АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2001 года по МПК A61K38/10 

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного антиаритмического препарата 1 класса.

Предлагаемый в качестве антиаритмического препарата ноцицептин (орфанин FQ) был идентифицирован Meunier J.C. с соавт. в 1995 г.

По своей структуре это гептадекапептид следующего аминокислотного состава:
Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg- Lys-Leu-Ala-Asp-Gln [1, 2].

На сегодняшний день известно, что ноцицептин обладает гипотензивными, диуретическими, антинатрийуретическими свойствами [3, 4].

Использованный нами препарат был синтезирован в Institute of Molecular Pharmacology (Берлин, Германия) и предоставлен нам др. Erika Albrecht (Institute of Molecular Pharmacology, Berlin, Germany).

Нами впервые выявлено его антиаритмическое действие.

Ранее было показано, что активация опиатных рецепторов сопровождается повышением устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям [5]. Вместе с тем, обнаружены функциональные антагонисты опиоидных пептидов (холецистокинин, FMRFamide-lile пептиды, нейропептид FF и др.), которые оказывают эффекты, прямо противоположные действию опиоидов на сердечно-сосудистую систему [6] . Недавно был идентифицирован "антиопиоид" - ноцицептин (орфанин FQ) [1, 2]. Специфические рецепторы орфанина (ORL 41 O-рецепторы) сопряжены через G-белки с аденилатциклазой [1, 2]. Такое взаимодействие орфанина FQ с аденилатциклазой ведет к угнетению синтеза цАМФ [2], являющегося эндогенным аритмогенным фактором [7]. Следовательно, снижение уровня циклического аденозинмонофосфата под влиянием орфанина FQ должно, теоретически, способствовать повышению электрической стабильности сердца. Вместе с тем, ранее нами было показано, что опиоидные пептиды также обладают антиаритмической активностью [5]. Поэтому мы провели исследование влияния ноцицептина на резистентность сердца к действию аритмогенных факторов.

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Эксперименты проведены на крысах-самцах линии Вистар массой 180-200 г. Было проведено 6 серий опытов по 14-18 животных в каждой. Аритмии моделировали с помощью внутривенного введения аконитина ("Sigma", США) в дозе 50 мкг/кг под легким эфирным наркозом. Аконитин (1 мг) суспендировали в 20 мкл твина-80 и смешивали с 20 мл 0,9% раствора NaCl. Полученную суспензию вводили из расчета 1 мл на 1 кг массы тела. В течение 5 мин после инъекции регистрировали ЭКГ во втором грудном отведении с определением частоты возникновения желудочковых экстрасистол (ЖЭ), эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и желудочковой фибрилляции (ЖФ) в группе. Запись и обработку данных ЭКГ осуществляли при помощи усилителя биопотенциалов (УБФ4-03, Россия) и ПЭВМ IBM/AT/486 с использованием оригинального пакета прикладных программ. Ноцицептин ex tempore растворяли в изотоническом растворе NaCl и вводили внутривенно за 10 мин до инъекции аконитина, провоцирующего нарушения сердечного ритма. В качестве препарата сравнения использовали известный антиаритмик 1 класса мекситил в дозах 0.4 мг/кг и 4 мг/кг внутривенно [8].

Результаты обрабатывали статистически, используя метод χ² и t-критерий Стьюдента.

Пример. Было установлено, что ноцицептин влияет на устойчивость сердца к аритмогенному действию аконитина. Этот препарат способствовал удлинению латентного периода от момента инъекции аконитина до появления желудочковых аритмий, причем этот эффект был дозозависимым (табл. 1). Так, при использовании дозы орфанина FQ, равной 0.1 мг/кг, продолжительность вышеназванного периода не изменялась, в случае введения пептида в дозе 0,2 мг/кг - возрастала на 30%, а в дозе 0.4 мг/г ноцицептин увеличивал этот показатель почти в 2 раза.

Мекситил в дозе 0.4 мг/г не оказывал эффекта на аритмогенное действие аконитина и только при использовании этого препарата в дозе 4 мг/кг, то есть в 10 раз большей, чем в случае применения ноцицептина, мы отметили увеличение латентного периода на 30% (табл. 2).

Полученные данные свидетельствуют о том, что на модели аконитиновых аритмий ноцицептин обладает выраженным антиаритмическим действием и при сравнении с известным антиаритмическим препаратом 1 класса мекситилом ноцицептин оказывает более чем в 10 раз более выраженное действие.

Литература
1. Meunier J. C., Molereau C., Toll L., Suaudeau C., Moisand C., Alvinerie P., Butour J.-L., Guillemot J.-C., Ferrara P., Mansarrat B., Mazarguil H. , Vassart G., Parmeutier M., Costentin J. Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL41 Oreceptor. Nature 1995; 377:532-535.

2. Reinscheid R.K., Nothacker H.P., Bourson A., Ardati A., Henningsen R. A. , Bunzow J.R., Grandy D.K., Langen H., Monsma F.J., Civelli O. Orphanin FQ: A neuropeptide that activates an opiodloke G protein-coupled receptor. Science 1995; 270: 792-794.

3. Champion H.C., Czapla M.A., Kadowitz P.J. Nociceptin, an endogenous ligand for the ORL1 receptor, decreases cardiac output and total peripheral resistance in the rat. Peptides 1997; 18(5): 797-732.

4. Kapusta D.R., Sezen S.F., Chang J.K., Lippton H., Kenings V.A. Diuretic and antinattriuretic responses produced by the endogenous opioid-like peptide, nociceptin (orphanin FQ). Life Sci. 1997; 60(1): PL15-21.

5. Лишманов Ю. Б., Маслов Л.Н., Ласукова T.B. Роль опиоидной системы в адаптации организма и защите сердца при стрессе//Усп.физиол.наук. - 1997. - т. 28. - N 1. - С. 75-96.

6. Тиняков Р.Л., Парин С.Б., Крылов В.Н., Соколова Н.А., Беспалова Ж.Д., Дубинин В.А., Каменский А.А., Ашмарин И.П. Реанимирующее действие FMRFa-подобных пептидов при клинической смерти у крыс. - Бюлл. экспер. биол. и мед., 1996; 121(4): 417-419.

7. Lubbe W.F., Gilchrist A.I., Holland R.K. Adenine nucleotides and ventricular fibrillation// J. Mol. Cell. Cardiol. - 1987. - V. 19. - Suppl. - N 5. - P. 23-33.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч. 1. - М.: Медицина, 1993, с. 472-473.

Изобретение относится к медицине и кардиологии. Предложено новое антиаритмическое средство 1 класса. В качестве такого средства предлагается гептадекапептид следующего аминокислотного состава: Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asp-Gln - известный как ноципентин. Предложенный препарат оказался в 10 раз эффективнее известного антиаритмика 1 класса мекситила на модели аконитиновых аритмий. 2 табл.

Применение ноцицептина в качестве антиаритмического средства.