Область техники
Данное изобретение относится к способу получения ингибиторов фосфодиэстеразы-4. В частности, данное изобретение относится к способу получения соединений, которые являются замещенными биарилом 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онами.
Уровень техники
Гормоны представляют собой соединения, которые различным образом влияют на клеточную активность. Во многих отношениях гормоны являются мессенджерами для инициации определенных клеточных ответов и активностей. Однако многие эффекты, вызванные гормонами, не являются результатом действия только самого гормона. Наоборот, гормон сначала связывается с рецептором, тем самым инициируя выделение второго соединения, которое продолжает воздействие на клеточную активность. В случае такого сценария, гормон известен как первичный мессенджер, а второе соединение называется вторичным мессенджером. Циклический аденозинмонофосфат (аденозин 3',5'-циклический монофосфат, "цАМФ" или "циклический АМФ") известен как вторичный мессенджер для гормонов, включающих эпинефрин, глюкагон, кальцитонин, кортикотропин, липотропин, лютеинизирующий гормон, норэпинефрин, паратиреоидный гормон, тиреоид-стимулирующий гормон и вазопрессин. Таким образом, цАМФ опосредует клеточный ответ на гормоны. Циклический АМФ также опосредует клеточный ответ на различные нейротрансмиттеры.
Фосфодиэстеразы ("ФДЭ") представляют собой семейство ферментов, которые участвуют в метаболизме 3',5'-циклических нуклеотидов, превращая их в 5'нуклеозидмонофосфаты, тем самым ограничивая активность цМФ как вторичного мессенджера. Определенная фосфодиэстераза, фосфодиэстераза-4 ("ФДЭ4", также известная как "ФДЭ-IV"), которая имеет высокое сродство и специфичность к цАМФ, ФДЭ типа IV, особенно интересна как потенциальная мишень для разработки новых противоастматических и противовоспалительных соединений. Известно, что ФДЭ4 существует в виде, по крайней мере, четырех изоферментов, каждый из которых кодируется отдельным геном. Полагают, что все четыре известных ФДЭ4 генных продуктов играют различные роли в аллергических и/или воспалительных реакциях. Таким образом, полагают, что ингибирование ФДЭ4, особенно специфичных изоформ ФДЭ4, которые вызывают нежелательные реакции, может благоприятно влиять на симптомы аллергии и воспаления. Было бы желательно получить новые соединения и композиции, которые ингибируют активность ФДЭ4.
Основной проблемой применения ингибиторов ФДЭ4 является побочный эффект в виде рвоты, который наблюдается при приеме нескольких вариантов соединений, как описано у C. Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998). У B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996); M.J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998) и Burnouf описаны нежелательные эффекты различной степени тяжести, вызываемые различными соединениями. Как описано у M.D.Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998) и D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:33-89 (1998), существует огромный интерес, и проводятся обширные исследования терапевтических ингибиторов ФДЭ4.
В публикации международной заявки WO9422852 описаны хинолины в качестве ингибиторов ФДЭ4. В публикации международной заявки WO 9907704 описаны производные 1-арил-1,8-нафтиридин-4-она в качестве ингибиторов ФДЭ4.
В A.H. Cook et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943) описаны гамма-пиридилхинолины. Другие хинолиновые соединения описаны у Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58(24):6692-6700 (1993); Kei manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324-5325 (1993) и Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17):6940-6941 (1992).
Соединения, которые включают кольцевые системы, описаны у различных исследователей как эффективные при различных видах терапии и при других применениях. Например, в публикации международной заявки WO 98/25883 описаны кетобензамиды в качестве ингибиторов кальпаина, в публикации европейского патента ЕР 811610 и патентов США №5679712, 5693672 и 5747541 описаны замещенные бензоилгуанидиновые блокаторы натриевых каналов, в патенте США №5736297 описаны кольцевые системы, применяемые в качестве фоточувствительной композиции.
