Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для введения жидких лекарственных средств в твердых пероральных формах, при этом указанные композиции содержат один или более активных компонентов, один или более поверхностно-активных агентов и при необходимости со-сурфактант и агент, усиливающий абсорбцию, абсорбированные на твердом инертном носителе.
В данной области техники хорошо известно, что трудно перорально вводить лекарственные средства, которые являются жидкими при комнатной температуре. Как правило, эти лекарственные средства показывают низкую растворимость в воде и, следовательно, ограниченную абсорбцию, приводящую к низкой биодоступности совместно с абсорбцией, характеризующейся сильной изменчивостью между субъектами и внутри субъекта. Следовательно, было бы важно иметь утилизируемые композиции, способные улучшить эти характеристики, которые могут серьезно мешать биодоступности, а также терапевтической активности указанных соединений.
Как правило, масляные лекарственные средства помещают в мягкие или твердые желатиновые капсулы, которые вызывают технические проблемы, связанные с наполнением, потерями и т.д. Они могут также абсорбироваться на инертных носителях, но даже если в этом случае технологические проблемы могут быть решены, невозможно улучшить биодоступность.
В публикациях WO 01/66087 и WO 01/66088 описаны фармацевтические композиции для перорального введения жидкого активного компонента, например нитрооксипроизводного напроксена или других нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС). Эти композиции включают дополнительно к активному компоненту один или более поверхностно-активных веществ, при необходимости жир в масляной или полутвердой форме или один или более спиртов с короткой цепью. Эти композиции формируют эмульсию масло-в-воде in situ при контакте с водной средой, такой как желудочно-кишечные жидкости.
В публикации WO 95/08983 описывается полуэмульсионная композиция, пригодная для перорального введения, при этом указанная композиция формирует микроэмульсию in situ при контакте с биологическими жидкостями. Описанная композиция включает активный компонент, липофильную фазу, состоящую из смеси глицеридов и эфиров жирных кислот, поверхностно-активный агент, со-сурфактант и гидрофильную фазу, состоящую из желудочно-кишечных жидкостей.
В ЕР 274870 описывается фармацевтическая композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (НСПВС) и поверхностно-активное вещество, причем указанная композиция способна формировать мицеллы, содержащие указанный активный компонент, при пероральном введении.
В публикации WO 01/41737 описана твердая пероральная фармацевтическая композиция непосредственного высвобождения, содержащая твердый носитель и жидкое лекарственное средство или раствор низкорастворимого лекарственного средства,
Авторы неожиданно обнаружили, что можно улучшить пероральную биодоступность жидких лекарственных средств при комнатной температуре путем заключения твердого лекарственного средства в твердые фармацевтические композиции, способные к образованию эмульсий in situ при контакте с биологическими жидкостями и с водой, используемой для проглатывания фармацевтической формы.
В частности, настоящее изобретение относится к получению твердых фармацевтических композиций для перорального введения, состоящих из смеси, абсорбированной на твердом инертном носителе, при этом указанная смесь включает:
i) один или более жидких активных компонентов и
ii) один или более поверхностно-активных веществ и
iii) необязательно со-сурфактант и/или
iv) необязательно агент, усиливающий абсорбцию,
и указанная композиция формирует эмульсию масло-в-воде при контакте с водной средой, такой как биологические жидкости.
Особенно предпочтительной является фармацевтическая композиция по п.1, в которой смесь, абсорбированная на инертном носителе, включает:
i) один или более жидких активных компонентов;
ii) один или более поверхностно-активных веществ;
iii) агент, усиливающий абсорбцию.
Что касается жидкого активного компонента, он означает лекарственное средство, являющееся жидким, как правило, маслянистым, при комнатной температуре. Примеры лекарственных средств, являющихся маслянистыми жидкостями при комнатной температуре, представляют собой, например, некоторые нитратные эфиры лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), описанные в ЕР 609415, ЕР 670825, ЕР 722434, ЕР 759899 и патентных заявках WO 00/51988, WO 00/61537, WO 0061541 и WO 01/54691 на имя заявителя.
