АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2008 года по МПК A61K31/485 A61P9/00 

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного антиаритмического препарата.

На сегодняшний день известно, что налтриндол является антагонистом δ-опиоидных рецепторов [3] и не оказывает антиноцицептивный эффект [1], другие его свойства пока не изучены.

Использованное нами средство naltrindol было закуплено в фирме Tocris Cookson Ltd (Bristol, UK).

По своей структуре это соединение непептидной природы следующего состава:

Нами впервые выявлено его антиаритмическое действие.

Ранее было показано, что инъекция эндогенного антагониста опиоидных рецепторов (ОР) налоксона сопровождается повышением толерантности сердца к аритмогенному действию острой ишемии и реперфузии [2]. Учитывая данные результаты, мы предположили, что налтриндол также может обладать антиаритмическим действием.

Изобретение будет понятно из следующего описания:

Эксперименты проведены на крысах-самцах линии Вистар массой 180-200 г, наркотизированных кетамином (50 мг/кг внутрибрюшинно). Аритмии моделировали при помощи окклюзии левой коронарной артерии (10 мин) с последующим восстановлением коронарного кровотока (реперфузия 10 мин). Во время ишемии и реперфузии регистрировали ЭКГ в первом грудном отведении с определением частоты возникновения желудочковых нарушений ритма сердца (экстрасистолии, тахикардия и фибрилляция) в группе. Запись и обработку данных ЭКГ осуществляли при помощи усилителя биопотенциалов (УБФ4-03, Россия) и ПЭВМ IBM/AT/486 с использованием оригинального пакета прикладных программ. Налтриндол растворяли 0,9% раствором NaCl и вводили экспериментальным животным внутривенно в дозе 10 мг/кг за 25 мин до коронароокклюзии.

Результаты обрабатывали статистически, используя метод χ².

Пример. Исследование антиаритмической активности налтриндола проводилось по следующей схеме. В группу опытных животных нами было взято 17 крыс, которым за 25 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. Для сравнения полученных эффектов была проведена серия экспериментов с известным антиаритмиком пропранололом. В качестве контрольной группы брали 21 животное, которым за 25 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился 0,9% раствор NaCl. Затем в каждой серии экспериментов мы проводили запись ЭКГ в первом грудном отведении и подсчитывали частоту встречаемости множественных желудочковых экстрасистол (МЖЭ), желудочковой тахикардии (ЖТ), желудочковой фибрилляции (ЖФ), а также количество животных без нарушений сердечного ритма (БЖА). Результаты суммировались по каждой группе и статистически обрабатывались по непараметрическому критерию χ².

Прекращение и последующее возобновление коронарного кровотока у интактных животных приводит к появлению желудочковых нарушений сердечного ритма в 95% случаев.

При ишемии, как показано в таблице 1, введение налтриндола (1 мг/кг) приводит к уменьшению частоты возникновения желудочковых аритмий с 95 до 76%. При реперфузии достоверно увеличивается число животных без нарушений сердечного ритма и снижается вероятность развития МЖЭ на 25% и ЖТ - на 41%. Аналогичные эффекты были обнаружены у пропранолола, но в концентрации, превосходящей используемую концентрацию налтриндола в 3 раза.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что на модели ишемических и реперфузионных аритмий налтриндол обладает выраженным антиаритмическим эффектом в отношении реперфузионных аритмий.

Таким образом, данный опиоид может быть использован в качестве нового антиаритмического препарата.

Таблица 1Частота ишемических и реперфузионных аритмий у крыс на фоне предварительного введения налтриндола (1 мг/кг) и пропранолола (5 мг/кг) за 25 мин до коронароокклюзии ИшемияРеперфузия БЖАМЖЭЖТЖФБЖАМЖЭЖТЖФКонтроль120173120194(n-21)(5%)(95%)(81%)(14%)(5%)(95%)(90%)(19%)     **** Налтриндол41313351292(1 мг/кг)(24%)(76%)(76%)(18%)(29%)(71%)(53%)(12%)(n=17)        Пропранолол    **** (3 мг/кг)31110241082(n=14)(21%)(79%)(71%)(14%)(29%)(71%)(57%)(14%)Примечания: *Р<0,05, **Р<0,01 - достоверность по отношению к контролю.

ЛИТЕРАТУРА

1. Crook Т.J., Kitchen I., Hill R.G. Effects of the δ-opioid receptor antagonist naltrindole on antinociceptive responses to selective δ-agonists in post-weanling rats. Br. J. Pharmacol. 1992; 107:573-576.

2. Fagbemi O., Lepran I., Parratt J.R. Naloxone inhibits early arrhythmias resulting from coronary ligation. Brit J Pharmacol 1982; 76:504-506.

3. Sofuoglu M., Portoghese P.S., Takemori A.E. Differential antagonism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog (NTB) in mice: evidence for delta opioid receptor subtypes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 257:676-680.

Изобретение обладает антиаритмической активностью. В этом качестве применили непептидный антагонист опиоидных рецепторов налтриндол. На модели ишемических и реперфузионных аритмий налтриндол обладал выраженным антиаритмическим эффектом. 1 табл.

Применение непептидного антагониста опиоидных рецепторов налтриндола в качестве антиаритмического средства.