В патентах США №5491147, 5608070, 5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 и публикации международной заявки WO 95/35283 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые представляют собой производные тризамещенного арила или гетероарилфенила. В патенте США №5580888 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые представляют собой производные стирила. В патенте США №5550137 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые представляют собой производные фениламинокарбонила. В патенте США №5340827 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые представляют собой соединения феноксикарбоксамида. В патенте США №5780478 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые представляют собой производные тетразамещенного фенила. В публикации международной заявки WO 96/00215 описаны производные замещенного оксима, применяемые в качестве ингибиторов ФДЭ4. В патенте США №5633257 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые представляют собой соединения цикло(алкил и алкенил)фенил-алкенил(арил и гетероарил)а.
Сущность изобретения
В одном аспекте, данное изобретение относится к однореакторному способу получения промежуточных соединений формулы V, которые применяют при получении ингибиторов фосфодиэстеразы-4:
В другом аспекте, данное изобретение относится к способу получения соединений формулы IX и формулы IXa, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы-4:
Показано, что ингибиторы фосфодиэстеразы-4 являются полезными при лечении млекопитающих, например, от астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксического шока (и связанных с ним состояний, таких как ламинит и колики у лошадей), септического шока, язвенного колита, болезни Крона, реперфузионного повреждения миокарда и мозга, воспалительного артрита, остеопороза, хронического гломерулонефрита, атопического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистерсс-синдрома у детей, хронического обструктивного заболевания легких у животных, не сахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантатов и заболевания "трансплантат против хозяина", гиперсекреции желудочной кислоты, вызванного бактериями, грибами или вирусами сепсиса или септического шока, воспалительной и цитокин-опосредованной хронической дегенерации тканей, остеоартрита, рака, кахексии, потери мышечной ткани, депрессии, ухудшения памяти, монополярной депрессии, острых и хронических нейродегенеративных заболеваний с воспалительными явлениями, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, повреждения спинного мозга, травм головы, рассеянного склероза, роста опухоли и раковой инвазии нормальных тканей.
Подробное описание изобретения
В одном варианте получение соединений формулы IX может начинаться с получения промежуточного соединения формулы V:
где
-OR1 является подходящей уходящей группой, такой как описаны в стандартных текстах, таких как: Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, by Theodora W. Greene and Peter G M. Wust (1991) и Protecting Group, автор Philip J, Kocienski (1994). Например, R1 может быть необязательно С1-8алкилом, арилом, гетероарилом, где заместители выбирают из группы, включающей арил, С1-8алкил;
R3 является С1-8алкилом, арилом или гетероарилом, необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенным галогеном, В(ОН)2, -С≡, арилом, гетероарилом, С1-10алкилом, алкокси, кетоном, спиртом, трифлатом, мезилатом, амидом, сложным эфиром, кетоном, ацеталем, фосфатом, станнаном, силилом, B(OR)2, где R является С1-8алкилом или арилом;
включающего:
Стадию А: взаимодействие, в ненуклеофильном растворителе, соединения формулы II:
где
R2 каждый независимо является С1-8алкилом, необязательно моно- или дизамещенным С1-8алкилом, таким как метил или этил, или арилом, таким как фенил или гетероарил;
с соединением формулы I в присутствии основания:
где
R4 является бромом или хлором,
с получением соединения формулы III.
и
Стадию В: взаимодействие, в ненуклеофильном растворителе, соединения формулы III с аминосоединением формулы IV
в присутствии основания с получением соединения формулы V.
Определение ненуклеофильного растворителя на стадии В такое же, как дано выше для стадии А. Так же, определение основания на стадии В такое же, как описанное выше для стадии А.
На стадии А молярное соотношение основания к соединению формулы I может варьироваться от около 12:1 до около 3:1. Обычно применяют соотношение 8:1. Соотношение ниже 3:1 может вызвать тримеризацию аминоакрилата с получением 1,3,5-трикарбоксибензола. Молярное соотношение соединения формулы I к соединению формулы II может варьироваться от 1:1 до 1:3, обычно составляет около 1:1,5. Взаимодействие на стадии А может проводиться при температуре от 25 до 100°С; обычно используют интервал от 40 до около 60°С и продолжают реакцию до практически полного завершения в течение от 2 до 18 часов; обычно от 6 до 12 часов. Взаимодействие на стадии В проводят как описано выше.