Примерами указанных нитратных эфиров являются следующие:
3-(нитроокси)пропил эфир (S)-3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
4-(нитрооксиметил)фенил-метил эфир (S)-3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
5-(нитроокси)этил-оксиэтил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты (NO-диклофенак)
3-(нитроокси)пропил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-бензолуксусной кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир 3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
5-(нитроокси)этилоксиэтил эфир 3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
3-(нитроокси)пропил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
5-(нитроокси)этил-оксиэтил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
4-(нитрооксиметил)-фенилметил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
5-(нитроокси)этил-оксиэтил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
4-нитроокси-2-бутенил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир транс-3-[4-[α-метил-4-(2-метилпропил)бензол]ацетилокси]-3-метокси-фенил]-2-пропеновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты (NO-флурбипрофен)
4-(нитроокси)бутил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты (NO-напроксен)
4-(нитроокси)бутил эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты
5-(нитроокси)этилоксиэтил эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 3-(6-метокси-α-метил-2-нафталинацетил)-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
N-(2-нитрооксиэтил)-2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-ацетамид
4-(нитроокси)бутил эфир 3-[2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-ацетил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир α-метил-4-(2-метилпропил)бензолуксусной кислоты
3-(нитроокси)пропил эфир α-метил-4-(2-метилпропил)бензолуксусной кислоты
1-нитроокси-2-метил-2-пропил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
10-(нитроокси)децил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
4-(нитроокси)-бутил эфир α-метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 3-(6-метокси-α-метил-2-нафталинацетил)-R(-)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир (S)-N-ацетил-[α-метил-4-(2-метилпропил)бензол-ацетил]-цистеина
2-(нитроокси)этил эфир 2-[2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси-метил)фенилметил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир (S)-N-ацетил-[2-фтор-α-метил(1,1'-бифенил)-4-ацетил]цистеина
4-(нитроокси)бутил эфир α-метил-4-(2-метилпропил)бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир транс-3-[4-[2-фтор-α-метил(1,1'-бифенил)-4-ацетилокси]-3-метокси-фенил]-2-пропеновой кислоты
4-(нитроокси)-4-метилбутил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
3-(нитрооксиметил)фенил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты
6-(нитрооксиметил)-2-метилпиридил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты
3-(нитрооксиметил)-метилфенил эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты
3-(нитроокси)пропил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты
2-метил-5-нитроимидазол-1-этил эфир 4-(нитроокси)бутановой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир норфлоксацина
Другие примеры жидких лекарственных средств представляют собой никотин, нитроглицерин, вальпроновую кислоту, бензонатат, клофибрат, хлорфенирамин, хлорфеноксамин, хлорфентермин и хлорпромазин и жидкие витамины.
Композиции изобретения способны формировать эмульсию при проглатывании фармацевтической формы пациентом, имеющую уменьшенный размер капелек. Средний размер капелек эмульсии составляет от 0,1 до 50 микрон, предпочтительно он меньше, чем 5 микрон.
Размер капелек эмульсии измеряют посредством моделирования образования эмульсии путем добавления в химический стакан 50 мл 0,1 н. водного раствора HCl и 100 мг композиции, подвергаемой испытанию. Время, требуемое для образования композицией эмульсии, может варьировать от 20 секунд до 10 минут в зависимости от композиции. Средний размер капелек эмульсии затем определяют, используя метод светорассеяния или электронную микроскопию.
Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы, включают анионные, неионогенные и катионные поверхностно-активные вещества. Их примеры могут включать, но не ограничиваются этим, щелочные мыла, такие как стеарат натрия и калия, мыла органических аминов, эфиры серной кислоты, такие как лаурилсульфат натрия, натриевую соль монолаурилглицеросерной кислоты, алкиларилсульфонаты, простые и сложные эфиры полиэтиленгликолей, полисорбаты, хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония, цетримид, особенно доступные в продаже продукты арлацел, твин, капмул, кремофор, лабрафак, лабрафил, лабрасол и т.д. В некоторых случаях может использоваться также добавление со-сурфактантов, то есть когда требуется точно определенный гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ). Предпочтительными со-сурфактантами являются спирты с линейной или разветвленной цепью, предпочтительно C1-С6 спирты, такие как этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, изобутиловый спирт, и полиолы, такие как глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, изопропиленгликоль, бутиленгликоль, изобутиленгликоль.
Для того чтобы улучшить абсорбцию, к активному компоненту можно добавлять агент, усиливающий абсорбцию, растворенный или суспендированный в поверхностно-активном агенте и необязательно в со-сурфактанте. Многие вещества обладают указанной активностью, и среди них могут быть упомянуты следующие: полисорбаты, сложные эфиры сорбита, диоктилсульфосукцинат натрия, этоксидигликоль, этоксилированные нонилфенолы, полиэтиленлаурил эфир, производные фосфолипидов, эфиры жирной кислоты, производные желчной кислоты, апротонные растворители, такие как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и 2-пирролидон.
Смеси активного компонента, поверхностно-активных веществ и агента, усиливающего абсорбцию, дают возможность абсорбироваться на инертном носителе в таком соотношении, чтобы получить порошок, имеющий хорошие технологические характеристики, насколько, например, это касается сыпучести. Для абсорбции упомянутой смеси, как правило, могут применяться грануляторы, месильные машины или смесители, обычно используемые в фармацевтической области. Обычно соотношение смесь/твердый носитель может варьировать от 1:20 до 10:1, хотя предпочтительное соотношение составляет от 1:2 до 2:1.
В качестве твердого носителя может использоваться любое нетоксичное фармацевтическое соединение, включая, например, глины, такие как бентонит, каолин, производные кремнезема, такие как аэросил, кабосил, производные целлюлозы, такие как авицел, силикаты, такие как трисиликат магния, тальк, гидроксиды, такие как гидроксид магния и алюминия, крахмалы, сахара и циклодекстрины. Кремнезем является предпочтительным абсорбером.
Соотношение по массе активный компонент: поверхностно-активное вещество может варьировать от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно от 1:0,3 до 1:3. Соотношение по массе со-сурфактант:поверхностно-активное вещество может варьировать от 1:0,1 до 1:5, предпочтительно от 1:0,1 до 1:5. Соотношение по массе агент, усиливающий абсорбцию:поверхностно-активное вещество может варьировать от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно от 1:0,3 до 1:3. Соотношение по массе смесь:твердый носитель может варьировать от 1:20 до 10:1, предпочтительно от 1:2 до 2:1.
Конечный продукт представляет собой сыпучий порошок, который может быть использован в нескольких фармацевтических формах, например в форме саше, таблеток (жевательные, шипучие или быстрорастворимые таблетки), капсул или таблеток контролируемого высвобождения, для того чтобы активный компонент высвобождался в определенных участках желудочно-кишечного тракта; для этой цели, например, покрытие может быть устойчивым в отношении желудка или специфически направленным в участки кишок, например в ободочную кишку.
В зависимости от типа фармацевтической формы можно использовать подходящие наполнители для получения желательного состава. Таким образом, в случае саше могут использоваться сахара, суспендирующие агенты, ароматизаторы и подсластители, тогда как для таблеток и капсул могут использоваться разбавители, дезинтегрирующие агенты и скользящие вещества (lubricants). Примеры этих материалов могут быть обнаружены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение 4-(нитроокси)бутил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-бензолуксусной кислоты (NO-диклофенак; формула (IV)), абсорбированного на коллоидном кремнеземе.
Кремофор EL и соединение формулы IV помещают в подходящий сосуд и перемешивают до гомогенности. В то же время аэросил 200, фосфолипон 80 Н и эксплотаб перемешивают отдельно. Порошковую смесь медленно помещают в смеситель при перемешивании до достижения полной абсорбции компонентов. Средний размер капелек эмульсии: 2,2 микрон (минимум 0,27, максимум 13,3).
