q20. Для измерений использовали около 2 мг образца. Для анализа использовали алюминиевый тигель, который герметично запечатывали путем сдавливания вручную и сжимания каждой части тигля вместе. Температуру линейно поднимали от -10 до 250°C со скоростью 10 °C/мин. В качестве продувочного газа использовали азот. Точку плавления определяли как начальное значение для соответствующего эндотермического события.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД): РПД дифрактограммы получали с помощью дифрактометра PANalytical X’pert PRO MPD с использованием падающего излучения CuKα и рабочего режима при 45 кВ и 40 мА. РПД дифрактограммы получали в диапазоне 2 тета от 3 до 45 градусов с размером шага 0,007°, временем счета 148,93 с и геометрией пропускания. На пути падающего луча было установлено эллиптически градиентное многослойное зеркало вместе с фиксированной маской 4 мм, фиксированной антирассеивающей щелью 1° и щелями с фиксированной расходимостью ½° для линейной фокусировки рентгеновского излучения Cu Kα через образец и на детектор. На пути прохождения дифрагированного луча была размещена длинная антирассеивающая насадка, чтобы минимизировать фон, создаваемый воздухом. Кроме того, на путях падающего и дифрагированного луча были установлены щели Соллера 0,02 рад, чтобы минимизировать уширение из-за осевой дивергенции.
Образец помещали на фольгу толщиной 3 мкм на 96-луночном планшете с высокой пропускной способностью и осциллировали в направлении X для лучшей статистики частиц. Дифрактограммы были получены с помощью детектора PIXel RTMS с активной длиной 3,347°, расположенного на расстоянии 240 мм от образца.
Масс-спектры получали с использованием следующих способов. Если не указано иное, использовали способ 1 ЖХМС.
ЖХМС, Способ 1:
Колонка: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Расход: 0,7 мл/мин
Температура колонки: 30 °C
Подвижные фазы: A: 10 мМ ацетата аммония+0,1% муравьиной кислоты
B: 100% ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты
УФ: 240-400 нм.
Объем вводимой пробы: 1 мкл
Градиент: Время A% B%
0,0 99% 1%
0,5 94% 6%
1,0 94% 6%
2,6 5% 95%
3,8 5% 95%
3,81 99% 1%
4,8 99% 1%
СВЭЖХ (способ впуска) XEV Способ 1 CM
МС - способ: Пол_50_1000 или Отр_50_1000
Приборы: Waters Acquity UPLC, Waters XEVO G2-XS QTof, Waters PDA (Детектор с фотодиодной матрицей)
ЖХМС, Способ 2:
Колонка: Acquity UPLC BEH, 1,7 мкм, 2,1×50 мм.
Расход: 0,7 мл/мин
Темп. колонки: 30 °C
Подвижные фазы: A: 10 мМ бикарбонат аммония
B: 100% ацетонитрил
УФ: 240-400нм
Объем вводимой пробы: 1 мкл
Градиент: Время A% B%
0,0 мин. 99% 1%
0,5 мин. 94% 6%
1,0 мин. 94% 6%
2,6 мин. 5% 95%
3,8 мин. 5% 95%
3,81 мин. 99% 1%
4,8 мин. 99% 1%
СВЭЖХ (способ впуска) XEV Способ 1 CM_BASIC
МС - способ: Пол_50_1000 или Отр_50_1000
Приборы: Waters Acquity UPLCWaters, XEVO G2-XS QTof
ЖХМС, Способ 3:
Колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Температура колонки: 60 oC.
УФ: Детектор с фотодиодной матрицей, 210-400 нм.
Объем вводимой пробы: 2 мкл
Элюенты: A: 10 мМ ацетата аммония с 0,1% муравьиной кислотой.
B: 100% ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой.
Градиент: Время A% B% Расход (мл/мин)
0,0 95 5 1,2
0,9 5 95 1,2
0,91 5 95 1,3
1,2 5 95 1,3
1,21 5 95 1,2
1,4 95 5 1,2
МС: Ионизация электрораспылением, попеременно переключающаяся с положительной на отрицательную.
Приборы: Waters Acquity UPLC, Waters SQD, Waters PDA (Детектор с фотодиодной матрицей)
ЖХМС Способ 4:
Колонка: Waters ACQUITY UPLC BEH 1,7мкм , 2,1×50 мм.
Температура колонки: 60 oC.
УФ: ДФМ (Детектор с фотодиодной матрицей), 210-400 нм.
Объем вводимой пробы: 2 мкл
Элюенты: A : 10 мМ бикарбонат аммония
B: 100% ацетонитрил
Градиент: Время % A% % B Расход (мл/мин)
0,0 95 5 1,2
0,9 5 95 1,2
0,91 5 95 1,3
1,2 5 95 1,3
1,21 5 95 1,2
1,4 95 5 1,2
МС: Положительная или отрицательная ионизация электрораспылением.
Прибор: Waters Acquity UPLC, Waters (MС детектор), Waters PDA (Детектор с фотодиодной матрицей)
ЖХМС Способ 5:
Масс-спектры получали на спектрометре Waters Quattro micro API/Waters SQD2/Waters Quattro Premier Spectrometer с использованием ионизации электрораспылением и химической ионизации при атмосферном давлении с использованием указанной колонки и растворителей.
Основные условия препаративной ВЭЖХ:
Колонка: XBridge Prep C18, 5мкм OBD, 19×150 мм
Элюенты: Аммония формиат (50 мМ)/ацетонитрил, 10-100% ацетонитрила
Расход: 30 мл/мин
Условия кислотной препаративной ВЭЖХ:
Колонка: XTerra® RP-18, 5мкм OBD, 19×150 мм
Элюенты: 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитриле, 10-100% ацетонитрила
Расход: 30 мл/мин
В тексте использованы следующие сокращения:
ABPR автоматический регулятор обратного давления
AcOH уксусная кислота
Boc трет-бутоксикарбонил
BOP (Бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
CBz бензилоксикарбонил
КДИ карбонилдиимидазол
DABCO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ДАСТ (диэтиламино)серы трифторид
ДЭА диэтиламин
ДГК дициклогексилкарбодиимид
ДХМ дихлорметан
ДИПЭА диизопропилэтиламин
ДМФ N, N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
dppf 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC N-(3-Диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимид
МК муравьиная кислота
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
FMOC флуоренилметоксикарбонил
HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
HBTU N, N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ИПС изопропиловый спирт
ЖХМС жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
Me метил
MeCN ацетонитрил
MeOH метанол
МГц мегагерц
NBS N-бромсукцинимид
NMP N-метил-2-пирролидинон
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ppm частей на миллион
Пригот. Приготовление
Преп. ВЭЖХ препаративная ВЭЖХ
PyBOP (Бензотриазол-1-илокси) трипирролидинофосфоний гексафторфосфат
SEM 2-(триметилсилил)этоксиметил
СЖХ Сверхкритическая жидкостная хроматография
ИМ исходный материал
TБMЭ трет-бутилметиловый эфир
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТМС триметилсилил
ТСХ тонкослойная хроматография
T3P ангидрид пропанфосфоновой кислоты
Общие способы
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии со следующими неограничивающими общими способами и примерами:
Схема 1
Синтез соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, а PG представляет собой подходящую защитную группу:
Соединения общей формулы (I) можно получить, как показано на схеме 1. Соединения общей формулы (Int1), которые либо коммерчески доступны, либо синтезированы в рацемической форме или энантиомерно чистой форме, сочетаются с аминами общей формулы (Int2), которые либо коммерчески доступны, либо синтезированы, в присутствии связывающего реагента, такого как HATU, HBTU, КДИ, T3P, PyBOP, BOP, ДГК или EDC, и в большинстве случаев в присутствии основания, такого как ДИПЭА или триэтиламин, в подходящем растворителе, например, ДМФ или ацетонитриле, с образованием соединения формулы (Int3). Защитные группы (ЗГ), такие как Boc, Cbz или FMOC, в соединениях общей формулы (Int3) могут быть удалены или селективно удалены способами, известными специалистам в данной области. Соединения общей формулы (Int4) сочетаются с аминами общей формулы (Int5), которые либо коммерчески доступны, либо синтезированы, в присутствии связывающего реагента, такого как HATU, HBTU, КДИ, T3P, PyBOP, BOP, ДГК или EDC и, в большинстве случаев, в присутствии основания, такого как ДИПЭА или триэтиламин, в подходящих растворителях, например, ДМФ или ацетонитриле, с образованием соединений общей формулы (I). Если соединения общей формулы (I) содержат защитные группы, эти защитные группы могут быть удалены способами, известными специалистам в данной области. Рацемические соединения общей формулы (Int3), (Int4) или (I) могут быть разделены с помощью хиральной СЖХ с получением S-энантиомеров соединений общей формулы (Int3), (Int4) или (I).
Схема 2
Синтез соединения формулы (Int1), где R5, является таким, как определено ранее, а PG представляет собой подходящую защитную группу:
Соединения общей формулы (Int1) можно получить, как показано на схеме 2. Соединения формулы (Int6) взаимодействуют с коммерчески доступным соединением (Int7) в присутствии щелочного карбоната щелочного, например, карбоната натрия, карбоната калия или карбонат цезия в подходящем растворителе, таком как ДМСО, ДМФ или ацетонитрил, с образованием соединений формулы (Int8). Гидролиз соединения формулы (Int8) можно проводить с использованием водной HCl в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединений общей формулы (Int9). Амины формулы (Int9) можно защитить способами, известными специалистам в данной области. Сложные эфиры формулы (Int10) легко превращаются в формулу (Int1) в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития. Рацемические соединения общей формулы (Int10) могут быть разделены с помощью хиральной СЖХ с получением S-энантиомеров соединений общей формулы (Int10).
Схема 3
Получение соединения формулы (Int1’), где R5, является таким, как определено ранее, а PG представляет собой подходящую защитную группу:
Соединения формулы (Int1’) можно получить, как показано на схеме 3. Соединения формулы (Int11) и коммерчески доступный лиганд смешивают в присутствии Ni2+/K2CO3 в протонном растворителе, таком как метанол, с образованием комплексов никеля формулы (Int12) (для динамического кинетического разделения α-аминокислот см. : Angew. Chem.Int. Ed.2015, 54, 12918- 12922). Соединения формулы (Int1 ’) получают гидролизом соединений формулы (Int12) в присутствии водн. HCl в подходящем протонном растворителе, таком как метанол, и защитой аминогрупп, с использованием, например, CbzCl или Boc ангидрида.
Схема 4
Получение энантиомерно чистого соединения формулы (Int17), где PG представляет собой подходящую защитную группу.
Соединения формулы (Int17) можно получить, как показано на схеме 4. Соединение формулы (Int13) получают согласно литературной методике (J. Org. Chem. 2017, 82, 12849-12856). Соединения формулы (Int14) могут быть образованы реакцией хиральных спиртов с соединениями формулы (Int13) в условиях реакции Мицунобу (Me3P, DEAD или DIAD) в подходящем растворителе, таком как толуол (для аналогичной реакции Мицунобу см: Org. Lett. 2004, 6, 573-576). Соединения формулы (Int14) можно обрабатывать водным HBr при кипячении с обратным холодильником, получая соединения формулы (Int15). Соединения формулы (Int15) можно превращать в N-защищенные сложные эфиры аминокислот, которые представляют собой смесь двух диастереомеров. Соединения формулы (Int16) можно выделять с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Альтернативно, соединения формулы (Int15) и коммерчески доступный лиганд смешивают в присутствии Ni2+/K2CO3 в протонном растворителе, таком как метанол, с образованием комплексов никеля формулы (Int19) (о динамическом кинетическом разделении α-аминокислот , см: Angew. Chem.Int. Ed.2015, 54, 12918-12922; также см схему 3). Соединения формулы (Int17) можно получить гидролизом соединений формулы (Int19) в присутствии водн. HCl в подходящем протонном растворителе, таком как метанол, с последующей защитой аминогруппы с использованием, например, CbzCl или Boc ангидрида.
При этом альтернативно диастереомерные смеси формулы (Int18) можно синтезировать, защищая аминогруппу соединений формулы (Int15), с использованием, например, CbzCl или Boc ангидрид.
Схема 5
Получение соединений формулы (Int23) и соединений формулы (Int26), где PG представляет собой подходящую защитную группу.
Соединения формулы (Int23) и соединения формулы (Int26) можно получить, как показано на схеме 5. Соединения формулы (Int20) можно получить с использованием хиральных катализаторов фазового переноса в присутствии оснований, таких как моногидрат гидроксида цезия, в подходящем растворителе, таком как ДХМ (ссылки: 1.PCT Int. Appl., 2006052722, 18 May 2006; 2. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5347-5350). Гидролиз оснований Шиффа формулы (Int20) в присутствии водн. HCl в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующей защитой аминогрупп, может дать соединения формулы (Int21) (об альтернативном синтезе соединений формулы (Int21) см.: Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239). Соединения формулы (Int22) можно синтезировать с использованием фторирующего реагента, такого как ДАСТ или Deoxo Fluor, в подходящем растворителе, таком как ДХМ. Сложные эфиры формулы (Int22) легко превращаются в соединения формулы (Int23) в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
Соединения формулы (Int24) можно синтезировать олефинированием по Виттигу, например, с использованием бромида метилтрифенилфосфония и подходящего основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ). Соединения формулы (Int25) можно получить реакцией циклопропанирования Симмонса-Смита (обзор реакций циклопропанирования Симмонса-Смита см.: Org. Reac. 2001, 58, 1-415).
Схема 6
Получение соединения формулы (Int29), где R6 и R7, являются таким, как определено ранее, а PG представляет собой подходящую защитную группу:
Соединения формулы (Int29) можно получить как показано на схеме 6. Взаимодействие альдегида с карбонатом аммония и цианидом калия в воде и метаноле приводит к образованию соединений формулы (Int27) (о реакции Бухерера-Бергса см.: J. Prakt. Chem. 1934, 140, 69; ibid. 291; Chemical Reviews 2017 117 (23), 13757-13809). Соединения формулы (Int28) могут быть получены обработкой соединений формулы (Int27) гидроксидами щелочных металлов, такими как гидроксид калия, в воде. При этом альтернативно диастереомерные смеси формулы (Int29) можно синтезировать, защищая аминогруппу соединений формулы, с использованием, например, CbzCl или Boc ангидрида.
Схема 7
Синтез соединения общей формулы (III), где R1, R3, R4, R5 и R b являются такими, как определено ранее, а PG ’ представляет собой подходящую защитную группу:
Соединения общей формулы (III) можно получить, как показано на схеме 7. Соединения общей формулы (II), которые можно получить, как описано в Общих способах, Получении и примерах, могут взаимодействовать с алкилирующим агентом общей формулы (Int30), где PG 'представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутил или бензил в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или ДМСО, с получением соединений общей формулы (Int31). Затем защитные группы можно удалить способами, известными специалистам в данной области, с получением соединений общей формулы (III). Например, в случае, когда PG ’представляет собой трет-бутил, с соединений можно снять защиту обработкой подходящей кислотой, такой как ТФУ или HCl, в подходящем растворителе или смеси растворителей, например, ДХМ, MeOH и/или диоксан. В случае, когда PG 'представляет собой бензил, с соединений общей формулы (Int31) можно снять защиту с помощью каталитического гидрирования с использованием подходящего катализатора, такого как Pd на угле, в подходящем растворителе, таком как EtOAc, MeOH или iPrOH, при подходящем давлении водорода.
Схема 8
Получение соединения формулы (Int36), где R3 и R4 и Rbявляются таким, как определено ранее, а PG’ представляет собой подходящую защитную группу:
Соединения общей формулы (Int36) можно синтезировать как показано на схеме 8. Соединения общей формулы (Int32), которые либо являются коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области, могут взаимодействовать с подходящим 1,3-дикетоном с получением соединений общей формулы (Int33). Например, в случае, когда X=Br или I, соединение общей формулы (Int32) может реагировать с подходящим 1,3-дикетоном в присутствии CuI, пролина и подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, при повышенной температуре, например, 70-100 °C. Альтернативно, в случае, когда X=F, соединение общей формулы (Int32) может реагировать с подходящим 1,3-дикетоном в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или цезия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или ДМСО при повышенной температуре, например, 50-100 °C.
Соединения общей формулы (Int33) можно превратить в пиразолы общей формулы (Int34) обработкой гидразингидратом в подходящем растворителе, таком как EtOH, при подходящей температуре, например, от комнатной температуры до 80 °C.
Соединения общей формулы (Int35) можно получить реакцией соединений общей формулы (Int34) с алкилирующим агентом общей формулы (Int30), где PG 'представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутил или бензил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или ДМСО. Восстановление нитрогруппы в соединениях общей формулы (Int35) можно проводить многими способами, известными специалистам в данной области, с получением анилинов общей формулы (Int36). Например, каталитическим гидрированием с использованием подходящего катализатора, такого как Pd на угле, в подходящем растворителе, таком как EtOAc, MeOH или iPrOH, при подходящем давлении водорода.
Схема 9
Синтез соединения общей формулы (Int31), где R1, R3, R4, R5 и Rb являются такими, как определено ранее, а PG и PG’ представляет собой подходящую защитную группу:
Альтернативно, Соединения общей формулы (Int31) можно получить, как показано на схеме 9. Соединения общей формулы (Int1), которые либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы, сочетаются с аминами общей формулы (Int36) в присутствии связывающего реагента, такого как HATU, HBTU, КДИ, T3P, PyBOP, BOP, ДГК или EDC и, в большинстве случаев, в присутствии основания, такого как ДИПЭА или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или ацетонитрил, с образованием соединений формулы (Int3). Защитные группы (PG), такие как Boc, Cbz или FMOC, в соединениях общей формулы (Int37) могут быть удалены или селективно удалены способами, известными специалистам в данной области с получением соединений общей формулы (Int38). Соединения общей формулы (Int38) сочетаются с аминами общей формулы (Int5), которые либо коммерчески доступны, либо синтезированы, в присутствии связывающего реагента, такого как HATU, HBTU, КДИ, T3P, PyBOP, BOP, ДГК или EDC и, в большинстве случаев, в присутствии основания, такого как ДИПЭА или триэтиламин, в подходящих растворителях, например, ДМФ или ацетонитриле, с образованием соединений общей формулы (Int31).
Приготовления и примеры
Приготовления
Приготовление 1
2-[[3,5-диметил-4-(4-нитрофенил)пиразол-1-ил]метокси]этилтриметилсилан
K2CO3 (2,12 г, 15,3 ммоль) в воде (11,5 мл) и Pd(dppf)Cl2 (313 мг, 0,383 ммоль) добавляли к смеси 2-[[3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]метокси]этилтриметилсилана (WO 2008001076, R.P. Alexander et al.) (2,70 г, 7,66 ммоль) и 4-бромнитробензола (1,55 г, 7,66 ммоль) в ТГФ (23 мл) и МеОН (3,83 мл). Смесь помещали в два сосуда для микроволновой обработки объемом 20 мл, которые дегазировали аргоном в течение 10 мин, укупоривали и перемешивали в течение 20 мин при 90°C в термостате. Объединенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2 × 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, с получением темного масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, загруженный в ДХМ, элюирование 0-30% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г, 71%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39-8,19 (м, 2H), 7,69-7,40 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 3,64-3,53 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 0,92-0,76 (м, 2H), -0,03 (с, 9H); ЖХМС (ЭР): m/z 384,3 [M+H]+, ВУ=0,95 мин.
Приготовление 2
4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилин
10% Pd/C (188 мг) добавляли к раствору соединения Приготовления 1 (1,88 г, 5,41 ммоль) в МеОН (30 мл) и помещали в атмосферу водорода при атмосферном давлении. Через 1 час катализатор отфильтровывали, промывали МеОН, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г, 97%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,96-6,85 (м, 2H), 6,65-6,57 (м, 2H), 5,30 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 3,59-3,48 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 0,83 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 2H), -0,04 (с, 9H); ЖХМС (ЭР): m/z 318,4 [M+H]+, ВУ=0,80 мин.
Приготовление 3
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
ДИПЭА (3,07 мл, 2,28 г, 17,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексилауксусной кислоты (1,51 г, 5,87 ммоль) в ДМФ (25 мл), с последующим добавлением амина из Приготовления 2 (1,86 г, 5,87 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут до полного растворения, а затем добавляли HATU (2,45 г, 6,46 ммоль). Через 5 минут температура повысилась с 22°C до 28 °C. Через 75 мин реакционную смесь концентрировали до приблизительно 5 мл в вакууме, и остаток разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (50 мл), 10% водн. K2CO3 (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили (MgSO4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (3,03 г, 89%). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,11 (с, 1H), 7,69-7,49 (м, 2H), 7,23-7,17 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 5,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,09-3,98 (м, 1H), 3,69-3,56 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,00-1,62 (м, 6H), 1,48 (с, 9H), 1,37-1,01 (м, 5H), 0,97-0,87 (м, 2H), 0,00 (с, 9H) ); ЖХМС (ЭР): m/z 557,7 [M+H]+, ВУ=1,02 мин.
Приготовление 4
(2S)-2-амино-2-циклогексил-N-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]фенил]ацетамида гидрохлорид
Трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат из Приготовления 3 (2,25 г, 4,04 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и добавляли 4M HCl в диоксане (20 мл, 80 ммоль). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли МеОН (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали ДХМ (30 мл) и концентрировали в вакууме (дважды), затем сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде бледно-желтой пены, которую использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР) m/z 457,6 [M+H]+, ВУ=0,73 мин.
Приготовление 5
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метил-пиразол-3-карбоксамид
ДИПЭА (4,14 мл, 3,13 г, 24,2 ммоль) добавляли к раствору соединения из Приготовления 4 (4,04 ммоль) в ДМФ (20 мл). Желтый раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли 2-метилпиразол-3-карбоновую кислоту (612 мг, 4,85 ммоль), а затем HATU (2,0 г, 5,25 ммоль). После окончания начальной экзотермической реакции ледяную баню убирали. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выливали в смесь насыщ. водн. раствора бикарбоната натрия (25 мл) и воды (200 мл). Данную смесь экстрагировали EtOAc (2 × 150 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом (200 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, элюирование ДХМ/MeOH от 99:1 до ДХМ/MeOH 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,06 г, 86%) в виде бледно-красного твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,06 (с, 1H), 7,66-7,53 (м, 2H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,26-7,19 (м, 2H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,51 (t, J=8,1 Гц, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,70-3,58 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,12-1,63 (м, 6H), 1,42-1,06 (м, 5H), 0,99-0,86 (м, 2H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 565,7 [M+H]+, ВУ=0,93 мин.
Приготовление 6
(4,4-дифторциклогексил) 4-метилбензолсульфонат
4,4-Дифторциклогексанол (300 мг, 2,20 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли тозилхлорид (840 мг, 4,41 ммоль) и пиридин (0,71 мл, 700 мг, 8,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных, затем гасили добавлением 1Н HCl и экстрагировали ДХМ (x2). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом и затем сушили, Na2SO4), фильтровали и выпаривали на дикалите. Очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-25% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (508 мг, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97-7,67 (м, 2H), 7,63-7,34 (м, 2H), 4,94-4,53 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,04-1,84 (м, 4H), 1,83-1,64 (м, 4H).
Приготовление 7
этил 2-(бензгидрилиденамино)-2-(4,4-дифторциклогексил)ацетат
Соединение Приготовления 6 (500 мг, 1,72 ммоль) и этил 2-(бензгидрилиденамино)ацетат (460 мг, 1,72 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл), и смесь дегазировали аргоном в течение 2 минут. Медленно добавляли LiHMDS (2,1 мл, 2,1 ммоль), сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические фазы промывали рассолом сушили( Na2SO4), фильтровали и выпаривали на диоксиде кремния. Очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 0-25% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (528 мг, 80%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,63-7,31 (м, 8H), 7,22-7,03 (м, 2H), 4,09 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,77 (д, J=6,1 Гц, 1H), 2,22-1,62 (м, 6H), 1,62-1,32 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 1H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 386,5 [M+H]+, ВУ=0,97 мин.
Приготовление 8
Никель(2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-бензилпирролидин-2-карбонил]азанидилфенил]фенилметилен]амино]-2-(4,4-дифторциклогексил)ацетат
Соединение Приготовления 7 (500 мг, 1,30 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) и добавляли 1Н HCl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем добавляли 4Н NaOH до тех пор, пока pH не достигал 12-13. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 4Н HCl до тех пор, пока pH не достигал 5-6 и не начинал появляться осадок. Через 10 минут реакционную смесь фильтровали, промывали водой и лиофилизировали в течение выходных с получением аминокислоты (184 мг) в виде твердого вещества.
Неочищенную аминокислоту объединяли с (2S)-N-(2-бензоилфенил)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидом (537 мг, 1,40 ммоль), гидратом ацетата никеля (II) (236 мг, 1,21 ммоль), K2CO3 (515 мг, 3,73 ммоль) и MeOH (6 мл) в 20 мл сосуде для микроволновой обработки. Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 55 ° C. Затем реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение еще 24 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали ДХM (x3). Объединенные органические фазы выпаривали досуха и помещали в ТБМЭ (20 мл). Было замечено осаждение оранжевого твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 10 минут, осадок отфильтровывали, промывали ТБМЭ и лиофилизировали в течение 16 часов с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 58%) в виде оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,43-8,30 (м, 2H), 8,10 (дд, J=8,8, 1,1 Гц, 1H), 7,68-7,43 (м, 4H), 7,41-7,26 (м, 3H), 7,17-7,04 (м, 2H), 6,67 (ддд, J=8,1, 6,8, 1,2 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 4,06 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,76 (уш с, 1H) , 3,65-3,51 (м, 2H), 3,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,23-3,09 (м, 1H), 2,50-2,40 (м, 3H, частично скрывается сигналом ДМСО), 2,36-1,76 (м, 5H), 1,74-1,22 (м, 4H), 0,63 (уш д, J=9,7 Гц, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 616,6, 618,6 [M+H]+, ВУ=0,80 мин.
Приготовление 9
(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4,4-дифторциклогексил)уксусная кислота
Соединение Приготовления 8 (450 мг, 0,730 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и 4Н HCl (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа, за это время темно-красный/оранжевый раствор стал зеленым. После охлаждения до комнатной температуры раствор подщелачивали до pH 12 с помощью 2Н NaOH и экстрагировали TБМЭ (x3) для удаления побочного продукта бензофенона. К основному раствору аминокислоты добавляли Boc-ангидрид (474 мг, 2,17 ммоль) растворенный в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, осторожно подкисляли 2Н HCl и экстрагировали ДХМ (x2). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, 76%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР-): m/z 292,4 [M+H]-, ВУ=0,65 мин.
Приготовление 10
Диметил 2-(бензгидрилиденамино)пропандиоат
Смесь бензофенона (25,0 г, 138 ммоль) и диметил-2-аминопропандиоат гидрохлорида (25,0 г, 136 ммоль) в ДХМ (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в ТБМЭ, промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование 15-100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г, 64%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при выстаивании. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,78-7,63 (м, 2H), 7,51-7,28 (м, 6H), 7,24-7,11 (м, 2H), 4,90 (с, 1H), 3,78 (с, 6H); ЖХМС (СПОСОБ 4) (ЭР): m/z 312,2 [M+H]+, ВУ=0,73 мин.
Приготовление 11
Диметил 2-(бензгидрилиденамино)-2-[(1R)-6-броминдан-1-ил]пропандиоат
Раствор (1S)-6-броминдан-1-ола (6,5 г, 31 ммоль), соединения Приготовления 10 (14,0 г, 46 ммоль) и триметилфосфина (1M раствор в ТГФ, 46 мл, 46 ммоль) в толуоле. (100 г) охлаждали до -75 °C. По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (40 мас.% раствор в толуоле, 21 г, 48 ммоль) в течение 30 минут и раствор перемешивали при -75°C в течение 1,5 часов и при комнатной температуре в течение 3 часов с получением темно-коричневого раствора. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование смесью гептан/этилацетат 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,6 г, 62%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,84 (дд, J=1,9, 0,9 Гц, 1H), 7,64-7,49 (м, 2H), 7,47-7,22 (м, 7H), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,05 (дд, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 4,26-4,03 (м, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,94 (ддд, J=15,6, 9,2, 6,0 Гц, 1H), 2,76 (ддд, J=15,6, 9,1, 5,9 Гц, 1H), 2,55-2,17 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 506,3, 508,3 [M+H]+, ВУ=1,03 мин.
Приготовление 12
2-амино-2-[(1R)-6-бромоиндан-1-ил]уксусной кислоты гидробромид
К раствору соединения Приготовления 11 (9,6 г, 19 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре добавляли конц. HCl (10 мл) (экзотермический). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем разбавляли TБMЭ (70 мл) и водой (30 мл). Фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали TБMЭ и затем концентрировали в вакууме, с получением неочищенного диметил-2-амино-2-[(1R)-6-броминдан-1-ил]пропандиоат гидрохлорида в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
К раствору диметил-2-амино-2-[(1R)-6-броминдан-1-ил]пропандиоата гидрохлорида в воде (20 мл) при комнатной температуре добавляли конц. HBr (48% HBr, 20 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, и продукт выпал в осадок. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали TБMЭ и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединение (5,2 г, 78%) в виде белого твердого вещества в виде смеси диастереомеров. 1H ЯМР (300 МГц, окись дейтерия+1 капля DCl) δ 7,38 (с, 0,33H), 7,34-7,21 (м, 1,67H), 7,15-6,96 (м, 1H), 4,41 (д, J=4,0 Гц, 0,33H), 4,32 (д, J=3,7 Гц, 0,67H), 3,91-3,81 (м, 0,33H), 3,75 (дт, J=9,3, 4,8 Гц, 0,67H), 3,07-2,54 (м, 2H), 2,50-2,01 (м, 1H), 1,99-1,64 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 270,2, 272,2 [M+H]+, ВУ=0,38 мин.
Приготовление 13
Никель(2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-бензилпирролидин-2-карбонил]азанидилфенил]фенилметилен]амино]-2-[(1R)-6-броминдан-1-ил]ацетат
Смесь (2S)-N-(2-бензоилфенил)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамида (3,85 г, 10,0 ммоль), соединения Приготовления 12 (3,2 г, 9,1 ммоль), гидрат ацетата никеля (II) (2,5 г, 8,6 ммоль) и K2CO3 (7,0 г, 51 ммоль) в MeOH (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ДХМ и воде. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc/ДХМ 1:3) с получением красной пены. Данный продукт помещали в TБMЭ (50 мл), и смесь встряхивали в течение 10 мин. Твердый материал фильтровали и промывали TБMЭ (2 × 20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 66%) в виде красного твердого вещества. ). 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,56-8,34 (м, 1H), 8,12-7,93 (м, 2H), 7,60-7,45 (м, 3H), 7,41-7,23 (м, 5H), 7,19-7,07 (м, 3H), 6,71-6,57 (м, 3H), 4,36 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,49 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,45-3,34 (м, 2H), 3,29-3,18 (м, 1H), 3,12-2,94 (м, 2H), 2,91-2,75 (м, 1H), 2,75-2,36 (м, 3H), 2,30-2,09 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,81 (ддт, J=15,5, 8,0, 3,7 Гц, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 692,5, 694,5 [M+H]+, ВУ=0,90 мин.
Приготовление 14
(2S)-2-[(1R)-6-броминдан-1-ил]-2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусная кислота
К суспензии соединения Приготовления 13 (4,8 г, 6,9 ммоль) в MeOH (40 мл) при комнатной температуре добавляли 6M HCl (10 мл, 60 ммоль). Суспензию нагревали при 60°C в течение 30 минут, за это время темно-красная суспензия превратилась в синий раствор. Раствор концентрировали в вакууме, с получением твердого остатка. Остаток помещали в воду (100 мл) и фильтровали, твердое вещество промывали водой (20 мл). Фильтрат осторожно нейтрализовали до pH 6, используя нас. водн. NaHCO3. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой (2×20 мл) и ДХМ (2×25 мл), с получением неочищенного (2S)-2-амино-2-[(1R)-6-броминдан-1-ил]уксусной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.
Неочищенную (2S)-2-амино-2-[(1R)-6-броминдан-1-ил]уксусную кислоту (6,9 ммоль) растворяли в воде (50 мл) и суспензию подщелачивали до pH 12. Добавляли диоксан (40 мл), затем Boc-ангидрид (7,53 г, 34,5 ммоль, 4 порции в течение 4 часов). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь промывали ДХМ (2 × 50 мл), добавляли EtOAc (50 мл), и смесь подкисляли 4Н HCl до pH 2. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (30 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (2,014 г, 79%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,65-6,95 (м, 4H), 4,61 (уш. с, 1H), 3,67 (уш. с, 1H), 2,93-2,60 (м, 2H), 2,22-1,81 (м, 2H), 1,32 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 370,4, 372,4 [M+H]+, ВУ=0,76 мин.
Приготовление 15
2-амино-2-[(1S)-6-бромоиндан-1-ил]уксусная кислота
Раствор диметил 2-(бензгидрилиденамино)-2-[(1S)-6-броминдан-1-ил]пропандиоата (получен согласно способу Приготовления 11, исходя из (1R)-6-броминдан-1-ола) (2,6 г, 5,1 ммоль) в конц. HBr (48% HBr, 7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Осадок отфильтровывали и промывали TБMЭ, с получением гидробромида 2-амино-2-[(1S)-6-броминдан-1-ил]уксусной кислоты (0,91 г, 50%) в виде белого твердого вещества в виде смеси диастереомеров. Фильтрат нейтрализовали до pH 6 с помощью 5 Н NaOH. Осадок фильтровали, промывали водой (2 × 10 мл) и TБMЭ (10 мл), с получением 2-амино-2-[(1S)-6-броминдан-1-ил]уксусной кислоты (0,53 г, 38%). в виде белого твердого вещества в виде смеси диастереомеров. 1H ЯМР (300 МГц, D2O+NaOD) δ 7,39-7,20 (м, 3H), 7,14-7,03 (м, 1H), 3,58 (д, J=4,3 Гц, 0,45H), 3,54-3,37 (м, 1H), 3,28 (д, J=4,9 Гц, 0,55H), 2,91-2,57 (м, 2H), 2,27-2,04 (м, 0,45H), 2,01-1,70 (м, 1,55H).; ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 270,2, 272,2 [M+H]+, ВУ=0,38 мин.
Приготовление 16
Никель(2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-бензилпирролидин-2-карбонил]азанидилфенил]фенилметилен]амино]-2-[(1S)-6-броминдан-1-ил]ацетат
В соответствии со способом Приготовления 13 соль HBr соединения Приготовления 15 (345 мг, 0,983 ммоль) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 72%) в виде красного твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,44-8,31 (м, 1H), 8,16-7,99 (м, 2H), 7,57-7,41 (м, 2H), 7,39-7,29 (м, 2H), 7,28-7,11 (м, 5H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,75-6,58 (м, 3H), 5,98 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=6,1 Гц, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,69-3,45 (м, 4H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,78-2,48 (м, 4H), 2,28-2,05 (м, 2H).; ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 692,6, 694,6 [M+H]+, ВУ=0,91 мин.
Приготовление 17
(2S)-2-[(1S)-6-броминдан-1-ил]-2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусная кислота
В соответствии со способом Приготовления 14 соединение Приготовления 16 (1,9 г, 2,7 ммоль) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 38%) в виде коричневой пены. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,45 (с, 1H), 7,32 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,03 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,50-3,43 (частично скрывается пиком H2O, м, 1H), 2,92-2,64 (м, 2H), 2,23-2,04 (м, 1H) , 2,01-1,83 (м, 1H), 1,37 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 4) (ЭР): m/z 370,0, 372,0 [M+H]+, ВУ=0,48 мин.
Приготовление 18
Диметил 2-(бензгидрилиденамино)-2-[(1R)-7-бромтетралин-1-ил]пропандиоат
В соответствии со способом Приготовления 11 (1S)-7-бромтетралин-1-ол (4,80 г, 21,1 ммоль) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения (7,90 г, 72%). ЖХМС (СПОСОБ 4) (ЭР): m/z 520,3, 522,5 [M+H]+, ВУ=1,05 мин.
Приготовление 19
Гидробромид 2-амино-2-[(1R)-7-бромтетралин-1-ил]уксусной кислоты
В соответствии со способом Приготовления 12 соединение Приготовления 18 (7,9 г, 15 ммоль) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения (4,9 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 284,1, 286,1 [M+H]+, ВУ=0,40 мин.
Приготовление 20
Никель(2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-бензилпирролидин-2-карбонил]азанидилфенил]фенилметилен]амино]-2-[(1R)-7-бромотетралин-1-ил]ацетат
В соответствии со способом Приготовления 13 соединение Приготовления 19 (2,0 г, 5,5 ммоль) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 52%) в виде красного твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,39 (дд, J=8,7, 1,1 Гц, 1H), 8,10-7,98 (м, 2H), 7,53-7,43 (м, 1H), 7,38 (тт, J=7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,33-7,06 (м, 6H), 7,06-7,01 (м, 1H), 6,98-6,89 (м, 1H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,61 (ддд, J=8,1, 6,8, 1,2 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,45 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,59-3,39 (м, 4H), 3,29-3,04 (м, 2H), 2,97-2,83 (м, 1H), 2,70-2,48 (м, 3H), 2,40-2,24 (м, 1H), 2,16-1,88 (м, 3H), 1,84-1,67 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 706,3, 708,3 [M+H]+, ВУ=0,93 мин.
Приготовление 21
(2S)-2-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]-2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусная кислота
В соответствии со способом Приготовления 14 соединение Приготовления 20 (2,0 г, 2,83 ммоль) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,7 (уш. с, 1H), 7,70-7,17 (м, 2H), 7,15-6,81 (м, 2H), 4,63 (уш. с, 1H), 3,29 (уш. с, 1H), 2,82-2,55 (м, 2H), 2,01-1,68 (м, 2H), 1,67-1,45 (м, 2H), 1,33 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 384,4, 386,4 [M+H]+, ВУ=0,78 мин.