В данном варианте имеется подвариант, в котором:
R1 необязательно является С1-8алкилом, арилом, гетероарилом, где заместители выбирают из группы, включающей арил, С1-8алкил;
R2 является метилом, этилом или фенилом;
R3 является С1-8алкилом, арилом или гетероарилом, необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенным галогеном, В(ОН)2, -С≡, арилом, гетероарилом;
В данном варианте имеется подвариант, в котором:
R1 является метилом или этилом;
R2 является метилом;
R3 является фенилом, замещенным галогеном, В(ОН)2, -С≡.
В данном варианте имеется подвариант, в котором: ненуклеофильный растворитель выбирают из диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетонитрила, толуола, бензола, диоксана, метиленхлорида.
В указанном выше подварианте имеется подвариант, в котором ненуклеофильным растворителем является ацетонитрил.
В данном варианте имеется подвариант, в котором основание выбирают из карбоната натрия или калия, триэтиламина, диэтиламина и основания Хенига.
В данном варианте имеется подвариант в котором основание выбирают из карбоната натрия или триэтиламина.
В данном варианте имеется подвариант в котором молярное соотношение соединения формулы IV к соединению формулы III составляет от около 2:1 до 1:2.
В указанном выше подварианте имеется подвариант, в котором молярное соотношение соединения формулы IV к соединению формулы III составляет около 1:1.
В данном варианте имеется подвариант в котором молярное соотношение основания к соединению формулы IV составляет, по крайней мере, 1:1.
В указанном выше подварианте имеется подвариант, в котором молярное соотношение основания к соединению формулы IV составляет около 1:1.
В данном варианте имеется подвариант в котором взаимодействие проводят при температуре от около 20 до 100°С.
В указанном выше подварианте имеется подвариант, в котором реакцию проводят при температуре от около 40 до около 50°С.
Во втором варианте представлен способ получения соединения формулы V
где
-OR1 является подходящей уходящей группой;
R3 является С1-8алкилом, арилом или гетероарилом, необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенным галогеном, В(ОН)2, -С≡ (алкином), арилом, гетероарилом, С1-10алкилом, алкокси, кетоном, спиртом, трифлатом, мезилатом, амидом, сложным эфиром, кетоном, ацеталем, фосфатом, станнаном, силилом, B(OR)2, где R является С1-8алкилом или арилом;
включающий:
Стадию А: взаимодействие, в ненуклеофильном растворителе, соединения формулы II:
где
R2 каждый независимо является С1-8алкилом, необязательно моно- или дизамещенным С1-8алкилом, таким как метил или этил, или арилом или гетероарилом;
с соединением формулы I в присутствии основания:
где
R4 является бромом или хлором,
с получением соединения формулы III.
и
Стадию В: взаимодействие, в ненуклеофильном растворителе, соединения формулы III с аминосоединением формулы IV
в присутствии основания с получением соединения формулы V.
В данном варианте имеется подвариант, в котором:
R1 необязательно является С1-8алкилом, арилом, гетероарилом, где заместители выбирают из группы, включающей арил, С1-8алкил;
R2 является метилом, этилом или фенилом;
R3 является С1-8алкилом, арилом или гетероарилом, необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенным галогеном, В(ОН)2, -С≡, арилом, гетероарилом;
В данном втором варианте имеется под-вариант, в котором:
R4 является хлором.
В данном втором варианте имеется под-вариант, в котором:
R1 является метилом или этилом;
R2 является метилом;
R3 является фенилом, замещенным галогеном, В(ОН)2, -С≡.
В данном втором варианте имеется подвариант, в котором: ненуклеофильный растворитель выбирают из диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетонитрила, толуола, бензола, диоксана, метиленхлорида.
В указанном выше подварианте имеется подвариант, в котором ненуклеофильным растворителем является ацетонитрил.
В данном втором варианте имеется подвариант в котором основание выбирают из карбоната натрия или калия, триэтиламина, диэтиламина и основания Хенига.
В данном варианте имеется подвариант в котором основание выбирают из карбоната натрия или триэтиламина.
В данном втором варианте имеется подвариант стадии А, в котором молярное соотношение основания в соединению формулы I составляет от около 12:1 до около 3:1.
В указанном выше под-варианте имеется подвариант стадии А, в котором молярное соотношение основания в соединению формулы I составляет от около 8:1 до около 3:1.
В данном втором варианте имеется подвариант стадии А, в котором молярное соотношение соединения формулы I к соединению формулы II составляет от около 1:1 до 1:3.
