Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 321 588

(13)

(51)

МПК

C07D453/02(2006-01-01)

A61K31/439(2006-01-01)

A61P1/00(2006-01-01)

A61P11/00(2006-01-01)

A61P13/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2005101409/04, 2003-06-18

(24)

Дата начала отсчета патента

2003-06-18

(22)

дата подачи заявки

2003-06-18

(45)

опубликовано

2008-04-10

(72)

авторы

Прат-Кинонес МарияБуиль-Альберо Мария-АнтонияФернандес-Форнер Мария-Долорс

(73)

патентообладатели

Альмираль Аг

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

КАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D453/02 A61K31/439 A61P1/00 A61P11/00 A61P13/00

Описание патента на изобретение RU2321588C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Реферат патента 2008 года КАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой четвертичную аммониевую соль формулы (II)

в которой R1 означает группу, выбранную из фенила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, бензила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила; R2 означает группу, выбранную из C₁-C₈-алкила, С₂-С₈-алкенила, С₂-С₈-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С₃-С₇-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С₃-С₇-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила; циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкокси, где C₁-C₈-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C₁-C₈-алкокси группами, а C₁-C₈-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы, m означает целое число от 1 до 6; n означает 0 или 1; А представляет собой -CH₂-, -CH=CH-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe-группу; В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₈-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С₃-С₇-циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы, где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C₁-C₈-алкильную группу и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкила, -OR', -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше, где C₁-C₈-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C₁-C₈-алкоксигруппами, а C₁-C₈-алкоксигруппы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; X^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси. Изобретение также относится к способу ингибирования, фармацевтической композиции, комбинированному продукту и их применению для терапевтического лечения в качестве антагонистов М3 мускариновых рецепторов. Технический результат - получение новых соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 5 н. и 18 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 321 588 C2

1. Соединение, которое представляет собой четвертичную аммониевую соль формулы (II)

R2 означает группу, выбранную из C₁-C₈-алкила, С₂-С₈-алкенила, C₂-C₈-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С₃-С₇-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С₃-С₇-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила;

циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкокси, где C₁-C₈-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C₁-C₈-алкокси группами, a C₁-C₈-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами;

р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы,

m означает целое число от 1 до 6;

n означает 0 или 1;

А представляет собой -СН₂-, -СН=СН-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe- группу;

В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₈-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С₃-С₇-циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы; где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С₁-С₈-алкильную группу; и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C₁-C₈-алкила, -OR, -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше; где C₁-C₈-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C₁-C₈-алкокси группами, а C₁-C₈-алкокси группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами;

X^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты;

включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси;

при условии, что когда циклическая группа представленная в R1 является незамещенной или имеет только один заместитель, то R2 имеет, по крайней мере, один заместитель, и

при дополнительном условии, что соединение не представляет собой 1-аллил-3-(R)[бензил-(4-фторфенил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан,

3-(R)[бензил-(4-фторфенил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат,

1-аллил-3-(R)[бензил-пара-толилкарбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат,

3-(R)[бензил-пара-толилкарбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой группу, выбранную из фенила, 2-тиенила, 3-тиенила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, фуран-2-илметила или фуран-3-илметила, причем циклические группы, имеющиеся в R1, необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила, этила, трет-бутила и гидрокси.

3. Соединение по п.2, в котором R1 представляет собой группу, выбранную из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 5-метилфуран-2-илметила, 4-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-метилтиофен-2-илметила, 4,5-диметилтиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, 5-метилфуран-2-илметила, 5-метил-2-трифторметилфуран-3-илметила и 2,5-диметилфуран-3-илметила.

4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой группу пент-4-енил, пентил, бутил, аллил, бензил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, фенэтил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил, причем циклические группы, присутствующие в R2, необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила, этила, трет-бутила и гидрокси.

5. Соединение по п.4, в котором R2 представляет собой группу, выбранную из 3-фторбензила, 2,4,5-трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила, 5-бромтиофен-2-илметила, 3,4-диметоксифенилэтила, 3-метилтиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, 4-бром-5-метилтиофен-2-илметила, 4,5-диметилфуран-2-илметила, фуран-3-илметила, 2-фтор-4-метоксибензила, 2-(4-фторфенил)этила, бутила, пент-4-енила и циклопентила.

6. Соединение по п.1, в котором В означает тиофен-2-ильную группу или фенильную группу, которая необязательно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из атомов галогена или гидрокси, метила, или групп -СН₂ОН, -ОМе, -CONH₂, -CN, -СООМе или -CF₃.

7. Соединение по п.6, в котором В представляет собой фенильную, 4-фторфенильную, 3-гидроксифенильную или тиофен-2-ильную группу.

8. Соединение по п.1, в котором m означает 1, 2 или 3, и А представляет собой группу -CH₂-, -СН=СН-, или -O-.

9. Соединение по п.1, где последовательность В-(СН₂)_n-А-(СН₂)_m- представляет собой группу, выбранную из 3-феноксипропила, 2-феноксиэтила, 3-фенилаллила, фенэтила, 3-фенилпропила, 3-(3-гидроксифенокси)пропила, 3-(4-фторфенокси)пропила, 3-тиофен-2-илпропила, аллила, гептила и 3-цианопропила.