Приготовление 22
2-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил] -2- (трет-бутоксикарбониламино) уксусная кислота
Смесь диметил 2-(бензгидрилиденамино)-2-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]пропандиоата (получен из (1R)-7-бромтетралин-1-ола в соответствии со способом Приготовления 11) (2,3 г, 3,5 ммоль) в конц. HBr (48% HBr, 15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную суспензию подщелачивали до pH> 12 с помощью 4Н NaOH. Смесь дважды промывали TБMЭ с получением неочищенного водного раствора 2-амино-2-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]уксусной кислоты, который использовали непосредственно без дополнительной очистки. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 284,2, 286,2 [M+H]+, ВУ=0,39 мин.
К раствору неочищенной аминокислоты добавляли диоксан (20 мл), затем Boc-ангидрид (2,0 г, 9,2 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали ДХМ (2 × 50 мл), добавляли EtOAc (50 мл), и смесь подкисляли 4Н HCl до pH 2. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (30 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 2 диастереомеров (1,22 г, 90%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 382,4, 384,4 [M+H]+, ВУ=0,79 (32%) и 0,81 (100%) мин.
Приготовление 23
Метил(2S)-2-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат
К раствору соединения из Приготовления 22 (1,22 г, 3,17 ммоль) в MeOH (3 мл) и ДХМ (12 мл) по каплям добавляли раствор ТМС диазометана в гептане (2M, 3 мл, 6 ммоль) в течение 20 минут., до сохранения желтого цвета. Раствор перемешивали в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме, с получением белого твердого вещества. Смесь двух изомеров очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование смесью толуол/EtOAc 30:1; Rf=0,23 для S, S-изомера и 0,19 для S, R-изомера) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г 1,1 ммоль, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,34-7,17 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,02 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=9,2, 5,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,42-3,26 (м, 1H), 2,77-2,60 (м, 2H), 2,08-1,57 (м, 4H), 1,41 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 342,3, 344,3 [M+H - 56]+, ВУ=0,79 мин.
Приготовление 24
(2S)-2-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]-2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусная кислота
К суспензии соединения из Приготовления 23 (0,43 г, 1,1 ммоль) в MeOH (15 мл) и воде (4 мл) добавляли LiOH (1,0 г, 42 ммоль). Суспензию нагревали до 60°C и затем охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок фильтровали (без промывки) и осадок на фильтре помещали в воду (20 мл) и EtOAc (20 мл). Смесь подкисляли до pH 2 с помощью 6Н HCl, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 89%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,14 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,08-2,94 (м, 1H), 2,81-2,57 (м, 2H), 1,89-1,59 (м, 4H), 1,32 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 384,4, 386,4 [M+H]+, ВУ=0,81 мин.
Приготовление 25
(1-Циклопропил-2-метоксивинил)циклопропан
n-BuLi (2,5 М раствор в гептанах, 26 мл, 65,6 ммоль) медленно добавляли к суспензии хлорида метоксиметил(трифенил)фосфония (22,5 г, 65,6 ммоль) в сухом ТГФ (130 мл) при 5°C в атмосфере аргона. Полученный темно-красный раствор перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли дициклопропилметанон (5 мл, 4,82 г, 43,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, и остаток очищали сухой флэш-хроматографией (силикагель, элюирование гексаном). Неочищенное указанное в заголовке соединение (5,69 г, 94%) выделяли в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 5,86 (дд, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 1,87-1,74 (м, 1H), 0,89-0,78 (м, 1H), 0,76-0,67 (м, 2H), 0,64-0,57 (м, 2H), 0,51-0,41 (м, 2H), 0,27-0,19 (м, 2H).
Приготовление 26
2,2-Дициклопропилацетальдегид
Соединение из Приготовления 25 (5,6 г, 41 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли 6М HCl (20 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 1 недели при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали эфиром (2 х 50 мл), сушили (Na2SO4) и тщательно выпаривали. Неочищенный 2,2-дициклопропилацетальдегид (2,80 г, 56%) выделяли в виде бледно-желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Приготовление 27
2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дициклопропилпропановая кислота
Соединение Приготовления 26 (2,80 г, 22,5 ммоль) помещали в 20-миллилитровый сосуд для микроволновой обработки с KCN (2,20 г, 33,8 ммоль) и карбонатом аммония (6,50 г, 67,6 ммоль) в MeOH:вода (8 мл: 8 мл). Сосуд закрывали крышкой и перемешивали при 60 °C (обычное нагревание) в течение 2 дней с получением коричневой смеси с некоторым количеством осадка. Добавляли 4M HCl до тех пор, пока pH не стал меньше 5. После охлаждения до комнатной температуры коричневое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3 мл) и сушили с получением неочищенного гидантоина (4,38 г, 22,6 ммоль), который использовали без дополнительной очистки.
Неочищенный гидантоин (4,38 г, 22,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в 5М NaOH (30 мл) в течение ночи, затем охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли 5М HCl (20 мл). Добавляли ТГФ (30 мл), затем Boc-ангидрид (4,93 г, 22,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем осторожно добавляли 5M HCl тех пор, пока pH не достигал значения 3-4. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и выпаривали. Очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc:гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 22%) в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) Смесь ротамеров δ 7,90 (уш. с, 1H), 5,78 (уш., 0,15H), 5,26 (д, J=9,2 Гц, 0,85H), 4,55 (д, J=9,2 Гц, 0,85H), 4,37 (уш., 0,15H), 1,46 (с, 9H), 1,33-1,21 (м, 1H), 0,85-0,64 (м, 2H), 0,61-0,36 (м, 4H), 0,32-0,13 (м, 4H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 268,4 [M+H]-, ВУ=0,70 мин.
Приготовление 28
N-[(1S)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксо-1-[(1S)-тетралин-1-ил]этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
N-[(1S)-1-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид (синтезированный из соединения Приготовления 24 в соответствии со способами Подготовительных примеров 3-5) (35 мг, 0,0506 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл). и добавляли 10% Pd/C (5 мг) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 613,8 [M+H]+, ВУ=0,97 мин.
Приготовления 29-30
Подготовительные примеры 29 и 30 были синтезированы в соответствии со способом Приготовления 28 из соединений Подготовительных примеров 14 и 17, соответственно.
Приготовление 31
N-[(1S)-1-[(1S)7-цианотетралин-1-ил]-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
N-[(1S)-1-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид (синтезированный из соединения Приготовления 24 в соответствии со способами Подготовительных примеров 3-5) (35 мг, 0,0506 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл). и течение 8 минут и дегазировали аргоном. Добавляли цианид цинка (30 мг, 0,253 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (14,6 мг, 0,0127 ммоль), и сосуд закрывали и встряхивали при 150°C в течение 45 минут. Реакционную смесь фильтровали и очищали кислотной обращенно-фазовой хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 638,7 [M+H]+, ВУ=0,93 мин.
Приготовления 32-33
Подготовительные примеры 32 и 33 были синтезированы в соответствии со способом Приготовления 31 из соединений Подготовительных примеров 14 и 17, соответственно.
Приготовление 34
N-[(1S)-1-[(1R)-6-хлороиндан-1-ил]-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
Раствор N-[(1S)-1-[(1R)-6-броминдан-1-ил]-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида (синтезирован из соединения Приготовления 14 в соответствии со способами Приготовления 3-5) (30 мг, 0,0443 ммоль) в ДМФ (1 мл) в реакционном сосуде продували аргоном в течение 5 минут, добавляли хлорид цинка (30 мг, 0,221 ммоль), и сосуд герметично закрывали и перемешивали в течение 5 часов при 150 °C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и очищали кислотной обращенно-фазовой хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 29%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 503,5 [M+H]+, ВУ=0,95 мин.
Приготовление 35
2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(4S)-хроман-4-ил]уксусная кислота
Смесь диметил 2-(бензгидрилиденамино)-2-[(4S)-хроман-4-ил]пропандиоата (синтезирован из (4R)-хроман-4-ола в соответствии со способом Приготовления 11) (1,48 г, 3,33 ммоль) в конц. HBr (48%, 10 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), и смесь промывали TБMЭ (2 × 10 мл). Затем водную фазу охлаждали на льду и по каплям добавляли 4Н NaOH (приблизительно 20 мл) до pH 13. Добавляли ТГФ (20 мл), затем Boc-ангидрид (2,18 г, 9,99 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 часов. Водную фазу промывали TБMЭ и доводили pH до 1-2 с помощью 1M HCl. Добавляли EtOAc (50 мл), фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 306,4 [M-H]-, ВУ=0,64 мин (минорный) и 0,65 мин (основной).
Приготовление 36
2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(4R)-хроман-4-ил]уксусная кислота
Диметил 2-(бензгидрилиденамино)-2-[(4R)-хроман-4-ил]пропандиоат (синтезированный из (4S)-хроман-4-ола в соответствии со способом Приготовления 11) превращали в указанное в заголовке соединение, в соответствии со способом Приготовления 35. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 306,4 [M-H]-, ВУ=0,65 мин (минорный) и 0,66 мин (основной).
Приготовление 37
Этил (2S)-2-(бензгидрилиденамино)-2-[(1S)-3-оксоциклогептил]ацетат
Раствор циклогепт-2-ен-1-она (1,0 г, 9,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям в течение прибл. 10 мин к смеси этил 2-(бензгидрилиденамино)ацетата (0,8 г, 3,0 ммоль), алкалоида цинхонидина (0,2 г, 0,7 ммоль), моногидрата гидроксида цезия (3,0 г, 17,9 ммоль) в ДХМ при -78 °C. После перемешивания в течение 2 часов при той же температуре раствор нагревали до комнатной температуры, при которой раствор менял цвет с желтого на темно-коричневый. Добавляли TБMЭ (100 мл) и воду (50 мл). Органическую фазу промывали водой (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш хроматографией (силикагель, элюирование гептан/этилацетат 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,02 г, 90%). ЖХМС (ЭР) (Способ 3): m/z 378,5 [M+H]+, ВУ=0,92 мин.
Приготовление 38
Этил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(1S)-3-оксоциклогептил] ацетат
К раствору имина из Приготовления 37 (1,0 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 6M водн. HCl (5 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа (контроль ТСХ:гептан/этилацетат 2:1, окрашивание: нингидрин), а затем разбавляли водой (20 мл). Смесь промывали TБMЭ и использовали непосредственно на следующем этапе без выделения.
Смесь подщелачивали до pH 8 твердым K2CO3. К смеси добавляли диоксан (5 мл), затем Boc2O (1,2 г, 5,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и дважды экстрагировали TБMЭ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюирование гептан/EtOAc 2:1, Rf=0,32) с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 60%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,09 (уш. д, J=6 Гц, 1H), 4,38-4,27 (м, 1H), 4,28-4,16 (м, 2H), 2,58-2,44 (м, 4H), 2,30-2,10 (м, 1H), 2,05-1,70 (м, 3H), 1,65-1,25 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,29 (т, J=6,0 Гц, 3H).
Приготовление 39
Этил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(1S)-3,3-дифторциклогептил]ацетат
К раствору сложного эфира Приготовления 38 (0,50 г, 1,60 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ДАСТ (2,0 г, 11,2 ммоль, 90%) при 5 °C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь добавляли к 10% водн. раствору NaHCO3 (20 мл). Полученную смесь дважды экстрагировали ТБМЭ, и объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, гептан/EtOAc 5:1, Rf=0,3) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,28 г, выход 42% и чистота примерно 80%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,16-4,96 (м, 1H), 4,3-4,15 (м, 3H), 2,50-1,20 (м, 11H), 1,45 (с, 9H), 1,29 (т, J=6,0 Гц, 3H).
Приготовление 40
(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(1S)-3,3-дифторциклогептил]уксусная кислота
К раствору сложного эфира Приготовления 39 (0,27 г, 0,64 ммоль, чистота 80%) в воде (3 мл) и метаноле (12 мл) добавляли гидроксид натрия (0,5 г, 10 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали в вакууме для удаления метанола, затем разбавляли водой (10 мл) и дважды промывали ТБМЭ. К водной фазе добавляли дополнительно TБMЭ, и смесь подкисляли до pH 2. После разделения фаз водную фазу экстрагировали ТБМЭ, и объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0,2 г, выход 82% и чистота примерно 80%). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 5,17 (д, J=6,0 Гц, 0,17H), 5,09 (д, J=6,0 Гц, 0,83H), 4,43-4,35 (м, 1H), 2,70-1,15 (м, 11H), 1,45 (с, 9H).
Приготовление 41
Метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(1S)-3,3-дифторциклогексил]ацетат
Исходный материал, метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-оксоциклогексил)ацетат, получали согласно литературной методике (Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239).
Указанное в заголовке соединение получали из метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-оксоциклогексил)ацетата (180 мг, 0,63 ммоль) согласно способу Приготовления 39. Указанное в заголовке соединение (112 мг, выход 42%) получали в виде коричневого масла. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 5,00 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,29-4,21 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,10-0,95 (м, 9H), 1,38 (с, 9H).
Приготовление 42
(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(1S)-3,3-дифторциклогексил]уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали из сложного эфира Приготовления 41 (110 мг, 0,36 ммоль) согласно способу Приготовления 40. Указанное в заголовке соединение (93 мг, выход 86%) получали в виде коричневого масла. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 10,40 (с, 1H), 5,20-4,85 (м, 1H), 4,40-4,00 (м, 1H), 2,35-0,95 (м, 9H), 1,38 (с, 9H).
Приготовление 43
Метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(1S)-3-дифторциклогексил]ацетат
К смеси метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-оксоциклогексил)ацетата (полученной в соответствии с Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239) (0,50 г, 1,75 ммоль) и метил(трифенил)фосфоний бромида (1,0 г, 2,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (300 мг, 2,67 ммоль). Желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем разбавляли TБMЭ. Смесь промывали водой и водную фазу экстрагировали ТБМЭ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование гептан/EtOAc, 9:1, Rf=0,30) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 12%) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,0 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,69-4,61 (м, 2H), 4,40-4,00 (м, 1H), 2,35-2,10 (м, 2H), 2,00-1,60 (м, 5H), 1,45 (с, 9H), 1,40-1,10 (м, 2H).
Приготовление 44
Метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(7S)-спиро[2.5]октан-7-ил]ацетат
К раствору алкена из Приготовления 43 (61 мг, 0,22 ммоль) и дииодметана (160 мг, 0,60 ммоль) в гептане (3 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2M в толуоле, 0,3 мл, 0,6 ммоль) при 5 °C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа (контроль ТСХ, EtOAc, Rf=0,32, Окрашивание ТСХ осуществляли KMnO4. Немедленного желтого цвета не наблюдалось). Реакционную смесь разбавляли ДХМ (15 мл), охлаждали на ледяной бане и гасили медленным добавлением KF (0,3 г, 5,16 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, и фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали ДХМ, и объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного амина, который использовали без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного метил (2S)-2-амино-2-[(7S)-спиро[2.5]октан-7-ил]ацетата, ДМАП (48 мг, 0,39 ммоль) и ДИПЭА (50 мг, 0,39 ммоль ) в ДХМ (3 мл) добавляли Boc2O (70 мг, 0,32 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование смесью гептан/EtOAc 5:1, Rf= 0,4) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 17%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 5,02-4,92 (м, 1H), 4,22-4,16 (м, 1H), 3,70/3,69 (с, 3H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,75-1,30 (м, 5H), 1,42 (с, 9H), 1,15-1,00 (м, 1H), 0,77/0,68 (д, J=6,0, 2H), 0,30-0,085 (м, 4H).
Приготовление 45
(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(7S)-спиро[2.5]октан-7-ил]уксусная кислота
К раствору сложного эфира Приготовления 44 (11 мг, 0,037 ммоль) в воде (1 мл) и метаноле (4 мл) добавляли гидроксид натрия (100 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду и ДХМ, и смесь подкисляли до pH 1-2 с помощью 5Н HCl. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 86%) в виде бесцветного масла, которое использовали без очистки или характеризации.
Приготовление 45B
(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-спиро[2.5]октан-7-ил-уксусная кислота
В соответствии со способами Подготовительных примеров 7-9 спиро[2.5]октан-7-ил-4-метилбензолсульфонат превращали в указанное в заголовке соединение (220 мг), которое получали в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 5,93 (с, 0,25H), 5,00 (дд, J=20,1, 9,0 Гц, 0,75H), 4,33-4,18 (м, 0,75H), 4,12-3,92 (м, 0,25H), 2,13-1,87 (м, 1H), 1,83-1,37 (м, 14H), 1,23-1,05 (м, 1H), 0,95-0,70 (м, 2H), 0,37-0,25 (м, 2H), 0,24-0,14 (м, 2H).
Приготовление 46
2-(2-гидрокси-1-метилэтил)пиразол-3-карбоновая кислота
n-BuLi (2,5 M в гексанах, 15 мл, 37,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-пиразол-1-илпропан-1-ола (1,90 г, 15,1 ммоль) и TMЭДA (4,52 мл, 3,50 г, 30,1 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут при 0 °C, а затем через раствор пропускали газообразный CO2 в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, медленно добавляли 4М водн. HCl до тех пор, пока pH не принял значение от 3 до 4, и смесь экстрагировали EtOAc (3 × 40 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученное бледное твердое вещество растирали со смесью эфир:гексан (1:1, 20 мл), фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,16 (с, 1H), 7,54 (дд, J=1,9, 0,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,71-5,18 (м, 1H), 3,69 (дд, J=10,6, 7,5 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,7 Гц, 3H).
Приготовление 47
3-(4-Нитрофенил)пентан-2,4-дион
1-йод-4-нитробензол (5,0 г, 20,1 ммоль), пентан-2,4-дион (4,01 г, 40,2 ммоль) и K2CO3 (6,92 г, 50,2 ммоль) помещали в сухой ДМСО (100 мл) и продували газообразным аргоном в течение 15 мин. Добавляли CuI (0,381 г, 2,00 ммоль), затем (S)-пролин (0,461 г, 4,01 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование 5% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 16,76 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H), 1,90 (с, 6H); ЖХМС (ЭР): m/z =220 [M-H]-, ВУ=1,98 мин.
Приготовление 48
3,5-Диметил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразол
Гидразингидрат (56,5 мл, 1130 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения из Приготовления 47 (50 г, 226 ммоль) в EtOH (1 л) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (1 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Осадок фильтровали, промывали холодной водой (300 мл) и гексаном (300 мл). Твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (35 г, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (уш. с, 1H), 8,26-8,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,59-7,57 (д, J=9,2 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,23 (с, 3H); ЖХМС (ЭР): m/z=218 [M+H]+, ВУ=5,62 мин.
Приготовление 49
Дитрет-бутил [3,5-диметил-4-(4-нитрофенил)пиразол-1-ил]метилфосфат
К смеси пиразола из Приготовления 48 (5 г, 23,0 ммоль) и карбоната цезия (10 г, 30,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли дитрет-бутилхлорметилфосфат (6,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ТБМЭ (150 мл) и промывали водой (150 мл). Водную фазу экстрагировали ТБМЭ (2 × 50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2 х 100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюирование 0,25% Et3N в EtOAc, Rf=0,42) с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г, 100%) в виде желтоватого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,38-8,16 (м, 2H), 7,51-7,33 (м, 2H), 5,84 (д, J=9,5 Гц, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,47 (с, 18H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 440,3 [M+H]+, ВУ=0,83 мин.
Приготовление 50
[4-(4-Аминофенил)-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метил дитрет-бутил фосфат
Смесь нитросоединения из Приготовления 49 (3,36 г, 7,65 ммоль) и 10% Pd/C (340 мг, 0,32 ммоль) в изопропаноле (250 мл) перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 2 бара в течение 3 часов. Затем реакционную смесь перемешивали под давлением водорода 4 бара в течение 90 минут. Реакционную смесь фильтровали через CPelite, и катализатор промывали изопропанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г, 79%) в виде желтоватого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,11-6,95 (м, 2H), 6,81-6,66 (м, 2H), 5,82 (д, J=9,3 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,22 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 410,8 [M+H]+, ВУ=0,69 мин.
Приготовление 51
(4-Метоксифенил)метил (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дициклопропил-пропаноат и (4-метоксифенил)метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино) -3,3-дициклопропил-пропаноат
EDC (7,77 г, 40,5 ммоль) добавляли к смеси кислоты из Приготовления 27 (7,28 г, 27,0 ммоль), 4-метоксибензилового спирта (4,48 г, 32,4 ммоль) и ДMAП (3,3 г, 27,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 0,25M HCl (15 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc:гептан) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (9,30 г, 88%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,38-7,18 (м, 2H), 6,98-6,79 (м, 2H), 5,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,53 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 1,44 (с, 9H), 0,80-0,55 (м, 3H), 0,55-0,26 (м, 4H), 0,25-0,10 (м, 3H), 0,07 - -0,05 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 390,3 [M+H]+, ВУ=0,95 мин. Два энантиомера разделяли препаративной хиральной СЖХ, с получением (4-метоксифенил)метил (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дициклопропил-пропаноат (Приготовление 51a) (Колонка: Lux A2 (4,6 мм x 250 мм, 5 мкм), элюент: 20:80 ИПС:CO2 (0,2% об/об NH3), температура: 40 °C, скорость потока: 4 мл/мин, BPR: 125 Бар, время удерживания: 1,4 мин) и (4-метоксифенил)метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дициклопропил-пропаноат (Приготовление 51b) (Колонка: Lux A2 (4,6 мм x 250 мм, 5 мкм), элюент: 20:80 ИПС:CO2 (0,2% об/об NH3), температура: 40 °C, скорость потока: 4 мл/мин, BPR: 125 Бар, время удерживания: 1,9 мин).
Приготовление 52
(2S)-2-(Трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дициклопропил-пропановая кислота
Раствор (4-метоксифенил)метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дициклопропил-пропаноата (Приготовление 51b) (5,30 г, 13,6 ммоль) в МеОН (25 мл) гидрировали над 10% Pd/C (250 мг) с использованием баллона с водородом. Через 2½ часа реакционную смесь фильтровали и упаривали. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc:гептан) давала титульное соединение (3,50 г, 96%) в виде прозрачного сиропа. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) Mixture of rotamers δ 12,41 (с, 1H), 6,81 (д, J=9,0 Гц, 0,82H), 6,48 (д, J=8,2 Гц, 0,18H), 4,12 (дд, J=9,0, 4,4 Гц, 0,82H), 4,05 (с, 0,18H), 1,39 (с, 7,4H), 1,25 (с, 1,6H), 1,02-0,88 (м, 1H), 0,83-0,72 (м, 1H), 0,56-0,42 (м, 2H), 0,41-0,20 (м, 4H), 0,19-0,01 (м, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 268,4 [M+H]-, ВУ=0,71 мин.
Приготовление 53
(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-пропановой кислоты гидрохлорид
К раствору кислоты Приготовления 52 (4,52 г, 16,8 ммоль) в MeOH (30 мл) по каплям добавляли конц. HCl (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (3,24 г, 94%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, окись дейтерия) δ 4,19 (д, J=3,7 Гц, 1H), 1,06-0,79 (м, 3H), 0,76-0,35 (м, 6H), 0,35-0,24 (м, 2H).
Приготовление 54
(2S)-3,3-дициклопропил-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пропановая кислота
К раствору аминокислоты из Приготовления 53 (3,24 г, 15,8 ммоль) и карбоната натрия (6,68 г, 63,0 ммоль в воде (50 мл) и диоксане (50 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид ФMOК (4,89 г, 18,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли воду (50 мл) и TБMЭ (50 мл). Смесь подкисляли до pH 1-2 с помощью 5Н HCl и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ТБМЭ (3 × 50 мл), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюирование смесью гептан: этилацетат 3:1, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 66%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=7,5, 2,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 2H), 4,36-4,13 (м, 4H), 1,07-0,92 (м, 1H), 0,89-0,74 (м, 1H), 0,63-0,02 (м, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 390,7 [M-H]-, ВУ=0,83 мин.
Приготовление 55
9H-Флуорен-9-илметил N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-[1-(дитрет-бутоксифосфорилоксиметил)-3,5-диметил-пиразол-4-ил]фенил]карбамоил]этил]карбамат
К раствору кислоты из Приготовления 54 (2,17 г, 5,54 ммоль), анилина из Приготовления 50 (2,2 г, 5,4 ммоль) и ДИПЭA (2 мл) в MeCN (75 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (2,3 г , 6,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем добавляли воду (150 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (4 × 20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 92%) в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,86 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,65-7,49 (м, 4H), 7,47-7,35 (м, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,82 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,68 (с, 1H), 4,60-4,35 (м, 3H), 4,24 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,35 (т, J=1,4 Гц, 3H), 2,23 (т, J=1,4 Гц, 3H), 1,46 (т, J=1,3 Гц, 18H), 0,95-0,80 (м, 1H), 0,79-0,64 (м, 2H), 0,61-0,41 (м, 4H), 0,39-0,16 (м, 4H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 784,2 [M+H]+, ВУ=0,99 мин.
Приготовление 56
[4-[4-[[(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метил дитрет-бутилфосфат
К раствору соединения Приготовления 55 (4,0 г, 5,11 ммоль) в ДХМ (30 мл) при комнатной температуре добавляли диэтиламин (4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем оставляли на ночь при 4 °C. Раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование 0,25% Et3N в EtOAc/MeOH от 1:0 до 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г, 83%) в виде розовой пены. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,69 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,83 (д, J=9,4 Гц, 2H), 3,64 (с, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,53-1,39 (м, 18H), 1,09-0,99 (м, 1H), 0,85-0,68 (м, 2H), 0,68-0,58 (м, 1H), 0,53-0,14 (м, 7H).; ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 559,3 [M-H]-, ВУ=0,75 мин.
Приготовление 57
Дитрет-бутил [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилфосфат
Способ A
К раствору 2-изопропилпиразол-3-карбоновой кислоты (0,9 г, 6 ммоль) и амина из Приготовления 56 (2,3 г, 4,1 ммоль) в MeCN (40 мл) при комнатной температуре добавляли EDC (1,1 г, 5,7 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток помещали в воду (75 мл) и ДХМ (75 мл), и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc+0,25% Et3N) с получением указанного в заголовке соединения (2,07 г, 72%) в виде белой пены. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,40 (с, 1H), 7,59-7,54 (м, 2H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,82 (д, J=9,4 Гц, 2H), 5,46 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 4,93 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,47-1,44 (м, 21H), 0,91-0,83 (м, 3H), 0,64-0,49 (м, 4H), 0,43-0,37 (м, 1H), 0,36-0,31 (м, 1H), 0,29-0,23 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 4) (ЭР): m/z 698,2 [M+H]+, ВУ=0,88 мин.
Приготовление 57 - Способ Б
Дитрет-бутил [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилфосфат
К смеси соединения Примера 32 (601 мг, 1,27 ммоль), карбоната цезия (800 мг, 2,46 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли дитрет-бутилхлорметилфосфат (0,7 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, а затем реакцию гасили добавлением 10% рассола (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (8 раз). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc+0,2% Et3N) с получением указанного в заголовке соединения (577 мг, 65%) в виде бесцветного масла и восстановленного исходного материала (181 мг, 23%). 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,40 (с, 1H), 7,59-7,54 (м, 2H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,82 (д, J=9,4 Гц, 2H), 5,46 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 4,93 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,47-1,44 (м, 21H), 0,91-0,83 (м, 3H), 0,64-0,49 (м, 4H), 0,43-0,37 (м, 1H), 0,36-0,31 (м, 1H), 0,29-0,23 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 695,3 [M-H]-, ВУ=0,82 мин.
Приготовление 58
Трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
HATU (5,70 г, 15,0 ммоль) добавляли к раствору кислоты из Приготовления 52 (2,95 г, 11,0 ммоль), анилина из Приготовления 2 (3,83 г, 12,0 ммоль) и ДИПЭА (3,82 мл, 2,83 г, 21,9 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл) и экстрагировали Et2O (3 × 80 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование 0-100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (5,97 г, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 567,5 [M-H]-, ВУ=1,01 мин.
Приготовление 59
(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-N-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]фенил]пропанамида гидрохлорид
Соединение Приготовления 58 (5,97 г, 10,5 ммоль) растворяли в 1М HCl в МеОН (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,30 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 469,3 [M+H]+, ВУ=0,71 мин.
Приготовление 60
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропил-пиразол-3-карбоксамид
HATU (4,79 г, 12,6 ммоль) добавляли к раствору амина из Приготовления 59 (5,30 г, 10,5 ммоль), 2-изопропилпиразол-3-карбоновой кислоты (1,94 г, 12,6 ммоль) и ДИПЭА (7,31 мл, 5,42 г , 42,0 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду (120 мл) и экстрагировали эфиром (3 × 40 мл). Органические экстракты промывали 5% лимонной кислотой, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (5,20 г, 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,03 (с, 1H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,49 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,85 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 3,69-3,55 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,97-0,86 (м, 5H), 0,72-0,63 (м, 1H), 0,62-0,52 (м, 3H), 0,48-0,33 (м, 2H), 0,33-0,25 (м, 2H), 0,00 (с, 9H). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 605,5 [M+H]+, ВУ=0,99 мин.
Приготовление 61
Дитрет-бутил [4-[4-[[(2S)-2-циклогексил-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]ацетил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилфосфат
К смеси соединения Примера 1 (166 мг, 0,38 ммоль) и карбоната цезия (200 мг, 0,61 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли дитрет-бутилхлорметилфосфат (150 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Дополнительно добавляли карбонат цезия (150 мг, 0,46 ммоль) и дитрет-бутилхлорметилфосфат (100 мг, 0,39 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали CH3CN (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме (температура водяной бани 35 °C), и остаток помещали в ДХМ (20 мл). Смесь промывали водой (20 мл), и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование EtOAc, содержащим 0,2% Et3N, Rf=0,15), с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,06 (с, 1H), 7,64-7,54 (м, 2H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,23-7,15 (м, 2H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,82 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,50 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,16 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,02-1,64 (м, 6H), 1,46 (с, 18H), 1,36-1,06 (м, 5H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 657,3 [M+H]+, ВУ=0,78 мин.
Приготовление 62
Дитрет-бутил [3,5-диметил-4-[4-[[(2S)-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]-3,3-дифенил-пропаноил]амино]фенил]пиразол-1-ил]метилфосфат
Дитрет-бутилхлорметилфосфат (62 мг, 0,24 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси соединения Примера 2 (50 мг, 0,096 ммоль) и карбоната цезия (79 мг, 0,24 ммоль) в ДМСО (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (кислотный способ) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 46%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (с, 1H), 8,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=14,2, 7,6 Гц, 6H), 7,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,25 (к, J=7,2 Гц, 4H), 7,12 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 4H), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,79-5,55 (м, 3H), 4,63 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,38 (с, 18H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 741,6 [M+H]+, ВУ=0,84 мин.
Приготовление 63
(3-Нитрофенил)метил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-ди(циклобутил)пропаноат и (3-нитрофенил)метил (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-ди(циклобутил)пропаноат
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-ди(циклобутил)пропановой кислоты (4,80 г, 16,1 ммоль) в ДМФ (30 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли карбонат цезия (5,26 г, 16,1 ммоль), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа перед добавлением 1-(бромметил)-3-нитробензола (3,49 г, 16,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 150 мл). Органические экстракты промывали рассолом (100 мл), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (7,07 г, 96%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при хранении при 4 °C. 1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,21 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,1 Гц, 1H), 7,71 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 5,24 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,22 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,88 (д, J=9,5 Гц, 1H) , 4,31 (дд, J=9,5, 2,6 Гц, 1H), 2,22-2,09 (м, 2H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,99-1,53 (м, 12H), 1,44 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 455,4 [M+Na]+, ВУ=1,04 мин.
Два энантиомера разделяли препаративной хиральной СЖХ, с получением (3-нитрофенил)метил (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-ди(циклобутил)пропаноата (Подготовительный пример 63a) (Колонка: Lux A2 (4,6 мм x 250 мм, 5 мкм), элюент: 25:75 MeOH:CO2 (0,2% об/об NH3), температура: 40 °C, скорость потока: 4 мл/мин, BPR: 125 Бар, время удерживания: 1,3 мин) и (3-нитрофенил)метил(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-ди(циклобутил)пропаноат (Подготовительный пример 63b) (Колонка: Lux A2 (4,6 мм x 250 мм, 5 мкм), элюент: 20:80 ИПС:CO2 (0,2% об/об NH3), температура: 40 °C, скорость потока: 4 мл/мин, BPR: 125 Бар, время удерживания: 2,2 мин).
Приготовление 64
(2S)-2-(Трет-бутоксикарбониламино)-3,3-ди(циклобутил)пропановая кислота
Сложный эфир Приготовления 63b (191 мг, 0,44 ммоль) растворяли в диоксане (880 мкл) и добавляли 1 М водн. LiOH (0,88 мл, 0,88 ммоль) с получением эмульсии. Полученную эмульсию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (предполагаемый количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 296,2 [M-H]-, ВУ=0,85 мин.
Приготовление 65
2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоновая кислота
n-BuLi (6,2 мл 2,5М раствора в гексанах, 15,5 ммоль) по каплям добавляли к раствору 3-пиразол-1-илпропан-1-ола (488 мг, 3,87 ммоль) и TMЭДA (1,16 мл, 899 мг, 7,74 ммоль) в сухом ТГФ (12,8 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут при 0°C и через раствор пропускали газ CO2 в течение 30 минут. Медленно добавляли 4M водн. HCl до pH=2, и смесь экстрагировали EtOAc (3 × 40 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта, содержащего валериановую кислоту. Неочищенную смесь помещали в воду и EtOAc, и органический слой экстрагировали 10 раз водой. Объединенные водные экстракты подкисляли 4М водн. HCl, а затем экстрагировали EtOAc (4 раза). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 43%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,75 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,58 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,17-2,07 (м, 2H).
Приготовление 66
Спиро[2.5]октан-6-ил 4-метилбензолсульфонат
DABCO (891 мг, 7,94 ммоль) добавляли к раствору спиро[2.5]октан-6-ола (802 мг, 6,36 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C в атмосфере аргона с последующим добавлением раствора тозилхлорида (1,33 г, 6,99 ммоль) в ДХМ (4 мл) в течение 6 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную суспензию выливали в 0,5 М водн. HCl (40 мл) и экстрагировали TБMЭ (2×60 мл). Органические слои промывали рассолом (40 мл), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г, 92%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 7,87-7,76 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 2H), 4,62 (тт, J=8,3, 3,8 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,75-1,67 (м, 2H), 1,40-1,24 (м, 4H), 0,32-0,17 (м, 4H).
Приготовление 67
Этил 2-(бензгидрилиденамино)-2-спиро[2.5]октан-6-ил-ацетат
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу Приготовления 7 с использованием этил 2-(бензгидрилиденамино)ацетата (1,58 г, 5,92 ммоль) и тозилата Приготовления 66 (1,66 г, 5,92 ммоль). В результате получали указанное в заголовке соединение (1,60 г, 65%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 7,71-7,62 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 3H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,19-7,11 (м, 2H), 4,18 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,87 (д, J=6,9 Гц, 1H), 2,19-2,04 (м, 1H), 1,86-1,67 (м, 4H), 1,55-1,45 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 4H), 1,18-1,13 (м, 1H), 0,89-0,79 (м, 2H), 0,32-0,20 (м, 2H), 0,19-0,08 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 376,4 [M+H]+, ВУ=1,08 мин.
Приготовление 68
Этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-спиро[2.5]октан-6-ил-ацетат
2M водн. HCl (7,2 мл) добавляли к раствору имина из Приготовления 67 (1,60 г, 3,41 ммоль) в ТГФ (12 мл). Смесь перемешивали в течение в течение 1 часа при комнатной температуре, и реакционную смесь затем сконцентрировали в вакууме для удаления ТГФ. К маслянистому остатку добавляли воду (10 мл), и смесь промывали EtOAc (2×30 мл). Органические слои экстрагировали водой (15 мл) и объединенные водные слои подщелачивали добавлением насыщ. водн. NaHCO3 (15 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×40 мл), и органические слои промывали рассолом (15 мл), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенной свободной аминокислоты (719 мг) в виде бледно-желтого масла. К полученному продукту добавляли раствор ангидрида BOC (1,49 г, 6,81 ммоль) в диоксане (30 мл), а затем ДИПЭА (2,32 мл, 1760 мг, 13,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и EtOAc (40 мл), и водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (40 мл). Органические экстракты промывали рассолом (30 мл), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г, 97%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 5,20-4,91 (м, 1H), 4,35-4,09 (м, 3H), 1,83-1,67 (м, 3H), 1,67-1,61 (м, 1H), 1,61-1,52 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,34-1,22 (м, 5H), 0,93-0,83 (м, 2H), 0,31-0,23 (м, 2H), 0,22-0,13 (м, 2H).
Приготовление 69
2-(Трет-бутоксикарбониламино)-2-спиро[2.5]октан-6-ил-уксусная кислота
2M водн. NaOH (3,47 мл, 6,94 ммоль) добавляли к раствору сложного эфира Приготовления 68 (1,08 г, 3,47 ммоль) в EtOH (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме и к остатку добавляли рассол (25 мл) и EtOAc (5 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане, осторожно подкисляли 2М водн. HCl (3,7 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 25 мл). Органические экстракты промывали рассолом (20 мл), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (897 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 5,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,37-4,24 (м, 1H), 1,93-1,82 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 3H), 1,65-1,59 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,41-1,23 (м, 2H), 0,96-0,86 (м, 2H), 0,33-0,25 (м, 2H), 0,23-0,14 (м, 2H).