Пример 2
Получение фармацевтической порошковой формы (саше) для перорального применения с использованием смеси активного компонента Примера 1
Для получения саше NO-диклофенак, абсорбированный, как описано в Примере 1, перемешивают, добавляя апельсиновый и лимонный ароматизатор, а также сахарин натрия и сахарозу. Используют кубический смеситель, перемешивая при 9 об/мин в течение 15 минут. Смесь распределяют по саше, при этом каждое весит 3,0 г.
Тест на растворение
Для смеси, полученной, как описано в Примере 2, проводили тест на растворение в 0,1 н. HCl при 37°С со скоростью вращения 50 об/мин. Результаты растворения представлены в Таблице 1.
Пример 3
Получение 4-(нитроокси)бутил эфира 2-фтор-α-метил-(1,1'-бифенил)-4-уксусной кислоты (NO-флурбипрофен; формула (XIX)), абсорбированного на коллоидном кремнеземе
Подходящий сосуд загружают NO-флурбипрофеном и кремофором EL и смесь перемешивают до получения гомогенного продукта. Отдельно смешивают аэросил 200 и эксплотаб и целиком добавляют к предыдущей смеси с получением гомогенной смеси, которую выливают на сито 0,85 мм.
Средний размер капелек эмульсии: 1,5 микрон (минимум 0,20; максимум 12,8).
Пример 3.1
Получение фармацевтической порошковой формы для перорального применения (саше) с использованием смеси активного компонента, полученной в примере 3
Для получения 3 г саше, каждое из которых содержит 200 мг активного компонента, 1000 г смеси, полученной, как ранее описывалось в примере 3, смешивают с сахарином натрия, апельсиновым ароматизатором и сахарозой.
Пример 3.2
Получение таблеток, используя смесь примера 3.
PVP K30 (поливинилпирролидон K30) растворяют в 300 г воды и раствор используют для увлажнения смеси из Примера 3 в смесителе фирмы "Erweka". Полученный таким образом продукт выливают на 2 мм сито и затем его высушивают в печи при 40°С в течение 3 часов. Затем его выливают через 1 мм сито в плавающий гранулятор и добавляют Авицел при перемешивании в V смеситель в течение 15 минут. Продукт уплотняют до теоретической массы 800 мг продолговатым штампом 18×10 мм. Получают таблетки, имеющие следующие характеристики:
Временное название NO-флурбипрофен: 201.3 мг/средний вес таблетки (cpr)
Твердость: 4 кПа
Истираемость: <0,1%
Время дисгрегации: 4 мин.
Пример 4
Получение твердой фармацевтической формы (гранулят) с использование 4-(нитроокси)бутил эфира (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты (NO-напроксен; соединение формулы (XX))
100 мг фосфолипона 80 Н диспергируют в 2,5 мл воды путем нагревания при 85°С. Дисперсию фосфолипона 80 Н добавляют при перемешивании к смеси NO-напроксена и твина 80. После добавления фосфолипона добавляют при перемешивании аэросил и эксплотаб. Получают гранулят и высушивают в печи. Гранулят просеивают через 600 мкм сито. Диспергируя 400 мг этого гранулята в 20 мл воды, получают эмульсию, имеющую средний размер капелек 2,2 микрона (минимум 0,27; максимум 13,3).
Пример 5
Получение таблеток с покрытием, используя таблетки, полученные, как описано в примере 3.2
Метоцел Е15 и ПЭГ 6000 растворяют в подходящем сосуде и затем тальк и диоксид титана диспергируют там. Таблетки, полученные, как описано в примере 3.2, загружают в сосуд Пеллегрини (Pellegrini) и осуществляют покрытие таблеток суспензией, формирующей пленку, согласно следующим параметрам:
Ввод воздуха: 60°С (300 mc3/h)
Всасывание: 0,4 mc3/h
Вращение барабана: 4 об/мин
Диапазон для раствора, формирующего пленку: 30 мл/мин.
