ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭФИРЫ 1,2,3,7-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО[3,2-f][1,3]БЕНЗОКСАЗИН-5-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P31/12 A61P31/16 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим противовирусным действием. Соединения могут быть использованы в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как инфекционные гепатиты, иммунодефицит человека, атипичная пневмония и птичий грипп. В общей формуле 1

R¹ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 1-4 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы или их оксидов; R² представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R³ представляет собой низший алкил или циклоалкил; R⁵ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 3-12 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и необязательно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы или их оксидов; R⁶ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и необязательно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы или их оксидов. Изобретение также относится к способам лечения, лекарственным средствам и фармацевтическим композициям с использованием соединений настоящего изобретения. 17 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 ил.

1. Замещенные эфиры 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты

где R¹ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 1-4 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы или их оксидов;
R² представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила;
R³ представляет собой низший алкил или циклоалкил;
R⁵ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 3-12 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и необязательно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы или их оксидов;
R⁶ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и необязательно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы или их оксидов, за исключением соединений, где
каждый из R¹, R², R⁵,R⁶ представляет собой водород, R³ означает алкил с по меньшей мере 4 атомами углерода, и R⁴ представляет собой алкил, замещенный диалкиламино или гетероциклическим остатком, таким как пирролидино или морфолино, или R³-означает этил, а R⁴ означает алкил с 2-3-атомами углерода, замещенный гидрокси или диалкиламиногруппой, где алкил имеет до 4 атомов углерода, алкенил, содержащий до 3 атомов углерода, циклоалкил, содержащий до 6 атомов углерода, в частности, 2-гидроксиэтил, изопропил, пропенил, циклогексил, этил, диэтиламиноэтил; либо
R², R⁵, R⁶ представляет собой водород, R¹ означает метил, фенил, R³ - этил, R⁴ представляет собой метил, н-бутил.

2. Соединения по п.1, представляющие собой этиловые эфиры 9-арил(или гетероциклил)-1,2,3,7-тетрагидро-пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения; Аг представляет собой арил или 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S.

3. Соединения по п.1, представляющие собой этиловые эфиры 9-арил(или пиридил)-7-метил-1,2,3,7-тетрагидро-пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты

где R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения; Ar₁ представляет собой арил или пиридил.

4. Соединения по п.3, представляющие собой этиловые эфиры 6-аминометил-9-арил(или пиридил)-7-метил-1,2,3,7-тетрагидропирроло [3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.3

где R⁴ и R⁵ и Ar₁ имеют вышеуказанные значения; R₃ ⁴ и R₄ ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила или R₃ ⁴ и R₄ ⁴, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R₃ ⁴ и R₄ ⁴ необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил.

5. Соединения по п.4, представляющие собой этиловые эфиры 9-арил(или пиридил)-6-диметиламинометил-7-метил-1,2,3,7-тетрагидропирроло [3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.4

где R⁴ и R⁵ и Ar₁ имеют вышеуказанные значения.

6. Соединения по п.5, представляющие собой этиловые эфиры 9-арил(или пиридил)-3,7-диметил-6-диметиламинометил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.5

где Ar₁ имеет вышеуказанные значения.

7. Соединение по п.6, представляющее собой этиловый эфир 3,7-диметил-6-диметиламинометил-9-(3-пиридил)-1,2,3,7-тетрагидро-пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты формулы 1.5.1

8. Способ получения эфиров 1,2,3,7-тетрагидро-пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот по любому из пп.1-7, заключающийся во взаимодействии эфиров 5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 2 с альдегидами общей формулы 3 и первичными аминами общей формулы 4

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение.

9. Способ получения эфиров 1,2,3,7-тетрагидро-пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот по любому из пп.1-7, заключающийся во взаимодействии эфиров 4-аминометил-5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 5 с альдегидами общей формулы 3

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значение указанное выше.

10. Применение соединений по любому из пп.1-7 в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих противовирусной активностью.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам инфекционных гепатитов (HCV, HBV), содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам атипичной пневмонии (SARS) и птичьего гриппа, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам иммунодефицита человека (HTV), содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

15. Способ получения фармацевтической композиции по любому пп.11-14 смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, полученное на основе фармацевтической композиции по п.11.

17. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), полученное на основе фармацевтической композиции по п.12.

18. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами атипичной пневмонии (SARS) и птичьего гриппа, полученное на основе фармацевтической композиции по п.13.

19. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами иммунодефицита человека (HIV), полученное на основе фармацевтической композиции по п.14.

20. Способ профилактики и лечения вирусных заболеваний введением лекарственного средства по п.16.

21. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), введением лекарственного средства по п.17.

22. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами атипичной пневмонии (SARS) или птичьего гриппа, введением лекарственного средства по п.18.

23. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита человека (HIV), введением лекарственного средства по п.19.