Приготовление 69B
2-(Трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилбутановая кислота
DIAD (17,4 ммоль, 3520 мг, 3,43 мл) медленно добавляли в течение 5 минут к раствору 1-циклопропилэтанола (11,6 ммоль, 1000 мг, 1,14 мл), диметил-2- (бензгидрилиденамино)пропандиоата (15,1 ммоль, 4700 мг) и 1M триметилфосфин в толуоле (17,4 ммоль, 17,4 мл) в сухом толуоле (50 мл) при -60 ° C в атмосфере аргона. Через 1 час при -60°C охлаждающую баню удаляли, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученный пурпурный раствор выпаривали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc:гептан) с получением диметил 2-(бензгидрилиденамино)-2-(1-циклопропилэтил)пропандиоата (880 мг, 20%) в виде бледно-желтого масла. Полученный продукт растворяли в MeOH (20 мл), добавляли 4M NaOH (4 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры большую часть MeOH выпаривали, и pH доводили до 2 с помощью 5M HCl (водн.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. PH доводили до 10-11 с помощью 4M NaOH, и добавляли раствор ангидрида BOC (2,3 ммоль, 510 мг) в ТГФ (10 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли 5M HCl (водн.) до pH=3. Смесь экстрагировали EtOAc (3 × 25 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc:гептан) давала указанное в заголовке соединение (239 мг, выход 42%) в виде бледно-желтого масла. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 242,2 [M-H] ВУ=0,66 мин.
Приготовление 70
Метил (2S)-2-амино-3-(3-гидроксифенил)пропаноата гидрохлорид
К перемешиваемому раствору (S)-2-амино-3-(3-гидроксифенил)пропановой кислоты (25 г, 138,12 ммоль) в MeOH (250 мл) по каплям добавляли SOCl2 (29 мл, 414 ммоль) при 0 °C, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растирали с Et2O (2 × 200 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (64 г, 100%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (уш. с, 1H) , 8,62 (уш. с, 3H), 7,13-7,09 (т, J=12 Гц, 1H), 6,70-6,67 (дд, J=7,6 Гц, 0,8 Гц, 1H), 6,63-6,62 (дд, J=7,6 Гц , 2 Гц, 2H), 4,19 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,11-2,90 (м, 2H). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 196 [M+H]+; ВУ=2,09 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN); Хиральная ВЭЖХ: 99%, ВУ: 4,09 мин, Колонка: CHIRALPAC IG (4.6*250)мм, 5u, Со-растворитель: 0,5% ДЭА в МеОН (25%), температура колонки: 30°C, расход: 3 мл/мин.
Приготовление 71
Метил (2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-гидроксифенил)пропаноат
(Boc)2O (29 мл, 138 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 70 (32 г, 138 ммоль) и NaHCO3 (34,8 г, 415 ммоль) в ТГФ:H2O (400:80 мл) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 500 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растирали с Et2O (2 × 200 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкой оранжевой жидкости (30 г, 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,14 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,72-6,71 (дд, J=1,6 Гц,7,6 Гц 1H), 6,7 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,71 (уш. с, 1H), 5,02 (д, J= 7,6 Гц, 1H), 4,57(д, J=3,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,04-3,99 (м, 2H), 1,48 (с, 9H). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 296 [M+H]+; 99%, ВУ=1,74 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN);.
Приготовление 72
Метил (2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-хлор-5-гидроксифенил)пропаноат
К перемешиваемому раствору фенола Приготовления 71 (44 г, 149,15 ммоль) в ТГФ (550 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (19,9 г, 149 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и экстрагировали EtOAc (2 × 1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л), рассолом (1 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (15% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (230-400 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде в виде грязно-белого твердого вещества (40 г, 81%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,5 (с, 1H), 7,34 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=4 Гц, 1H), 6,67-6,63 (дд, J=1 H, 1H), 4,26-4,18 (м, 1H), 4,04 (к, J=8 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,10-3,04 (м, 1H), 1,45 (с, 9H;. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 330 [M+H]+; ВУ=2,23 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 73
Метил-(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-хлор-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноат
PhN(Tf)2 (3,5 г, 9,82 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору фенола Приготовления 72 (3 г, 8,928 ммоль) и TЭА (3,8 мл, 26,78 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (4 г неочищенного). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,07 (м, 2H), 6,98-6,93 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,34-4,26 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,13-2,92 (м, 2H), 1,40 (с, 9H).
Приготовление 74
Метил (2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-хлор-5-цианофенил)пропаноат
Pd2(dba)3 (1,091 г, 1,193 ммоль) и dppf (1,32 г, 2,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 73 (5,5 г, 11,93 ммоль) и Zn(CN)2 (1,39 г, 11,93 ммоль) в ДМФА (550 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 3 часов. По завершении реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (12% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (1,2 г, 28%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79-7,75 (м, 2H), 7,68-7,66 (м, 1H), 7,36 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,34-4,31 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,31-3,24 (дд, J=7,5 Гц, 16,8 Гц, 1H), 2,99-2,91 (дд, J=11 Гц, 14 Гц, 1H), 1,40 (с, 9H). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 339 [M+H]+; ВУ=2,03 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 75
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-хлор-5-цианофенил)пропановая кислота
К перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 74 (1,2 г, 3,55 ммоль) в ТГФ:H2O (10 мл, 1:1) добавляли LiOH.H2O (0,223 г, 5,32 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. По завершении реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой (50 мл). Водный слой промывали EtOAc (50 мл), затем подкисляли насыщ. водн. раствором лимонной кислоты до pH 4 и экстрагировали EtOAc (2 х 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,82 г, 71%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,9 (уш. с, 1H), 7,82-7,65 (м, 3H), 7,68-7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,28-4,20 (м, 1H), 3,27-3,26 (м, 1H), 2,94-2,86 (м, 1H), 1,40 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 325 [M+H+]; ВУ=1,77 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 76
2,2,8,8-Тетрафтордиспиро[3.1.36.14]декан-5,10-дион
Оксалилхлорид (4,9 мл, 7,4 г, 58 ммоль) медленно добавляли к раствору 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты (5,3 г, 39 ммоль) и ДМФ (1 капля) в ДХМ (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали в вакууме, с получением полутвердого вещества, которое растворяли в бензоле (50 мл) и медленно добавляли триэтиламин (10,8 мл, 7,86 г, 77,6 ммоль). Полученную оранжевую суспензию перемешивали при 50°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат промывали 1 М HCl (40 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Приготовление 77
Бис(3,3-дифторциклобутил)метанон
Смесь дикетона из Приготовления 76 (39 ммоль) в 4 М NaOH (20 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 5 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали эфиром (2 × 50 мл), и эфирные экстракты сушили (Na2SO4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc:гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, 43%) в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 3,23-3,01 (м, 2H), 2,90-2,60 (м, 8H).
Приготовление 78
3-[1-(3,3-Дифторциклобутил)-2-метоксивинил]-1,1-дифторциклобутан
Кетон из Приготовления 77 подвергали взаимодействию согласно способу Приготовления 25 с получением указанного в заголовке соединения (1,99 г, 100%) в виде неочищенного бледно-желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 5,83 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,81-2,56 (м, 8H), 2,48-2,24 (м, 2H).
Приготовление 79
2,2-Бис (3,3-дифторциклобутил) ацетальдегид
Виниловый эфир из Приготовления 78 обрабатывали согласно способу Приготовления 26 с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г, 91%) в виде неочищенного прозрачного масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 9,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 2,86-2,24 (м, 11H).
Приготовление 80
5-[Бис(3,3-дифторциклобутил)метил]имидазолидин-2,4-дион
Альдегид из Приготовления 79 обрабатывали KCN и карбонатом аммония в соответствии со способом из Приготовления 27 с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г, 72%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,72 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 4,02 (м, 1H), 2,60-2,47 (м, 5H), 2,43-2,18 (м, 3H), 2,13-1,98 (м, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 293,1 [M-H], ВУ=0,56 мин.
Приготовление 81
2-(Трет-бутоксикарбониламино)-3,3-бис(3,3-дифторциклобутил)пропановая кислота
Гидантоин из Приготовления 80 гидролизовали и защищали в соответствии со способом из Приготовления 27 с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, 49%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 368,3 [M-H] ВУ=0,75 мин.
Приготовление 82
Этил 2-(бензгидрилиденамино)-2-(3,3-диметилциклопентил)ацетат
К раствору (3,3-диметилциклопентил) 4-метилбензолсульфоната (400 мг, 1,49 ммоль) и этил 2-(бензгидрилиденамино)ацетата (400 мг, 1,50 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли LiHMDS (1М раствор в ТГФ, 1,7 мл, 1,7 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную суспензию разбавляли диизопропиловым эфиром (20 мл) и промывали смесью воды (10 мл) и насыщ. водн. NH4Cl (10 мл). Водную фазу экстрагировали диизопропиловым эфиром, и объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гептан/EtOAc 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 74%) в виде желтого масла. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 364,3 [M+H]+, ВУ=1,07 мин.
Приготовление 83
Этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3,3-диметилциклопентил) ацетат
К раствору сложного эфира Приготовления 82 (0,45 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 6M HCl (5 мл, 30 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и дважды промывали диизопропиловым эфиром. Водную смесь подщелачивали до pH 10 твердым Na2CO3 и добавляли ТГФ (10 мл), а затем Boc2O (540 мг, 2,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и реакционную смесь экстрагировали диизопропиловым эфиром (2 × 20 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан 1:8) с получением указанного в заголовке соединения (299 мг, 81%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,00 (уш. с, 1H), 4,31-4,08 (м, 3H), 2,39 (м, 1H), 1,81-1,68 (м, 1H), 1,62-1,34 (м, 12H), 1,32-1,15 (м, 5H), 1,03 (2 x s, 3H), 0,96 (с, 3H).
Приготовление 84
2-(Трет-бутоксикарбониламино)-2-(3,3-диметилциклопентил)уксусная кислота
В соответствии со способом Приготовления 40 сложный эфир Приготовления 83 гидролизовали с получением указанного в заголовке соединения (254 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.
Приготовление 85
2-(Трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-метилциклопентил) уксусная кислота
В соответствии со способами Подготовительных примеров 82-84 [(транс-2-метилциклопентил] 4-метилбензолсульфонат превращали в указанное в заголовке соединение.
Приготовление 86
Этил (2S)-2-(4-метоксианилино)-2-[(7S)-6-оксоспиро[2.5]октан-7-ил]ацетат
Этил (2E)-2-(4-метоксифенил)иминоацетат (1,5 г, 7,2 ммоль) растворяли в ДМСО (4 мл) в сосуде для микроволновой обработки и добавляли к раствору спиро[2.5]октан-6-он (1 г, 8,05 ммоль), а затем (S)-пролин (90 мг, 0,8 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре 4 дня. Смесь выливали в воду (10 мл) и TБMЭ (10 мл). Фазы разделяли, и водную фазу дважды экстрагировали TБMЭ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюирование гептан/EtOAc 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 53%) в виде масла, которое постепенно затвердевало во время хранения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 332,3 [M-H] ВУ=0,80 мин.
Приготовление 87
Этил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(7S)-6-оксоспиро[2.5]октан-7-ил]ацетат
(Диацетоксииодо)бензол (4,47 г, 13,9 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл), и добавляли раствор сложного эфира из Приготовления 86 (1,15 г, 3,47 ммоль) в МеОН (20 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем добавляли 1М HCl (50 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов с получением раствора. Смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части MeOH и промывали ДХМ (2 × 40 мл). К водной фазе добавляли ДХМ (20 мл), а затем Boc2O (2 г, 9,16 ммоль). Реакционную смесь подщелачивали твердым K2CO3 до pH 9, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ (2 × 30 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование гептан/EtOAc 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г, 41%), содержащего 6-7% минорного диастереомера, диастереомера, в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,36 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,32-4,06 (м, 3H), 3,07-2,85 (м, 1H), 2,66-2,31 (м, 3H), 2,14 (тд, J=13,7, 5,4 Гц, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,39-1,17 (м, 5H), 0,61-0,43 (м, 4H).
Приготовление 88
Этил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(7S)-6,6-дифтороспиро[2.5]октан-7-ил]ацетат
Кетон из Приготовления 87 обрабатывали ДАСТ в соответствии со способом Приготовления 39 с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 17%) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,12 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,70-4,50 (м, 1H), 4,31-4,08 (м, 2H), 2,41 (дд, J=27,1, 12,8 Гц, 1H), 2,22-1,95 (м, 2H), 1,94-1,72 (м, 1H), 1,53-1,37 (м, 9H), 1,37-1,07 (м, 4H), 0,99-0,80 (м, 2H), 0,54-0,39 (м, 2H), 0,29 (дд, J=10,9, 4,7 Гц, 2H).
Приготовление 89
(2S)-2-(Трет-бутоксикарбониламино)-2-[(7S)-6,6-дифтороспиро[2.5]октан-7-ил]уксусная кислота
К раствору сложного эфира Приготовления 88 (97 мг, 0,279 ммоль) в воде (0,5 мл) и МеОН (2 мл) добавляли NaOH (150 мг, 3,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли водой (15 мл) и промывали DCM (15 мл). Водную фазу подкисляли 5 М HCl и экстрагировали ДХМ (2 × 15 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 78%) в виде белой пены.
Приготовление 90
(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(1S)-2,2-дифтор-5,5-диметилциклогексил]уксусная кислота
В соответствии со способами Подготовительных примеров 86-89 4,4-диметилциклогексанон превращали в указанное в заголовке соединение (190 мг). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,50 (дд, J=28,3, 13,2 Гц, 1H), 2,09-1,71 (м, 2H), 1,63-1,33 (м, 5H), 1,45 (с, 9H), 1,00 (с, 3H), 0,99 (с, 3H).
Приготовление 91
6-Бром-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол
К перемешиваемому раствору 6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (9 г, 39,5 ммоль) в EtOH (90 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (1,49 г , 39,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выпаривали в вакууме. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистой жидкости (8,2 г, 90%).
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,34 (д, J=0,76 Гц, 1H) 7,12 (дд, J=8,28, 1,42 Гц, 1H) 5,23 (к, J=6,10 Гц, 1H) 3,03 (ддд, J=16,40, 8,66, 4,36 Гц, 1H) 2,71-2,80 (м, 1H) 2,48-2,57 (м, 1H) 1,96-2,02 (м, 1H) 1,92-1,96 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z 231 [M+H+]; ВУ=3,34 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 92
(S)-6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол (Приг. 92A) и (R)-6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил ацетат (Приг. 92B)
К перемешиваемому раствору спирта из Приготовления 91 (2,5 г, 10,9 ммоль) в TГФ (25 мл) и ТБМЭ (75 мл) добавляли винилацетат (5 мл) и CAL-B (фермент, липаза B Candida Antarctica, 410 мг, номер по каталогу Sigma 54326) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов, после чего анализ хиральной ВЭЖХ показал конверсию 99,9%). Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ТГФ (50 мл). Фильтрат выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя EtOAc: Гексан в качестве элюента с получением (S)-6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (1,2 г, 48%) в виде белого твердого вещества и (R)-6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил ацетата (970 мг, 33%) в виде вязкого масла.
Пригот. 92A: (S)-6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол:
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,33 (с, 1H) 7,11 (дд, J=8,31, 0,98 Гц, 1H) 5,22 (т, J=5,87 Гц, 1H) 3,02 (ддд, J=16,63, 8,80, 4,40 Гц, 1H) 2,70-2,80 (м, 1H) 2,47-2,57 (м, 1H) 1,91-2,02 (м, 1H) 1,81-1,89 (м, 1H); Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALCEL OD-3 (4,6* 150 мм) 3 мкм, сорастворитель: 0,5% ДЭА в Метаноле (10%), температура колонки: 30°C, расход: 3 г/мин, ВУ: 1,62 (99,97%).
Пригот. 92B: (R)-6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил ацетат:
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,35 (с, 1H) 7,11 (дд, J=8,31, 0,98 Гц, 1H) 6,13-6,16 (м, 1H) 3,01-3,09 (м, 1H) 2,82-2,88 (м, 1H) 2,48-2,56 (м, 1H) 2,08-2,15 (м, 1H) 2,07 (с, 3H); Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALCEL OXH (4,6 * 150 мм) 5 мкм, сорастворитель: н-гексан в этаноле (95%), температура колонки: 30°C, расход: 1 мл/мин, ВУ: 4,32 (99%).
Приготовление 93
(R)-6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол
К перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 92B (4,0 г, 14,6 ммоль) в ТГФ (120 мл), метаноле (120 мл) и воде (4 мл) при 0°C частями добавляли гидрат LiOH (737 мг, 17,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 86%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,35 (с, 1H) 7,13 (дд, J=8,28, 1,42 Гц, 1H) 5,24 (к, J=6,47 Гц, 1H) 3,04 (ддд, J=16,43, 8,69, 4,41 Гц, 1H) 2,71-2,82 (м, 1H) 2,54 (, J=13,19, 8,45, 6,98, 4,41 Гц, 1H) 1,93-2,05 (м, 1H) 1,81 (д, J=6,87 Гц, 1H); Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALCEL OD-3 (4,6* 150мм) 3 мкм, сорастворитель: 0,5% ДЭА в Метаноле (10%), температура колонки: 30°C, расход: 3 г/мин, ВУ: 1,74 (99%).
Приготовления 94-101
Спирты Подготовительных примеров 94-101 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 91-93 из соответствующих кетонов.
Приготовление 102
1-(3-бромфенил)пропан-1-ол:
К перемешиваемому раствору 3-бромбензальдегида (25 г, 134 ммоль) в TГФ (200 мл) по каплям при 0°C добавляли бромид этилмагния (58,0 мл, 175 ммоль, 3M в TГФ). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью ТСХ и ЖХМС. По завершении по каплям добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (500 мл) при 0 °C. Смесь экстрагировали EtOAc (2 × 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (500 мл), рассолом (500 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(3-бромфенил)пропан-1-ол в виде светло-желтого масла. (18 г, 61%). 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,50 (т, J=4 Гц, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 2H), 4,58 (т, J=6,4 Гц, 1H), 2,04-1,71(м, 2H), 1,26 (т, J=4 Гц, 1H), 0,88-082 (м, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 216 [M+H+]; ВУ=1,89 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с 0,1% МК в MeCN).
Приготовление 103
[(1S)-1-(3-бромфенил)пропил] (2S)-1-бензилпирролидин-2-карбоксилат (Пригот. 103A) и [(1R)-1-(3-бромфенил)пропил] (2S)-1-бензилпирролидин-2-карбоксилат (Пригот. 103B)
ДИПЭА (5,5 мл, 30,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору спирта из Приготовления 102 (13,3 г, 61,9 ммоль), бензил-L-пролина (19,2 г, 92,8 ммоль), ДMAП (1,5 г, 12,4 ммоль), DIC (12,6 г, 68,0 ммоль) в ДХМ (250 мл) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (500 мл) и промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл). Органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (5% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением диастереомера 1 (10,5 г, 43%) и диастереомера 2 (10,2 г, 42%) в виде светло-желтой жидкости.
(Пригот. 103A): [(1S)-1-(3-бромфенил)пропил] (2S)-1-бензилпирролидин-2-карбоксилат. 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,48 (с, 1H), 7,41-7,40 (м, 1H), 7,29-7,16 (м, 7H), 5,64 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,93 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,30 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 2,40-2,38 (м, 1H), 2,38-2,11 (м, 1H), 1,91-1,90 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 5H), 1,79 (с, 1H), 0,87 (т, J= 7,2 Гц, 3H); Хиральное очищение: 98% (ВУ: 3,18 мин) колонка: (R, R) WHELK-01 (250×4,6 мм) 5 мкм; сорастворитель: Метанол, общий расход: 3 мл/мин, % сорастворителя: 20%, температура: 30 oC.
(Пригот. 103B): [(1R)-1-(3-бромфенил)пропил] (2S)-1-бензилпирролидин-2-карбоксилат. 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ (ppm) 7,48 (с, 1H), 7,43 (д, J=12 Гц, 1H), 7,26-7,18 (м, 7H), 5,68 (т, J=8 Гц, 1H), 3,92 (д, J=12 Гц, 1H), 3,46 (д, J=12 Гц, 1H), 3,02-2,99 (м, 1H), 2,42-2,40 (м, 1H), 2,15-2,11 (м, 1H), 1,98-1,78 (м, 6H), 0,88 (т, J=8 Гц, 3H); Хиральное очищение: 96% (ВУ: 3,58 мин) колонка: (R, R) WHELK-01 (250×4,6 мм) 5 мкм; сорастворитель: Метанол, общий расход: 3 мл/мин, % сорастворителя: 20%, температура: 30 oC.
Приготовление 104
(R)-1-(3-бромфенил)пропан-1-ол
К перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 103B (2,3 г, 5,23 ммоль) в ТГФ (34,5 мл) и H2O (10,5 мл) добавляли LiOH.H2O (0,35 г, 8,60 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (5% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,13 г, 91%). 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,51 (уш. с, 1H), 7,39 (д, J=12 Гц, 1H), 7,26-7,18 (м, 2H), 4,41 (уш. с, 1H), 1,89 (м, 3H), 0,9 (с, 3H); Хиральное очищение: 98% (ВУ: 1,84 мин) & 1% (ВУ: 2,47 мин), колонка: CHIRALPAK AD-3 (150* 4,6 мм) 3 мкм; сорастворитель: 0,5% ДЭА в метаноле, общий расход: 3 г/мин, % сорастворителя: 10%, температура: 30 oC.
Приготовления 105-106
Boc-защищенные аминокислоты Подготовительных примеров 105-106 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 11-14 из указанных спиртов.
Приготовления 107-118
Boc-защищенные аминокислоты Подготовительных примеров 107-118 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 11 и 22 из указанных спиртов.
* Диастереомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ.
Приготовления 119 и 120
Подготовительные примеры 119 и 120 синтезировали в соответствии со способом Приготовления 28 из соединений Подготовительных примеров 93 и 95, соответственно.
Соотношение 1:8
Способ 5
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(одиночный диастереомер)
Способ 5
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
Приготовления 121-124
Boc-защищенные аминокислоты Подготовительных примеров 121-124 синтезировали в виде смесей соответствии со способами Подготовительных примеров 11 и 35 из указанных спиртов. Основной компонент представляет собой (S, S) диастереомер.
ВУ=0,65 (минорный) мин и 0,66 (основной) мин
(СПОСОБ 3)
RT=0,68 (минорный) мин и 0,69 (основной) мин
(СПОСОБ 3)
RT=0,66 (минорный) мин и 0,68 (основной) мин
(СПОСОБ 3)
RT=0,67 (минорный) мин и 0,68 (основной) мин
(СПОСОБ 3)
Приготовление 125
(3-Бромфенил)(циклопропил)метанол
К перемешиваемому раствору 3-бромбензальдегида (60 г, 324 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли бромид циклопропила магния (843 мл, 421 ммоль) при -5 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем гасили насыщенным водн. раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×200 мл), рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (5%-10% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (38 г, 51%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,60 (т, J=1,74 Гц, 1H) 7,40-7,44 (м, 1H), 7,35 (д, J=7,74 Гц, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 3,98 (дд, J=8,34, 3,00 Гц, 1H), 1,96 (д, J=3,05 Гц, 1H), 1,10-1,24 (м, 1H), 0,53-0,72 (м, 2H), 0,44-0,51 (м, 1H), 0,35-0,43 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z 228 [M+H+]; ВУ=1,9 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 126
(3-Бромфенил)(циклопропил)метанон
К перемешиваемому раствору Приготовления 125 (38 г, 168 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли при комнатной температуре периодинан Десса-Мартина (179 г, 422 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли насыщенным водн. раствором бикарбоната натрия (250 мл) и 10% водн. раствор тиосульфата натрия (250 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (200 мл), органический слой промывали водой (2 × 200 мл), рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (2%-3% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (33 г, 87%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,14 (т, J=1,74 Гц, 1H), 7,93 (дт, J=7,74, 1,31 Гц, 1H), 7,67-7,71 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,85 Гц, 1H), 2,62 (тт, J=7,82, 4,50 Гц, 1H), 1,26 (квин, J=3,84 Гц, 2H), 1,08 (дк, J=7,44, 3,59 Гц, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 225 [M+H+]; ВУ=2,13 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 127
(Z)-1-Бром-3-(1-циклопропил-2-метоксивинил) бензол
К перемешиваемому раствору (метоксиметил)трифенилфосфоний хлорида (126,5 г, 370 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли tBuOK (36,5 г, 325,5 ммоль) и ДМСО (25 г, 320,5 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем добавляли кетон из Приготовления 126. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, затем разбавляли водой (300 мл), экстрагировали EtOAc (2 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (1%-2% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле(100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (30 г, 80%) в виде вязкого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,92, 7,44 (т, J=1,71 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,83 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 1H), 7,09-7,25 (м, 1H), 6,27, 6,19 (д, J=0,98 Гц, J=1,47 Гц, 1H), 3,70, 3,71 (с, 3H), 1,59-1,68, 1,45-1,53 (м, 1H), 0,69-0,87 ( м, 2H), 0,36-0,49 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z 254 [M+H+]; ВУ=2,46 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 128
2-(3-Бромфенил)-2-циклопропилацетальдегид
К перемешиваемому раствору Приготовления 127 (30 г, 118,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли при комнатной температуре 5M HCl (90 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем разбавляли гексаном (300 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали гексаном (300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (1% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (25 г, выход 88%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,74 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,16-7,20 (м, 1H), 2,76 (дд, J=9,81, 2,29 Гц, 1H), 1,23-1,32 (м, 1H), 0,74-0,81 (м, 1H), 0,65 (дддд, J=9,13, 8,12, 5,69, 4,85 Гц, 1H), 0,41 (дк, J=10,25, 4,80 Гц, 1H), 0,19-0,27 (м, 1H).
Приготовление 129
5-((3-Бромфенил)(циклопропил)метил)имидазолидин-2,4-дион
К перемешиваемому раствору альдегида из Приготовления 128 (25 г, 105 ммоль) в MeOH (500 мл) и воде (140 мл) добавляли KCN (10,3 г, 157,5 ммоль) и (NH4)2CO3 (30,3 г, 315 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 часов в автоклаве. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (250 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 х 200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14 г, 43%) в виде смеси диастереомеров в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,18-7,30 (м, 2H), 4,35 (д, J=2,45 Гц, 1H), 2,20-2,27 (м, 1H), 1,33-1,45 (м, 1H), 0,53-0,63 (м, 1H), 0,42-0,51 (м, 1H), 0,36 (дк, J=9,11, 4,63 Гц, 1H), 0,05-0,14 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 310 [M+H+]; ВУ=2,08+ 2,12 мин (соотношение 3:1) (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовления 130A-D
Диастереомеры 1-4 3-(3-бромфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклопропилпропановой кислоты
Дион из Приготовления 129 (14 г, 45,3 ммоль) помещали в водн. NaOH (21 г в 140 мл H2O, 525 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов, затем охлаждали до 0 °C, разбавляли 1,4-диоксаном (150 мл) и добавляли (Boc)2O (96,1 г, 419 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. затем охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 3 с помощью 5M HCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл), объединенные органические слои промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (от 2% до 3% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (13 г, 74%) в виде смеси диастереомеров.
Изомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ. Первые условия препаративной СЖХ Колонка/размеры: Chiralpak IG (30 x250 мм), 5мкм; % CO2 : 85%; % сорастворителя: 15% (0,5 ДЭА в EtOH); общий расход: 90,0 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 214 нм. Вторые условия препаративной СЖХ Колонка/размеры: Chiralpak IG (30 x250 мм), 5мкм; % CO2: 75%; % сорастворителя: 25,0% (0,5% изопропиламина в ИПС); общий расход: 90,0 г/мин; обратное давление: 120,0 бар; УФ: 214 нм;
Диастереомер 1 (Приг. 130А): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (с, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 6,02-6,16 (м, 1H), 4,27 (т, J=8,40 Гц, 1H), 2,24 (дд, J=9,72, 8,40 Гц, 1H), 1,2-1,26 (м, 1H), 1,30 (с, 9H), 0,51-0,62 (м, 1H), 0,34-0,41 (м, 1H), 0,24-0,31 (м, 1H), -0,06 - -0,01 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 383 [М-Н]; ВУ=2,92 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN). Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IG (4,6 х 250)мм, 5мкм, сорастворитель: 0,5% ДЭА в EtOH (15%), температура колонки: 30°C, расход: 3 мл/мин, ВУ: 3,46 (99%).
Диастереомер 2 (Приг. 130В): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (с, 1H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,17-7,27 (м, 2H), 6,28-6,46 (м, 1H), 4,24-4,30 (м, 1H), 2,38 (дд, J=10,37, 5,36 Гц, 1H), 1,33 (с, 9H), 0,50-0,57 (м, 1H), 0,31-0,41 (м, 2H), -0,16 - -0,08 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 383 [М-Н]; ВУ=2,91 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN); Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IG (4,6 х 250)мм, 5мкм, сорастворитель: 0,5% изопропиламина в ИПС (20%), температура колонки: 30°C, расход: 3 мл/мин, ВУ: 4,1 (99%).
Диастереомер 3 (Приг.130С): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (с, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 6,02-6,16 (м, 1H), 4,27 (т, J=8,40 Гц, 1H), 2,24 (дд, J=9,72, 8,40 Гц, 1H), 1,2-1,26 (м, 1H), 1,30 (с, 9H), 0,51-0,62 (м, 1H), 0,34-0,41 (м, 1H), 0,24-0,31 (м, 1H), -0,06 - -0,01 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 383 [М-Н]; ВУ=2,89 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN); Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IG (4,6 х 250)мм, 5мкм, сорастворитель: 0,5% ДЭА в Этаноле (15%), температура колонки: 30°C, расход: 3 мл/мин, ВУ: 5,07 (99%).
Диастереомер 4 (Приг.130D): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (с, 1H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,17-7,27 (м, 2H), 6,28-6,46 (м, 1H), 4,24-4,30 (м, 1H), 2,38 (дд, J=10,37, 5,36 Гц, 1H), 1,33 (с, 9H), 0,50-0,57 (м, 1H), 0,31-0,41 (м, 2H), -0,16 - -0,08 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 383 [М-Н]; ВУ=2,95 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN); Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IG (4,6 х 250)мм, 5мкм, сорастворитель: 0,5% изопропиламина в ИПС (20%), температура колонки: 30°C, расход: 3 мл/мин, ВУ: 7,32 (99%).
Приготовления 131-134
4 диастереомера Подготовительных примеров 130A-D были преобразованы в соответствии со способами Приготовления 3, 4, 5 и 28 в соединения 131-134.
Диастереомер 1
Способ 5
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN)
Диастереомер 2
Способ 5
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN)
Диастереомер 3
Способ 5
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN)
Диастереомер 4
Способ 5
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN)
Приготовление 135
Бис(3-хлорфенил)метанол
К перемешиваемому раствору 3-хлорбензальдегида (15,0 г, 107 ммоль) в THF (150 мл) при -78°C медленно добавляли (3-хлорфенил)магнийбромид (160 мл, 160 ммоль, 1M в TГФ). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (500 мл), и смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (10-20% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (20 г, 74%) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,45 (с, 2H), 7,35-7,26 (м, 6H), 6,19-6,17 (д, J=3,19 Гц, 1H), 5,75-5,74 (д, J=3,9 Гц, 1H); ГХ-МС: m/z: 252 [М], ВУ=8,14 мин.
Приготовление 136
3,3'-(Бромметилен)бис(хлорбензол)
К перемешиваемому раствору спирта из Приготовления 135 (15 г, 59,3 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл) по каплям при 0°C добавляли PBr3 (15,39 г, 5,42 мл, 88,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем охлаждали до 0°C и добавляли к ней ледяную воду (500 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2 × 250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (250 мл), рассолом (250 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 80%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,81-7,13 (м, 9H).
Приготовление 137
Этил 3,3-бис(3-хлорфенил)-2-((дифенилметилен)амино)пропаноат
К перемешиваемому раствору бромида из Приготовления 136 (20 г, 63,29 ммоль) и этил 2-(бензгидрилиденамино)ацетата (16,8 г, 63,3 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (20,37 г, 63,3 ммоль), и затем 50% водн. NaOH (200 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали ДХМ (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (16 г, 48%) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,04-7,81 (м, 18H), 4,89-4,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,67-4,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,98- 3,91 (кв., J=8,8 Гц, 2H), 0,94-0,90 (т, J=8,8 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z 502 [M]; ВУ=3,26 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 138
Этил 2-амино-3,3-бис(3-хлорфенил)пропаноат
К раствору сложного эфира Приготовления 137 (11 г, 21,9 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли 6M HCl (55 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем слои разделяли. Водный слой подщелачивали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (~ 100 мл), экстрагировали EtOAc (2×200 мл), и объединенные органические слои промывали водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7 г, неочищенное) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,82-7,79 (м, 2H), 7,61-7,7,57 (м, 1H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,30-7,18 (м, 3H), 4,21-4,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,15-4,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,04-3,99 (к, J=1,6 Гц, 2H), 1,48 (уш. с, 2H), 1,07-1,03 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 338 [M+H+]; ВУ=2,05 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 139
Этил 3,3-бис(3-хлорфенил)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидо)пропаноат
К раствору амина из Приготовления 138 (7,5 г, 22,3 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (10 мл, 55,5 ммоль) и HATU (12,6 г, 33,3 ммоль), затем 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (2,8 г, 22,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли ледяной водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (4 × 50 мл) и рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (20-30% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, 55%) в виде грязно-белого твердого вещества; 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,38-7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83-7,16 (м, 8H), 6,330-6,325 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,28- 6,25 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,49-5,44 (т, J=9,2 Гц, 1H), 4,44-4,41 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,05- 4,01 (кв., J=1,6 Гц, 2H), 1,05-1,01 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 445 [М]; ВУ=2,22 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 140
3,3-Бис(3-хлорфенил)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидо)пропановая кислота
К раствору сложного эфира из Приготовления 139 (5 г, 11,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) и H2O (25 мл) добавляли LiOH.H2O (1,41 г, 33,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем удаляли ТГФ при пониженном давлении. Водный остаток подкисляли до ~ pH 3 с помощью 5М HCl, затем экстрагировали EtOAc (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 64%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,71 (уш. с, 1H), 8,89-8,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,51-7,48 (м, 2H), 7,43-7,19 (м, 7H), 6,68-6,67 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,39-5,33 (дд, J=12,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,57-4,53 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 416 [M+H+]; ВУ=1,94 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 141
3,3-Бис(3-фторфенил)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидо)пропановая кислота
Соединение Приготовления 141 получали в соответствии со способами, описанными в Подготовительных примерах 135-140, взяв за исходные 3-фторбензальдегид и (3-фторфенил)магнийбромид. Указанное в заголовке соединение (1,4 г, 50%) получали в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (уш. с, 1H), 8,85-8,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,39-7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,382-7,376 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,36-7,22 (м, 6H), 7,07-6,86 (м, 1H), 6,68-6,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,39-5,32 (дд, J=9,3 Гц, 12 Гц, 1H), 4,58-4,54 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 386 [M+H+]; ВУ=2,23 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 142
Циклобутил(фенил)метанол
К перемешиваемому раствору циклобутил(фенил)метанона (10 г, 62,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли алюмогидрид лития (1M в ТГФ, 156 мл, 156 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов, затем охлаждали до 0°C и добавляли холодную воду (5,9 мл), а затем 15% водн. NaOH (5,9 мл) и дополнительную порцию холодной воды (17,7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем фильтровали через целитовую подушку и промывали EtOAc (200 мл). Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 100%) в виде бесцветного вязкого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,33-7,24 (м, 5H), 4,58-4,56 (дд, J=8,0 Гц, 1H), 2,66-2,59 (м, 1H), 2,10-1,96 (м, 2H), 1,89-1,76 (м, 6H).
Приготовление 143
(Бром(циклобутил)метил)бензол
К раствору спирта из Приготовления 142 (6 г, 37,0 ммоль) в бензоле (30 мл) добавляли ацетилбромид (13,66 г, 111,1 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8 г, 95%) в виде бесцветного вязкого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,40-7,22 (м, 5H), 4,93-4,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,19-3,04 (м, 1H), 2,34-2,22 (м, 1H), 2,10-1,70 (м, 5H).
Приготовление 144
Этил 3-циклобутил-2-((дифенилметилен)амино)-3-фенилпропаноат
К раствору бромида из Приготовления 143 (9 г, 40 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли KOtBu (5,36 г, 48 ммоль) и этил 2-(бензгидрилиденамино)ацетат (5,34 г, 2,94 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин (цвета менялся с желтого на черный). Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (5-10% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г, неочищенное) в виде коричневого вязкого масла. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 412 [M+H+]; ВУ=2,89 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 145
Этил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклобутил-3-фенилпропаноат
К перемешиваемому раствору имина из Приготовления 144 (3,5 г, 8,51 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 6M HCl (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем подщелачивали водн. NaHCO3 до pH ~ 8-9 и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (20 мл), и добавляли водн. NaHCO3 (50 мл) и (Boc) 2O (2,8 мл, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-10% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров(2 г, 68%) в виде желтый вязкого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,30-7,20 (м, 4H), 7,09-7,04 (м, 2H), 4,13-4,11 (м, 1H), 4,04-4,003 (м, 2H), 2,95-2,70 (м, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 2,10-1,70 (м, 6H). 1,42 (с, 9H), 1,13-1,105 (м, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 348 [M+H+]; 50% + 45%; ВУ=2,62 мин и 2,64 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 146
2-((Трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклобутил-3-фенилпропановая кислота
К перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 145 (2 г, 5,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (15 мл) добавляли порциями NaOH (2,3 г, 57,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализовали водн. раствором лимонной кислоты до pH ~ 6-7 и экстрагировали EtOAc (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали н-пентаном, с получением указанного в заголовке соединение (1,2 г, 66%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,50 (уш. с, 1H), 7,26-7,23 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,18-7,13 (м, 4H), 6,86-6,84 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,17-4,14 (дд, J= 6,5 Гц, 9,0 Гц, 1H), 3,06-3,03 (дд, J=6,5 Гц, 11,0 Гц, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,88-183 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,60-1,39 (м, 3H), 1,40 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 320 [M+H+]; ВУ=2,32 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 147
(4,5,6,7-Тетрахлор-1,3-диоксо-изоиндолин-2-ил) 2-изопропил-3-метил-бутаноат
В сухую круглодонную колбу загружали 2-изопропил-3-метилбутановую кислоту (3,5 г, 24,3 ммоль), N-гидрокситетрахлорфталимид (8,03 г, 1,1 экв.) и ДMAП (0,593 г, 0,2 экв.). Добавляли ДХМ (40 мл) и смесь интенсивно перемешивали в атмосфере N2. Затем по каплям с помощью шприца добавляли N, N’-диизопропилкарбодиимид (4,08 мл, 3,29 г, 1,1 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре до исчерпания кислоты (контроль с помощью ТСХ). Смесь фильтровали через целитовую подушку, промывали дополнительным количеством ДХМ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (1% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) на силикагеле(100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 67%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 2,33-2,41 (м, 1H), 2,12 (дк, J=13,69, 6,85 Гц, 2H), 1,01-1,13 (м, 12H).