Пример 6
Получение резистентных в отношении желудка таблеток с покрытием, с использованием таблеток, полученных, как описано в примере 3.2
Таблетки, полученные согласно примеру 3.2 19 кг
Эудрагит L30D выливают в 1,1 кг воды при перемешивании, чтобы избежать пенообразования. Добавляют 6,5 г NaOH и продолжают перемешивание в течение последующих 30 минут. Получают латекс, который просеивают через сито 0,25 мм меш. Добавляют триэтилцитрат, тальк и противовспенивающий агент, затем суспензию гомогенизируют с суспензией эудрагита. Таблетки, полученные согласно примеру 3.2, помещают в сосуд и опрыскивают смесью, полученной, как упомянуто выше, используя перистальтический насос и распылитель фирмы "Graco". Смесь распрыскивают при давлении 1,5 бара и со скоростью 40 г/мин и с пропускной способностью по воздуху 7 м3/минуту при 55°С. Температуру таблеток поддерживают при 34°С.
Пример 7
Оценка на человеке фармакокинетических и фармакодинамических параметров перорального состава NO-диклофенака, описанного в примере 2 (саше).
Шести зафиксированным здоровым пациентам вводили 75, 100 и 150 мг саше NO-диклофенака, полученных, как описано в примере 2.
Для того чтобы оценить фармакокинетические параметры, отбирали образцы крови через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 и 32 ч после введения фармацевтического состава. Дозировку активного компонента NO-диклофенака и его метаболитов диклофенака и гидроксипроизводного 4-ОН-диклофенака определяли в плазме методом LC/MS/MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия/масс-спектрометрия). Фармакокинетические параметры уровней в плазме, полученных для диклофенака (D) и 4-гидроксидиклофенака (4OН-диклофенак, 4OH-D), приведены в Таблице 2.
Ингибирование СОХ-1/СОХ-2 (циклооксигеназа 1 и 2) для образцов крови, взятых через 0,5, 1, 3, 6, 10, 24 и 32 часа после введения, также оценивалось на тех же пациентах. Полученные результаты представлены в Таблице 3.
Tmax - время достижения максимальной концентрации
t1/2 - период полувыведения
AUC - площадь под кривой
MRT - среднее время пребывания препарата в организме
Результаты, полученные как фармакокинетикой, так и фармакодинамикой, подтверждают, что состав NO-диклофенака, описанный в Примере 2, имеет хорошую биодоступность, выраженную в плазматических уровнях диклофенака, и противовоспалительную активность, измеренную согласно ингибированию циклооксигеназы 1 и 2.
Пример 8
Сравнение биодоступности NO-флурбипрофена (Формула XIX) в составе обычных желатиновых капсул против саше и таблеток.
8.1: Фармацевтические формы
8.1.А) Обычные таблетки
Активный компонент абсорбируют на крахмал и кремнезем без поверхностно-активных веществ и агентов, усиливающих абсорбцию. После абсорбции гранулят смешивают с тальком, стеаратом магния и карбоксиметилцеллюлозой и помещают в твердые желатиновые капсулы.
8.1.В) Саше
Саше получают, как описано в примере 3.1
8.1.С) Таблетки
Таблетки получают, как описано в примере 3.2
Изучение биодоступности проводят на 12 здоровых субъектах. Каждому субъекту вводят в три различных момента времени случайным образом две 100 мг капсулы, 200 мг пакетики и 200 мг таблетки, содержащие NO-флурбипрофен.
Образцы крови отбирают после каждого введения в указанные здесь ниже моменты времени: 0,25, 0,50, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 часа. Концентрацию флурбипрофена определяют в каждом образце плазмы методом LC/MS/MS.
Полученные результаты представлены на Фиг.1, и фармакокинетические параметры представлены на Таблице 4.