В данном втором варианте имеется подвариант стадии А, в котором реакцию проводят при температуре от около 25 до 100°С.
В данном втором варианте имеется подвариант стадии А, в котором реакцию проводят при температуре от около 40 до около 60°С.
В данном втором варианте имеется подвариант стадии В, в котором молярное соотношение соединения формулы IV к соединению формулы III составляет от около 2:1 до 1:2.
В указанном выше подварианте имеется подвариант стадии В, в котором молярное соотношение соединения формулы IV к соединению формулы III составляет около 1:1.
В данном втором варианте имеется подвариант стадии В, в котором молярное соотношение основания к соединению формулы IV составляет около 1:1 или более.
В указанном выше подварианте имеется подвариант стадии В, в котором молярное соотношение основания к соединению формулы IV составляет около 1:1.
В данном втором варианте имеется подвариант стадии В, в котором реакцию проводят при температуре от около 20 до 100°С.
В указанном выше подварианте имеется подвариант стадии В, в котором реакцию проводят при температуре от около 40 до 50°С.
В данном втором варианте имеется подвариант, в котором взаимодействие на стадии А и взаимодействие на стадии В проводят в одном реакторе без очистки или выделения продукта стадии А перед переходом на стадию В.
В другом варианте данное изобретение относится к способу получения ингибитора фосфодиэстеразы-4 формулы IX и IXa:
включающему
Стадию С: взаимодействие, в растворителе А, соединения формулы Va
где
-OR1 является подходящей уходящей группой, такой как описана в стандартных текстах, таких как: Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts (1991) и Protecting Groups, by Philip J. Kocienski (1994). Например, R1 может быть необязательно С1-8алкилом, арилом, гетероарилом, где заместители выбирают из группы, включающей арил, С1-8алкил;
с соединением формулы VII или VIIa
в присутствии палладиевого катализатора и фосфинового лиганда, в аминном основании, с получением соединения формулы VIII или VIIIa
Предпочтительным соединением формулы Va, формулы VIII и VIIIa, соответственно, являются следующие соединения:
Для целей данного изобретения растворитель А выбирают из группы, включающей диметиламиноацетамид, диметилформамид, ацетонитрил, ДМСО, метилацетамид, простые эфиры или их смеси. Для целей данного изобретения, фосфиновый лиганд выбирают из группы, включающей Р(С1-6алкил)3, такой как Р(трет-бутил)3, Р(Cy)3 и Р(трет-бутил)2(бифенил). Для целей данного изобретения палладиевый катализатор включает катализатор Фу (например, Р(трет-бутил)3-Pd-Р(трет-бутил)3, [PdCl(аллил)]2, Pd2(дба)3 и [Р(трет-бутил)3PdBr]2 (катализатор Джонсона-Маттей). Для целей данного изобретения аминное основание представляет собой затрудненное аминное основание, такое как трет-амиламин, трет-бутиламин, изопропиламин или диизопрпоиламин.
На стадии С молярное соотношение соединения формулы Va к соединению формулы VII или VIIa может варьироваться в широком диапазоне, но, оптимально, составляет от около 1:1,5 до 1,5:1, обычно приблизительно 1:1. В качестве основного правила, желателен, по крайней мере, 1 молярный эквивалент основания на моль соединения формулы Va плюс 1 молярный эквивалент основания на молярный эквивалент соединения формулы VII или VIIa. Уменьшение данного соотношения снижает выход. Таким образом, в представленной выше реакции соотношение аминного основания к соединению формулы Va может быть 1,2:1 или более, но обычно бывает от 2:1 до 3,5:1. Молярное соотношение палладия к соединению формулы V составляет от 0,05:1 до 0,10:1. Если применяется, например, [PdCl(аллил)]2, который содержит два моля палладия на моль катализатора, соотношение будет от 0,025:1 до 0,05:1. Молярное соотношение фосфинового лиганда к палладию обычно составляет от 3:1 до 5:1, часто приблизительно 4:1. Реакция может проводиться при температуре от 25 до 125°С, обычно при температуре от 40 до 70°С, и проходит до тех пор, пока реакция практически не завершится. Присутствие кислорода минимизируется продуванием реакционного сосуда газообразным азотом перед добавлением реагентов.