Приготовление 148
Этил (2S)-3-изопропил-4-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)сульфиниламино]пентаноат
В культуральную пробирку загружали окислительно-восстановительный эфир из Приготовления 147 (2,0 г, 4,7 ммоль), этил (E)-2-((2,4,6-триметилфенил)сульфинилимино)ацетат (синтезирован согласно Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14560) (1,88 г, 1,5 экв.), Ni(OAc) 2,4H2O (0,292 г, 0,25 экв.) и цинковую пыль (0,923 г, 3 экв.). Затем из трубки откачивали воздух и снова заполняли аргоном (трижды). С помощью шприца добавляли безводный НМП (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли Et2O и водой и фильтровали через целитовую подушку, а затем экстрагировали Et2O (2 × 30 мл), промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. После фильтрации органический слой концентрировали при пониженном давлении (водяная баня при 30 °C), и остаток очищали колоночной хроматографией (6-8% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (0,500 г, 29%) в виде бесцветной камеди. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 6,87 (с, 2H), 5,04 (уш. д, J=9,29 Гц, 1H), 4,23-4,25 (м, 2H), 4,15 (дд, J=9,54, 4,65 Гц, 1H), 2,60 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 1,77-1,98 (м, 2H), 1,50-1,57 (м, 1H), 1,31 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,99 (т, J=6,85 Гц, 6H), 0,89 (дд, J=6,85, 5,87 Гц, 6H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z 368,45 [M+H+]; ВУ=3,11 мин; (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% муравьиная кислота воде с MeCN).
Приготовление 149
Этил (2S)-2-амино-3-изопропил-4-метилпентаноат
К перемешиваемому раствору соединения Приготовления 148 (0,500 г, 1,36 ммоль) в MeOH (10 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли 4M HCl в MeOH (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, неочищенное) в виде светло-желтой камеди, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Приготовление 150
Этил (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-изопропил-4-метилпентаноат
К перемешиваемому раствору амина из Приготовления 149 (0,50 г, неочищенный) в ДХМ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,38 мл, 2 экв.) и Boc2O (450 мг, 1,5 экв.) При 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (1-2% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, неочищенное) в виде бесцветной смолы, которую непосредственно использовали на следующей стадии.
Приготовление 151
(2S)-2-(Трет-бутоксикарбониламино)-3-изопропил-4-метилпентановая кислота
К перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 150 (0,50 г, нечистый) в МеОН: ТГФ: H2O (2:2:1) (10 мл), порциями добавляли LiOH.H2O (0,285 г, 6,8 ммоль, 5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли ДХМ (20 мл) и водой (20 мл), и органический слой экстрагировали водой (3 × 20 мл). Объединенные водные слои подкисляли 1М водн. HCl и экстрагировали EtOAc (2 × 30 мл). Объединенные экстракты EtOAc сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,140 г, 54%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 4,91 (уш. д, J=9,78 Гц, 1H), 4,59 (уш. д, J=9,29 Гц, 1H), 2,00 (тт, J=6,79, 3,24 Гц, 1H), 1,69-1,88 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,05 (уш. д, J=6,85 Гц, 3H), 0,98 (д, J=6,36 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,36 Гц, 3H), 0,86 (д, J=6,85 Гц, 3H); 13C ЯМР (100 МГц, Хлороформ-d) δ ppm: 179,1, 155,6, 80,1, 51,8, 51,7, 28,33, 27,8, 21,6; ЖХМС (СПОСОБ 5) (ELSD) (ИЭР): m/z 272,34 [М-Н]; ВУ=2,44 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% муравьиной кислоты в воде с MeCN) и хиральная ВЭЖХ~99% СЖХ СПОСОБ: Chiralcel OJHH(250×4,6)мм:5мкм сорастворитель: n-гексан в метаноле, скорость потока: 1 мл/мин,% сорастворителя: 10%, температура: 40 °C, давление на выходе: 3,5 бар, ВУ: 3,5 мин.
Приготовления 152-177
Boc-защищенные аминокислоты Подготовительных примеров 152-177 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 147-151, взяв за исходное подходящую карбоновую кислоту. Карбоновые кислоты представляют собой либо коммерчески доступные, либо известные из литературы. Спектры ЖХМС регистрировали с использованием способа 5 ЖХМС.
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% TФУ в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% TФУ в воде с MeCN)
Диастереомер 1*
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Диастереомер 2*
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
соотношение изомеров 1:8
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
соотношение изомеров 3:2
(Колонка Xselect CSH C18, 0,05% ТФУ в воде с MeCN)
соотношение изомеров 7:13
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(Колонка X Bride C18 10 мМ в воде с MeCN)
соотношение изомеров 11:9
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
соотношение изомеров 11:9
(Колонка X Bride C18 10 мМ в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% TФУ в воде с MeCN)
(Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде)
* Перед удалением (2,4,6-триметилфенил)сульфинильной группы диастереомеры разделяли
Приготовление 178
Метил 2-циклооктилиден-2-формамидоацетат
Раствор метилизоцианоацетата (7,6 мл, 83,4 ммоль, 1,05 экв.) в безводном ТГФ (80 мл) добавляли по каплям к раствору трет-бутоксида калия в ТГФ (1,0 М, 95 мл, 1,2 экв.), перемешивая при -70°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 5 минут медленно добавляли раствор циклооктанона (10 г, 79,4 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (120 мл) при -70 °C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, затем нагревали до комнатной температуры при перемешивании в атмосфере азота в течение ночи. По завершении реакции полученный темно-красный раствор гасили водой (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор экстрагировали EtOAc (3 × 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вязкое оранжевое масло очищали колоночной хроматографией с использованием автоматизированной системы Grace с градиентом 35% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого вязкого масла, затвердевающего при стоянии (6,80 г, выход 40%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (уш. с, 1H), 8,00 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,34-2,25 (м, 2H), 1,70-1,61 (м, 5H), 1,52-1,40 (м, 7H); ЖХМС (ИЭР) m/z: 226 [M+H+]; ВУ=2,14 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 179
Метил 2-циклооктил-2-формамидоацетат
Pd(OH)2 (1,6 г, 50% влаги) осторожно добавляли к раствору сложного эфира Приготовления 178 (6 г, 26,7 ммоль) в метаноле (120 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 16 часов при 60 фунт/кв. дюйм. По завершении реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали метанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (4,0 г, выход 81%); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,48-8,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31-4,27 (т, J=6 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 1,61-1,18 (м, 16H). ЖХМС (ИЭР): m/z: 227 [M+H+]; ВУ=2,25 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 180
Метил 2-амино-2-циклооктилацетата гидрохлорид
Конц. HCl (20 мл) добавляли к раствору сложного эфира из Приготовления 179 (5 г, 22,0 ммоль) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 90°C в течение 5 часов. По завершении реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (4,0 г, выход 77%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm: 3,60 (с, 3H), 3,12-3,10 (д, J=5,7 Гц, 1H), 2,50-1,35 (м, 17H). ЖХМС (ИЭР): m/z: 200 [M+H]+; 79%, ВУ=1,05 мин (колонка AQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 181
Метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклооктилацетат
Ди-трет-бутилдикарбонат (7,1 мл, 32,5 ммоль, 1,5 экв.) медленно добавляли к раствору амина из Приготовления 180 (4 г, 21,6 ммоль) в 1,4-диоксане:H2O (80 мл, 3:1) и насыщенном бикарбонате натрия (50 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой (200 мл). Остаток экстрагировали EtOAc (2 × 200 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (4,0 г, выход 65%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm: 3,88 (т, J=9 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,62-1,25 (м, 23H). ЖХМС (ИЭР): m/z: 301 [M+H]+; 90%, ВУ=2,04 мин (колонка AQUITY BEH C18, 0,1% муравьиной кислоты в воде с MeCN).
Приготовление 182
2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклооктил-уксусная кислота:
Моногидрат гидроксида лития (1,6 г, 40,2 ммоль) добавляли к сложному эфиру Приготовления 181 (4 г, 20,1 ммоль) в TГФ:H2O (45 мл, 10:3) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. По завершении реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой (100 мл). Водный слой промывали EtOAc (200 мл), затем подкисляли насыщенной лимонной кислотой до pH 4. Затем его экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Органические слои после кислотной промывки объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с Et2O (2 × 50 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3,1 г, выход 54%). 1HN MR (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (уш. с, 1H), 6,90 (д, J=6 Гц, 1H), 3,82 (т, J=6 Гц, 1H), 1,94-1,90 (м, 1H), 1,61-1,37 (м, 23H). ЖХМС (ИЭР): m/z: 285 [M+H]+, ВУ=1,81 мин (колонка AQUITY BEH C18, 0,1% муравьиной кислоты в воде с MeCN).
Приготовление 183
(1s, 3R, 5S)-3,5-Диметилциклогексан-1-карбоновая кислота
10% PtO2 (2,5 г, 0,1 мас/мас) осторожно добавляли в атмосфере азота к раствору 3,5-диметилбензойной кислоты (25 г, 167 ммоль) в этаноле (250 мл). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода при 70 фунт/кв.дюйм в смесительном сосуде Парра при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали метанолом (250 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (24 г, выход 92%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99 (уш. с, 1H), 2,27-,2,18 (м, 1H), 1,82-1,78 (м, 2H), 1,61-1,57 (м, 1H), 1,47-1,36 (м, 2H), 0,96-0,89 (м, 8H), 0,56-0,44 (м, 1H).
Приготовление 184
((1s, 3R, 5S)-3,5-диметилциклогексил)метанол
Раствор алюмогидрида лития (166 мл, 167 ммоль, 1 экв., 1M в ТГФ) добавляли по каплям к раствору кислоты из Приготовления 183 (26 г, 167 ммоль) в ТГФ (260 мл) в течение 30 минут при 0 °C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь повторно охлаждали на ледосоляной бане и гасили добавлением воды (7 мл), 10% водн. раствора NaOH (7 мл) и воды (21 мл). Полученную вязкую смесь перемешивали в течение 10 минут и фильтровали через целитовую подушку. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2 × 500 мл), и объединенный органический слой промывали водой (500 мл), рассолом (500 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого желтого масла. (22 г, выход 93%). 1HN MR (400 МГц, CDCl3) δ 3,44 (д, J= 6,4 Гц, 2H), 1,73-1,63 (м, 3H), 1,59-1,50 (м, 1H), 1,49-1,40 (м, 3H), 0,89 (д, J=6,4 Гц, 6H), 0,57-0,47 (дд, J=24,0 Гц, 13,2 Гц, 3H).
Приготовление 185
(1s,3R,5S)-3,5-Диметилциклогексан-1-карбальдегид
ДМСО (9 мл, 127 ммоль) добавляли к раствору оксалилхлорида (8 мл, 95,1 ммоль) в ДХМ (200 мл) при -78°C и перемешивали при данной температуре в течение 10 минут. Раствор спирта из Приготовления 184 (30 г, 63,38 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли по каплям при -78°C и перемешивали в течение 30 минут с последующим добавлением Et3N (30 мл, 209 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 30 мин при -78 °C. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. По завершении бледно-желтую реакционную смесь гасили водой (200 мл), и водную фазу экстрагировали ДХМ (2 × 200 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, 1% EtOAc в гексане в качестве градиента) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтый масла. (7,0 г, выход 79%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,60 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 2,44-2,26 (м, 1H), 1,93-1,87 (м, 2H), 1,72-1,65 (м, 1H), 1,72-1,41 (м, 2H), 1,01-0,80 (м, 8H), 0,62-0,50 (м, 1H).
Приготовление 186
(S)-N-((Z)-((1s, 3R, 5S)-3,5-Диметилциклогексил)метилен)-4-метилбензолсульфинамид
(S)-4-метилбензол-5-сульфонамид (15,5 г, 100 ммоль) добавляли к раствору альдегида из Приготовления 185 (14 г, 100 ммоль) в ДХМ (600 мл). При комнатной температуре добавляли этоксид титана (IV) (чистота 85-90%, 64 мл, 300 ммоль). Полученный раствор нагревали при 50°C в течение 2 часов. По завершении реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем медленно добавляли воду (200 мл). Полученную густую пасту фильтровали через целитовую подушку и промывали ДХМ (200 мл). Фильтрат промывали водой (300 мл), рассолом (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (SiO2, 5% EtOAc в гексане в качестве градиента) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (22 г, выход 91%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,52-7,50 (дд, J=6,4 Гц, 1,6 Гц, 2H), 7,39-7,37 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,76 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,63-1,59 (м, 1H), 1,49-1,43 (м, 2H), 0,99-0,71 (м, 9H), 0,56-0,47 (дд, J=24,0 Гц, 12 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР): m/z: 278 [M+H+]; ВУ =5,34 мин, (Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% муравьиной кислоты в воде с MeCN).
Приготовление 187
(S)-N-(Циано((1s, 3R, 5S)-3,5-диметилциклогексил)метил)-4-метилбензолсульфинамид
IPA (5 мл, 79,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору цианида диэтилалюминия (120 мл, 119 ммоль, 1,0 M в ТГФ) в сухом TГФ (400 мл) при -78 °C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 минут, а затем добавляли через канюлю в раствор соединения из Приготовления 186 (22 г, 79,42 ммоль) в ТГФ (1 л) при -78°C в течение 45 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь охлаждали до -30°C и гасили осторожным добавлением насыщенного водн. раствора NH4Cl (300 мл). Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали водой (300 мл). Фильтрат экстрагировали EtOAc (2 х 400 мл). Объединенный органический слой промывали водой (300 мл), рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием автоматизированной системы Combi-Flash (1% Et2O в ДХМ в качестве градиента) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (10 г, выход 41%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,60 (дд, J=6,4 Гц, 1,6 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,98-3,95 (дд, J=7,6, 5,2 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,83-1,67 (м, 4H), 1,49-1,44 (м, 2H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,81-0,70 (м, 2H), 0,60-0,55 (м, 1H); ЖХМС (ИЭР): m/z: 305 [M+H+];ВУ: 2,66 мин, (Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% муравьиной кислоты в воде с MeCN).
Приготовление 188
(2S)-2-амино-2-((1s, 3R, 5S)-3,5-диметилциклогексил)ацетонитрила гидрохлорид
HCl (4M в 1,4-диоксане, 28 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору нитрила из Приготовления 187 (7,0 г, 23,0 ммоль) в сухом метаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. По завершении реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали с Et2O (100 мл). Твердое вещество фильтровали, затем сушили в потоке газообразного азота с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (4,4 г, выход 95%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (уш. с, 3H), 4,52 (д, J= 7,4 Гц, 1H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,93-1,75 (м, 2H), 1,65-1,61 (м, 1H), 1,44-1,42 (м, 2H), 1,18-1,01 (м, 2H), 0,92-0,88 (м, 6H), 0,75-0,47 (м, 3H).
Приготовление 189
(2S)-2-Амино-2-((1s,3R,5S)-3,5-диметилциклогексил)уксусной кислоты гидрохлорид
Конц. HCl (48 мл) добавляли к нитрилу из Приготовления 188 (4,4 г, 23,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь концентрировали в вакууме c получением неочищенного остатка, который растирали с Et2O (100 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (4 г, выход 82%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,87 (уш. с, 1H), 8,22 (уш. с, 3H), 3,71 (м, 1H), 1,93-1,75 (м, 1H), 1,72-1,53 (м, 3H), 1,50-1,30 (м, 2H), 0,93-0,78 (м, 6H), 0,71-0,60 (м, 1H), 0,53-0,41 (м, 1H); ЖХМС (ИЭР): m/z: 186 [M+H+]; ВУ=1,08 мин, (Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% муравьиной кислоты в воде с MeCN).
Приготовление 190
(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-((1s, 3R, 5S)-3,5-диметилциклогексил)уксусная кислота
Ди-трет-бутилдикарбонат (10 мл, 43,2 ммоль) медленно добавляли к раствору амина из Приготовления 189 (4 г, 21,6 ммоль)) и бикарбоната натрия (10 г, 125 ммоль) в ацетоне:H2O (200 мл, 1:1) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенное соединение разбавляли ледяной водой и промывали EtOAc (100 мл). Водный слой охлаждали до 0 °C, подкисляли 1M HCl до pH 1 и перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали EtOAc (2 × 200 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (2,1 г, выход 41%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (уш. с, 1H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,78 (к, J=6,4 Гц, 1H), 1,73-1,69 (м, 1H), 1,58-1,50 (м, 3H), 1,48-1,40 (м, 11H), 0,85 (д, J= 6,4 Гц, 6H), 0,71-0,0,64 (м, 2H), 0,50-0,45 (м, 1H).ЖХМС (ELSD): m/z: 286 [M+H+]; ВУ=2,52 мин, (Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% муравьиной кислоты в воде с MeCN)
Приготовление 191
2-(3-Гидрокси-1-метилпропил)пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу Приготовления 65 из 3-пиразол-1-илбутан-1-ола. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Приготовление 192
Этил 2-[(1S)-2-бензилокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксилат
Диэтилазодикарбоксилат (52,3 мл, 53,7 г, 265 ммоль) медленно добавляли к смеси этил 1H-пиразол-5-карбоксилата (31,0 г, 221 ммоль), (2R)-1-бензилоксипропан-2-ола (44,0 г, 265 ммоль), трифенилфосфина (69,6 г, 265 ммоль) и молекулярных сит (4Å, 25 г, предварительно активированных нагреванием в вакууме в течение 2 часов) в сухом ТГФ (500 мл) при -5°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Большую часть ТГФ (примерно 400 мл) выпаривали, к оранжевому раствору при механическом перемешивании добавляли гептан (400 мл), и смесь перемешивали в течение 16 часов. Смесь фильтровали (для удаления смеси оксида трифенилфосфина и восстановленного диэтилазодикарбоксилата), и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование смесью гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (45,7 г, 72%) в виде бледно-розового масла. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 7,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,34-7,16 (м, 5H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,80-5,63 (м, 1H), 4,46 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,42 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,31 (кд, J=7,1, 1,3 Гц, 2H), 3,85 (дд, J=9,9, 8,0 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=9,9, 5,3 Гц, 1H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 289,3 [M+H]+, ВУ=0,84 мин.
Приготовление 193
2-[(1S)-2-Бензилокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоновая кислота
Сложный эфир из Приготовления 192 (45,74 г, 159 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл), и добавляли 5 М NaOH (40 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть MeOH выпаривали, pH доводили до 2-3 с помощью 6M водн. HCl, и смесь экстрагировали TБMЭ (3 × 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 261,2 [M+H]+, ВУ=0,61 мин.
Приготовление 194
2-[(1S)-2-Гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоновая кислота
Кислоту из Приготовления 193 (41,3 г, 159 ммоль) растворяли в МеОН (250 мл) и гидрировали над 10% Pd/C (2 г) при 1,5 бар на шейкере Парра. Фильтрацией через целит и выпариванием фильтрата получали указанное в заголовке соединение (26,8 г, 99%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 13,22 (с, 1H), 7,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,58-5,20 (м, 1H), 4,80 (с, 1H), 3,69 (дд, J=10,7, 7,6 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,7 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 171,2 [M+H]+, ВУ=0,27 мин.
Приготовление 195
2-[(1R)-2-Гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу Подготовительных примеров 192-194, взяв за исходное (2S)-1-бензилоксипропан-2-ол.
Приготовление 196
2-[(1S)-2-Ацетокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоновая кислота
Спирт из Приготовления 194 (3,02 г, 17,7 ммоль) нагревали с обратным холодильником в смеси ацетилхлорида (20 мл, 22,0 г, 280 ммоль) и MeCN (20 мл) до получения прозрачного раствора (приблизительно 30 мин кипячения с обратным холодильником). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в MeCN (5 мл) и добавляли воду (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали. Перекристаллизацией из гептана получали указанное в заголовке соединение (3,36 г, 89%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 13,38 (с, 1H), 7,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,62 (дкд, J=8,8, 6,8, 4,4 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=11,1, 4,5 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=11,1, 8,8 Гц, 1H), 1,89 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 213,2 [M+H]+, ВУ=0,38 мин.
Приготовления 197-202
Кислоты из Подготовительных примеров 197-202 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 192 и 193 из соответствующих спиртов и этил-1Н-пиразол-5-карбоксилата.
Приготовление 202B
2-(3-гидрокси-1-метилпропил)пиразол-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом Приготовления 46 3-пиразол-1-илбутан-1-ол литировали и подвергали взаимодействию с диоксидом углерода с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (620 мг, 26%), которое использовали без очистки.
Приготовление 203
Этил 2-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-3-карбоксилат
Этил 1H-пиразол-5-карбоксилат (150 мг, 1,07 ммоль) растворяли в MeCN (4 мл) и K2CO3 (370 мг, 2,68 ммоль), и добавляли 1-хлор-2-метилсульфонилэтан (229 мг, 1,61 ммоль), и смесь нагревали при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали, затем фильтровали и выпаривали досуха. Остаток, содержащий нежелательный 1-замещенный изомер, очищали преп. кислотной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 11%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,18-4,95 (м, 2H), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,71-3,49 (м, 2H), 2,88 (т, J=0,8 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 247,2 [M+H]+, ВУ=0,49 мин.
Приготовление 204
2-(2-Метилсульфонилэтил)пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору сложного эфира из Приготовления 203 (28 мг, 0,112 ммоль) в МеОН (0,56 мл) добавляли раствор LiOH (8,08 мг, 0,337 ммоль) в воде (0,84 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Водн. лимонной кислотой (5%) доводили PH до pH ~ 3. Смесь экстрагировали EtOAc (x 3), и объединенные органические экстракты сушили с помощью Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали кислотной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (18,5 мг, 75%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 219,1 [M+H]+, ВУ=0,23 мин.
Приготовление 205
Этил 2-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метилпропил]пиразол-3-карбоксилат и этил 2-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-метилпропил]пиразол-3-карбоксилат
Карбонат цезия (465 мг, 1,43 ммоль) и цис-2,3-эпоксибутан (62 мкл, 51 мг, 0,714 ммоль) добавляли к раствору этил 1H-пиразол-5-карбоксилата (100 мг, 0,714 ммоль) в ДМФ. (4 мл), и смесь встряхивали и нагревали при 120 ° в течение 75 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель сливали, и реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 18%) в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 7,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,39 (кд, J=7,1, 1,6 Гц, 2H), 4,27 (кд, J=7,0, 5,7 Гц, 1H), 4,09 (p, J=6,3 Гц, 1H), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 213,2 [M+H]+, ВУ=0,48 мин.
Приготовление 206
2-[(1R,2R)-2-Гидрокси-1-метилпропил]пиразол-3-карбоновая кислота и 2-[(1S, 2S)-2-гидрокси-1-метилпропил]пиразол-3-карбоновая кислота. кислота
Указанное в заголовке соединение получали из сложного эфира Приготовления 205 согласно способу Приготовления 204. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 185,2 [M+H]+, ВУ=0,31 мин.
Приготовление 207
Этил 2-(2-метилаллил)пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (453 мг, 46%) получали в виде бесцветного масла из этил 1H-пиразол-5-карбоксилата и 2-метилпроп-2-ен-1-ола в соответствии со способом Приготовления 192. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,53 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,95-4,77 (м, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2H), 1,71 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 195,2 [M+H]+, ВУ=0,72 мин.
Приготовление 208
Этил 2-ацетонилпиразол-3-карбоксилат
OsO4 (736 мг, 0,116 ммоль) добавляли к раствору алкена из Приготовления 207 (450 мг, 2,32 ммоль), пиридина (0,56 мл, 6,95 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксида (407 мг, 3,48 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли периодат натрия (743 мг, 3,48 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и рассолом, и органический слой сушили и концентрировали в вакууме на целите. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование смесью гептан/EtOAc) позволила получить указанное в заголовке соединение (272 мг, 60%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,56 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,31 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 195,2 [M+H]+, ВУ=0,52 мин.
Приготовление 209
Этил 2-(2,2-дифторпропил)пиразол-3-карбоксилат
Раствор сложного эфира Приготовления 208 (272 мг, 1,39 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли ДАСТ (0,40 мл, 492 мг, 3,05 ммоль) в течение 3 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов. Добавляли дополнительную порцию ДАСТ (0,40 мл, 492 мг, 3,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Реакционную смесь добавляли в ледяной нас. водн. раствор бикарбоната натрия (20 мл), и смесь экстрагировали ДХМ (2 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 21%) в виде желтой жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,30-4,76 (м, 2H), 4,36 (к, J=7,1 Гц, 2H), 1,58 (т, J=18,7 Гц, 3H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 219,2 [M+H]+, ВУ=0,67 мин.
Приготовление 210
Этил 2-бут-3-енилпиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (7,1 г, 85%) получали в виде бесцветного масла из этил 1H-пиразол-5-карбоксилата и бут-3-ен-1-ол в соответствии со способом Приготовления 192. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,79 (ддт, J=17,2, 10,2, 6,9 Гц, 1H), 5,14-4,92 (м, 2H), 4,73-4,53 (м, 2H), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,74-2,47 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Приготовление 211
Этил 2-(3-оксопропил)пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (667 г, 67%) получали в виде оранжевого масла из алкена Приготовления 210 в соответствии со способом Приготовления 208. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 9,84 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,92 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,03 (тд, J=6,8, 1,3 Гц, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Приготовление 212
Этил 2-(3,3-дифторпропил)пиразол-3-карбоксилат
ДАСТ (1,1 г, 6,80 ммоль) медленно добавляли к раствору альдегида из Приготовления 211 (667 мг, 3,40 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 5°C в атмосфере аргона. Полученный бледно-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли ДХМ (25 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc:гептан) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 31%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,50 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,91 (тт, J=56,2, 5,0 Гц, 1H), 4,76 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,36 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,58-2,24 (м, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 219,2 [M+H]+, ВУ=0,67 мин.
Приготовление 213
2-(3,3-Дифторпропил)пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (169 мг, 84%) получали в виде грязно-белого твердого вещества в соответствии со способом Приготовления 193 из сложного эфира Приготовления 212. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,42 (с, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,12 (тт, J=56,2, 4,4 Гц, 1H), 4,67 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,36 (ttd, J=18,0, 7,0, 4,4 Гц, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 191,2 [M+H]+, ВУ=0,49 мин.
Приготовление 214
Этил 2-(4,4,4-трифтор-3-триметилсилилоксибутил)пиразол-3-карбоксилат
Альдегид из Приготовления 211 (250 мг, 1,27 ммоль) растворяли в ТГФ (0,1 мл) в сосуде для микроволновой обработки. Добавляли фторид цезия (1,9 мг, 0,013 ммоль), и сосуд помещали в атмосферу аргона. По каплям в течение 5 минут добавляли триметил (трифторметил)силан (207 мкл, 199 мг, 1,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (x 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюирование гептан:EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 44%). 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,58 (ддд, J=13,2, 7,8, 5,3 Гц, 1H), 4,41 (дт, J=13,5, 7,6 Гц, 1H), 4,17 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (дкд, J=9,7, 6,5, 3,3 Гц, 1H), 2,05 (дтд, J=14,1, 7,7, 3,3 Гц, 1H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 339,3 [M+H]+, ВУ=0,97 мин.
Приготовление 215
2-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (120 мг, 95%) получали в виде грязно-белого твердого вещества в соответствии со способом Приготовления 193 из сложного эфира Приготовления 214. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,2 (уш. с, 1H), 7,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,80-4,52 (м, 2H), 3,91 (ддт, J=14,6, 10,1, 5,1 Гц, 1H), 2,11 (дтд, J=13,7, 7,9, 2,9 Гц, 1H), 2,04-1,81 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 239,2 [M+H]+, ВУ=0,39 мин.
Приготовление 216
Этил-2-(1-цианоэтил)пиразол-3-карбоксилат (Пригот. 216A) и этил 1-(1-цианоэтил)пиразол-3-карбоксилат (Приг. 216B)
К раствору этил 1H-пиразол-5-карбоксилата (600 мг, 4,28 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли Cs2CO3 (2,32 г, 7,12 ммоль) и 2-бромпропаннитрил (617 мкл, 956 мг, 7,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали EtOAc (x 2), и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюирование гептаном до 50% EtOAc в гептане) позволила получить этил 2-(1-цианоэтил)пиразол-3-карбоксилат (Пригот. 216A) (ТСХ: rf=0,7 в EtOAc: гептане, 1:1) (367 мг, 44%) в виде твердого кристаллического вещества и этил-1-(1-цианоэтил)пиразол-3-карбоксилат (Пригот. 216B) (ТСХ: rf=0,5 в EtOAc:гептан, 1:1) (387 мг, 47%).
Пригот. 216A: 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,63 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,46 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=7,0 Гц, 1H), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 194,2 [M+H]+, ВУ=0,63 мин.
Преп. 216B: 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,68 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,44 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,42 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,95 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 194,2 [M+H]+, ВУ=0,52 мин.
Приготовление 217
2-(1-Цианоэтил)пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу Приготовления 193 из сложного эфира Приготовления 216A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,51 (к, J=7,0 Гц, 1H), 1,78 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 164,1 [M-H], ВУ=0,29 мин.
Приготовление 218
1-(1-Цианоэтил)пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу Приготовления 193 из сложного эфира Приготовления 216B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,49 (к, J=7,0 Гц, 1H), 1,78 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 166,1 [M+H]+, ВУ=0,30 мин.
Приготовление 219
Фенил-4,5-дихлор-6-оксопиридазин-1(6H)-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 4,5-дихлорпиридазин-3(2H)-она (2,0 г, 12,1 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (2 мл, 14,5 ммоль), а затем фенилхлорформиат (1,98 мл, 15,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (200 мл). Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3,1 г, 91%). Полученное соединение использовали на следующей стадии как таковое, без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (уш. с, 1H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,37-7,23 (м, 3H).; ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z 285 [M+H+]; ВУ=1,92 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 220
Фенил (S)-(1-циклогексил-2-((4-(3,5-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат
К перемешиваемому раствору амина из Приготовления 4 (200 мг, 0,406 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,63 ммоль), а затем соединение из Приготовления 219 (127 мг, 0,447 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с н-пентаном (2 × 30 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, неочищенный). Полученное соединение использовали на следующей стадии как таковое, без дополнительной очистки. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 577 [M+H+]; ВУ=3,93 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% ТФУ в воде с CAN).
Приготовление 221
(2S)-2-циклогексил-N-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]фенил]-2-[[3-гидроксипропил(метил)карбамоил]амино]ацетамид
К перемешиваемому раствору соединения из Приготовления 220 (200 мг, 0,347 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли 3-(метиламино)пропан-1-ол (92 мг, 1,04 ммоль), ДИПЭА (0,3 мл, 1,73 ммоль) и ДМАП (5 мг). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (130 мг, неочищенное), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 573 [M+H+]; ВУ=2,27 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 222
2-[(5-Бром-4-иод-3-метилпиразол-1-ил)метокси]этил-триметил-силан
Раствор 2-[(5-Бром-3-метилпиразол-1-ил)метокси]этил-триметилсилана (2,1 г, 7,2 ммоль) и N-иодсукцинимида (2,5 г, 11 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли TБМЭ (75 мл) и промывали водой (75 мл) и водн. тиосульфатом натрия (10%, 20 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 86%) в виде смеси 2 региоизомеров в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 5,47 и 5,41 (2 x s, 2H), 3,70-3,51 (м, 2H), 2,41 и 2,31 (2 x с, 3H), 0,97-0,85 (м, 2H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 359,0, 361,0 [M+H]+, ВУ=0,98 и 0,99 мин.
Приготовление 223
Трет-бутил-N-[4-[5-бром-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]фенил]карбамат
Смесь [4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]бороновой кислоты (680 мг, 2,9 ммоль), йодида из Приготовления 222 (1,0 г, 2,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (100 мг, 0,123 ммоль) и K2CO3. (500 мг, 3,62 ммоль) в воде (1 мл) и ДМФ (10 мл) дегазировали аргоном, затем нагревали при 90°C в течение 5 часов. Смесь выливали в воду (50 мл) и TБMЭ (50 мл). Органическую фазу промывали водой (50 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование гептан/EtOAc 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 69%) в виде смеси региоизомеров. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,52-7,37 (м, 2H), 7,36-7,23 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,48 и 5,40 (2 x s, 2H), 3,84-3,52 (м, 2H), 2,34 и 2,28 (2 x s, 3H), 1,10-0,77 (м, 2H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 482,4, 484,4 [M+H]+, ВУ=1,02 мин.
Приготовление 224
Трет-бутил-N-[4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил) -5-винилпиразол-4-ил]фенил]карбамат
Смесь бромида из Приготовления 223 (300 мг, 0,622 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (200 мг, 1,30 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (50 мг, 0,061 ммоль) и K2CO3 (100 мг, 0,724 ммоль) в воде (1 мл) и диоксане (5 мл) дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали TБMЭ (3 × 5 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, EtOAc/гептан 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 69%) в виде смеси региоизомеров в виде коричневого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,46-7,37 (м, 2H), 7,25-7,14 (м, 2H), 6,70 (с, 1H), 6,64-6,49 (м, 1H), 5,74 (дд, J=17,8, 1,8 Гц) и 5,64 (дд, J=17,9, 1,3 Гц) (1H), 5,45 и 5,44 (2 x s, 2H), 5,35 (дд, J=11,9, 1,3 Гц) и 5,17 (дд, J=11,3, 1,8 Гц) (1H), 3,82-3,58 (м, 2H), 2,27 и 2,20 (2 x с, 3H), 1,54 (с, 9H), 1,06-0,82 (м, 2H), 0,00 и 0,00 (2 x s, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 430,5 [M+H]+, ВУ=1,01 and 1,03 мин.
Приготовление 225
4-[3-Метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-5-винилпиразол-4-ил]анилина гидрохлорид
К раствору соединения Приготовления 224 (185 мг, 0,431 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4М HCl (2 мл, 8 ммоль) в диоксане при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, количественный выход) в виде смеси региоизомеров в виде коричневой пены. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 330,4 [M+H]+, ВУ=0,86 and 0,88 мин.
Приготовление 226
Трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-5-винилпиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
В соответствии со способом Приготовления 3 анилин из Приготовления 225 подвергали взаимодействию с кислотой из Приготовления 52 с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 100%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 582,0 [M+H]+, ВУ=1,04 мин.
Приготовление 227
(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-N-[4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-5-винилпиразол-4-ил]фенил]пропенамида гидрохлорид
В соответствии со способом Приготовления 4 с соединения Приготовления 226 снимали защиту с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 100%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 481,3 [M+H]+, ВУ=0,76 мин.
Приготовление 228
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-5-винилпиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропил-пиразол-3-карбоксамид
В соответствии со способом Приготовления 5 амин из Приготовления 227 подвергали взаимодействию с 2-изопропилпиразол-3-карбоновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 48%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,24 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72-7,62 (м, 2H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27-7,17 (м, 2H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=17,9, 11,9 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=17,9, 1,6 Гц, 1H), 5,45-5,34 (м, 4H), 4,87-4,76 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,95-0,71 (м, 5H), 0,55-0,08 (м, 8H), -0,03 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 618,1 [M+H]+, ВУ=1,01 мин.
Приготовление 229
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-[5-формил-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
Алкен из Приготовления 228 подвергали взаимодействию в соответствии со способом Приготовления 208 с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 99%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 620,1 [M+H]+, ВУ=0,99 мин.
Приготовление 230
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксо-этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
Альдегид из Приготовления 229 (51 мг, 0,8 ммоль) восстанавливали боргидридом натрия (4,7 мг, 0,12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 89%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 622,1 [M+H]+, ВУ=0,90 мин.
Приготовление 231
(2-Бензил-4-бром-5-метилпиразол-3-ил)метанол
Этил 2-бензил-4-бром-5-метилпиразол-3-карбоксилат (3,02 г, 9,34 ммоль) растворяли в ТГФ (75 мл) и охлаждали до 0 °C. Добавляли алюмогидрид лития (1M в ТГФ, 9,81 мл, 9,81 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакцию гасили, добавляя по каплям воду (2 мл), затем 4М NaOH (1 мл), и затем воду (2 мл). Смесь сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г, 90%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 281,2, 283,2 [M+H]+, ВУ=0,64 мин.
Приготовление 232
2-бензил-4-бром-5-метил-пиразол-3-карбальдегид
Оксалилхлорид (0,86 мл, 1,29 г, 10,2 ммоль) растворяли в ДХМ (53 мл) и охлаждали до -78 °C. Добавляли ДМСО (1,45 мл, 1,59 г, 20,4 ммоль) в ДХМ (0,9 мл), и смесь перемешивали в течение 20 минут. Добавляли раствор спирта из Приготовления 231 (1,91 г, 6,79 ммоль) в ДХМ (9 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78 °C. По каплям добавляли триэтиламин (5,68 мл, 4,12 г, 40,8 ммоль), и смесь нагревали до 0°C в течение 1 часа. Смесь выливали в ледяную воду, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ, и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 91%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 279,2, 281,2 [M+H]+, ВУ=0,75 мин.
