АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2005 года по МПК A61K38/10 A61P9/06 

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного антиаритмического препарата.

На сегодняшний день известно, что лиганды опиоидных рецепторов обладают анальгетическим [3] и иммуномодуляторным [2] действиями.

Использованное средство дельторфин D было синтезировано в Department of Pathology, University of Kentucky (Lexington, Kentucky, USA).

По своей структуре это соединение пептидной природы следующего состава:

Tyr-D-Leu-Phe-Ala-Asp-Val-Ala-Ser-Thr-Ile-Gly-Asp-Phe-His-Ser-Ile-NH₂

Впервые выявлено его антиаритмическое действие.

Ранее было показано, что инъекция пептидных агонистов μ-опиоидных рецепторов сопровождается повышением толерантности сердца к аритмогенному воздействию адреналина, аконитина и CaCl₂ [1]. Учитывая полученные результаты, предположим, что препарат дельторфин D, способный связываться с опиоидными рецепторами, также может обладать антиаритмическим действием. В связи с чем произведено исследование влияния дельторфина D на устойчивость сердца к аритмогенному действию кратковременной ишемии и последующей реперфузии.

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 200-250 г, наркотизированных кетамином (50 мг/кг внутрибрюшинно). Аритмии моделировали при помощи окклюзии левой коронарной артерии (10 мин) и последующим восстановлением коронарного кровотока (реперфузия 10 мин) [4]. Во время всего эксперимента животные находились на искусственной вентиляции комнатным воздухом, которую осуществляли с помощью модернизированного аппарата РО-2 (Санкт-Петербург, Россия). В течение ишемии и реперфузии регистрировали ЭКГ во втором грудном отведении с определением частоты возникновения желудочковых нарушений ритма сердца (экстрасистолии, тахикардии и фибрилляции) в группе. Запись и обработку данных ЭКГ осуществляли при помощи усилителя биопотенциалов (УБФ4-03, Россия) и компьютера Pentium с использованием оригинального пакета прикладных программ. Дельторфин D растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с последующим разведением в 45%-ном водном растворе 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Sigma-RBI, Natick, МА, США). Исследуемый препарат вводили внутривенно за 15 мин до коронароокклюзии в дозе 0,3 мг/кг. Контролем служили животные, у которых моделировали кратковременную ишемию и реперфузию без введения препаратов. Результаты обрабатывали статистически, используя метод χ² и t-критерий Стьюдента.

Пример. Исследование антиаритмической активности дельторфина D проводилось по следующей схеме.

В качестве контрольной группы было взято 15 животных, которым за 15 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился изотонический раствор NaCl. B группу опытных животных было взято 14 крыс, которым за 15 мин до коронароокклюзии внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. Затем в каждой серии экспериментов проводили запись ЭКГ во втором грудном отведении и подсчитывали частоту встречаемости множественных желудочковых экстрасистол (МЖЭ), эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и желудочковых фибрилляций (ЖФ), а также количество животных без нарушений сердечного ритма (БЖА). Результаты суммировались по каждой группе и статистически обрабатывались по непараметрическому критерию χ².

При ишемии, как показано в таблице 1, введение дельторфина D (0,3 мг/кг) приводит к уменьшению частоты возникновения МЖЭ в 1,5 раза, ЖТ - в 2,5 раза. Кроме того, в 3 раза увеличивается число крыс без желудочковых аритмий. При реперфузии снижается вероятность развития ЖТ и МЖЭ в 3,8 и 2,4 раза соответственно. Кроме того, в 3 раза увеличивается количество животных без нарушений сердечного ритма.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на модели ишемических и реперфузионных аритмий дельторфин D обладает выраженным антиаритмическим эффектом как во время 10-минутной коронароокклюзии, так и при последующей реперфузии.

Таким образом, данный препарат может быть использован в качестве нового антиаритмического препарата.

Таблица1 ИшемияРеперфузия БЖА(%)МЖЭ(%)ЖТ(%)БЖА(%)МЖЭ(%)ЖТ(%)Контроль(n=15)2(13)13(87)11(73)2(13)12(86)8(53)Дельторфин D***  ****(0,3 мг/кг) (n=14)6(43)8(57)4(29)6(43)5(36)2(14)Примечания: * Р<0.01; ** Р<0.025; *** Р<0.05 (достоверность по отношению к контролю)

ЛИТЕРАТУРА

1. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Крылатов А.В. Периферические μ-опиатные рецепторы и регуляция устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям. БЭБМ. 1998. 125(6): С.650-653.

2. Plotnikoff N., Miller G. Enkephalins as immunomodulators. Int. J. Immunopharm. 1983. 5(5): P.437-441

3. Roemer D., Buescher H., Hill R. et al A synthetic enkephalin with prolonged par-enteral and oral analgesic activity. Nature. 1977. №268. Р.547-549.

4. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase h., Gross G.J. TAN-67, δ₁-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of G_i/o proteins and К_АТР channels. Am. J. Physiol. 1998. 274: H909-H914.

Предложено новое антиаритмическое средство. Средство представляет собой пептидный лиганд опиоидных рецепторов дельторфин D (соединение формулы I). Действие средства связано со стимуляцией опиоидных рецепторов и приводит к уменьшению частоты возникновения множественных желудочковых экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии, Tyr-D-Leu-Phe-Ala-Asp-Val-Ala-Ser-Thr-Ile-Gly-Asp-Phe-His-Ser-Ile-NH₂ (I). 1 табл.

Применение лиганда опиоидных рецепторов дельторфина D в качестве нового антиаритмического средства.