Продукт со стадии С охлаждают до температуры от 0 до около 5°С. Затем к продукту со стадии С добавляют 3-6 объемов анти-растворителя на объем растворителя для осаждения соединения формулы VIII или VIIIa. Для целей данного изобретения, антирастворитель определен как не реакционно-способный растворитель, в котором соединение формулы VIII или VIIIa выпадает в осадок.
Суспензию, содержащую осажденное соединение формулы VIII или VIIIa, фильтруют или центрифугируют. Осадок на фильтре или в центрифуге, содержащий соединение формулы VIII или VIIIa, повторно суспендируют или непосредственно промывают изобутанолом или изопропанолом для удаления остаточного палладия. Например, осадок на фильтре, содержащий соединение формулы VIII или VIIIa, может быть промыт in situ (например, на фильтровальном прессе) от 40 до 60 объемами изобутанола на единицу веса сухого соединения формулы VIII или VIIIa.
В качестве альтернативы, остаточный палладий может быть удален повторным растворением соединения формулы I в С1-6алканольном растворителе (таком как метанол, этанол или пропанол) и обработкой суспензии, содержащей соединение формулы IX или IXa, активированным углем, таким как Darco G-60 или Ecosorb. Затем суспензию фильтруют для удаления активированного угля. Очевидно, что удобно повышать растворимость продукта в алканольном растворителе посредством нагревания алканола (например, до температуры от 25 до 70°С) либо до, либо после контакта с продуктом. Обычно суспензию выдерживают в теплом состоянии в течение от 1 до 6 часов и фильтруют еще теплой.
Функционально полное превращение, достигаемое на стадии С, является таким же, как и в типовой реакции сочетания по Соногашире. Как таковая, стадия С является эффективным одностадийным методом сочетания алкина с арилгалогенидом. С другой стороны, стадия С отличается от реакции сочетания по Соногашире по нескольким важным направлениям. Например, реакция сочетания по Соногашире обычно требует применения медного, цинкового, магниевого или циркониевого реагента в дополнение к палладиевому катализатору. Предпочтительна медь. Однако авторы данного изобретения обнаружили, что при сочетании по Санагашире (Sonogashira, K in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F and Stang, P. eds; Wiley-VCH; Weinheim, Germany, 1998, глава 5. См. также, Littke, A and Fu, G. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, №24, стр. 3387-3388; Wolfe, J. Singer, R., Yang, B. and Buchwald, S., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, стр. 9550-9561.) соединений формулы Va и формулы VII образуется не менее 10% димера соединения формулы Va в продукте.
В Hermann, et al (Eur. J. Chem 2000, 3679-3681) описано, что если палладиевый катализатор выбран правильно, необходимость применения меди отпадает. Двумя такими катализаторами являются P(Cy)3-Pd-P(Cy)3 и Р(трет-бутил)3-Pd-Р(трет-бутил)3 (катализатор Фу). Такие катализаторы требуют особого обращения. Наоборот, катализаторы в соответствии с данным изобретением получают in situ реакцией устойчивого источника палладия (такого как [Pd(аллил)Cl]2) с устойчивым коммерчески доступным предварительно упакованным лигандом (таком как 10 мас.% три-(трет-бутил)фосфин в гексане). Более того, благодаря получению катализатора in situ, данное изобретение обеспечивает подходящее соотношение лиганда/палладия, обычно недоступное при применении коммерческих продуктов.
Стадия D: взаимодействие, в растворителе В, соединения формулы VIII с циклопропиламином, необязательно в присутствии фосфита или другого катализатора.
Для целей данного изобретения растворитель В определен как включающий алканольный растворитель, такой как С1-4алканольные растворители метанол, этанол, пропанолы и бутанолы, и трифторэтанол, или их смеси. Также может применяться ацетонитрил. Для целей данного изобретения катализатор включает бутилфосфит (BuO)3P), пиридин-N-оксиды, триалкилортоацетат, хлорид цинка, хлорид магния, трифлат магния, трифлат скандия, трифлат лантана, трифлат иттербия, дихлорид титаноцена или дихлорид цирконоцена. Необходимо отметить, что для целей данного изобретения термин "катализатор" означает реагент, который ускоряет реакцию, даже присутствуя в больших, чем классические "каталитические" количества.