Приготовление 233
1-(2-Бензил-4-бром-5-метилпиразол-3-ил)этанол
Альдегид из Приготовления 232 (500 мг, 1,791 ммоль) растворяли в ТГФ (10,7 мл) и охлаждали до -78 °C. Добавляли метилмагния бромид (3М раствор в диэтиловом эфире, 0,72 мл, 2,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C и дополнительно добавляли метилмагния бромид (0,20 мл, 0,60 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали. Реакционную смесь охлаждали до 0 °C, гасили водой и разбавляли EtOAc. Смесь промывали водой, водный слой экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промывали рассолом, сушили с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (331 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 295,2, 297,2 [M+H]+, ВУ=0,69 мин.
Приготовление 234
2-(2-Бензил-4-бром-5-метилпиразол-3-ил)пропан-2-ол
Этил 2-бензил-4-бром-5-метилпиразол-3-карбоксилат (1,51 г, 4,67 ммоль) растворяли в ТГФ (28 мл) и охлаждали до -78 °C. Добавляли метилмагния бромид (3М раствор в диэтиловом эфире, 4,67 мл, 14,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0 °C, гасили водой и смесь экстрагировали EtOAc (x 2). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 86%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 309,3, 311,3 [M+H]+, ВУ=0,76 мин.
Приготовление 235
1-[2-Бензил-5-метил-4-(4-нитрофенил)пиразол-3-ил]этанол
Спирт из Приготовления 233 (331 мг, 1,12 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-нитрофенил)-1,3,2-диоксаборолан (307 мг, 1,23 ммоль), K2CO3 (310 мг 2,24 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (46 мг, 0,056 ммоль) объединяли с MeOH (0,37 мл), ТГФ (2,2 мл) и водой (1,1 мл) в 20 мл сосуде. Смесь дегазировали и помещали в атмосферу аргона, затем помещали в предварительно нагретый до 90°C термостат и перемешивали в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку, фильтровальную подушку промывали EtOAc, и фильтрат промывали водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 38%) 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,28-8,22 (м, 2H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,18-7,13 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 4,95 (к, J=6,6 Гц, 1H), 2,66 (уш. с, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,48 (д, J=6,6 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 338,3 [M+H]+, ВУ=0,76 мин.
Приготовление 236
1-[4-(4-Аминофенил)-2-бензил-5-метилпиразол-3-ил]этанол
Нитросоединение из Приготовления 235 восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, 93%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 308,4 [M+H]+, ВУ=0,59 мин.
Приготовление 237
Трет-бутил-N-[(1S)-2-[4-[1-бензил-5-(1-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил]анилино]-1-циклогексил-2-оксоэтил]карбамат
Анилин из Приготовления 236 подвергали взаимодействию с (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексил-уксусной кислотой в соответствии со способом получения Приготовления 3 с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 70%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 547,7 [M+H]+, ВУ=0,88 мин.
Приготовление 238
(2S)-2-Амино-N-[4-[1-бензил-5-(1-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил]фенил]-2-циклогексилацетамида гидрохлорид
В соответствии со способом Приготовления 4 с соединения Приготовления 237 снимали защиту с получением указанного в заголовке соединения (предполагаемый количественный выход). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 447,5 [M+H]+, ВУ=0,60 мин.
Приготовление 239
N-[(1S)-2-[4-[1-Бензил-5-(1-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил]анилино]-1-циклогексил-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
Амин из Приготовления 238 подвергали взаимодействию с 2-метилпиразол-3-карбоновой кислотой в соответствии со способом Приготовления 5 с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 73%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 555,6 [M+H]+, ВУ=0,78 мин.
Приготовление 240
5-Метил-4-(4-нитрофенил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-3-амин
5-Метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-3-амин (200 мг, 0,917 ммоль) растворяли в NMP (5 мл) и K2CO3 (1,8331 ммоль, 253,34 мг) и хлориде SEM (0,195 мл, 183 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем фильтровали и очищали основной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 53%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35-8,11 (м, 2H), 7,73-7,47 (м, 2H), 5,74 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 3,70-3,49 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 0,98-0,74 (м, 2H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 349,4 [M+H]+, ВУ=0,85 мин.
Приготовление 241
4-(4-Аминофенил)-5-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-3-амин
Нитросоединение из Приготовления 240 восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 53%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,03-6,88 (м, 2H), 6,69-6,55 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 3,70-3,50 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 0,99-0,75 (м, 2H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 319,4 [M+H]+, ВУ=0,68 мин.
Приготовление 242A и B
N,5-Диметил-4-(4-нитрофенил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-3-амин (Пригот. 242A) и N, N,5-триметил-4-(4-нитрофенил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-3-амин (Пригот. 242B)
Пиразол из Приготовления 240 (100 мг, 0,287 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл) в атмосфере аргона, добавляли K2CO3 (198 мг, 1,43 ммоль), смесь охлаждали до 0°C и добавляли метилиодид (0,090 мл, 1,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 65 часов. Добавляли дополнительное количество метилиодида (0,54 мл, 8,61 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали кислотной препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 242А (6 мг, 6%) и Соединения 242В (10 мг, 9%) в виде желтых масел.
Преп. 242A: ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 363,5 [M+H]+, ВУ=0,92 мин.
Преп. 242B: ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 377,5 [M+H]+, ВУ=1,01 мин.
Приготовление 243
4-(4-Аминофенил)-N,5-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-3-амин
Нитросоединение из Приготовления 242A восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 333,4 [M+H]+, ВУ=0,77 мин.
Приготовление 244
4-(4-Аминофенил)-N,N,5-триметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-3-амин
Нитросоединение из Приготовления 242B восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 347,5 [M+H]+, ВУ=0,86 мин.
Приготовление 245
Трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-(4-иоданилино)-2-оксоэтил]карбамат
В соответствии со способом Приготовления 3 (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-хлорфенил)пропановую кислоту подвергали взаимодействию с 4-иоданилином с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 69%) в виде бесцветного кристаллического вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (с, 1H), 7,69-7,58 (м, 2H), 7,45-7,36 (м, 3H), 7,36-7,29 (м, 1H), 7,27-7,19 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,60-4,28 (м, 1H), 3,13 (дд, J=14,1, 6,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=14,1, 8,8 Гц, 1H), 1,32 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 501,1 [M+H]+, ВУ=0,91 мин.
Приготовление 246
Трет-бутил-N-[(1S)-2-(4-азидоанилино)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксоэтил]карбамат
Иодид из Приготовления 245 (560 мг, 1,1 ммоль), NaN3 (150 мг, 2,2 ммоль), аскорбиновую кислоту (10 мг, 0,056 ммоль), CuI (21 мг, 0,11 ммоль) и (1S,2S)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (24 мг, 0,17 ммоль) объединяли в ДМСО (20 мл) и воде (4 мл). Смесь дегазировали и помещали в атмосферу аргона, затем перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между рассолом и диэтиловым эфиром. Водную фазу экстрагировали дополнительно диэтиловым эфиром (x 3), и объединенные органические фазы промывали рассолом и концентрировали в вакууме, с получением продукта (0,46 г, 99%) в виде желтоватого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (с, 1H), 7,77-7,53 (м, 2H), 7,46-7,38 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,29-7,21 (м, 2H), 7,18-7,04 (м, 3H), 4,57-4,25 (м, 1H), 3,15 (дд, J=14,0, 5,9 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=14,1, 8,9 Гц, 1H), 1,33 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 416,1 [M+H]+, ВУ=0,87 мин.
Приготовление 247
5-(2-Метокси-4-нитрофенил)-1-метилимидазол
1-Бром-2-метокси-4-нитробензол (3,00 г, 12,9 ммоль), N-метилимидазол (3,18 г, 38,8 ммоль), карбонат калия (2,68 г, 19,4 ммоль), трициклогексилфосфан (20 мас.% в толуоле, 836 мкл, 725 мг, 0,52 ммоль), пивалиновую кислоту (396 мг, 3,88 ммоль) и ацетат палладия II (145 мг, 0,65 ммоль) объединяли в ДМФ (12,9 мл), и смесь разделяли между двумя 20-мл сосудами для микроволновой обработки. Сосуды продували аргоном в течение 2 минут, затем закрывали крышкой и перемешивали при 180°C с микроволновым нагревом в течение 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционные смеси объединяли и разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2 × 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением темного масла. Очисткой колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/гептан) получали указанное в заголовке соединение (1,243 г, 41%). 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 7,91 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=1,1 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H) 3,56 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 216,2, 234,5 [M+H]+, ВУ=0,37 мин.
Приготовление 248
3-Метокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилин
Нитросоединение из Приготовления 247 восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 99%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 7,56 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,68 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,19 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,38 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 204,5 [M+H]+, ВУ=0,26 мин.
Приготовление 249
Трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[3-метокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Анилин из Приготовления 248 подвергали взаимодействию с (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексил-уксусной кислотой в соответствии со способом получения Приготовления 3 с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 100%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,43-7,29 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,97 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 1,87-1,46 (м, 6H), 1,38 (с, 9H), 1,29-0,91 (м, 5H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 443,5 [M+H]+, ВУ=0,68 мин.
Приготовление 250
(2S)-2-Амино-2-циклогексил-N-[3-метокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)фенил]ацетамид
Защищенное соединение из Приготовления 249 подвергали взаимодействию согласно способу Приготовления 4 с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 343,4 [M+H]+, ВУ=0,36 мин.
Приготовление 251
(2S)-2-амино-2-циклогексил-N-[3-гидрокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)фенил]ацетамид
К ледяной смеси амина из Приготовления 250 (75 мг, 0,198 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли BBr3 (1М раствор в ДХМ, 1,979 мл, 1,979 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли к ледяному МеОН (25 мл), затем концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в MeOH (2 мл) и водн. аммиаке (0,5 мл) и очищали преп. основной ВЭЖХ с получением восстановленного исходного материала (17 мг) и указанного в заголовке соединения (11 мг, 17%). ЖХМС (СПОСОБ 4) (ЭР): m/z 329,4 [M+H]+, ВУ=0,49 мин.
Приготовление 252
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[3-метокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
Амин из Приготовления 251 подвергали взаимодействию с 2-метилпиразол-3-карбоновой кислотой согласно способу Приготовления 5 с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 71%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 451,5 [M+H]+, ВУ=0,56 мин.
Приготовление 253
5-(2-Метокси-4-нитрофенил)-1,4-диметилимидазол
1-Бром-2-метокси-4-нитробензол (600 мг, 2,59 ммоль), бис(пинаколато)диборон (788 мг, 3,10 ммоль), ацетат калия (279 мг, 2,84 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (211 мг, 0,26 ммоль) объединяли в диоксане (10 мл) в 20-миллилитровом сосуде для микроволновой обработки. Сосуд продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и перемешивали в течение 5 часов при 80 °C, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали 1M HCl (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением промежуточного эфира борной кислоты, который использовали без дополнительной очистки.
Неочищенный сложный эфир борной кислоты (2,59 ммоль), 5-бром-1,4-диметилимидазол (453 мг, 2,59 ммоль), карбонат калия (715 мг, 5,17 ммоль), воду (2,6 мл) и Pd(dppf)Cl2 ( 211 мг, 0,26 ммоль) объединяли в ТГФ (10 мл) и МеОН (0,85 мл) в 20-миллилитровом сосуде для микроволновой обработки. Сосуд продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и перемешивали в течение 20 минут при 90 °C, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (2×10 мл) и рассолом (10 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 37%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 2,00 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 248,5 [M+H]+, ВУ=0,42 мин.
Приготовление 254
2-(3,5-Диметилимидазол-4-ил)-5-нитрофенол
BBr3 (1M раствор в ДХМ, 3,66 мл, 3,66 ммоль) добавляли к ледяному раствору имидазола из Приготовления 253 (181 мг, 0,732 ммоль) в ДХМ (2 мл) в атмосфере аргона, вызывая осаждение. Смесь перемешивали 15 минут при 0 °C, затем 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем хранили в морозильной камере в течение 3 дней перед повторным растворением в МеОН (5 мл). Смесь концентрировали в вакууме, затем очищали преп. кислотной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 56%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,81 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,45 (с, 3H), 2,01 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 234,2 [M+H]+, ВУ=0,37 мин.
Приготовление 255
5-Амино-2-(3,5-диметилимидазол-4-ил)фенол
Нитросоединение из Приготовления 254 восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения (2,11 г, 84%). 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ 8,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 3,71 (д, J=0,7 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 204,2 [M+H]+, ВУ=0,25 мин.
Приготовление 256
2-[(2-Бром-5-нитрофенокси)метокси]этилтриметилсилан
К смеси 2-бром-5-нитрофенола (8,2 г, 38 ммоль) и триэтиламина (7,6 г, 10 мл, 75 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли хлорид SEM. (11 г, 12 мл, 68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем промывали водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2 × 50 мл), а объединенные органические фазы промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Очисткой колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование 0-10% EtOAc в гептане) получали указанное в заголовке соединение (11,58 г, 88%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,55 (с, 2H), 3,91-3,70 (м, 2H), 1,09-0,87 (м, 2H), -0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 216,2, 218,1 [M+H-SEM]+, ВУ=1,01 мин.
Приготовление 257
2-[[3,5-Диметил-4-[4-нитро-2-(2-триметилсилилэтоксиметокси)фенил]пиразол-1-ил]метокси]этилтриметилсилан
Бромсодержащее соединение из Приготовления 256 подвергали взаимодействию в соответствии со способом Приготовления 1 с получением указанного в заголовке соединения (2,69 г, 82%) в виде оранжевого масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 3,80-3,56 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,07-0,78 (м, 4H), -0,00 (с, 9H), -0,03 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 494,5 [M+H]+, ВУ=1,10 мин.
Приготовление 258
4-[3,5-Диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-3-(2-триметилсилилэтоксиметокси)анилин
Нитросоединение из Приготовления 257 восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения (2,11 г, 84%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 3,77-3,51 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,05-0,79 (м, 4H), 0,01 (с, 9H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 464,6 [M+H]+, ВУ=0,99 мин.
Приготовление 259
Трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-3-(2-триметилсилилэтоксиметокси)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Анилин из Приготовления 258 подвергали взаимодействию с кислотой из Приготовления 52 В соответствии со способом Приготовления 3 с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, 89%) виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,93 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,37 (уш. с, 1H), 5,37 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,44-4,31 (м, 1H), 3,89-3,48 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,02-0,86 (м, 5H), 0,83-0,70 (м, 2H), 0,62-0,40 (м, 4H), 0,40-0,20 (м, 4H), -0,02 (с, 9H), -0,02 (д, J=0,9 Гц, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 716,7 [M+H]+, ВУ=1,12 мин.
Приготовление 260
(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-N-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-3-гидроксифенил]пропанамид
Защищенное соединение из Приготовления 259 подвергали взаимодействию в соответствии со способом Приготовления 4 с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 485,5 [M+H]+, ВУ=0,69 мин.
Приготовление 261
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-3-гидроксианилино] -2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
Амин из Приготовления 260 подвергали взаимодействию с 2-изопропилпиразол-3-карбоновой кислотой в соответствии со способом Приготовления 5 с получением указанного в заголовке соединения (1,098 г, 78%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 621,5 [M+H]+, ВУ=0,91 мин.
Приготовление 262
2-(2-метокси-4-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору 1-бром-2-метокси-4-нитробензола (10 г, 43,10 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) в запаянной пробирке добавляли бис(пинаколато)дибор (13,1 г, 51,7 ммоль) и KOAc (10,5 г, 108 ммоль) в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 20 минут, затем добавляли Pd(dppf)Cl2.ДХМ (3,5 г, 4,31 ммоль) и нагревали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой (300 мл). Соединение экстрагировали EtOAc (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (10-20% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (4,3 г, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (м.д.) 7,78 (с, J=1,2 Гц, 2H), 7,66 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 1,37 (с, 12H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 279 [M+H+]; ВУ=4,00 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 263
2-[[2-(2,4-Диметилпиразол-3-ил)-5-нитрофенокси]метокси]этилтриметилсилан
К смеси 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (416 мг, 1,873 ммоль) и бромида из Приготовления 256 (652 мг, 1,873 ммоль) в ТГФ (3,75 мл) и МеОН (0,65 мл) в 5-мл сосуде для микроволновой обработки добавляли раствор K2CO3 (518 мг, 3,75 ммоль) в воде (1,87 мл) и Pd(dppf)Cl2 (76,5 мг, 0,0937 ммоль). Сосуд дегазировали аргоном в течение 10 минут, закрывали крышкой и перемешивали в течение 1 часа при 90 °C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (2 × 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование 0-60% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения (407 мг, 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 5,46 (уш. д, J=13,6 Гц, 2H), 3,69 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 0,91 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 364,3 [M+H]+, ВУ=0,95 мин.
Приготовление 264
4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)-3-(2-триметилсилилэтоксиметокси)анилин
Нитросоединение Приготовления 263 восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения (351 мг, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,24 (с, 1H), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 3,66-3,51 (м, 5H), 1,86 (с, 3H), 0,88 (дд, J=9,2, 7,5 Гц, 2H), 0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 334,3 [M+H]+, ВУ=0,81 мин.
Приготовление 265
Трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)-3-(2-триметилсилилэтоксиметокси)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
В соответствии со способом Приготовления 3 анилин из Приготовления 264 подвергали взаимодействию с кислотой из Приготовления 52 с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 69%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 585,2 [M+H]+, ВУ=1,00 мин.
Приготовление 266
(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-N-[4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)-3-гидроксифенил]пропанамид
Защищенное соединение из Приготовления 265 подвергали взаимодействию в соответствии со способом Приготовления 4 с получением указанного в заголовке соединения (18 мг) вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 355,4 [M+H]+, ВУ=0,47 мин.
Приготовление 267
2-[[4-(2-Метокси-4-нитрофенил)-3-метилпиразол-1-ил]метокси]этилтриметилсилан
1-Бром-2-метокси-4-нитробензол подвергали взаимодействию с триметил-[2-[[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]метокси]этил]силаном в соответствии со способом Приготовления 263 с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 78%) в виде смеси SEM региоизомеров в соотношении 2:1. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (с, 0,67H), 7,93-7,85 (м, 1H), 7,86-7,80 (м, 1H), 7,64 (с, 0,33H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 0,67H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 0,33H), 5,46 (с, 0,67H), 5,37 (с, 1,33H), 3,94 (с, 2H), 3,92 (с, 1H), 3,64-3,50 (м, 2H), 2,30 (с, 1H), 2,24 (с, 2H), 0,90-0,79 (м, 2H), -0,03 (с, 6H), -0,04 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 364,3 [M+H]+, ВУ=0,94 и 0,95 мин.
Приготовление 268
3-Метокси-4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилин
Нитросоединение из Приготовления 268 восстанавливали в соответствии со способом Приготовления 2 с получением указанного в заголовке соединения (1,113 г, 99%) в виде смеси SEM региоизомеров в соотношении 2:1. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 334,4 [M+H]+, ВУ=0,78 and 0,79 мин.
Приготовление 269
Трет-бутил-N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[3-метокси-4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Анилин из Приготовления 268 подвергали взаимодействию с (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дифенилпропановой кислотой в соответствии со способом получения Приготовления 3 с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 77%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 657,6 [M+H]+, ВУ=0,99 и 1,00 мин.
Приготовление 270
(2S)-2-Амино-N-[3-метокси-4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]фенил]-3,3-дифенилпропанамид
Защищенное соединение из Приготовления 269 подвергали взаимодействию в соответствии со способом получения Приготовления 4 с получением указанного в заголовке соединения (64 мг) в виде смеси SEM региоизомеров. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 557,5 [M+H]+, ВУ=0,78 и 0,79 мин.
Приготовление 271
N-[(1S)-1-Бензгидрил-2-[3-метокси-4-[3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
Амин из Приготовления 270 подвергали взаимодействию с 2-метилпиразол-3-карбоновой кислотой в соответствии со способом Приготовления 5 с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 74%) в виде смеси SEM региоизомеров. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,26 (с, 1H), 8,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 0,67H), 7,52-7,38 (м, 4,33H), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31-7,20 (м, 4H), 7,19-6,99 (м, 5H), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=11,7, 8,8 Гц, 1H), 5,38 (с, 0,67H), 5,29 (с, 1,33H), 4,63 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,67 (с, 1H), 3,61-3,48 (м, 2H), 2,18 (с, 1H), 2,10 (с, 2H), 0,93-0,76 (м, 2H), -0,04 (с, 6H), -0,05 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 665,6 [M+H]+, ВУ=0,91 и 0,92 мин.
Приготовление 272
4-[3-Метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилин
Указанное в заголовке соединение (1,07 г) получали в виде смеси SEM региоизомеров в соотношении 2:1 из 1-бром-4-нитробензола в соответствии со способами получения 267-268. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (с, 0,67H), 7,49 (с, 0,33H), 7,13-7,01 (м, 2H), 6,65-6,53 (м, 2H), 5,39 (с, 0,67H), 5,28 (с, 1,33H), 5,04 (с, 0,67H), 5,03 (с, 1,33H), 3,53 (м, 2H), 2,34 (с, 1H), 2,24 (с, 2H), 0,92-0,75 (м, 2H), -0,04 (с, 6H), -0,05 (с, 3H).ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 304,3 [M+H]+, ВУ=0,78 и 0,80 мин.
Приготовление 273
(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пропенамида дигидрохлорид
Ацетилхлорид (4 мл, 4,4 г, 56 ммоль) по каплям добавляли к MeOH (50 мл), охлажденному на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 5 минут и затем добавляли к соединению из Приготовления 4 (7,95 г, 14,0 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 24 часов, затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (предполагаемый количественный выход) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 339,4 [M+H]+, ВУ=0,55 мин.
Приготовление 274
2-[[4-(2-Фтор-4-нитрофенил)-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метокси]этил-триметилсилан
Раствор K2CO3 (1,256 г, 9,09 ммоль) в воде (4,5 мл) и Pd(dppf)Cl2 (186 мг, 0,227 ммоль) добавляли к смеси 4-бром-3-фторнитробензола (1,0 г, 4,55 ммоль) и 2-[[3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]метокси]этилтриметилсилана (WO 2008001076, R.P. Alexander et al.) (2,08 г, 5,90 ммоль) в ТГФ (9 мл) и МеОН (1,6 мл) в 20-миллилитровом сосуде для микроволновой обработки. Смесь дегазировали, барботируя через нее аргон в течение 10 минут, затем сосуд закрывали и перемешивали в течение 1 часа при 90 °C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в EtOAc (50 мл), промывали водой (2 × 50 мл) и рассолом (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование 0-50% EtOAc в гептане) получали указанное в заголовке соединение (1,58 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (дд, J=9,8, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,5, 7,5 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,62 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 2H), 2,26 (д, J=1,3 Гц, 3H), 2,14 (д, J=1,1 Гц, 3H), 0,88 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 2H), -0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 366,3 [M+H]+, ВУ=0,95 мин.
Приготовление 275
4-[3,5-Диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-3-фтор-анилин
Нитросоединение Приготовления 274 (1,58 г, 4,32 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл), и колбу продували аргоном. Добавляли 10% Pd/C (50 мг), колбу продували аргоном и вакуумировали. Колбу снабжали баллоном с H2, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через пробку из диоксида кремния, и фильтрат выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 91%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,90 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,62-6,33 (м, 2H), 5,44 (с, 2H), 5,35 (с, 2H), 3,59 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 0,87 (т, J=7,9 Гц, 2H), -0,00 (с, 9H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,90 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,62-6,33 (м, 2H), 5,44 (с, 2H), 5,35 (с, 2H), 3,59 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 0,87 (т, J=7,9 Гц, 2H), -0,00 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 336,4 [M+H]+, ВУ=0,83 мин.
Приготовление 276
Трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]карбамат
В соответствии со способом Приготовления 3 анилин из Приготовления 275 подвергали взаимодействию с кислотой из Приготовления 52 с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 40%). ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 587,6 [M+H]+, ВУ=1,02 мин.
Приготовление 277
(2S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фторфенил]пропенамида дигидрохлорид
Boc защищенное соединение из Приготовления 276 обрабатывали в соответствии со способом Приготовления 273 с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 357,3 [M+H]+, ВУ=0,50 мин.
Приготовление 278
Трет-бутил (S)-(1,1-дициклопропил-3-((4-йодофенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору кислоты из Приготовления 52 (500 мг, 1,85 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли HATU (1,05 г, 2,78 ммоль), 4-йоданилин (405 мг, 1,85 ммоль) и ДИПЭА (1,0 мл, 5,57 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 20 минут. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой (20 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 85%) в виде не грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,02 (уш. с, 1H), 7,62-7,60 (д, J=8 Гц, 2H), 7,31-7,29 (д, J=8 Гц, 2H), 5,37 (уш. с, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 1,46 (с, 9H) 0,94-0,88 (м, 1H), 0,79-0,71 (м, 2H), 0,57-0,39 (м, 4H), 0,32-0,14 (м, 4H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 471 [M+H+]; ВУ=2,86 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 279
(S)-2-Амино-3,3-дициклопропил-N-(4-йодофенил)пропанамида гидрохлорид
К перемешиваемому раствору амида из Приготовления 278 (500 мг, 1,063 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 4M HCl в 1,4-диоксане (20 мл) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, неочищенное) в виде грязно-белого твердого вещества. Полученное соединение использовали на следующей стадии как таковое, без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 10,17 (уш. с, 1H), 8,28 (уш. с, 3H), 7,51-7,50 (д, J=8 Гц, 2H), 7,33-7,31 (д, J=8 Гц, 2H), 4,68-4,64 (м, 1H), 0,76 (уш. с, 3H), 0,46-0,177 (м, 8H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 371 [M+H+]; ВУ=3,32 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 280
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-иодофенил) амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
К перемешиваемому раствору амина из Приготовления 279 (500 мг, 1,23 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли HATU (701 мг, 1,84 ммоль), 1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (189 мг, 1,23 ммоль) и ДИПЭА (0,858 мл, 4,92 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 20 минут. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой (10 мл), затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 64%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,89 (уш. с, 1H), 7,64-7,62 (д, J=8 Гц, 2H), 7,31-7,29 (д, J=8 Гц, 2H), 7,522-7,627 (д, J=2,0 Гц, 1H),7,04-7,02 (д, 7,6 Гц, 1H), 6,554-6,549 (д, J=2 Гц, 1H), 5,49-5,43 (м, 1H), 4,77-4,74 (м, 1H), 1,51-1,48 (м, 6H), 0,92-0,79 (м, 3H), 0,66-0,61 (м, 1H), 0.,56-0,48 (м, 3H), 0,38-0,34 (м, 2H), 0,28-0,22 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 507 [M+H+]; ВУ=2,73 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 281
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-оксо-3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)пропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
К перемешиваемому раствору йодида из Приготовления 280 (1,8 г, 3,55 ммоль) в 1,4-диоксане (36 мл) в запаянной пробирке добавляли бис(пинаколато)дибор (2,7 г, 10,7 ммоль) и KOAc (1,57 г, 16,0 ммоль) в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 20 минут, затем добавляли Pd(dppf)Cl2.ДХМ (464 мг, 0,569 ммоль), и смесь нагревали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой (100 мл). Соединение экстрагировали EtOAc (3 × 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, неочищенное) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,95 (уш. с, 1H), 7,81-7,77 (м, 2H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,10-7,08 (д, J=8 Гц 1H), 6,568-6,563 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,48-5,45 (м, 1H), 4,85-4,75 (м, 1H), 1,348-1,337 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,28 (с, 12H), 0,90-0,83 (м, 3H), 0,54-0,51 (м, 4H), 0,42-0,23 (м, 4H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 505 [M-H]; ВУ=4,00 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 282
5-Бром-4-изопропил-1H-имидазол
К перемешиваемому раствору 4-изопропил-1H-имидазола (700 мг, 6,36 ммоль) в ДМФА добавляли NBS (1,13 г, 6,36 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 50 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 24%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,501 (с, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 1,29-1,27 (д, J=8 Гц 6H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 188 [М]; ВУ=2,92 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 283A и B
5-Бром-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол (Пригот. 283A) и 4-бром-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол (Пригот. 283B)
К перемешиваемому раствору соединения Приготовления 282 (100 мг, 0,52 ммоль) в ДМФ добавляли K2CO3 (109 мг, 0,79 ммоль), а затем MeI (0,042 мл, 0,68 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 50 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 5-бром-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (25 мг, 23%) и 4-бром-5-изопропил-1-метил-1H-имидазола (15 мг, 14%) в виде бледно-желтых жидкостей.
Преп. 283A:1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,61 (с, 1H), 3,52 (с, 3H), 2,85-2,78 (м, 1H), 1,14-1,12 (д, J=8 Гц, 6H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 202 [М]; ВУ=1,15 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Преп. 283B: 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,47 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,85-2,78 (м, 1H), 1,14-1,12 (д, J=8 Гц, 6H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 202 [М]; ВУ=1,32 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 284
5-Бром-4-циклопропил-1H-имидазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Приготовления 282 из 4-циклопропил-1H-имидазола и выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (1,2 г, 87%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (уш. с, 1H), 7,43 (с, 1H), 1,84-1,74 (м, 1H), 0,97-0,95 (м, 2H), 0,78-0,74 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 188 [M+H+]; ВУ=1,09 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 285A и B
5-Бром-4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол (Пригот. 285A) и 4-бром-5-циклопропил-1-метил-1H-имидазол (Пригот. 285B)
Указанное в заголовке соединение получали из имидазола Приготовления 284 в соответствии со способом Приготовления 283 с получением 5-бром-4-циклопропил-1-метил-1H-имидазола (40 мг, 3%) и 4-бром-5-циклопропил-1-метил-1H-имидазола (40 мг, 3%) в виде грязно-белых твердых веществ.
Преп. 285A: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,63 (с, 1H), 3,51 (с, 3H), 1,73-1,68 (м, 1H), 0,80-0,76 (м, 2H), 0,70-0,67(м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 201 [M+H+]; ВУ=1,08 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Преп. 285B: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53 (с, 1H), 3,62 (с, 3H), 1,64-1,57 (м, 1H), 0,94-0,89 (м, 2H), 0,72-0,68 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 201 [M+H+]; ВУ=1,33 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 286
5-Бром-4-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол и 4-бром-5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол
К перемешиваемому раствору имидазола из Приготовления 285A (100 мг, 0,52 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 60% NaH (15 мг, 0,63 ммоль), а затем SEM-Cl (0,1 мл, 0,58 ммоль) при 0 °С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. затем выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрированный при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (10-20% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента)на силикагеле (100-200 меш) с получением смеси указанных в заголовке соединений (120 мг, 75%) в виде желтой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,54 (с, 0,65H), 7,41 (с, 0,35H), 5,30 (с, 0,5H),5,22 (с, 1,5H), 3,63-3,59 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 2H), 0,96-0,84 (м, 4H), -0,003 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 317 [M+H+]; ВУ=2,56 мин и 2,69 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 287
5-Бром-4-изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол и 4-бром-5-изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневой жидкости (90 мг) в соответствии со способом Приготовления 286 из имидазола Приготовления 282. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,64 (с, 0,55H), 7,35 (с, 0,45H),5,25 (с, 1,25H), 5,22 (с, 0,75H), 3,56-3,52 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,23-3,12 (м, 0,42H), 3,05-2,90 (м, 0,58H),1,281-1,277 (д, J=1,6 Гц, 3H), 1,277-1,273 (д, J=1,6 Гц, 3H), 0,94-0,89 (м, 2H), 0,013 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 319 [M+H+]; ВУ=2,79 мин и 2,56 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 288
5-Бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол и 4-бром-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол
Указанные в заголовке соединения получали в виде бледно-желтой жидкости (1,0 г, 56%) в соответствии со способом Приготовления 286 из 5-бром-4-метил-1H-имидазола. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,60, 7,41 (с, 1H), 5,22, 5,18 (с, 1H), 5,10 (с, 1H), 3,53-3,44 (м, 2H), 2,23, 2,20 (с, 3H), 0,92-0,87 (м, 2H), 0,019, 0,008 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 291 [M+H+]; ВУ=3,83 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 289
4-Бром-3-циклопропил-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол и 4-бром-5-циклопропил-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Указанные в заголовке соединения получали в виде бледно-желтой жидкости (140 мг, 54%) в соответствии со способом Приготовления 286 из 4-бром-3-циклопропил-5-метил-1H-пиразола. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,43 and 5,29 (2 x s, 2H), 3,69-3,56 и 3,52-3,48 (2 x m, 2H), 2,29 and 2,19 (2 x s, 3H), 1,84-1,71 (м, 2H), 0,97-0,84 (м, 6H), -0,018 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 331 [M+H+]; ВУ=3,06 мин и 3,09 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 290
4-Бром-3-изопропил-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол и 4-бром-5-изопропил-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Указанные в заголовке соединения получали в виде бледно-желтой жидкости (130 мг, 54%) в соответствии со способом Приготовления 286 из 4-бром-3-изопропил-5-метил-1H-пиразола. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,35 (с, 0,7H), 5,34 (с, 1,3H), 3,54-3,49 (м, 2H), 3,33-3,22 (м, 0,3H), 3,15-2,95 (м, 0,7H), 2,29 (с, 2H), 2,19 (с, 1H), 1,37-1,36 ( d, J=4 Гц, 3H), 1,267-1,256 (д, J=4 Гц, 3H), 0,90-0,84 (м, 2H), -0,042 (с, 9H).
Приготовление 291
5-Бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол и 3-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Указанные в заголовке соединения получали в виде бледно-желтой жидкости (500 мг, 54%) в соответствии со способом Приготовления 286 из 5-бром-4-метил-1H-пиразола. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,40 (с, 0,3H), 7,28 (с, 0,7H), 5,44 (с, 0,7H), 5,30 (с, 1,3H), 3,60-3,53 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 0,92-0,87 (м, 2H), -0,028 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 291 [M+H+]; ВУ=5,25 мин и 5,32 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 292
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(4-изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид и (S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(5-изопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
К перемешиваемому раствору боронового эфира из Приготовления 281 (119 мг, 0,235 ммоль) и бромидов из Приготовления 287 (50 мг, 0,157 ммоль, смесь изомеров) в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), добавляли Na2CO3 (50 мг, 0,471 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь продували аргоном в течение 15 минут, добавляли Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2, и смесь нагревали при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сухим Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси указанных в заголовке соединений (50 мг, неочищенные) в виде черного масла. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 619 [M+H+]; ВУ=4,78 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,01% МК в воде с MeCN).
Приготовление 293
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(4-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид и (S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии со способом Приготовления 292 с использованием боронового эфира из Приготовления 281 и бромидов из Приготовления 286. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 617 [M+H+]; ВУ=1,96 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 294
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид и (S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии со способом Приготовления 292 с использованием боронового эфира из Приготовления 281 и бромидов из Приготовления 291. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,19,10,11 (с, 1H), 8,50-8,44 (м, 1H), 7,76-7,66 (м, 2H), 7,62-7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,506-7,501 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43-7,40 (м, 2H), 6,933-6,928 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,44-5,37 (м, 1H), 5,34,5,25 (с, 2H), 4,83-4,79 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,57-3,47 (м, 2H), 2,18 (с, 1H), 1,98 (с, 2H), 1,39-1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,35-1,33 (d J=6,4 Гц, 3H), 0,90-0,73 (м, 5H), 0,47-0,12 (м, 8H), -0,043,-0,07 (с, 9H), ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 591 [M+H+]; ВУ=2,51 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 295
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(3-циклопропил-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид и (S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(5-циклопропил-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии со способом Приготовления 292 с использованием боронового эфира из Приготовления 281 и бромидов из Приготовления 289. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 631 [M+H+]; ВУ=2,60 мин и 2,64 (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 296
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(3-изопропил-5-метил-1-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид и (S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(5-изопропил-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии со способом Приготовления 292 с использованием боронового эфира из Приготовления 281 и бромидов из Приготовления 290. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 633 [M+H+]; ВУ=2,63 мин и 2,65 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 297
Трет-бутил(4-(4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)карбамат и трет-бутил(4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-4-ил)фенил)карбамат
К перемешиваемому раствору (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,344 ммоль) и бромидов из Приготовления 288 (98 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли K2CO3 (71 мг, 0,51 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь продували аргоном в течение 15 минут, а затем добавляли Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2 (14 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединений (150 мг, неочищенные) в виде коричневой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,57 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,45-7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,55, 6,48 (уш. с, 1H), 5,24, 5,19 (с, 2H), 3,53-3,44 (м, 2H), 2,43, 2,21 (с, 3H), 1,52 (с, 9H), 0,93-0,85 (м, 2H), -0,013 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 404 [M+H+]; ВУ=2,35 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 298
4-(4-Метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-5-ил)анилина гидрохлорид и 4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-4-ил)анилина гидрохлорид
К перемешиваемому раствору соединений Приготовления 297 (50 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (1 мл) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением указанных в заголовке соединений (80 мг, неочищенные) в виде коричневой жидкости. Полученные соединения использовали как таковые на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 9,36-9,34 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,36-7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H) 7,12-7,09, 7,03-7,00(д, J=8,4 Гц, 2H), 5,59, 5,39 (с, 1H), 3,63-3,46 (м, 2H), 2,43, 2,24 (с, 3H), 0,93-0,78 (м, 2H), -0,01, -0,04 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 304 [M+H+]; ВУ=1,60 мин & 1,66 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 299
Трет-бутил(4-(3-циклопропил-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)карбамат
Na2CO3 (626 мг, 5,90 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бромидов из Приготовления 289 (650 мг, 1,96 ммоль) и (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)-бороновой кислоты (513 мг, 2,16 ммоль) в 1,4-диоксане и H2O (9:1) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин с последующим добавлением Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сухим Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (5-10% EtOAc в гексанах) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси региоизомеров (320 мг, 36%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,37 (уш. с, 1H), 7,50 (уш. д, J=4,77 Гц, 2H), 7,20 (уш. дd, J=14,12, 8,62 Гц, 2H), 5,24-5,45 (м, 2H), 3,47-3,67 (м, 2H), 2,56 (уш. д, J=2,57 Гц, 3H), 2,21 (с, 1H), 1,48 (с, 9H), 0,69-0,90 (м, 6H), -0,08-0,05 (м, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 444 [M+H+]; 43% и 47%; ВУ=6,0 мин и 6,13 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 300
4-(3-Циклопропил-5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)анилина гидрохлорид
К перемешиваемому раствору соединения Приготовления 299 (320 мг, 0,72 ммоль) в МеОН (9,6 мл) при 0°C добавляли 4Н HCl в 1,4-диоксане (9,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, смеси регио-изомеров (260 мг, неочищенное). Полученное соединение использовали на следующей стадии как таковое, без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,95 (дд, J=15,77, 8,44 Гц, 2H), 6,60 (дд, J=12,47, 8,44 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H) 5,26 (с, 1H) 5,04 (уш. д, J=6,97 Гц, 2H), 3,60 (т, J=8,07 Гц, 1H), 3,51 (т, J=7,89 Гц, 1H), 2,04-2,20 (м, 3H), 1,66-1,85 (м, 1H), 0,69-0,89 (м, 5H), 0,30 (дд, J=5,14, 1,83 Гц, 1H), -0,07-0,01 (м, 9H); ЖХМС (ИЭР): m/z 344 [M+H+]; 49% и 48%; ВУ=2,03 и 2,09 мин; (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 301
Этил 2-(4-нитрофенил)-3-оксобутаноат
К перемешиваемому раствору 1-хлор-4-нитробензола в толуоле добавляли этил 3-оксобутаноат и K3PO4 при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 15 мин, а затем добавляли Pd(OAc)2 и X-phos. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов, затем фильтровали через целитовую подушку и промывали EtOAc (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 43%) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26-8,18 (м, 2H), 7,62-7,51 (м, 2H), 4,20-4,02 (м, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,26-1,18 (м, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 250 [M-H]; ВУ=3,95 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 302A и B
3-Метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-5-ол (Пригот. 302A) и 5-этокси-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразол (Пригот. 302B)
К перемешиваемому раствору кетоэфира из Приготовления 301 (5 г, 19,9 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли гидразина гидрохлорид (2,88 г, 49,8 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием диоксида кремния (100-200 меш) и элюировали 1%-10% MeOH в ДХМ с получением 3-метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-5-ола (1,0 г, 22%) и 5-этокси-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразола (1,2 г, 24%) в виде твердых желтых веществ.