Полученные результаты показывают, что и саше и таблетки не являются биоэквивалентными по сравнению с обычными капсулами, так как они дают лучшую абсорбцию и с точки зрения Сmax и с точки зрения AUC (площади под кривой).
(2×100 мг капсулы)
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для перорального введения, состоящей из смеси, которая включает: i) один или более жидких NO-высвобождающих нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и ii) один или более неионогенных поверхностно-активных веществ, при этом соотношение NO-высвобождающего нестероидного противовоспалительного лекарственного средства/неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 1:0,3 до 1:3 и iii) указанная смесь абсорбируется на твердом инертном носителе, чтобы получить порошок в соотношении смесь/твердый носитель от 1:2 до 2:1. Предложенная композиция позволяет улучшить пероральную биодоступность жидких лекарственных средств. 9 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.
i) один или более жидких NO-высвобождающих нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и
ii) один или более неионогенных поверхностно-активных веществ, при этом соотношение NO-высвобождающего нестероидного противовоспалительного лекарственного средства/неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 1:0,3 до 1:3, и
iii) указанная смесь абсорбируется на твердом инертном носителе, чтобы получить порошок в соотношении смесь/твердый носитель от 1:2 до 2:1.
4-(нитрооксиметил)фенил-метил эфир (S)-3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
5-(нитроокси)этил-оксиэтил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты (NO-диклофенак)
3-(нитроокси)пропил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-бензолуксусной кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир 3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
5-(нитроокси)этилоксиэтил эфир 3-бензоил-α-метилбензолуксусной кислоты
3-(нитроокси)пропил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
5-(нитроокси)-этилоксиэтил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-карбоновой кислоты
4-(нитрооксиметил)-фенилметил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
5-(нитроокси)этил-оксиэтил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
4-нитроокси-2-бутенил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир транс-3-[4-[α-метил-4-(2-метилпропил)бензол]ацетилокси]-3-метокси-фенил]-2-пропеновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты (NO-флурбипрофен)
4-(нитроокси)бутил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты (NO-напроксен)
4-(нитроокси)бутил эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты
5-(нитроокси)этилоксиэтил эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 3-(6-метокси-α-метил-2-нафталинацетил)-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
N-(2-нитрооксиэтил)-2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-ацетамид
4-(нитроокси)бутил эфир 3-[2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-ацетил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
6-(нитроокси)гексил эфир α-метил-4-(2-метилпропил)бензолуксусной кислоты
3-(нитроокси)пропил эфир α-метил-4-(2-метилпропил)бензолуксусной кислоты
1-нитроокси-2-метил-2-пропил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
10-(нитроокси)децил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
4-(нитроокси)-бутил эфир α-метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир 3-(6-метокси-α-метил-2-нафталинацетил)-R(-)-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир(S)-N-ацетил-[α-метил-4-(2-метилпропил)бензол-ацетил]-цистеина
2-(нитроокси)этил эфир 2-[2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси-метил)фенилметил эфир 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир (S)-N-ацетил-[2-фтор-α-метил(1,1'-бифенил)-4-ацетил]цистеина
4-(нитроокси)бутил эфир α-метил-4-(2-метилпропил)бензолуксусной кислоты
4-(нитроокси)бутил эфир транс-3-[4-[2-фтор-α-метил(1,1'-бифенил)-4-ацетилокси]-3-метокси-фенил]-2-пропеновой кислоты
4-(нитроокси)-4-метилбутил эфир (S)-6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты
3-(нитрооксиметил)фенил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты
6-(нитрооксиметил)-2-метилпиридил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты
3-(нитрооксиметил)-метилфенил эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты
3-(нитроокси)пропил эфир 2-фтор-α-метил-[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| СПОСОБ ОБР.ЛБОГКИ КОЖ v-ЛУЧАМИ | 0 |
|
SU166087A1 |
| Штамп с резиновым пуансоном | 1939 |
|
SU61537A1 |