10. Соединение по п.1, в котором X^- представляет собой хлорид-анион, бромид-анион, трифторацетат-анион или метансульфонат-анион.

11. Соединение по п.1, в котором р означает 2.

12. Соединение по п.1, в котором азабициклическая кольцевая система замещена в 3-положении.

13. Соединение по п.12, в котором атом углерода в 3-положении азабициклической кольцевой системы имеет R-конфигурацию.

14. Соединение по п.12, в котором атом углерода в 3-положении азабициклической кольцевой системы имеет S-конфигурацию.

15. Соединение по п.1, которое представляет собой отдельный изомер.

16. Соединение по п.1, представляющее собой одно из следующих соединений:

(3R)-3-[(3-фторбензил)-(3-фторфенил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(3-фторбензил)-(3-фторфенил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-(2-феноксиэтил)-3-[м-толил-(2,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-(3-фенилпропил)-3-[м-толил-(2,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-аллил-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(5-бромтиофен-2-илметил)-(2,4,5-трифторфенил)карбамоилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(4-фтор-2-метилфенил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(3-фтор-4-метоксифенил)тиофен-3-илметилкарбамоилокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-фенэтил-3-[тиофен-3-илметил-(2,4,5-трифторбензил)-карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(4-бром-5-метилтиофен-2-илметил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(4,5-диметилфуран-2-илметил)-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3-[фуран-3-илметил-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(2,5-диметилфуран-3-илметил)-(2-фтор-4-метоксибензил)карбамоилокси]-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-аллил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[бутил-(2,5-дифторфенил)карбамоилокси]-1-гептил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-1-(3-цианопропил)-3-[(2,6-дифторфенил)пент-4-енилкарбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(5-этилтиофен-2-илметил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, формиат;

(3R)-3-[(4-фтор-2-метилфенил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-3-[(3-фтор-4-метоксифенил)тиофен-3-илметилкарбамоилокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;

(3R)-1-аллил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М3, включающая соединение по любому из пп.1-16 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

18. Соединение по любому из пп.1-16 для лечения болезненного состояния или заболевания, состояние пациента при котором может улучшаться при антагонистическом воздействии на М3 мускариновые рецепторы.

19. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезненного состояния или заболевания, состояние пациента при котором может улучшаться при антагонистическом воздействии на МЗ мускариновые рецепторы.

20. Применение по п.19, в котором болезненное состояние представляет собой респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание, нарушение или расстройство.

21. Способ ингибирования мускариновых рецепторов у субъекта, страдающего от патологического состояния, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.

22. Способ по п.21, в котором болезненное состояние представляет собой респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание, нарушение или расстройство.

23. Комбинированный продукт, включающий

(i) соединение по любому из пп.1-16; и

(ii) β₂-агонист, стероид, противоаллергическое лекарственное средство, ингибитор фосфодиэстеразы IV и/или антагонист лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении респираторного заболевания.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2321588C2

Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов	1917	Гордон И.Д.	SU2A1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия	1921	Настюков А.М. Настюков К.И.	SU1A1
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА И МЕДИЦИНСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ	1995	Макото Такеути Рио Наито Масахико Хаякава Йосинори Окамото Ясухиро Йонетоку Кен Икеда Ясуо Исомура	RU2143432C1

RU 2 321 588 C2

Авторы

Прат-Кинонес Мария

Буиль-Альберо Мария-Антония

Фернандес-Форнер Мария-Долорс

Даты

2008-04-10—Публикация

2003-06-18—Подача

название	год	авторы	номер документа
КАРБАМАТЫ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ	2001	Буил Альберо Мария Антония Фернандес Форнер Мария Долорс Прат Киньонес Мария	RU2296762C2
АЛКАЛОИДНЫЙ ЭФИР И КАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ МЕДИЦИНСКИЕ КОМПОЗИЦИИ	2012	Амари Габриэле Риккабони Мауро Де Дзани Даниэле	RU2611627C2
ХИНУКЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (ГЕТЕРО)АРИЛЦИКЛОГЕПТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2007	Форд Ронан Матер Эндрю Мете Антонио	RU2456286C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОДУКТ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2003	Прат-Кинонес Мария	RU2314306C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ	2001	Прат Киньонес Мария Фернандес Форнер Мария Долорс Буил Альберо Мария Антония	RU2282629C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛА	2006	Обербёрш Штефан Мерла Беатрикс Зундерманн Бернд Энгльбергер Вернер Хеннис Хаген-Генрих Клесс Ахим Бломс-Функе Петра Кёгель Бабетте-Ивонн Граубаум Хайнц	RU2451009C2
АЗА-КОЛЬЦЕВОЕ СОЕДИНЕНИЕ С ВНУТРЕННИМ МОСТИКОМ	2008	Нагасима Синья Контани Тору Нагата Хироси Мацусима Юдзи Хамагути Хисао Косика Тадацура	RU2441868C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА	2000	Фернандес Форнер Долорс Прат Киньонес Мария Буил Альберо Мария Антония	RU2264401C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2011	Амари Габриэле Риккабони Мауро Фарина Марко	RU2585767C2
НОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ КВАТЕРНИЗОВАННОГО ХИНУКЛИДИНА	2005	Фернандес-Форнер Мария-Долорс Прат-Кинонес Мария Буиль-Альберо Мария-Антония	RU2382041C2