Преп. 302A: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (уш. с, 1H), 10,45 (уш. с, 1H), 8,21-8,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,79-7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 220 [M+H+]; ВУ=1,44 мин (колонка ACQUITY BEH C18 (50×2,1 мм) 1,7 мкм, 0,1% МК в воде с MeCN).
Преп. 302B: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,10 (уш. с, 1H), 8,23-8,21 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,75-7,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 4,28-4,23 (к, J=8,0 Гц, 2H), 1,36-1,32 (т, J=9,2 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 248 [M+H+]; ВУ=1,86 мин (колонка ACQUITY BEH C18 (50×2,1 мм) 1,7 мкм, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 303
5-Метокси-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразол
К перемешиваемому раствору пиразола из Приготовления 302A (1,0 г, 4,56 ммоль) в MeCN добавляли K2CO3 (109 мг, 9,13 ммоль), а затем MeI (0,22 мл, 3,65 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт, содержащий нежелательный N-метилпиразол, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 5-метокси-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1H-пиразола (200 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,20 (уш. с, 1H), 8,26-8,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,78-7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,42 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 234 [M+H+]; ВУ=1,74 мин (колонка ACQUITY BEH C18 (50×2,1 мм) 1,7 мкм, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 304
5-Метокси-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К перемешиваемому раствору пиразола из Приготовления 303 (380 мг, 1,63 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 60% NaH (130 мг, 3,26 ммоль), а затем SEM-Cl (0,43 мл, 2,44 ммоль) при 0 °С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов, затем выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 х 30 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (5% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров 5:1 (350 мг, 59%) в виде твердого желтого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26-8,23 (дд, J=6,8 Гц, 2 Гц, 2H), 7,69-7,67 (дд, J=6,8 Гц, 2 Гц, 2H), 5,34 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,62-3,58 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 0,87-0,84 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,029 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 364 [M+H+]; ВУ=2,46 мин и 2,55 мин, (колонка ACQUITY BEH C18 (50×2,1 мм) 1,7 мкм, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 305
4-(5-Метокси-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
К перемешиваемому раствору нитросоединения Приготовления 304 (350 мг, 0,964 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 10% Pd/C (35 мг), и смесь перемешивали в атмосфере баллонного водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали МеОН (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (12% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров 5:1 (290 мг, 90%) в виде коричневой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,99-6,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,58-6,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,57-3,53 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 0,85-0,81 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,03 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 334 [M+H+]; ВУ=4,70 мин и 4,84 мин, (колонка ACQUITY BEH C18 (100×2,1 мм) 1,7 мкм, 0,05% ТФУ в воде с MeCN).
Приготовление 306
5-Этокси-3-метил-4-(4-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Пиразол из Приготовления 302B обрабатывали согласно способу Приготовления 304 с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 61%) в виде грязно-белого твердого вещества (800 мг, 61%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,29-8,27 (дд, J=7,2 Гц, 2,0 Гц, 2H), 7,74-7,71 (д, J=7,2 Гц, 2,0 Гц, 2H), 5,57 (с, 2H), 4,31-4,26 (к, J=7,2 Гц, 2H), 3,65-3,61 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,38-1,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 0,91-0,87 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,01 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 378 [M+H+]; ВУ=2,63 мин (колонка ACQUITY BEH C18 (100×2,1 мм) 1,7 мкм, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 307
4-(5-Этокси-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
Нитросоединение из Приготовления 306 обрабатывали в соответствии со способом Приготовления 305 с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 43%) в виде коричневой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,01-6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,58-6,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 5,00 (с, 2H), 4,16-4,12 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,57-3,53 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,28-1,25 (т, J=7,2 Гц, 2H), 0,85-0,81 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,04 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 348 [M+H+]; ВУ=2,41 мин (колонка ACQUITY BEH C18 (100×2,1 мм) 1,7 мкм, 0,05% ТФУ в воде с MeCN).
Приготовление 308
3,5-диэтил-1H-пиразол
К перемешиваемому раствору гептан-3,5-диона (30 г, 234,37 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли гидразингидрат (19,5 г, 390 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха, разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (28 г, 96%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,89 (с, 1H) 2,65 (к, J=7,59 Гц, 4H) 1,25 (т, J=7,63 Гц, 6H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 125 [M+H+]; ВУ=1,61 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 309
4-Бром-3,5-диэтил-1H-пиразол
К перемешиваемому раствору пиразола из Приготовления 308 (28 г, 225,8 ммоль) в ДХМ (350 мл) при 0°C добавляли NBS (40,1 г, 225,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), экстрагировали ДХМ (2 × 500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (5% EtOAc в гексане) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (40 г, 87%) в виде твердого желтого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 2,64 (к, J=7,63 Гц, 4H) 1,26 (т, J=7,57 Гц, 6H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 203 [M+H+]; ВУ=2,26 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 310
4-Бромо-3,5-диэтил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К перемешиваемому раствору соединения Приготовления 309 (40 г, 197 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°C добавляли NaH (63%, 10,2 г, 256 ммоль), а затем SEM-Cl (38 мл, 217 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), экстрагировали EtOAc (2 × 500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме, с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (1% EtOAc в гексане) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (40 г, 60%) в виде светло-коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,35 (с, 2H), 3,46-3,60 (м, 2H), 2,71 (к, J=7,63 Гц, 2H), 2,60 (к, J=7,52 Гц, 2H), 1,21 (дт, J=10,93, 7,62 Гц, 6H), 0,83-0,92 (м, 2H), -0,03 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 333 [M+H+]; ВУ=6,8 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 311
Трет-бутил (4-(3,5-диэтил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)карбамат
К перемешиваемому раствору бромида из Приготовления 310 (1,0 г, 3,01 ммоль) добавляли (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновую кислоту (785 мг, 3,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и водный (2 мл) раствор карбоната калия (1,2 г, 9,03 ммоль). Реакционную смесь деоксигенировали аргоном в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl2.ДХМ (491 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выпаривали, добавляли EtOAc (100 мл) и смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, неочищенное) в виде твердого коричневого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (д, J=8,39 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,51 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,49-3,75 (м, 2H), 2,65 (к, J=7,52 Гц, 2H), 2,57 (к, J=7,59 Гц, 2H), 1,53 (с, 9H), 1,12 (тд, J=7,52, 5,01 Гц, 6H), 0,91 (дд, J=8,83, 7,74 Гц, 2H), -0,01 (с, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 446 [M+H+]; ВУ=3,18 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 312
4-(3,5-диэтил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)анилин
Обработкой соединения Приготовления 311 в соответствии со способом Приготовления 2 получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,7 г, неочищенное). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 346 [M+H+]; ВУ=2,66 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 313
3,5-диэтил-4-(2-метокси-4-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Соединение Приготовления 262 подвергалось взаимодействию с бромидом Приготовления 310 в соответствии со способом Приготовления 292 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (2,2 г, 91%). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 406 [M+H+]; ВУ=2,62 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 314
Синтез 3,5-диэтил-4-(2-метокси-4-нитрофенил)-1H-пиразола.
Соединение Приготовления 313 обрабатывали в соответствии со способом, описанным в Примере 1, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (1,5 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 7,95 (уш. с, 1H), 7,95-7,91 (мс, 1H), 7,85-7,84 (м, 1H), 7,32-7,26 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,74-2,66 (м, 4H), 1,372-1,10 (м, 6H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 276 [M+H+]; ВУ=2,33 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 315
2-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофенол
К перемешиваемому раствору пиразола из Приготовления 314 (1,0 г, 3,63 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли 1 M BBr3 (18 мл, 18,18 ммоль) в ДХМ при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и подщелачивали водн. Na2CO3 (pH ~ 8) и экстрагировали EtOAc (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4,, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (5% MeOH в ДХМ в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (450 мг, 47%). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 262 [M+H+]; ВУ=2,92 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 316
3,5-диэтил-4-(4-нитро-2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Фенол из Приготовления 315 защищали в соответствии со способом Приготовления 286 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (450 мг, 50%). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 522 [M+H+]; ВУ=3,57 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 317
4-(3,5-диэтил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)анилин
Суспензию нитросоединения из Приготовления 316 (450 мг, 0,86 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг, 50% влаги) в метаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере газообразного H2 (давление баллона) при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали метанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией (5% MeOH в ДХМ в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (450 мг, 33%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,90 (д, J=8,0, 1H), 6,64 (д, J=2,0, 1H), 6,38 (дд, J1=8,0 Гц, J2=8,4 Гц, 1H) , 5,41 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 3,72-3,61 (м, 6H), 2,62-2,46 (м, 4H), 1,27-1,06 (м, 6H), 1,10-1,06 (м, 4H) 0,02 (с, 18H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 492 [M+H+]; ВУ=5,52 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 318
Этил-5-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как соединение Приготовления 311, из (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновой кислоты и этил 5-бром-1-метилпиразол-4-карбоксилата, в виде грязно-белого твердого вещества (2,0 г, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (с, 1H), 7,49-7,47 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 6,58 (уш. с, 1H), 4,16 (к, J=6,8 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 1,54 (с, 9H), 1,19 (т, J=8,0 Гц, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 345 [М]; ВУ=3,23 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% ТФУ в воде с MeCN).
Приготовление 319
Трет-бутил (4-(4-(1-гидроксициклопропил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)карбамат
К перемешиваемому раствору сложного эфира из Приготовления 318 (1,3 г, 3,76 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли этилмагнийбромид (15 мл, 15,1 ммоль), а затем изопропоксид титана (IV) (4,6 мл, 15,1 ммоль) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0 °C, разбавляли 4Н HCl (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (600 мг, 89%). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 330 [М]; ВУ=2,24 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 320
1-(5-(4-аминофенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)циклопропан-1-ол
К перемешиваемому раствору соединения Приготовления 319 (700 мг, 2,12 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 4Н HCl в 1,4-диоксане (15 мл) при 0 °C. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (110 мг, 29%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,42 (с, 1H), 7,20-7,18 (м, 2H), 6,67-6,65 (м , 2H), 5,41 (с, 1H), 5,32 (с, 2H), 3,63 (с, 3H), 0,72-0,69 (м, 2H), 0,41-0,38 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 230,14 [M]; ВУ=1,57 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% FA в воде с MeCN).
Приготовление 321
4-Бром-3,5-дициклопропил-1H-пиразол
К перемешиваемому раствору 3,5-дициклопропил-1H-пиразола (7,0 г, 47,3 ммоль) в AcOH (70 мл) добавляли NBS (1,13 г, 6,36 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По завершении реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл), рассолом (150 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 г, неочищенное) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,66 (уш. с, 2H), 1,90 (с, 2H), 1,88-1,83 (м, 1H), 0,98-0,91 (м, 2H), 0,90-0,86 (м, 4H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 227 [М]; ВУ=1,84 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 322
2-[(4-Бром-3,5-дициклопропилпиразол-1-ил)метокси]этилтриметилсилан
К перемешиваемому раствору пиразола из Приготовления 321 (10 г, 44,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 60% NaH (1,5 г, 66,1 ммоль), а затем SEM-Cl (11,7 мл, 66,1 ммоль) при 0 °С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду (1 л) и экстрагировали EtOAc (2 × 500 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2 х 500 мл), рассолом (500 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, 32%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,66 (уш. с, 2H), 9,14 (с, 1H), 5,39-5,37 (м, 2H), 3,55 (т, J=8,8 Гц, 2H), 1,90 (с, 2H), 1,88-1,83 (м, 1H), 0,98-0,91 (м, 2H), 0,90-0,86 (м, 4H), 0,04-0,03 (м, 9H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 357 [M+H+]; ВУ=6,39 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 323
N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(3,5-дициклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Приготовления 292 с использованием боронового эфира из Приготовления 281 и бромида из Приготовления 322, и получали в виде грязно-белого твердого вещества (100 мг, 54%). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 656 [M+H+]; ВУ=2,68 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% FA в воде с MeCN).
Приготовление 324
2-[(4-Бром-3,5-диизопропилпиразол-1-ил)метокси]этилтриметилсилан
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами получения 309 и 310 из 3,5-диизопропил-1H-пиразола.
Приготовление 325
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диизопропил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропил-пиразол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Приготовления 292 с использованием боронового эфира из Приготовления 281 и бромида из Приготовления 324, в виде грязно-белого твердого вещества (80 мг). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 661 [M-H]; ВУ=3,23 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 326
(S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид и (S)-N-(1,1-дициклопропил-3-((4-(5-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии со способами приготовлений 3-5 из анилинов Приготовления 298, Boc-защищенной аминокислоты из Приготовления 52 и 1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 591 [M+H+]; ВУ=1,92 мин и 1,96 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 327
Метил 5-бром-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксилата (4,0 г, 28,6 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли NBS (5 г, 28,57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (50% EtOAc в гексанах) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,6 г, 27%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,62-3,71 (м, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 220 [M+H+]; ВУ=1,24 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 328
(5-бром-1-метил-1H-имидазол-4-ил)метанол
К перемешиваемому раствору сложного эфира Приготовления 327 (1,0 г, 4,56 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ДИБАЛ (диизобутилалюминий) (13 мл, 13 ммоль, 1М в ТГФ) при -78 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (30 мл). Водный слой экстрагировали 10% MeOH в ДХМ (2 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (270 мг, неочищенное). Полученное соединение использовали на следующей стадии как таковое, без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (с, 1H), 4,57 (с, 2H), 3,61 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 192 [M+H+]; ВУ=0,65 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Приготовление 329
Метил 5-(4-аминофенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат
Na2CO3 (146 мг, 1,37 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бромида из Приготовления 327 (100 мг, 0,45 ммоль) и (4-аминофенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане:H2O. (9:1) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь продували аргоном в течение 15 минут с последующим добавлением Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 и затем нагревали до 110°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и промывали EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (5% MeOH в ДХМ) на силикагеле (100-200 меш) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,80 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,31 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,51 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 232 [M+H+]; ВУ=1,67 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% ТФУ в воде с MeCN).
Приготовление 330
Метил (S)-5-(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-дициклопропилпропанамидо)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Приготовления 3 из анилина Приготовления 329 и кислоты из Приготовления 52 в виде масла (100 мг, неочищенное). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 483 [M+H+]; ВУ=1,89 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 331
Метил (S)-5-(4-(2-амино-3,3-дициклопропилпропанамидо)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат
Соединение Приготовления 330 обрабатывали в соответствии со способом Приготовления 4 с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (130 мг, неочищенное). ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 383 [M+H+]; ВУ=1,25 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 332
Метил (S)-5-(4-(3,3-дициклопропил-2-(1-изопропил-1H-пиразол-5-карбоксамидо)пропанамидо)фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом получения 5 из амина из Приготовления 331 и 2-изопропилпиразол-3-карбоновой кислоты и получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (100 мг, неочищенное). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (уш. с, 1H), 7,66 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,07 (уш. д, J=8,28 Гц, 1H), 6,57 (д, J=1,96 Гц, 1H), 5,44-5,55 (м, 1H), 4,80 (дд, J=8,01, 4,96 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 1,49-1,51 (м, 6H), 0,84-0,93 (м, 8H), 0,53-0,60 (м, 1H), 0,40 (м, 1H), 0,27 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 519 [M+H+]; ВУ=1,79 мин (колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 333
В соответствии со способом получения 60 амин из Приготовления 59 и кислота из Приготовления 201 взаимодействовали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 711,7 [M+H]+, ВУ=1,02 мин.
Приготовление 334
В соответствии со способом Приготовления 194 эфир из Приготовления 333 подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 621,7 [M+H]+, ВУ=0,89 мин.
Приготовление 335
(S)-2-амино-2-циклогексил-N-(4-(5-метокси-3-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)ацетамида дигидрохлорид
К перемешиваемому раствору трет-бутил (S)-(1-циклогексил-2-((4-(5-метокси-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (Получен из (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексилауксусной кислоты и анилина из Приготовления 305 в соответствии со способом из Приготовления 3) ( 100 мг, 0,122 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляли 4M HCl в 1,4-диоксане (2,5 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,42 (с, 1H), 8,24 (уш. с, 3H), 7,62-7,59 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,42-7,39 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,45-4,48 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,82-1,61 (м, 6H), 1,29-1,00 (м, 5H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 343 [M+H+]; ВУ=1,40 мин; (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Приготовление 336
(S)-2-амино-2-циклогексил-N-(4-(5-метокси-3-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)ацетамида дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом получения Подготовительных примеров 3 и 335 из (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексил-уксусной кислоты и анилина из Приготовления 306 с получением масла (50 мг, неочищенное). Полученное соединение использовали на следующей стадии как таковое, без дополнительной очистки. ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 357 [M+H+]; ВУ: 3,46 мин; (ACQUITY UPLC, колонка: BEH C18 (50 мм x 4,6 мм, 2,5 мкм), подвижная фаза: A: 5 мМ Бикарбонат аммония; B: MeCN).
Приготовление 337
4-[3-метил-5-(трифторметил)имидазол-4-ил]анилин
Указанное в заголовке соединение (217 мг) получали согласно способу Приготовления 2 из 1-метил-5-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)имидазола (полученного в соответствии с Heterocycles, 2007, 74, 351-356). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,50 (с, 1H), 7,18-6,99 (м, 2H), 6,82-6,67 (м, 2H), 3,87 (уш. с, 2H), 3,48 (с, 3H).
Приготовление 338
4-[1-метил-5-(трифторметил)имидазол-4-ил]анилин
Указанное в заголовке соединение (80 мг) получали согласно способу Приготовления 2 из 1-метил-4-(4-нитрофенил)-5-(трифторметил)имидазола (полученного в соответствии с Heterocycles, 2007, 74, 351-356). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,51 (с, 1H), 7,45-7,32 (м, 2H), 6,80-6,64 (м, 2H), 3,77 (с, 3H).
Приготовление 339
(2S)-2-амино-2-циклогексил-N-[-4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)фенил]ацетамида гидрохлорид
Boc-защищенный амин из Примера 83 (12 мг, 0,028 ммоль) растворяли в MeOH (1 мл) и добавляли 4M HCl в диоксане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли MeOH (5 мл) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (10,2 мг, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР) (СПОСОБ 4): m/z 327,2 [M+H]+; ВУ=0,55 мин.
Приготовления 340-370
Подготовительные примеры 340-370 синтезировали из указанных Примеров в соответствии со способом Приготовления 339
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 4)
435,3
(Способ 3)
441,3
(Способ 3)
427,4
427,3
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
436,1
462,1
(Способ 5) (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
(Способ 5)
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% ТФУ в воде с MeCN)
(Способ 5)
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN)
441,1
Приготовления 371-373
В соответствии со способом Примера 422 амин из Приготовления 4 подвергали взаимодействию сбис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонатом и подходящим спиртом с получением Приготовлений 371-373.
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
Приготовление 374
Циклобутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
В соответствии со способом Примера 422 амин из Приготовления 59 подвергали взаимодействию сбис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонатом и циклобутанолом с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 567,3 [M+H]+, ВУ=0,99 мин.
Приготовление 375
4-[Трет-бутил(диметил)силил]оксибутан-1-ол
Бутан-1,4-диол (500 мг, 5,55 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл). Добавляли имидазол (755 мг, 11,1 ммоль), а затем трет-бутилхлордиметилсилан (836 мг, 5,55 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем реакционную смесь распределяли между водой (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 30%) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,36-4,33 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,59-3,55 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,4-3,36 (к, J=6,4 Гц, 2H), 1,47-1,41 (м, 4H), 0,86 (с, 9H), 0,02 (с, 6H).
Приготовление 376
4-[Трет-бутил(диметил)силил]оксибутил(4-нитрофенил)карбонат
Спирт из Приготовления 375 (100 мг, 0,48 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Последовательно добавляли 4-нитрофенилкарбонохлоридат (211 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (123,7 мг, 0,48 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По завершении реакционную смесь разбавляли ДХМ (20 мл) и промывали холодной водой (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) элюированием 10% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 57%) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,34-4,31 (т, J=6,4 Гц 2H), 3,69-3,65 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,86-1,82 (м, 2H), 1,66-1,63 (м, 2H), 0,90 (с, 9H), 0,06 (с, 6H).
Приготовление 377
4-[Трет-бутил(диметил)силил]оксибутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3,5-диметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-ил] анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Карбонат из Приготовления 376 (50 мг, 0,245 ммоль) растворяли в ТГФ (1,0 мл). Последовательно добавляли ДИПЭА (0,13 мл, 0,735 ммоль) и амин из Приготовления 59 (115 мг, 0,245 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток распределяли между водой и EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (50 мг) в виде светло-коричневого масла. Полученное соединение использовали на следующей стадии как таковое без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: 699 [M+H+]; ВУ=3,49 мин и 4 мин (Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% муравьиной кислоты в воде с MeCN).
Приготовление 378
Дитрет-бутил [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-этилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилфосфат
К раствору 2-этилпиразол-3-карбоновой кислоты (2,884 г, 20,58 ммоль) и амина из Приготовления 56 (10,49 г, 18,71 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли ЭДХ (англ. ethylene dichloride) (4,304 г, 22,45 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем смесь концентрировали в вакууме до половины объема. К остатку добавляли воду (200 мл), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Твердый материал фильтровали и промывали водой, затем растворяли в EtOAc (200 мл). Раствор промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc, содержащим 0,2% Et3N) с получением указанного в заголовке соединения (9,6 г, 75%) в виде белой пены. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,04 (с, 1H), 7,59-7,54 (м, 2H), 7,49 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,82 (д, J=9,4 Гц, 2H), 4,83 (дд, J=8,2, 5,3 Гц, 1H), 4,60 (к, J=7,3 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,46 (с, 18H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,99-0,81 (м, 3H), 0,70-0,62 (м, 1H), 0,61-0,50 (м, 3H), 0,47-0,33 (м, 2H), 0,31-0,20 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 683,5 [M+H]+, ВУ=0,85 мин.
Приготовление 379
[(2S)-2-[5-[[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-[1-(дитрет-бутоксифосфорилоксиметил)-3,5-диметил-пиразол-4-ил]фенил]карбамоил]этил]карбамоил]пиразол-1-ил]пропил]ацетат
Оксалилхлорид (0,338 мл, 508 мг, 4,00 ммоль) медленно добавляли к раствору кислоты из Приготовления 196 (424 мг, 2,00 ммоль) и ДМФ (1 капля) в ДХМ (9 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем выпаривали при пониженном давлении. Добавляли толуол (10 мл) и удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл) и медленно добавляли к перемешиваемому раствору амина из Приготовления 56 (1,00 г, 1,78 ммоль) и ДИПЭА (2 мл, 1,50 г, 11 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 5 °C. Через 10 мин реакционную смесь промывали нас. водн. раствором NaHCO3 (10 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование EtOAc:гептан) с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 63%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, Хлороформ-d) δ 8,05 (с, 1H), 7,59-7,55 (м, 2H), 7,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22-7,16 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,82 (д, J=9,4 Гц, 2H), 5,65 (к, J=6,9 Гц, 1H), 4,83 (дд, J=8,2, 5,2 Гц, 1H), 4,52-4,30 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,46 (с, 18H), 0,99-0,80 (м, 3H), 0,71-0,61 (м, 1H), 0,61-0,49 (м, 3H), 0,47-0,34 (м, 2H), 0,32-0,23 (м, 2H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 755,6 [M+H]+, ВУ=0,85 мин.
Приготовление 380
[4-[4-[[(2S)-3,3-Дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метил(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат
К раствору соединения примера 484 (59 мг, 0,117 ммоль) в ДХМ (1 мл) и НМП (0,20 мл) добавляли (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (30,5 мг, 0,140 ммоль), ДМАП (3 мг, 0,025 ммоль) и диизопропилкарбодиимид (29,5 мг, 0,036 мл, 0,234 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали кислотной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 69%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,23 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75-7,60 (м, 2H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=13,4, 8,2 Гц, 3H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,08 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,99 (д, J=11,1 Гц, 1H), 5,48-5,34 (м, 1H), 4,81 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,82 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,04-1,89 (м, 1H), 1,48-1,21 (м, 15H), 0,96-0,71 (м, 9H), 0,55-0,09 (м, 8H);ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 704,6 [M+H]+, ВУ=0,90 мин.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
ТФУ (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору соединения из Приготовления 5 (134 мг, 0,237 ммоль) в ДХМ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения, которое разбавляли ДМФ (1 мл) и очищали кислотной ВЭЖХ (10-100% MeCN в 0,1% HCOOH/H2O в течение 9 минут) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (103 мг, 100%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,75-7,58 (м, 2H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,29-7,13 (м, 2H), 7,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,41 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,88-1,83 (м, 2H), 1,75-1,70 (м, 2H), 1,65-1,60 (м, 2H), 1,25-1,15 (м, 4H), 1,05-1,00 (м, 1H); ЖХМС (ЭР): m/z 435,251 [M+H]+; ВУ=2,14 мин.
Примеры 2 -75, 102-133 и 141-300
Примеры 2-75, 102-133 и 141-300 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 3-5 и Примера 1 из соответствующей Boc-защищенной аминокислоты, соединения из Приготовления 2 и требуемой карбоновой кислоты. Boc-защищенные аминокислоты представляют собой либо коммерчески доступные, известные в литературе, либо могут быть синтезированы, как описано в указанном Подготовительном примере.
Стрелка обозначает точку присоединения заместителя Rx или Ry к исходной молекуле.
Приготовление 14
Приготовление 17
Приготовление 24
Приготовление 40
Приготовление 9
Приготовление 9
Приготовление 64
Рацемический
Приготовление 9
Приготовление 42
Рацемический
Приготовление 69
Рацемический
Приготовление 69
Приготовление 42
Приготовление 42
смесь диастереомеров 1:3
Приготовление 36
Рацемический
Приготовление 27
Рацемический
Приготовление 27
Энантиомер 1#
(S)-Энантиомер
Энантиомер 2#
(R)-Энантиомер
Приготовление 35
Рацемический
Энантиомер 1†
(S) Энантиомер
Энантиомер 2†
(R) Энантиомер
Рацемический
Энантиомер 1†
(S) Энантиомер
Энантиомер 2†
(R) Энантиомер
Приготовление 45
Приготовление 35
Приготовление 9
Приготовление 52
Приготовление 65 (R)
Приготовление 46
Приготовление 46
Приготовление 52
(R)
Приготовление 69†
Приготовление 69†
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 46
(S, S) диастереомер
Приготовление 52
Приготовление 46
(S, R) диастереомер
Приготовление 64
Приготовление 64
Приготовление 46
Приготовление 64
Приготовление 46
¤
¤
¤
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 190
Преп. 194
Способ 5
Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN
Приготовление 182
Преп. 202
Приготовление 182
Преп. 202
Приготовление 182
Prep.202
Приготовление 182
Преп. 202
Приготовление 190
Приготовление 190
¤
¤
Приготовление 182
Преп. 194
Приготовление 182
Преп. 194
Приготовление 182
Приготовление 182
Приготовление 182
Приготовление 182
Приготовление 182
Приготовление 182
Приготовление 52
Преп. 204
Приготовление 177
Приготовление 177
Приготовление 52
Преп. 206
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 169
Преп. 195
Приготовление 169
Преп.195
Приготовление 64
Преп. 65
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Преп. 217
Приготовление 52
Преп. 218
Приготовление 169
Преп. 194
Приготовление 169
Преп. 194
Приготовление 168
Преп. 46
Приготовление 168
Преп. 46
Приготовление 168
Преп. 46
Приготовление 168
Преп. 46
Приготовление 52
Преп. 215
Приготовление 89
Приготовление 89
Приготовление 89
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Преп. 202
Приготовление 52
Преп. 209
Приготовление 176
Преп. 46
Приготовление 176
Преп. 46
Приготовление 52
Преп. 199
Приготовление 169
Приготовление 169
Приготовление 169
Приготовление 169
Приготовление 169
Приготовление 169
Приготовление 175
Соотношение изомеров 1:1
Приготовление 172
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 176
Приготовление 176
Приготовление 176
¤
Преп. 202
¤
Преп. 46
¤
Преп. 46
Приготовление 52
Приготовление 52
¤
Преп. 65
Приготовление 90
Преп. 65
Приготовление 90
Преп. 46
Приготовление 90
Преп. 46
Приготовление 90
Приготовление 90
Приготовление 90
Приготовление 52
Преп. 213
Приготовление 52
Приготовление 52
Преп. 200
Приготовление 52
Преп. 199B
Приготовление 52
Преп. 198
Приготовление 171
Приготовление 170
Приготовление 52
Преп. 197
Приготовление 173
Приготовление 174
Приготовление 52
Преп. 202B
Приготовление 52
Преп. 202B
Приготовление 117
Приготовление 118
Приготовление 152
Приготовление 153
Приготовление 154
Соотношение изомеров 1:3
Приготовление 155
Приготовление 113
Приготовление 114
Приготовление 115
Приготовление 116
Приготовление 156
Приготовление 157
Приготовление 45B
Приготовление 151
Приготовление 158
Приготовление 159
Приготовление 119
Приготовление 119
Приготовление 110
Приготовление 45B
Рацемический
Приготовление 85
Рацемический
Приготовление 85
Приготовление 162
Приготовление 163
Приготовление 109
(одиночный диастереомер)
Приготовление 120
(одиночный диастереомер)**
Приготовление 160
Приготовление 161
Приготовление 97
Приготовление 97
Приготовление 98
Приготовление 106
Приготовление 69
Приготовление 69
Приготовление 84
Приготовление 84
Приготовление 159
Приготовление 165
Приготовление 166
Приготовление 52
Приготовление 64
Приготовление 64
Приготовление 64
Приготовление 64
Приготовление 105
Приготовление 124
Рацемический
Приготовление 69B
Рацемический
Приготовление 69B
Приготовление 121
Приготовление 122
Приготовление 123
Приготовление 52
Приготовление 52
Приготовление 52
Рацемический
Приготовление 81
Рацемический
Приготовление 81
(R) аминокислота
(R) аминокислота
Приготовление 146
Приготовление 146
# Энантиомеры разделяли хиральной СЖХ
† Энантиомеры предшественников, защищенных SEM, разделяли хиральной СЖХ
‡ Диастереомеры разделяли препаративной ВЭЖХ
* ЖХМС Способ 3
¤ Транс (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метилциклогексил)уксусную кислоту получали в соответствии со способом, описанным в WO2018/229079
§ Диастереомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ.
** Ароматический бромид удаляли в соответствии со способом Примера 375 перед снятием SEM защиты в соответствии со способом Примера 1.
†† Главный (S, S) диастереомер выделяли преп. ВЭЖХ
‡‡ Диастереомеры предшественников, защищенных SEM, разделяли хиральной СЖХ.
Пример 32 - Способ B - синтез одиночного энантиомера
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
Соединение Приготовления 60 (5,20 г, 8,60 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл) и ТФУ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали и помещали в МеОН (25 мл) и воду (20 мл). Конц. водный NH3 добавляли медленно до тех пор, пока pH не достигал 6-7. Смесь концентрировали в вакууме для удаления МеОН, неочищенный твердый продукт отфильтровывали, промывали водой (20 мл) и сушили в вакууме с получением неочищенного продукта (4,1 г, чистота 93%). Очисткой колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование 3% EtOH в EtOAc) получали указанное в заголовке соединение (2,36 г, 58%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 2H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,42 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 4,82 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,18 (с, 6H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,97-0,71 (м, 3H), 0,52-0,10 (м, 8H), ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 475,5 [M+H]+, ВУ=0,73 мин.
Пример 32 - соль серной кислоты
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамидная соль серной кислоты
Смесь серной кислоты (647 мг, 2,51 ммоль, 5 моль/л) в изопропилацетате (2 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения Примера 32 (1,540 г, 3,245 ммоль) в изопропилацетате (10 мл). при 40 °С. Кислотную смесь промывали дополнительным количеством изопропилацетата (7 мл). Смесь интенсивно перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Быстро нагревали до 70 °C. Реакционная смесь стала более однородной, хотя и мутной. Добавляли затравочные кристаллы, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40 °C. На дно колбы выпало твердое вещество. Боковые фракции колбы перемешивали, скорость вращения магнитной мешалки увеличивали, и смесь оставляли при 40°C на 4 часа. Бесцветное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 25 мл изопропилацетата, затем сушили в вакууме при 60°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г, выход 99%). Анализ ICP-SFMS показал содержание серы 40100 мг/кг, что соответствует стехиометрии N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид:серная кислота 3:2 (расчетное содержание серы 3,96%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,23 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80-7,60 (м, 2H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,39-7,19 (м, 2H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,41 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 4,81 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,25 (с, 6H), 1,37 (дд, J=22,2, 6,6 Гц, 6H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 1H), 0,89 (дтд, J=13,4, 8,2, 5,3 Гц, 1H), 0,86-0,74 (м, 2H), 0,50-0,43 (м, 1H), 0,41-0,34 (м, 2H), 0,31 (кд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 0,28-0,17 (м, 3H), 0,14 (дк, J=11,7, 6,9, 5,5 Гц, 1H).
ДСК: Полученный полиморф имел кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающую эндотермическое событие с началом при около 198 °C (± 2 °C) (точка плавления).
РПД: В одном варианте осуществления полученный полиморф имеет дифрактограмму РПД, по существу аналогичную показанной на Фигуре 1. В другом варианте осуществления полиморф C LEO 153339B характеризуется дифрактограммой РПД, демонстрирующей один или более пиков отражения приблизительно при 2θ=8,8, 9,5, 10,3, 11,5, 18,5 и/или 22,0 (жирный основные) (± 0,1 градуса), соответственно.
Пример 32 - соль нападизилата
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамидная соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты
Раствор тетрагидрата 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты (676 мг, 1,88 ммоль) в ИПС (4 мл) добавляли к раствору соединения Примера 32 (1,78 г, 3,75 ммоль) в ИПА (20 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь медленно концентрировали в вакууме, чтобы осталось ~ 5 мл растворителя. Непрозрачную смесь затравливали и оставляли при 40°C на 6 часов, затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении при 40°C в течение 4 ч, с получением 2,33 г бесцветного твердого вещества. (количественный выход). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,25 (с, 1H), 8,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,75-7,61 (м, 2H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,6, 7,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,40 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 4,80 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,27 (с, 6H), 1,36 (дд, J=21,6, 6,6 Гц, 6H), 0,89 (дтд, J=13,4, 8,4, 5,2 Гц, 1H), 0,85-0,73 (м, 2H), 0,50-0,42 (м, 1H), 0,37 (тт, J=9,2, 3,9 Гц, 2H), 0,31 (дтд, J=14,4, 8,6, 3,4 Гц, 1H), 0,27-0,17 (м, 3H), 0,13 (дк, J=11,7, 7,3, 5,7 Гц, 1H).
ДСК: Полученный полиморф представляет собой гидрат и имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающую эндотермическое событие с началом при около 131 °C (± 2 °C) (точка плавления).
РПД: В одном варианте осуществления полученный полиморф имеет дифрактограмму РПД, по существу аналогичную показанной на Фигуре 2. В другом варианте осуществления полученный полиморф характеризуется дифрактограммой РПД, демонстрирующей один или более пиков отражения приблизительно при 2θ=4,2, 8,6, 9,3, 10,9, 12,5, 14,1, 14,4, 15,7, 18,5, 18,8, 21,0 и/или 21,3 (жирный основные) (±0,1 градуса), соответственно.
Пример 119 - Способ B
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамид
Амин из Приготовления 273 (4,738 г, 14,0 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл) и добавляли кислоту из Приготовления 194 (2,38 г, 14,0 ммоль), а затем ДИПЭА (9,74 мл, 7,23 г, 55,9 ммоль) и HATU (5,85 г, 15,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливали в воду с получением белого осадка. Надосадочную жидкость сливали, и остаток перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (3,24 г, 47%) в виде бесцветного твердого вещества. Выпаривание маточного раствора и очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование смесью ДХМ/MeOH, от 100:0 до 95:5) давали дополнительный продукт (622 мг, 9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27-7,19 (м, 2H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,31 (h, J=6,7 Гц, 1H), 4,88 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,85-4,76 (м, 1H), 3,72 (ддд, J=10,4, 7,1, 5,5 Гц, 1H), 3,60 (дт, J=10,8, 5,7 Гц, 1H), 2,18 (с, 6H), 1,33 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,04-0,70 (м, 3H), 0,55-0,43 (м, 1H), 0,43-0,11 (м, 7H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 491,4 [M+H]+, ВУ=0,62 мин.
Примеры 482-484
Примеры 482-484 синтезировали в соответствии со способом примера 119 - Способ B, взяв за исходное амин из Приготовления 277 и используя подходящую карбоновую кислоту.
Примеры 76-82 и 301-304
Примеры 76-82 и 301-304 синтезировали в соответствии со способом Примера 1, взяв за исходное указанный предшественник.
Стрелка обозначает точку присоединения заместителя Rx к исходной молекуле.
Диастереомер 1
Диастереомер 2
Диастереомер 3
Диастереомер 4
Пример 83
трет -бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
К раствору (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексил-уксусной кислоты (34 мг, 0,134 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) в сосуде на 4 мл добавляли ДИПЭА (0,117 мл, 0,67 ммоль), затем HATU (76 мг, 0,201 ммоль) b 4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилина гидрохлорид (30 мг, 0,134 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Неочищенную реакционную смесь очищали основной обращенно-фазовой хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,10 (с, 1H), 7,81-7,64 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,38-7,19 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,96 (т, J=8,1 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,87-1,47 (м, 7H), 1,39 (с, 9H), 1,28-0,91 (м, 4H); ЖХМС (ЭР): m/z 427,271 [M+H]+, ВУ=2,11 мин.
Примеры 84-89, 305 и 305B
Примеры 84-89, 305 и 305B синтезировали в соответствии со способом Примера 83, взяв за исходное подходящую Boc-защищенную аминокислоту. Стрелка обозначает точку присоединения заместителя Rx к исходной молекуле.
Рацемический
Приготовление 27
Энантиомер 1†
Энантиомер 2†
Приготовление 52
Способ 3
† Рацемическую аминокислоту синтезировали в соответствии со способами Получения 7 и 8, но неочищенную аминокислоту защищали Boc, а не преобразовывали в комплекс никеля. Энантиомеры конечного соединения разделяли с помощью хиральной СЖХ.
Примеры 90-101 и 306-313
Примеры 90-101 и 306-313 синтезировали в соответствии со способом Примера 83, взяв за исходное подходящую Boc-защищенную аминокислоту и приводя ее в контакт с 4- (3-метилимидазол-4-ил)анилином. Стрелка обозначает точку присоединения заместителя Rx к исходной молекуле.
Приготовление 21
Приготовление 75
Приготовление 14
Приготовление 17
Приготовление 146
Приготовление 146
Приготовление 167
Приготовление 167
* 2 диастереомера выделяли препаративной хиральной СЖХ.
Примеры 314-317
Примеры 314-317 синтезировали в соответствии со способом Примера 83, взяв за исходное подходящую Boc-защищенную аминокислоту и приводя ее в контакт с 4-(4-метил-1,2,4-триазол -3-ил)анилином. Стрелка обозначает точку присоединения заместителя Rx к исходной молекуле.
(Способ 3)
(Способ 3)
(Способ 3)
рацемический
(Способ 3)
Пример 318
трет-бутил-N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(4-циклопропил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Пример 318 синтезировали в соответствии со способом Примера 83 путем сочетания 3-(5-бром-2-хлорфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты с 4-(4-циклопропил-1,2,4-триазол-3-ил)анилином. ЖХМС (ЭР) (СПОСОБ 3): m/z 560,2, 562,2 [M+H]+; ВУ=0,79 мин.
Примеры 319-328
Примеры 319-328 синтезировали в соответствии со способом Получения 3 из соответствующего анилина и требуемой Boc-защищенной аминокислоты.
580,3
(СПОСОБ 3)
536,3
(СПОСОБ 3)
523,1
(СПОСОБ 3)
Преп 255
(СПОСОБ 3)
(СПОСОБ 5) (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
Преп 320
(СПОСОБ 5) (Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN)
(СПОСОБ 5)
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN).
(СПОСОБ 5)
(Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN).
Преп. 337
(СПОСОБ 3)
Преп. 338
541,1
(СПОСОБ 3)
Примеры 332-372
Примеры 332-372 синтезировали в соответствии со способом Получения 5 из указанного амина и требуемой карбоновой кислоты.
Способ 3
Способ 3
Способ 3
Преп 266
549,3
Способ 4
Пример 373
N-(1,1-Бис (3-хлорфенил)-3-((4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
К раствору кислоты из Приготовления 140 (1,0 г, 2,39 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли ДИПЭА (1,3 мл, 3,58 ммоль) и T3P (12,6 г, 33,3 ммоль, 50% раствор в EtOAc), а затем 4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)анилин (413 мг, 2,39 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли ледяной водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (4 × 50 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 29%) в виде грязно-белого твердого вещества. Рацемическую смесь разделяли хиральной СЖХ, с получением энантиомера 1 (30 мг) и энантиомера 2 (30 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Условия препаративной СЖХ Колонка/размеры: Chiralcel OD-H (30×250 мм), 5мкм; % CO2: 60%; % сорастворителя:40%(MeOH); общий расход: 90,0 г/мин; обратное давление:100,0 бар; УФ: 214,0 нм.
Энантиомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 8,98-8,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50-7,49 (м, 3H), 7,45-7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48-7,19 (м, 8H), 6,97 (с, 1H), 6,798-6,790 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,65-5,60 (дд, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,67-4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,62 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 573 [M+H+]; ВУ=3,52 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN); хиральная чистота: 99% (ВУ: 1,30) колонка: CHIRALCEL OD-3 (150×4,6 мм) 3 мкм; сорастворитель: 0,5% ДЭА в MeOH, общий расход: 3 г/мин, % сорастворителя: 40%, ABPR: 1500 фунт/кв.дюйм, температура 30°C.
Энантиомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 8,98-8,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50-7,48 (м, 3H), 7,45-7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,19 (м, 8H), 6,99 (с, 1H), 6,785-6,779 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,65-5,60 (дд, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,66-4,64 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,63 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 573 [M+H+]; ВУ=3,54 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN); хиральная чистота: 98% (ВУ: 1,64) колонка: CHIRALCEL OD-3 (150×4,6 мм) 3 мкм; сорастворитель: 0,5% ДЭА в метаноле, общий расход: 3 г/мин, % сорастворителя: 40%, ABPR: 1500 фунт/кв.дюйм, температура 30 oC.
Пример 374
N-(1,1-Бис(3-фторфенил)-3-((4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Пример 374 получали в соответствии со способом Примера 373 из кислоты Приготовления 141. В результате получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 50%) в виде грязно-белого твердого вещества. Рацемическую смесь разделяли хиральной СЖХ с получением энантиомера 1 (30 мг) и энантиомера 2 (30 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Условия препаративной СЖХ Колонка/размеры: Chiralcel OD-H (30×250 мм), 5 мкм; % CO2: 80%; % сорастворителя:20%(MeOH); общий расход: 90,0 г/мин; УФ: 214,0 нм.
Энантиомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,50 (уш. с, 1H), 8,98-8,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,58-7,56 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,47-7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,40-7,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,37-7,23 (м, 8H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,79-6,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,64-5,59 (дд, J=8,8 Гц, 12,0 Гц, 1H), 4,70-4,67 (д, J=11,6Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,76 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 541 [M+H+]; ВУ=1,82 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN); хиральная чистота: 99% (ВУ: 2,86) колонка: CHIRALCEL OD-3 (150×4,6 мм) 3 мкм; сорастворитель: MeOH, общий расход: 3 г/мин, % сорастворителя: 20%,
Энантиомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (уш. с, 1H), 8,98-8,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59-7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48-7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40-7,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,37-7,23 (м, 8H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,79-6,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,61-5,59 (дд, J=8,4 Гц, 11,2 Гц, 1H), 4,70-4,67 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,76 (с, 3H); ЖХМС (СПОСОБ 5) (ИЭР): m/z: 541 [M+H+]; ВУ=1,83 мин (колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,1% МК в воде с MeCN); хиральная чистота: 99% (ВУ: 3,70) колонка: CHIRALCEL OD-3 (150×4,6 мм) 3 мкм; сорастворитель: MeOH, общий расход: 3 г/мин, % сорастворителя: 20%,
Пример 375
2-Метил-N-[(1S)-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[(1R)-тетралин-1-ил]этил]пиразол-3-карбоксамид
Смесь бромида из Примера 344 (15 мг, 0,0274 ммоль) и 10% Pd на угле (20 мг, 0,019 ммоль) в MeOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (давление 1 атмосфера) в течение 30 минут. Катализатор отфильтровывали через целит и несколько раз промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (основной) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,05 (с, 1H), 8,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=1,2, 0,5 Гц, 1H), 7,62-7,54 (м, 2H), 7,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,17-6,89 (м, 6H), 5,07 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 2,96-2,81 (м, 1H), 2,79-2,63 (м, 1H), 1,97 (дд, J=23,5, 10,2 Гц, 2H), 1,68 (д, J=12,2 Гц, 2H).ЖХМС (СПОСОБ 4) (ЭР): m/z 469,4 [M+H]+, ВУ=0,60 мин.
Примеры 376-378
Примеры 376-378 синтезировали в соответствии со способом Примера 375 из указанного бромида.
Примеры 379-388
Примеры 379-388 синтезировали в соответствии со способом Примера 1 из указанного защищенного SEM промежуточного продукта.
*Было обнаружено, что соединение рацемизировалось во время синтеза, и 2 энантиомера разделяли хиральной СЖХ.
Примеры 389-399
Примеры 389-399 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 3-5 и Примера 1 из указанного анилина, Boc-защищенной аминокислоты, соединения из Приготовления 52 и подходящей карбоновой кислоты.
Преп. 194
Преп. 195
Преп. 65
Преп. 194
Преп. 195
Пример 400
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами получения 3-5 и Примера 1 из анилина Приготовления 272 и (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дифенилпропановой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (уш. с, 1H), 10,21 (с, 1H), 8,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (уш. с, 0,5H), 7,59 (уш. с, 0,5H), 7,52-7,38 (м, 6H), 7,37 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,33-7,18 (м, 6H), 7,18-7,07 (м, 2H), 6,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=11,7, 8,8 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,31 (с, 3H); ЖХМС (ЭР): m/z 505,235 [M+H]+, ВУ=2,19 мин.
Примеры 401-409
Примеры 401-409 синтезировали в соответствии со способом Приготовления 292 из боронового эфира Приготовления 281 и соответствующего гетероароматического галогенида, который либо коммерчески доступен, либо синтезирован, как описано в указанном Приготовлении.
Способ 5 Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% МК в воде с MeCN
Пример 410
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
ТФУ (10 мл) добавляли к раствору соединения Приготовления 261 (1,098 г, 1,77 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. После этого растворители выпаривали и очищали препаративной основной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, 29%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,41 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 4,80 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,04 (с, 6H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,95-0,85 (м, 1H), 0,85-0,71 (м, 2H), 0,53-0,43 (м, 1H), 0,43-0,34 (м, 2H), 0,35-0,12 (м, 5H); ЖХМС (ЭР): m/z 491,277 [M+H]+, ВУ=2,15 мин.
Примеры 411-417
Примеры 411-417 синтезировали в соответствии со способами Приготовлений 259-261 и Примера 410, взяв за исходное анилин из Приготовления 258 и используя подходящую Boc-защищенную аминокислоту и карбоновую кислоту.
Преп. 52
Преп. 52
Преп. 52
¤
¤
¤ Транс (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-метилциклогексил)уксусную кислоту получали в соответствии со способом, описанным в WO2018/229079
Пример 418
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
Примеры 418 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 259-261 и Примера 410 из анилина Приготовления 317 в качестве исходного и, используя Boc-защищенную аминокислоту соединения из Приготовления 52, и 2-изопропилпиразол-3-карбоновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,10 (уш. с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,99-6,91 (м, 2H), 5,41 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,78 (т, J=2,4 1H), 2,49 (к, J=1,6 Гц, 4H), 1,40-1,34 (м, 6H), 1,05 (с, 2H), 1,01-0,93 (м, 6H), 0,78-0,738 (м, 3H), 0,395-0,154 (м, 6H). Хиральная ВЭЖХ: 97%, ВУ: 2,40, колонка: CHIRALPAK IC-3 (4.6*150)мм, 3мкм, Со-растворитель: 0,5% ДЭА в МеОН (20%), температура колонки: 30°C, расход: 3 г/мин; ЖХМС (ЭР): m/z 519,308 [M+H]+, ВУ=2,29 мин.
Пример 419
N-[(1S)-1-Циклогексил-2-[3-гидрокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
К ледяному раствору метоксисоединения из Приготовления 252 (60 мг, 0,133 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли BBr3 (1М раствор в ДХМ, 1,33 мл, 1,33 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем гасили, выливая в ледяной МеОН (25 мл). Смесь концентрировали в вакууме, затем повторно растворяли в МеОН (2 мл) и водном аммиаке (0,5 мл). В результате очистки препаративной основной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (22,4 мг, 39%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,19 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,09-7,04 (м, 3H), 6,79 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,41 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 1,96-1,79 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 2H), 1,67-1,53 (м, 2H), 1,35-0,94 (м, 5H); ЖХМС (ЭР): m/z 437,231 [M+H]+, ВУ=1,90 мин.
Пример 420
Пример 420 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 249-252 и Примера 419 из анилина Приготовления 248 и (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дифенилпропановой кислоты.
Пример 421
N-[(1S)-1-Бензгидрил-2-[3-гидрокси-4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
Соединение из Приготовления 271 обрабатывали в соответствии со способом Примера 419, с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 42%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,38 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,57-7,38 (м, 5H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,24 (к, J=7,8 Гц, 4H), 7,17-7,06 (м, 3H), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=11,7, 8,7 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,17 (с, 3H); ЖХМС (ЭР): m/z 521,231 [M+H]+, ВУ=2,12 мин.
Пример 422
Циклопропил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[3-гидрокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Смесь циклопропанола (2,3 мг, 0,040 ммоль), бис (2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (10,3 мг, 0,040 ммоль) и триэтиламина (4,7 мкл, 3,4 мг, 0,033 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем полученную смесь добавляли порциями (0,2 мл) с интервалом 20 мин между каждым добавлением к перемешиваемому раствору амина из Приготовления 251 (11 мг, 0,034 ммоль) в ДМФ (1 мл). Неочищенную смесь очищали препаративной кислотной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,1 мг, 44%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,03 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,14-6,96 (м, 2H), 6,78 (с, 1H), 4,18-3,87 (м, 2H), 3,48 (с, 3H), 1,82-1,45 (м, 6H), 1,27-0,88 (м, 5H), 0,68-0,47 (м, 4H); ЖХМС (ЭР): m/z 413,219 [M+H]+, ВУ=1,93 мин.
Пример 423
Циклопропил N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Пример 423 получали в соответствии со способом Примера 422 из амина Приготовления 340. ЖХМС (ЭР): m/z495,239[M+H]+, RT=2,08.
Примеры 424 и 425
Примеры 424 и 425 синтезировали в соответствии со способами Подготовительных примеров 259-260, Примера 422 и Примера 1, взяв за исходное анилин из Приготовления 258 и используя соответствующую Boc-защищенную аминокислоту.
Примеры 426 и 427
Примеры 426 и 427 синтезировали в соответствии со способами Получения 3-4, Примера 422 и Примера 1, взяв за исходное анилина из Приготовления 2 и используя соответствующую Boc-защищенную аминокислоту.
Пример 428
Циклобутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4- (3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
В соответствии со способом Примера 1 с соединения Приготовления 374 снимали защитус получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (с, 1H), 7,60-7,28 (м, 2H), 7,09-6,99 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,66 (p, J=7,5 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=9,1, 6,6 Гц, 1H), 2,11-2,02 (м, 2H), 2,00 (с, 6H), 1,87-1,72 (м, 2H), 1,62-1,46 (м, 1H), 1,44-1,28 (м, 1H), 0,75-0,64 (м, 1H), 0,63-0,51 (м, 1H), 0,46-0,35 (м, 1H), 0,33 - -0,08 (м, 8H); ЖХМС (ЭР): m/z 437,255 [M+H]+, ВУ=2,32 мин.
Примеры 429-431
Примеры 429-431 получали в соответствии со способом Примера 1, взяв за исходное указанное защищенное SEM промежуточное соединение.
Пример 432
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
Со спирта из Приготовления 230 снимали защиту в соответствии со способом Примера 1 с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 63%) после очистки основной препаративной ВЭЖХ 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,44-7,28 (br m, 2H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,42 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 5,20 и 4,93 (2 x уш. с, 1H), 4,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,38 (уш. с, 2H), 2,23 (уш. с, 3H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,97-0,85 (м, 1H), 0,85-0,71 (м, 2H), 0,52-0,43 (м, 1H), 0,43-0,10 (м, 7H); ЖХМС (ЭР): m/z 491,276 [M+H]+, ВУ=2,19 мин.
Пример 433
Трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Раствор спирта из Приготовления 237 (15 мг, 0,027 ммоль) в EtOH (20 мл) восстанавливали с использованием Pd/C в гидрогенизаторе H-cube (60 бар, 60 °C) в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме, затем очищали основной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 64%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 7,68-7,58 (м, 2H), 7,33-7,25 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 4,70 (к, J=6,5 Гц, 1H), 3,95 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H), 1,80-1,50 (м, 6H), 1,39 (с, 9H), 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,24-1,06 (м, 4H), 1,06-0,94 (м, 1H); ЖХМС (ЭР): m/z 457,282 [M+H]+, ВУ=2,27 мин.
Примеры 434-439
Примеры 434-439 синтезировали способами, аналогичными синтезу Примера 433, на основе спиртов из Подготовительных примеров 231, 233 или 234, в зависимости от необходимости, и использовали Boc-защищенную аминокислоту.
Пример 440
N-[(1S)-1-Циклогексил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
В соответствии со способом Примера 433 с соединения Приготовления 239 снимали защиту с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 58%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (уш. с, 1H), 10,23 (с, 1H), 8,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71-7,61 (м, 2H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 7,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,08 (уш. с, 1H), 4,71 (к, J=6,6 Гц, 1H), 4,42 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,97-1,80 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,68-1,56 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,28-1,09 (м, 4H), 1,10-0,95 (м, 1H); ЖХМС (ЭР): m/z 465,262 [M+H]+, ВУ=2,06 мин.
Примеры 441-447
Примеры 441-447 синтезировали способами, аналогичными синтезу Примера 440, на основе спиртов из Подготовительных примеров 231, 233 или 234 с использованием Boc-защищенной аминокислоты и приемлемой кислоты.
Пример 448
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метилимидазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
К перемешиваемому раствору сложного эфира из Приготовления 332 (100 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,4 мл, 1,35 ммоль, 3М в диэтиловом эфире) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (9 мг, 9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 8,51 (уш. д, J=8,82 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,58 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,50 (д, J=1,91 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,58 Гц, 2H), 6,94 (д, J=1,91 Гц, 1H), 5,28-5,58 (м, 1H), 4,81 (уш. т, J=8,17 Гц, 1H), 4,37 (уш. с, 1H), 3,31 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,56 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,68 Гц, 3H), 1,28 (с, 6H), 0,74-0,95 (м, 3H), 0,11-0,51 (м, 8H); ЖХМС (ЭР): m/z 519,308 [M+H]+, ВУ=2,06 мин.; Хиральная ВЭЖХ: Колонка: CHIRALCEL OD-3(4,6* 150 мм)3мкм, сорастворитель: 0,5% ДЭА в МеОН (15%), температура колонки: 30°C, расход: 3 г/мин, ВУ: 2,63 (95%).
Пример 449
N-[(1S)-2-[4-(3-Амино-5-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-циклогексил-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид
В соответствии со способами Подготовительных примеров 3, 4 и 5 и Примера 1 анилин из Приготовления 241 превращали в указанное в заголовке соединение (23 мг). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,30 (с, 1H), 10,16 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82-7,57 (м, 2H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38-7,16 (м, 2H), 7,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,49-4,28 (м, 3H), 4,03 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,97-1,52 (м, 6H), 1,30-0,93 (м, 5H); ЖХМС (ЭР): m/z 436,246 [M+H]+, ВУ=1,97 мин.
Примеры 450-453
Примеры 450-453 синтезировали способами, аналогичными синтезу Примера 449, взяв за исходное аминопиразолы из Подготовительных примеров 241, 243 или 244, с использованием соответствующей Boc-защищенной аминокислоты и соответствующей пиразолкислоты.
Пример 454
Трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-[4-(гидроксиметил)триазол-1-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Смесь азида из Приготовления 246 (20 мг, 0,048 ммоль), пропаргилового спирта (13 мг, 0,24 ммоль) и CuI (2 мг, 0,01 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) нагревали при 95°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали через силикагель (элюент: этилацетат), затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 66%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,18 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,87-7,81 (м, 2H), 7,79-7,74 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,29-7,19 (м, 3H), 5,31 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,50-4,42 (м, 1H), 3,16 (дд, J=14,1, 6,0 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=14,1, 8,9 Гц, 1H), 1,33 (с, 9H); ЖХМС (ЭР): m/z 472,173 [M+H]+, ВУ=2,24 мин.
Примеры 455 и 456
Примеры 455-456 синтезировали в соответствии со способом Примера 454 взяв за исходное азид из Приготовления 246 с использованием подходящего алкина.
Пример 457
Трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-[5-(2-гидроксиэтил)триазол-1-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Смесь азида из Приготовления 246 (20 мг, 0,048 ммоль), бут-3-ин-1-ола (17 мг, 0,24 ммоль) и хлоррутения; (1Z, 5Z)-циклоокта-1,5-диена; 1,2,3,4,5-пентаметилциклопентана (8 мг, 0,01 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) нагревали при 95°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали через силикагель (элюент: этилацетат), затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 39%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,24 (с, 1H), 7,82-7,77 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 7,29-7,21 (м, 3H), 4,83 (с, 1H), 4,55-4,38 (м, 1H), 3,65-3,52 (м, 2H), 3,16 (дд, J=14,2, 6,0 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=14,2, 8,8 Гц, 1H), 2,79 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,34 (с, 9H); ЖХМС (ЭР): m/z 485,183 [M+H]+, ВУ=2,23 мин.
Пример 458
Трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-(5-изопентилтриазол-1-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Указанное в заголовке соединение (7 мг, 28%) получали из азида Приготовления 246 и 5-метилгекс-1-ина в соответствии со способом Примера 457. ЖХМС (ЭР): m/z 512,243 [M+H]+, ВУ=2,66 мин.
Пример 459
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[3-гидроксипропил(метил)карбамоил]амино]ацетамид
Соединение Приготовления 221 обрабатывали в соответствии со способом Примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (10,9 мг, 10%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (уш. с, 1H), 10,01 (уш. с, 1H), 7,65-7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20-7,18 (д, J=8 Гц, 2H), 6,08-6,06 (д, J=8 Гц, 1H), 4,61-4,59 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,13-4,09 (т, J=8,4 Гц 1H), 3,42-3,40 (т, J=4 Гц 2H), 3,38-3,27 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,16 (с, 6H), 1,82-158 (м, 9H),1,23-0,99 (м, 4H); ЖХМС (ЭР): m/z 442,281 [M+H]+, ВУ=2,05 мин.
Примеры 460-478
Примеры 460-478 синтезировали в соответствии в соответствии со способами Подготовительных примеров 220 и 221 и Примера 459, взяв за исходное соединение из Приготовления 4 с использованием соответствующего амина.
* Использовали рацемический амин, и диастереомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ.
Пример 479
4-гидроксибутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамат
Соединение Приготовления 377 (50 мг) растворяли в ДХМ (0,5 мл). ТФУ (0,2 мл) добавляли при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток разбавляли холодной водой (10 мл) и доводили pH до нейтрального насыщенным водн. раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Полученный остаток растворяли в смеси ТГФ и воды (2 мл, 1:1) и добавляли моногидрат гидроксида лития (6 мг, 0,143 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме, с получением остатка. Остаток разбавляли холодной водой (10 мл) и доводили pH до 4 насыщенным водн. раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением остатка. Полученный остаток очищали преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 18% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm: 12,2 (уш. с, 1H), 9,94 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 3H), 4,42 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,99-4,95 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,40 (м, 2H), 2,17 (с, 6H), 1,61-1,59 (м, 2H), 1,48-1,45 (м, 2H), 0,9 (м, 1H), 0,85 (м, 1H), 0,6 (м, 1H), 0,5- 0,1 (м, 8H); ЖХМС (ЭР): m/z 455,265 [M+H]+, ВУ=2,05 мин. Хиральная ВЭЖХ: Колонка: (R, R)WHELK-01 (4,6* 150 мм)3,5 мкм, сорастворитель: 0,5% of ДЭА в Метаноле (40%), температура колонки: 30°C, расход: 3 г/мин, ВУ: 1,28 (99%).
Примеры 480 и 481
Примеры 480-481 синтезировали теми же способами, что и в Примере 479 взяв за исходное соединение из Приготовления 59 с использованием подходящего спирта.
Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% муравьиной кислоты в воде с MeCN
Колонка ACQUITY BEH C18, 0,05% муравьиной кислоты в воде с MeCN
Пример 134
динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилфосфата
К раствору соединения Приготовления 57 (2,05 г, 2,94 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (2 мл) при 5°C в атмосфере аргона. Раствор перемешивали при 5°C в течение 20 минут, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли толуол (20 мл) и затем концентрировали в вакууме. Полученную камедь растирали с водой (5×80 мл) до тех пор, пока pH не достигал 3. К остатку добавляли воду (20 мл), а затем 1Н NaOH (10 мл, 10 ммоль), и смесь встряхивали в течение 10 минут, добиваясь, чтобы pH был > 8. К полученной смеси добавляли н-бутанол (50 мл), и смесь концентрировали в вакууме примерно до 40 мл. Добавляли еще (30 мл) н-бутанола, и смесь концентрировали в вакууме примерно до 30 мл. Добавляли MeCN (30 мл), и полученный мелкодисперсный осадок фильтровали. Осадок на фильтре промывали MeCN (4 × 20 мл) и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г, 75%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, окись дейтерия) δ 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,44 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,92 (p, J=6,7 Гц, 1H), 4,68 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,25 (т, J=6,8 Гц, 6H), 0,77-0,58 (м, 3H), 0,45-0,22 (м, 4H), 0,20-0,09 (м, 3H), 0,04 - -0,05 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 1) (ЭР): m/z 585,3 [M+H]+, ВУ=2,05 мин.
Пример 135
[4-[4-[[(2S)-3,3-Дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил] амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат
К раствору соединения Приготовления 57 (620 мг, 0,89 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (1 мл) при 5°C в атмосфере аргона. Раствор перемешивали при 5°C в атмосфере аргона в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, и остаток подщелачивали 1Н NaOH (3 мл) до тех пор, пока pH не становился > 8. К полученной смеси добавляли 20 мл MeCN. Осадок фильтровали, остаток промывали MeCN (2 × 10 мл) и сушили в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде динатриевой соли. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением менее чистого неочищенного продукта. В результате очистка всего материала обращенно-фазовой ВЭЖХ (основный способ) получали указанное в заголовке соединение (277 мг, 50%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,24 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,25 (br, 2H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,56 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,43 (гепт, J=6,5 Гц, 1H), 4,81 (т, J=7,7 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,94-0,75 (м, 3H), 0,51-0,12 (м, 8H); ЖХМС (СПОСОБ 1) (ЭР): m/z 585,3 [M+H]+, ВУ=2,05 мин.
Пример 136
Динатрия [4-[4-[[(2S)-2-циклогексил-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]ацетил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилфосфат
ТФУ (0,15 мл) добавляли к раствору раствора соединения Приготовления 61 (100 мг, 0,15 ммоль) в безводном ДХМ (1,5 мл) при 5°C в атмосфере аргона. Раствор перемешивали при 5°C в течение 3 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток подщелачивали 1Н NaOH (0,5 мл), чтобы получить pH > 8. К полученной смеси добавляли MeCN (4 мл), и полученный осадок фильтровали. Осадок на фильтре промывали MeCN (2 × 4 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 71%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,47 (с, 1H), 8,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77-7,62 (м, 2H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22-7,05 (м, 3H), 5,53 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,40 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,99-1,80 (м, 2H) , 1,78-1,65 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 2H), 1,32-1,09 (м, 5H); ЖХМС (СПОСОБ 4) (ЭР): m/z 545,2 [M+H]+, ВУ=0,44 мин.
Пример 137
[3,5-Диметил-4-[4-[[(2S)-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]-3,3-дифенилпропаноил]амино]фенил]пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат
TФУ (1 мл) добавляли к раствору соединения Приготовления 62 (30 мг, 0,041 ммоль) в ДХМ (1 мл), и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли ДМСО (1 мл) вместе с несколькими каплями водного NH3. К полученной мутной суспензии добавляли МеОН и воду до получения прозрачного раствора. В результате очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (основный способ) получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 47%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,46 (с, 1H), 9,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55-7,41 (м, 6H), 7,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,32-7,00 (м, 10H), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,76-5,46 (м, 3H), 4,72 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,06 (с, 3H).; ЖХМС (СПОСОБ 1) (ЭР): m/z 628,2 [M+H]+, ВУ=1,99 мин.
Пример 482
Динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-этилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилфосфат 
К раствору сложного эфира фосфорной кислоты из Приготовления 378 (9,5 г, 14 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 5°C добавляли метансульфоновую кислоту (7 мл, 10,36 г, 108 ммоль). Раствор перемешивали при 5°C в течение 30 минут, затем добавляли гептан (300 мл), вызывая осаждение масла. Надосадочную жидкость удаляли декантацией, и к остатку добавляли воду (150 мл), в результате чего неочищенный продукт выпадал в осадок. Смесь фильтровали, и остаток промывали водой (5 × 50 мл). Белое твердое вещество суспендировали в воде (120 мл) и к перемешиваемой суспензии по каплям добавляли 1 М NaOH до достижения pH 7-8. Добавляли н-бутанол (100 мл), с получением двухфазной смеси, и дополнительно к раствору добавляли 1 М NaOH, для поддержания pH на уровне 7-8. Общее количество использованного 1М NaOH составляло 30 мл (30 ммоль). Две фазы разделяли, и органическую фазу один раз экстрагировали водой. К объединенным водным фазам добавляли н-бутанол (100 мл). Смесь концентрировали в вакууме до 1/2 объема. К остатку добавляли MeCN (700 мл), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали MeCN (3 × 75 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,3 г, 74%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, окись дейтерия) δ 7,43-7,33 (м, 4H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,66 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,45 (д, J=4,6 Гц, 2H), 4,66 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,25 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,81-0,54 (м, 3H), 0,48-0,22 (м, 4H), 0,22-0,08 (м, 3H), 0,07 - -0,07 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 571,4 [M+H]+, ВУ=0,54 мин.
Пример 483
Динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[[2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбонил]амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилфосфат
К раствору сложного эфира фосфорной кислоты из Приготовления 379 (3,50 г, 4,17 ммоль) в ДХМ (42 мл) при 5 °C. добавляли метансульфоновую кислоту (4,01 мг, 2,71 мл, 41,7 ммоль). Раствор перемешивали при 5°C в течение 20 минут, затем добавляли гептан (140 мл), вызывая осаждение масла. Надосадочную жидкость удаляли декантацией, и к остатку добавляли воду (70 мл), в результате чего неочищенный продукт выпадал в осадок. Смесь фильтровали, и остаток промывали водой (35 мл × 5). Белое твердое вещество суспендировали в воде (20,9 мл) и к перемешиваемой суспензии по каплям добавляли 4 М NaOH (2,61 мл, 10,4 ммоль), чтобы получить pH 11. Добавляли н-бутанол (15 мл) с получением слегка мутной двухфазной смеси, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Со временем рH медленно снижался, и к раствору добавляли дополнительно 4M NaOH, чтобы поддерживать pH на уровне 11. Смесь концентрировали в вакууме до 2/3 первоначального объема (температура водяной бани: 30 °C, давление: 8-10 мбар). К двухфазной смеси медленно добавляли MeCN (200 мл), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут перед фильтрованием. Осадок на фильтре промывали MeCN (3 × 20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,42 г, 90%) в виде белого твердого вещества, содержащего 3 мол.% мезилата натрия и 20 мол.% ацетата натрия. 1H ЯМР (400 МГц, окись дейтерия) δ 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 7,28-7,14 (м, 2H), 6,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,43 (д, J=4,0 Гц, 2H), 5,03-4,84 (м, 1H), 4,64 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,74-3,53 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,79-0,57 (м, 3H), 0,48-0,21 (м, 4H), 0,21-0,05 (м, 3H), 0,05 - -0,08 (м, 1H); ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 219,2 [M-H], ВУ=0,49 мин.
Пример 484
N-[(1S)-1-(Дициклопропилметил)-2-[4-[1-(гидроксиметил)-3,5-диметилпиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид
К соединению Примера 32 (1,25 г, 2,63 ммоль) в EtOH (7 мл) добавляли насыщ. водн. формальдегид (605 мкл, 7,90 ммоль) в атмосфере аргона, и смесь нагревали при 55°C в течение 18 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры летучие вещества удаляли в вакууме. Материал сушили в вакуумной печи при 30°C в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 97%) в виде бесцветного твердого вещества, содержащего следовые количества соединения Примера 32. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,21 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,77-7,63 (м, 2H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29-7,17 (м, 2H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,50 (т, J=7,4 Гц, 1H), 5,42 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 5,31 (д, J=7,4 Гц, 2H), 4,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,95-0,86 (м, 1H), 0,86-0,72 (м, 2H), 0,52-0,43 (м, 1H), 0,43-0,11 (м, 7H).
Пример 485
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метил (2S)-2-амино-3-метилбутаноат
4М HCl в диоксане (1 мл, 4 ммоль) добавляли к соединению Приготовления 380 (50 мг, 0,071 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли CH3CN (5 мл), и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали кислотной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 67%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,24 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78-7,63 (м, 2H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,33-7,16 (м, 2H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,03 (с, 2H), 5,42 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 4,91-4,71 (м, 1H), 3,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,91-1,72 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,97-0,70 (м, 3H), 0,85 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,53-0,43 (м, 1H), 0,42-0,10 (м, 7H). ;ЖХМС (СПОСОБ 3) (ЭР): m/z 604,6 [M+H]+, ВУ=0,78 мин.
Пример 138: Анализ высвобождения IL-8 в эпителиальных кератиноцитах взрослого человека (HEKa)
Кератиноциты высевали из расчета 3500 клеток/на лунку в 384-луночные планшеты ViewPlates (Perkin Elmer) в среде Epilife (Thermo Fisher), содержащей добавку для роста кератиноцитов человека (HKGS) без гидрокортизона, и инкубировали во влажном инкубаторе при 37 °C, 5% CO2, в течение ночи. На следующий день питательную среду удаляли и добавляли 25 мкл свежей среды Epilife. 75 нл тестируемого соединения в 100% ДМСО добавляли в каждую лунку, зарезервированную для тестируемых соединений, с помощью акустического пипетирования. В остальные лунки вводили равный объем только ДМСО в качестве контроля носителя или терфенадина в ДМСО в качестве положительного контроля для любых цитотоксических соединений. Затем в каждую лунку добавляли еще 25 мкл среды Epilife. Наконец, в лунки, содержащие тестируемые соединения, и лунки, подготовленные для получения максимальной стимуляции, вводили 25 мкл 9 нг/мл рекомбинантного человеческого IL-17AA, полученного из клеток эмбриональной почки человека (HEK) + 30 нг/мл человеческого TNF-альфа, в среде Epilife. В лунки, подготовленные для определения 100% ингибирования эффектов IL-17, вводили 25 мкл 30 нг/мл человеческого TNF-альфа только, в среде Epilife. Конечные концентрации составляли 3 нг/мл HEK-человеческого IL-17AA+10 нг/мл человеческого TNF-альфа (максимальная стимуляция) и 10 нг/мл человеческого TNF-альфа в чистом виде (100% ингибирование, Emax), соответственно. Клетки инкубировали в течение 68-72 часов в инкубаторе. Высвобождение IL-8 из клеток измеряли с помощью коммерческого анализа (CisBio) гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). 2 мкл супернатанта клеточной культуры переносили в 384-луночный планшет Proxiplate. Добавляли 5 мкл реагента HTRF, и планшеты инкубировали запечатанными в темноте в течение 3-22 часов при комнатной температуре. Флуоресценция с временным разрешением считывалась при 665 нм против 620 нм, с возбуждением на 320 нм, а уровни IL-8 рассчитывались как процент от контролей. Уменьшение количества секретируемого IL-8 указывает на снижение передачи сигналов IL-17. Кривые зависимости концентрация-эффект подгоняли с использованием четырехпараметрического логистического уравнения. Относительные IC50 и Emax получали из кривых, показывающих приемлемое соответствие (r2>0,9). Цитотоксичность измеряли в содержащих клетки планшетах Viewplates после добавления 7 мкл PrestoBlue (Thermo Fisher) и инкубации в течение 2,5-3 часов при комнатной температуре путем измерения флуоресценции при 615 нм (возбуждение при 535 нм). Флуоресценция была прямо пропорциональна степени метаболической активности. Снижение сигнала флуоресценции указывает на цитотоксичность.
Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе высвобождения IL-8 в эпителиальных кератиноцитах человека. Результаты обобщены в Таблице 1.
Соединения, имеющие относительную ЕС50 равную X; где X <100 нМ; помечены *
Соединения, имеющие относительную ЕС50 равную X; где 100 нМ <X<1000 нМ; помечены **
Соединения, имеющие относительную ЕС50 равную X; где X > 1000 нМ, помечены ***
Таблица 1
Пример 139. Введение соединений in vivo в организм собаки
Фармакокинетику (ФK) соединений Примеров 32 и 135 у собак изучали на самцах биглей. В день введения дозы животных не кормили в течение ночи. У них был свободный доступ к питьевой воде, за исключением случаев, непосредственно связанных с дозированием, и им разрешалось принимать пищу через 4 часа после дозирования и в последующее время. Собак взвешивали утром перед дозированием, и корректировали индивидуальные объемы доз из расчета на кг массы тела.
Пероральное введение. Собакам вводили дозу перорально (ПО) через желудочный зонд. Тестируемые соединения дозировали в виде суспензий в 1% растворе метилцеллюлозы (2,5 мл/кг). Затем желудочный зонд промывали после введения дозы, по крайней мере, 15 мл воды, чтобы убедиться, что весь исследуемый состав попал в желудок.
Внутривенное введение. Собакам вводили препарат в/в через полостной катетер в латеральную подкожную вену. Объем дозы составлял 1 мл/кг раствора Примера 32 (0,3 мг/мл) в HPB (гидроксипропил-бета-циклодекстрин)/PEG-4 (полиэтиленгликоль-4)/воде (20:20:60). Доза вводилась мануально в виде короткой инфузии в течение приблизительно 1 минуты.
Исследуемые образцы. Забор крови проводили через 2, 5, 15 и 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа (i.v.) и 5, 15 и 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8, 24 и 48 часов. после начала приема ПO дозы из v. jugularis и сразу же переносили в пробирку, содержащую ЭДТА. Ровно 50 мкл крови сразу же пипеткой переносили в предварительно промаркированную пробирку, содержащую 100 мкл дистиллированной воды, осторожно переворачивали для обеспечения полного перемешивания/гемолиза и замораживали на сухом льду. Все образцы крови перед анализом хранили при температуре -20ºC или ниже. Соединения в крови определяли количественно с помощью ЖХ-МС/МС.
Стандартные параметры ФK рассчитывали с использованием некомпартментального анализа и Phoenix WinNonLin 6,4 (Certara, Princeton, New Jersey).
Пример 140. Введение соединений in vivo в организм мыши
Фармакокинетику (ФK) соединений Примеров 32 и 135 у мышей изучали на самках белых мышей Balb/C. Животные не голодали до исследования и имели доступ к воде и сертифицированной диете для грызунов ad libitum во время исследования. Мышей взвешивали в день исследования, и корректировали индивидуальные объемы доз из расчета на 1 кг массы тела.
Пероральное введение. Мышам вводили дозу через желудочный зонд. Пример 135 вводили в виде суспензии в 1% растворе метилцеллюлозы (10 мл/кг). Пример 32 вводили в виде суспензии в составе, содержащем Бетадекс сульфобутиловый эфир натрия/ПВП (поливинилпирролидон)/0,1% цитратный буфер pH 3 (20:5:75) (10 мл/кг).
Внутривенное введение. Мышам вводили препарат i.v. Через хвостовую вену. Объем дозы составлял 2 мл/кг раствора Примера 32 (0,2 мг/мл) в ДМСО/этанол/вода/пропиленгликоль (PG) (2:8:50:40).
Исследуемые образцы. Забор крови осуществляли (ровно 20 мкл на каждую временную точку) из подкожной вены каждого животного в капилляры, покрытые K2EDTA. Капилляры экстрагировали 100 мкл воды MilliQ с внутренним стандартом. До анализа образцы крови хранили при -20 °C. Соединения в крови определяли количественно с помощью ЖХ-МС/МС.
Стандартные параметры ФK рассчитывали с использованием некомпартментального анализа в Phoenix WinNonLin 6,4 (Certara, Princeton, New Jersey)
Биодоступность (F) рассчитывали с использованием приведенного ниже уравнения, где AUC представляет собой площадь под кривой для перорального и внутривенного путей введения, а D представляет собой дозу, вводимую внутривенно. или перорально.
F=100 x (AUCпо x Div) / (AUCiv x Dпo)
Данные в таблице 1 показывают, что биодоступность Примера 32 значительно выше при введении пролекарства, Пример 135, по сравнению с введением самого Примера 32.
(мг/кг)
(%)
(мг/кг)
(%)
Таблица 1 - Биодоступность примеров 32 и 135 у мышей и собак
* расчет основан на молярной дозе Примера 32 при внутривенном введении.
Ниже приведены дополнительные варианты осуществления изобретения:
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I)
где
R1 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, 9- или 10-членного бициклического гетероарила, фенила, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкокси, (C1-C6)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила и -NRcRd, где указанный 5- или 6-членный гетероарил, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, фенил, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкокси, (C1-C6) алкил, фенил-(C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
Ra представляет собой дейтерий, галоген, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилкарбонил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилкарбонил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, (C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C4)алкокси, -SO2-(C1-C4)алкила и -NRcRd;
R2 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb, причем указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно может содержать -CO- в качестве члена кольца, и при этом, когда указанный 5-членный гетероарил содержит азот в качестве кольцевого атома, указанный азот необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из R8;
Rb представляет собой дейтерий, галоген, циано, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил-CO-O-(CH2)n- или (C3-C7)циклоалкил, где n равно 1-4, и где указанный (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, -NRcRd и (C1-C4)алкокси;
Rc и Rd каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила, или Rc и Rd вместе образуют пирролидинил или пиперидинил, где указанный (C1-C6)алкил, пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано и гидрокси;
R8 выбирают из группы, состоящей из -L-PO (OH)2 и
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi,
L выбирают из группы, состоящей из связи или -CHRgO-,
m равно 0 или 1;
где каждый -CO-A-NRh- независимо представляет собой аминокислотный остаток, причем, аминокислотный остаток выбирают из природных аминокислот, или в D-, или в L-форме, или в виде смесей D- и L-форм, и где указанный аминокислотный остаток может быть замещен в α-аминогруппе заместителем Rh;
Rg, Rh, и Ri независимо выбирают из водорода и (C1-C6)алкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси и галогена;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия и галогена;
R5 выбирают из группы, состоящей из -CHR6R7, (C3-C10)циклоалкила и G, где указанный (C3-C10)циклоалкил и G необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
G представляет собой
R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, фенил, (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил, где указанный фенил, (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси и (C1-C4)алкила; при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 отличен от водорода;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или пролекарства.
Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1 выше
где
R1 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, 9- или 10-членного бициклического гетероарила, фенила, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкокси, (C1-C6)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила и -NRcRd, где указанный 5- или 6-членный гетероарил, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, фенил, (C1-C6) алкокси, (C3-C7) циклоалкокси, (C1-C6) алкил, фенил-(C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
Ra представляет собой дейтерий, галоген, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил фенил или 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, (C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C4)алкокси и -NRcRd;
R2 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb, и где указанный 5-членный гетероарил содержит азот в качестве кольцевого атома, указанный азот необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из R8;
Rb представляет собой дейтерий, галоген, циано, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, гидрокси, -NRcRd и (C1-C4)алкокси;
R c и R d каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R8 выбирают из группы, состоящей из -L-PO(OH)2,
L выбирают из группы, состоящей из связи или -CHRgO-;
Rg выбирают из водорода и (C1-C6)алкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси и галогена;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия и галогена;
R5 выбирают из группы, состоящей из -CHR6R7, (C3-C10)циклоалкила и G, где указанный (C3-C10)циклоалкил и G необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
G представляет собой
R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, фенил, (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил, где указанный фенил, (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси и (C1-C4)алкила; при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 отличен от водорода;
Или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или пролекарства.
Вариант осуществления 3. Соединение по варианту осуществления 1 или варианту осуществления 2 общей формулы (Ia),
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в варианте осуществления 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 4. Соединение по варианту осуществления 1 или варианту осуществления 2 общей формулы (Ib),
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в варианте осуществления 1, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 5. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из 5-членного гетероарила, 9-членного бициклического гетероарила, (C3-C7) циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси, где указанный 5-членный гетероарил, 9-членный бициклический гетероарил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
Вариант осуществления 6. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из 5-членного гетероарила, причем, указанный 5-членный гетероарилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
Вариант осуществления 7. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из пиразолила, имидазолила, тиазолила, изоксазолила и триазолила.
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из 9-членного бициклического гетероарила, где указанный9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
Вариант осуществления 9. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из пирроло[2,3-c]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, пиразоло[1,5-b]пиридазинила, имидазо[1,2-a]пиримидинила, бензофуранила и бензотиофенила.
Вариант осуществления 10. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из(C3-C7)циклоалкила, причем, указанный(C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из циклопропила.
Вариант осуществления 12. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из (C1-C6)алкила, причем, указанный(C1-C6)алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
Вариант осуществления 13. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из метила, этила и пропила, причем, указанные метил, этил и пропил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
Вариант осуществления 14. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 выбирают из(C1-C6)алкокси, причем, указанный(C1-C6)алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R1 представляет собой трет-бутилокси.
Вариант осуществления 16. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где Ra представляет собой метил, этилпропил, изопропил, циклопропил, -N(CH3)2 или фенил, причем, указанный метил, этилпропил, изопропил, циклопропил, -N(CH3)2 или фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора и гидрокси.
Вариант осуществления 17. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем, указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 18. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 19. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R2 выбирают из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, где указанный 5-членный гетероарил содержит кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного 5-членного гетероарила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 20. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного пиразолила или имидазолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 21. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления где R8
выбирают из группы, состоящей из -L-PO(OH)2 и
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi,
L выбирают из группы, состоящей из связи или -CHRgO-,
m равно 0 или 1;
где каждый -CO-A-NRh- независимо представляет собой аминокислотный остаток, причем аминокислотный остаток выбирают из природных аминокислот, или в D-, или в L-форме, или в виде смесей D- и L-форм, и где указанный аминокислотный остаток может быть замещен в α-аминогруппе заместителем Rh;
Rg, Rh, и Ri независимо выбирают из водорода и (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 22. Соединение по варианту осуществления 21, где -CO-A-NRh- представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из
-CO-CH2-NRh-,
-CO-CH(CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2OH)-NRh-,
-CO-CH(CH2SH)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-,
-CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh- ,
-CO-CH(CH2-фенил)-NRh-,
-CO-CH(CH2(4-гидроксифенил)-NRh-,
-CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)4-NH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)-NH-C(NH)(NH2))-NRh-,
-CO-CH-(CH2 -(4-имидазолил))-NRh- и
-CO-CH-(CH2-(3-индолил))-NRh.
Вариант осуществления 23. Соединение по варианту осуществления 21, где R8 представляет собой -CH2O-CO-CH(CH(CH3)2)-NH2.
Вариант осуществления 24. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления где R8 представляет собой -L-PO(OH)2.
Вариант осуществления 25. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R8 представляет собой -CH2-PO(OH)2.
Вариант осуществления 26. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R5 выбирают из -CHR6R7.
Вариант осуществления 27. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил, где указанный фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4)алкила; при условии, что по крайней мере один из R6 и R7 отличается от водорода.
Вариант осуществления 28. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R5 выбирают из (C3-C10)циклоалкила, где указанный (C3-C10)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4) алкил и галоген (C1-C4)алкил.
Вариант осуществления 29. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R5 выбирают из циклогексила, циклогептила, циклооктанила, адамантила, спиро[2,3]гексанила, бицикло[3,1,0]гексанила, бицикло[4,1,0]гептанила и бицикло[2,2,2]октанилаили спиро[2.5]октанила, где указанные циклогексил, циклогептил, циклооктанил, адамантил, спиро[2,3]гексанил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[4,1,0]гептанил и бицикло[2,2,2]октанил или спиро[2.5]октанил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4) алкила и галоген(C1-C4)алкила.
Вариант осуществления 30. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R5 выбирают из G, причем указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)\алкила и галоген(C1-C4)алкила и, где G представляет собой
Вариант осуществления 31. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R5 выбирают из G, причем G представляет собой
где указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила.
Вариант осуществления 32. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления, где R5 выбирают из G, причем G представляет собой
где указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила.
Вариант осуществления 33. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил, причем указанный фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4)алкила; при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 отличается от водорода;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 34. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где
R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляют собой фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 35. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, метил или этил, причем указанный метил или этил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4) алкила; при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 отличается от водорода;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 36. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4,
где
R5 выбирают из (C3-C10) циклоалкила, где указанный (C3-C10) циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4) алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 37. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где
R5 выбирают из циклогексила, циклогептила, циклооктанила, адамантила, спиро[2.3]гексанила, бицикло[3,1,0]гексанила, бицикло[4,1,0]гептанила и бицикло[2,2,2]октанила или спиро[2.5]октанила, причем указанные циклогексил, циклогептил, циклооктанил, адамантил, спиро[2,3]гексанил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[4,1,0]гептанил и бицикло[2,2,2]октанил или спиро[2.5]октанил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4) алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 38. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где
R5 выбирают из G, причем указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, и где G представляет собой
где указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 39. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где R5 выбирают из G, причем G представляет собой
где указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 40. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 33-39, где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 41. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 33-39, где R2 выбирают из пиразол-4-ила или имидазол-4-ила, причем указанный пиразол-4-ил или имидазол-4-ил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 42. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 33-39, где R2 выбирают из пиразол-4-ила, причем указанный пиразол-4-илнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 43. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 33-42, где Ra представляет собой метил, этилпропил и изопропил, причем указанный метил, этилпропил и изопропил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, циано, метокси, гидрокси и циклопропила.
Вариант осуществления 44. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где соединение выбирают из
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-броминдан-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-6-броминдан-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-7-бромтетралин-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-дифторциклогептил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
2-трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(циклогексилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(циклогексилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(циклогексилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-дифторциклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-спиро[2.5]октан-6-ил-этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-спиро[2.5]октан-6-ил-этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-дифторциклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-дифторциклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(4R)-хроман-4-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-циклопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(дифторметил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(4S)-хроман-4-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[(7S)-спиро[2.5]октан-7-ил]этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метилпропил]2-метилпиразол-3-карбоксамида; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метил-бутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(4-гидроксифенил)метил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(4S)-хроман-4-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2,3-диметилимидазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилимидазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3,5-диметилимидазол-4-карбоксамида,
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[2-(4-метилтиазол-5-ил)ацетил]амино]ацетамида,
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[2-(2-метилтиазол-5-ил)ацетил]амино]ацетамида,
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[2-(2-метилимидазол-1-ил)ацетил]амино]ацетамида,
(2S)-2-циклогексил-2-[[2-(4-диметиламинофенил)ацетил]амино]-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]ацетамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2,2-дифтор-2-фенилацетамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2,2-дифтор-бутанамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-метил-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-фенилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-фенилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-фтор-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-фтор-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида,
3-(4-хлорфенил)-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]изоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразоло[1,5-b]пиридазин-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]бензофуран-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]бензотиофен-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-изопропилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1R)-индан-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-хлороиндан-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-индан-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-6-цианоиндан-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[(1S)-тетралин-1-ил]этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-7-цианотетралин-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[-4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-(дициклопропилметил)-2-[-4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-(4,4-дифторциклогексил)-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклопентил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогептил-2-[-4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-этилбутил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(1R)-7-бромтетралин-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-2-метил-1-[[4-(3-метилимидазол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклобутил-2-[-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-(циклогексилметил)-2-[-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-2-метил-1-[[4-(3-метилимидазол-4-ил)фенил]карбамоил]бутил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-бензил-2-[-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-3-метил-1-[[4-(3-метилимидазол-4-ил)фенил]карбамоил]бутил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклопентил-2-[4-(3-метилимидазол -4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-индан-2-ил-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[-4-(3-метилимидазол -4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидрокси-1-метил-этил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2,2-дифторэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
2-циклобутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метил-бутил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метил-бутил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-спиро[2.5]октан-6-ил-этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-спиро[2.5]октан-6-ил-этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метил-бутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
2-циклобутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2,2-дифторэтил)пиразол-3-карбоксамида,
2-циклопропил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-этилбутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-этилбутил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидрокси-1-метил-этил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-втор-бутилпиразол-3-карбоксамида,
2-(циклопропилметил)-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3,3,3-трифторпропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-диметиламиноэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изобутилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-пропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-диметилциклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метил-этил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[1-циклооктил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксибутил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-диметилциклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-диметилциклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-3-изопропилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-3-этилтриазол-4-карбоксамида,
N-[1-(циклооктил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[1-циклооктил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(1-метилэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[1-циклооктил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-циклооктил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-метилсульфонилэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-3-циклопропил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метилпропил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S,2S) и (1R,2R)-2-гидрокси-1-метилпропил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-циклобутил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]бензамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2,2-диметилпропанамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]циклобутанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]циклопентанкарбоксамида,
2-(1-цианоэтил)-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
1-(1-цианоэтил)-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-циклобутил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2,3,3-триметилбутил]-2-[2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-дифтороспиро[2.5]октан-7-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-дифтороспиро[2.5]октан-7-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-дифтороспиро[2.5]октан-7-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксибутил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2,2-дифторпропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2-адамантил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидрокси-1-метил-этил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2,2-дифтор-1-метилэтил)пиразол-3-карбоксамид,
N-[(1S)-2-циклобутил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2- циклобутил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-циклобутил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2,4,4-триметил-пентил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2,3-диметилбутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2-адамантил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2-адамантил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2-адамантил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксибутил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(транс-4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-(2-гидрокси-1-метилэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-метоксиэтил)пиразол-3-карбоксамида,
2-(цианометил)-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-дифтор-5,5-диметил-циклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-дифтор-5,5-диметил-циклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидрокси-1-метилэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-дифтор-5,5-диметил-циклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-дифтор-5,5-диметил-циклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-дифтор-5,5-диметил-циклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3,3-дифторпропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-фтор-1-метилэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-тетрагидрофуран-3-ил-пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-циклогексил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-циклопентил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
2-(1-циклопропилэтил)-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-спиро[2.3]гексан-2-ил-этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2,2-диметилциклопропил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидрокси-1-метилпропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(2S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-фенилбутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(циклобутилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2,2-диметилциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2,2-диметилциклопентил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(2,2-диметилциклобутил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R,5S)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(2S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-фенилпропил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(2R)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-фенилпропил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(4,4-диметилциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(3,3-диметилциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-этилбутил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[(7R)-спиро[2.5]октан-7-ил]этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-этилбутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(циклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-изопропил-3-метилбутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-норкаран-7-ил-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-4-фториндан-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-4-фториндан-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[(7S)-спиро[2.5]октан-7-ил]этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(2-метилциклопентил)-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(2-метилциклопентил)-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(3-бицикло[2.2.2]октанил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-5,7-дифтортетралин-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-5-фтортетралин-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-циклогексил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]бутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-6-фтортетралин-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-6-фтортетралин-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-7-фтортетралин-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
N-[(1S)-1-[(1R)-7-бром-5-фтортетралин-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид; 2,2,2-трифторуксусной кислоты,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-спиро[2.5]октан-6-ил-этил]-3-изопропилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-спиро[2.5]октан-6-ил-этил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-(3,3-диметилциклопентил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-(3,3-диметилциклопентил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(6-бицикло[3.1.0]гексанил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(3S,5R)-3,5-диметилциклогексил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)циклогексил]этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-этилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-этилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-изопропилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-метилимидазол-2-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-этилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-изопропилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-бром-4-фториндан-1-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(4S)-6,8-дифторхроман-4-ил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метил-бутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-3,3-диметил-бутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2R)-2-циклопропил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2S)-2-циклопропил-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]пропил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метил-бутил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2-метил-бутил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]тиено[2,3-c]пиридин-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(4S)-8-фторхроман-4-ил]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(4S)-7-фторхроман-4-ил]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(4S)-6-фторхроман-4-ил]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-этилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-изопропилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-изопропилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида,
N-[1-[бис(3,3-дифторциклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[бис(3,3-дифторциклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1R)-1-бензил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-3-метилбутил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[циклобутил(фенил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[циклопропил(фенил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[-4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлор-5-цианофенил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(1R)-6-броминдан-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(1S)-6-броминдан-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-[циклобутил(фенил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[циклогексил-(циклопентил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(4-циклопропил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-[3-(3-гидроксипропил)триазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(3-метилтриазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил (S)-(1,1-дициклопропил-3-((4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)карбамата,
трет-бутил (S)-(1,1-дициклопропил-3-((4-(4-метилоксазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)карбамата,
трет-бутил-N-[1-(дициклопропилметил)-2-[-4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)-3-гидрокси-анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[4-(1-гидроксициклопропил)-2-метилпиразол-3-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[-4-(4,5-диметилимидазол-1-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-оксо-2-[4-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)анилино]этил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[3-метил-5-(трифторметил)имидазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[1-метил-5-(трифторметил)имидазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(1R)-7-бромтетралин-1-ил]-2-[4-(2-метилимидазол-1-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
N-[1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-(4,4-дифторциклогексил)-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклопентил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-броминдан-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол -4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-6-броминдан-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол -4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(2-хлор-5-цианофенил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-7-бромтетралин-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-фтор-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-фенилтриазол-4-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-1-фтор-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(4-циклопропил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-метилизоксазол-4-карбоксамида,
N-[1-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]-2-[4-(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метил-пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(5-метокси-3-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(5-этокси-3-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(4-метилоксазол-5-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидрокси-1-метилэтил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(2,4-диметилпиразол-3-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[4-(1-гидроксициклопропил)-2-метилпиразол-3-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(4,5-диметилимидазол-1-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-оксо-2-[4-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)анилино]этил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-7-бромтетралин-1-ил]-2-[4-(2-метилимидазол-1-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
2-Метил-N-[(1S)-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[(1R)-тетралин-1-ил]этил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1R)-индан-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[(1S)-индан-1-ил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
2-Метил-N-[(1S)-2-[4-(2-метилимидазол-1-ил)анилино]-2-оксо-1-[(1R)-тетралин-1-ил]этил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(4-метил-1H-имидазол-5-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(4-изопропил-1H-имидазол-5-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(4-циклопропил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(4-метил-1H-пиразол-5-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(3-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-дициклопропил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диизопропил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(3-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(3-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(3-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-пропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(3-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-пропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(5-изопропил-3-метил-имидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(5-циклопропил-3-метил-имидазол-4-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(2-метил-3-пиридил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3-метил-4-пиридил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-имидазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[2-(гидроксиметил)-3-пиридил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[3-(гидроксиметил)-5-метилизоксазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метилизоксазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-1-фтор-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[3-гидрокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[3-гидрокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[3-гидрокси-4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
циклопропил N-[(1S)-1-циклогексил-2-[3-гидрокси-4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
циклопропил N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3,5-диметилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
циклопропил N-[(1S)-1- циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]карбамата,
циклопропил-N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]карбамата,
циклопропил N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
циклопропил N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
циклобутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
бензил N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
3-пиридилметил N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
2-пиридилметил N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-1-фтор-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-1-фтор-циклопропанкарбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-[5-(1-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогептил-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-бензгидрил-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метилимидазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(3-амино-5-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-циклогексил-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2-[4-(5-амино-3-метил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-циклогептил-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[[4-(3-амино-5-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]-2,2-ди(циклобутил)этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида гидрохлорида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[5-метил-3-(метиламино)-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[3-(диметиламино)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-[4-(гидроксиметил)триазол-1-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-[4-(2-гидроксиэтил)триазол-1-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-[4-(3-гидроксипропил)триазол-1-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-[5-(2-гидроксиэтил)триазол-1-ил]анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
трет-бутил-N-[(1S)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-[4-(5-изопентилтриазол-1-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[3-гидроксипропил(метил)карбамоил]амино]ацетамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамида,
(2S)-2-циклогексил-2-(диэтилкарбамоиламино)-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]ацетамида,
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]амино]ацетамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(1-гидрокси-1-метил-этил)пирролидин-1-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пирролидин-1-карбоксамида,
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[изопропил(метил)карбамоил]амино]ацетамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пиперидин-1-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропил-пирролидин-1-карбоксамида,
(2S)-2-циклогексил-N-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-[[4-гидроксибутил(метил)карбамоил]амино]ацетамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]пирролидин-1-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]морфолин-4-карбоксамида,
4-Гидроксибутил-N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
[(1R,4R)-4-гидрокси-1-метилпентил] N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
[(1S,4S)-4-гидрокси-1-метилпентил] N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]карбамата,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[1-(гидроксиметил)-3,5-диметилпиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[циклогексил-(циклопентил)метил]-2-[4-(3-метилимидазол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[3-метил-5-(трифторметил)имидазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-[1-метил-5-(трифторметил)имидазол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-(1,1-Бис(3-хлорфенил)-3-((4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида,
N-(1,1-Бис(3-фторфенил)-3-((4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)амино)-3-оксопропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида и
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или пролекарств.
Вариант осуществления 45. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 46. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 47. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 48. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 49. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 50. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-этил]-2-этилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 51. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-этил]-2-(2-гидрокси-1-метил-этил)пиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 52. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-этил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 53. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-пропилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 54. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-этил]-2-(3,3,3-трифторпропил)пиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 55. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой транс N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 56. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой транс N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-(4-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 57. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-1-циклогексил-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-3-изопропилтриазол-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 58. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-1-[(1S)-индан-1-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 59. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой N-[(1S)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксо-1-[(1S)-тетралин-1-ил]этил]-2-метилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Вариант осуществления 60. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где
R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил, причем указанный фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил или этил, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4)алкила; при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 отличается от водорода;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазолила или пиразолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 61. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где
R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляют собой фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазолила или пиразолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 62. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где R5 выбирают из -CHR6R7, и где R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, метил или этил, причем указанный метил или этил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C1-C4) алкила; при условии, что по меньшей мере один из R6 и R7 отличается от водорода;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазолила или пиразолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 63. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4,
где
R5 выбирают из (C3-C10)циклоалкила, где указанный (C3-C10)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где указанные пиразолил или имидазолил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 64. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где
R5 выбирают из циклогексила, циклогептила, циклооктанила, адамантила, спиро[2.3]гексанила, бицикло[3,1,0]гексанила, бицикло[4,1,0]гептанила и бицикло[2,2,2]октанила или спиро[2.5]октанила, причем указанные циклогексил, циклогептил, циклооктанил, адамантил, спиро[2.3]гексанил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[4,1,0]гептанил и бицикло[2,2,2]октанил или спиро[2.5]октанил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4) алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазолила или пиразолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 65. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где
R5 выбирают из G, причем указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила, и где G представляет собой
где указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазолила или пиразолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 66. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 1-4, где R5 выбирают из G, причем G представляет собой
где указанный G необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано, гидрокси, (C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкила;
R1 представляет собой пиразолил, причем указанный пиразолилнеобязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
и где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенныйзаместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазолила или пиразолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
Вариант осуществления 67. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 60-66, где R2 выбирают из пиразолила или имидазолила, причем указанные пиразолил или имидазолил содержат кольцевой атом азота, замещенныйзаместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазолила или пиразолила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 68. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 60-67, где R2 выбирают из пиразол-4-ила или имидазол-4-ила, причем указанные пиразол-4-ил или имидазол-4-ил содержат кольцевой атом азота, замещенныйзаместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного имидазол-4-ила или пиразол-4-ила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 69. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 60-67, где R2 выбирают из пиразол-4-ила, причем указанный пиразол-4-илсодержат кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного пиразол-4-ила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 70. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 60-69, где R8
выбирают из группы, состоящей из -L-PO(OH)2 и
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi,
L выбирают из группы, состоящей из связи или -CHRgO-,
m равно 0 или 1;
где каждый -CO-A-NRh- независимо представляет собой аминокислотный остаток, причем аминокислотный остаток выбирают из природных аминокислот, или в D-, или в L-форме, или в виде смесей D- и L-форм, где указанный аминокислотный остаток может быть замещен в α-аминогруппе заместителем Rh;
Rg, Rh, и Ri независимо выбирают из водорода и (C1-C6)алкила.
Вариант осуществления 71. Соединение по варианту осуществления 60, где -CO-A-NRh- представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из
-CO-CH2-NRh-,
-CO-CH(CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2OH)-NRh-,
-CO-CH(CH2SH)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-,
-CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh- ,
-CO-CH(CH2-фенил)-NRh-,
-CO-CH(CH2(4-гидроксифенил)-NRh-,
-CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)4-NH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)3 -NH-C(NH)(NH2))-NRh-,
-CO-CH-(CH2 -(4-имидазолил))-NRh- и
-CO-CH-(CH2-(3-индолил))-NRh.
Вариант осуществления 72. Соединение по варианту осуществления 70, где R8 представляет собой -CH2O-CO-CH(CH(CH3)2)-NH2.
Вариант осуществления 73. Соединение по варианту осуществления 70, где R8 представляет собой -CH2-PO(OH)2.
Вариант осуществления 74. Соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления 60-73, где Ra представляет собой метил, этилпропил, изопропил, циклопропил, -N(CH3)2 или фенил, причем, указанный метил, этилпропил, изопропил, циклопропил, -N(CH3)2 или фенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора , циано, гидрокси, и циклопропила.
Вариант осуществления 75. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1 выбранное из
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилдигидрофосфата,
[4-[4-[[(2S)-2-циклогексил-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]ацетил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфата,
[3,5-диметил-4-[4-[[(2S)-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]-3,3-дифенилпропаноил]амино]фенил]пиразол-1-ил]метилдигидрофосфата,
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-этилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфата и
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[[2-(-2-гидрокси-1-метил-этил)пиразол-3-карбонил]амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилдигидрофосфата
или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 76. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилфосфат или его гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 77. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 78. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой [4-[4-[[(2S)-2-циклогексил-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]ацетил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 79. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой [3,5-Диметил-4-[4-[[(2S)-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]-3,3-дифенил-пропаноил]амино]фенил]пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 80. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-этилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 81. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[[2-(2-гидрокси-1-метил-этил)пиразол-3-карбонил]амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 82. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет динатрия [4-[4-[[(2S)-2-циклогексил-2-[(2-метилпиразол-3-карбонил)амино]ацетил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 83. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метил (2S)-2-амино-3-метил-бутаноат или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 84. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой
динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-этилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилфосфат или его гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 85. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой
динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[[2-[(1S)-2-гидрокси-1-метил-этил]пиразол-3-карбонил]амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметил-пиразол-1-ил]метилфосфат или его гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 86. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропил-пиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 87. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 88. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 89. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамидную соль серной кислоты.
Вариант осуществления 90. Соединение по приведенному выше варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамидную соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НИТРИЛСОДЕРЖАЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2021 |
|
RU2786722C1 |
| НИТРИЛСОДЕРЖАЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2021 |
|
RU2820150C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
| БЕНЗОТИАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ | 2018 |
|
RU2778370C2 |
| ФЕНОКСИПИРИДИНИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ PDE4-ОПОСРЕДОВАННЫХ БОЛЕЗНЕННЫХ СОСТОЯНИЙ | 2009 |
|
RU2509077C2 |
| ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2673079C2 |
| ТИАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ NMDA | 2014 |
|
RU2703273C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ АКТИВНОСТИ CFTR | 2015 |
|
RU2767460C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕЙКОЗОВ | 2019 |
|
RU2804709C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ | 2014 |
|
RU2674028C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении IL-17. В формуле (I) R1 выбирают из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, который содержит от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, 9- или 10-членного бициклического гетероарила, который содержит от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, фенила, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкокси, (C1-C6)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила и -NRcRd, где указанный 5-членный гетероарил, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, фенил, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкокси, (C1-C6)алкил, фенил-(C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra; Ra представляет собой галоген, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, или 4-6-членный гетероциклоалкил, который содержит 1 гетероатом, выбранный из O, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, (C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, -SO2-(C1-C4)алкила и -NRcRd; R2 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb, причем указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно может содержать -CO- в качестве члена кольца, и при этом, когда указанный 5-членный гетероарил содержит азот в качестве кольцевого атома, указанный азот необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из R8; Rb представляет собой гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано и гидрокси; Rc и Rd каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила, или Rc и Rd вместе образуют пирролидинил или пиперидинил, где указанный (C1-C6)алкил, пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси; R8 выбирают из группы, состоящей из -L-PO(OH)2 и -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi, L выбирают из группы, состоящей из -CHRgO-, m равно 0 или 1; где каждый -CO-A-NRh- представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из -CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-; Rg, Rh и Ri независимо выбирают из водорода и (C1-C6)алкила; R3 выбирают из водорода, гидрокси и галогена; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой -CHR6R7, где каждый R6 и R7 независимо представляет собой (C3-C7)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано и (C1-C4)алкила. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил., 485 пр.
1. Соединение формулы (I)
,
где R1 выбирают из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, который содержит от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, 9- или 10-членного бициклического гетероарила, который содержит от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, фенила, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкокси, (C1-C6)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила и -NRcRd, где указанный 5-членный гетероарил, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, фенил, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкокси, (C1-C6)алкил, фенил-(C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra;
Ra представляет собой галоген, гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, или 4-6-членный гетероциклоалкил, который содержит 1 гетероатом, выбранный из O, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, (C1-C4)алкила, (C3-C7)циклоалкила, -SO2-(C1-C4)алкила и -NRcRd;
R2 выбирают из группы, состоящей из 5- или 6-членного гетероарила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb, причем указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно может содержать -CO- в качестве члена кольца, и при этом, когда указанный 5-членный гетероарил содержит азот в качестве кольцевого атома, указанный азот необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из R8;
Rb представляет собой гидрокси, -NRcRd, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси или (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из дейтерия, галогена, циано и гидрокси;
Rc и Rd каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила, или Rc и Rd вместе образуют пирролидинил или пиперидинил, где указанный (C1-C6)алкил, пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси;
R8 выбирают из группы, состоящей из -L-PO(OH)2 и
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi,
L выбирают из группы, состоящей из -CHRgO-,
m равно 0 или 1;
где каждый -CO-A-NRh- представляет собой аминокислотный остаток, выбранный из -CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-;
Rg, Rh и Ri независимо выбирают из водорода и (C1-C6)алкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой -CHR6R7, где каждый R6 и R7 независимо представляет собой (C3-C7)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано и (C1-C4)алкила;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, имеющее общую формулу (Ia)
,
где заместители являются такими, как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где R1 выбирают из 5-членного гетероарила, который содержит от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, 9-членного бициклического гетероарила, который содержит от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси, причем указанный 5-членный гетероарил, 9-членный бициклический гетероарил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкокси необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Ra.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 выбирают из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем 5-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 выбирают из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, причем указанный 5-членный гетероарил содержит кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и другие кольцевые атомы указанного 5-членного гетероарила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
6. Соединение по п. 4, где R2 выбирают из пиразолила и имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
7. Соединение по п. 6, где R2 выбирают из пиразол-4-ила или имидазол-4-ила, причем указанный пиразол-4-ил или имидазол-4-ил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкила.
8. Соединение по п. 5, где R2 выбирают из пиразолила и имидазолила, причем указанный пиразолил или имидазолил содержит кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, а другие кольцевые атомы указанного 5-членного гетероарила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из Rb.
9. Соединение по п. 8, где R2 выбирают из пиразол-4-ила или имидазол-4-ила, причем указанный пиразол-4-ил или имидазол-4-ил содержит кольцевой атом азота, замещенный заместителем, выбранным из R8, и где другие кольцевые атомы указанного пиразол-4-ила или имидазол-4-ила необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из(C1-C6)алкила.
10. Соединение по любому из пп. 1-3, 5, 8 и 9, где R8 представляет собой -CH2-O-PO(OH)2.
11. Соединение по п. 1, выбранное из
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-пропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фторанилино]-2-оксоэтил]-2-этилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-фтор-анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(3-гидроксипропил)пиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-[5-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксианилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-2,2-дициклопропил-1-[[4-(3-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]карбамоил]этил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида,
N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диэтил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксамида и
N-[(1S)-1-[ди(циклобутил)метил]-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-(2-гидрокси-1-метилэтил)пиразол-3-карбоксамида.
12. Соединение по п. 1, выбранное из
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилдигидрофосфата,
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-этилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилдигидрофосфата,
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[[2-(2-гидрокси-1-метилэтил)пиразол-3-карбонил]амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилдигидрофосфата и
[4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метил (2S)-2-амино-3-метилбутаноата
или их фармацевтически приемлемых солей.
13. Соединение по п. 1, выбранное из
динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-изопропилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилфосфата,
динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[(2-этилпиразол-3-карбонил)амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилфосфата и
динатрия [4-[4-[[(2S)-3,3-дициклопропил-2-[[2-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]пиразол-3-карбонил]амино]пропаноил]амино]фенил]-3,5-диметилпиразол-1-ил]метилфосфата.
14. Соединение по п. 1, выбранное из N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамида и его фармацевтически приемлемой соли.
15. Соединение по п. 1, представляющее собой N-[(1S)-1-(дициклопропилметил)-2-[4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)анилино]-2-оксоэтил]-2-изопропилпиразол-3-карбоксамидную соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты.
16. Соединение по любому из пп. 1-15 для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, чувствительного к ингибированию IL-17.
17. Соединение по п. 16 для применения в лечении аутоиммунных заболеваний.
18. Соединение по п. 16 для применения в лечении псориаза, анкилозирующего спондилита, спондилоартрита или псориатического артрита.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении IL-17, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 вместе с фармацевтически приемлемой основой или наполнителем или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
| Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов | 1917 |
|
SU97A1 |
| WO 00/29399 A1, 25.05.2000 | |||
| US 6288091 B1, 11.09.2001 | |||
| FANG X | |||
| ET AL, Tetrahydroisoquinoline Derivatives As Highly Selective and Potent Rho Kinase Inhibitors, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2010, 53(15), pp | |||
| Приспособление для подачи сверла в ручных сверлильных приборах | 1926 |
|
SU5727A1 |
| MOUKHA-CHAFIQ O | |||
| ET AL, Parallel Solution-Phase Synthesis and General | |||