Молярное соотношение циклопропиламина к соединению формулы VII или VIIIa обычно составляет более 1:1, часто 1,1:1 или более. Уменьшение указанного соотношения снижает выход. Соотношение катализатора к соединению формулы VIII или VIIIa обычно составляет от 0,025:1 до 0,075:1, часто около 0,05:1 или, возможно, от 0,10:1 до 1:1 или более. При применении хлорида магния типовое соотношение катализатора к соединению формулы VIII или VIIIa составляет от 0,9:1 до 1:1,5. Реакцию можно проводить при температуре от 40 до около 60°С, обычно при температуре 55-60°С, и ее проводят до тех пор, пока взаимодействие практически не завершится. Присутствие кислорода минимизируется продуванием реакционного сосуда газообразным азотом перед добавлением реагентов. Для получения оптимальных результатов желательно проводить стадию D при Kf, равном или ниже 3000 ч./млн.
Продукт со стадии D охлаждают до температуры от 0 до около 30°С, обычно до комнатной температуры. Затем растворитель заменяют антирастворителем (антирастворитель В), например, выпариванием растворителя с последующим добавлением избытка антирастворителя. Для целей данного изобретения антирастворитель В определен как растворитель в продукте реакции (в данном случае, соединении формулы IX), 3-6 объемов антирастворителя на объем растворителя добавляют к продукту со стадии С для осаждения соединения формулы VIII или VIIIa. Для целей данного изобретения антирастворитель определен как не реакционно-способный растворитель, в котором осаждается соединение формулы VIII или VIIIa.
Для удаления примесей суспензию, содержащую осажденное соединение формулы VIII или VIIIa, промывают растворителем, таким как вода, ацетонитрил, изопропилацетат, этилацетат, тетрагидрофуран, этанол, пропанолы и бутанолы. Затем растворитель удаляют, например, фильтрацией и вакуумной сушкой. Фильтрованное соединение формулы VIII или VIIIa может быть смешано с растворителем превращения, таким как сухой этанол, метанол, трифторэтанол, N-метилпирролидинон, метил-трет-бутиловый эфир или их смеси, необязательно нагрето и выдержано при температуре от 40 до 50°С, до тех пор, пока, по крайней мере, 95% соединения формулы VIII или VIIIa не примет желаемую форму. Затем растворитель превращения удаляют, например, фильтрацией или центрифугированием, и полученный продукт сушат в вакууме. Необходимое количество растворителя превращения должно быть достаточным для суспендирования или растворения соединения формулы VIII или VIIIa.
Термин "арил", если не указано иначе, включает системы с множеством колец, а также системы с одним кольцом, такие как, например, фенил или нафтил.
Термин "гетеро", если не указано иначе, включает один или более О, S или N атомов. Например, гетероциклоалкил и гетероарил включают системы колец, которые содержат один или более О, S или N атомов в кольце, включая смеси этих атомов. Гетероатомы заменяют атомы углерода в кольце. Таким образом, например, гетероциклоС5алкил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее от 5 до 0 атомов углерода.
Примеры гетероарила включают, например, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензотиенил, пирролил, индолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил.
Соединения, описанные выше, могут включать один или более центров асимметрии и, таким образом, могут иметь диастереомеры и оптические изомеры. Данное изобретение включает все эти возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их практически чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их соли.
Осуществление данного изобретения иллюстрировано примерами ингибиторов фосфодиэстеразы-4, которые могут быть получены с применением данного изобретения.
Дозировка от около 0,001 мг/кг до около 140 мг/кг массы тела в день применяется при лечении таких состояний, как астма, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), эозинофильная гранулема, псориаз и другие доброкачественные или злокачественные пролиферативные заболевания кожи, эндотоксический шок (и связанные с ним состояния, такие как ламинит и колики у лошадей), септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное повреждение миокарда и мозга, воспалительный артрит, остеопороз, хронический гломерулонефрит, атопический дерматит, крапивница, респираторный дистресс-синдром у взрослых, респираторный дистресс-синдром у детей, хроническое обструктивное заболевание легких у животных, не сахарный диабет, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, артериальный рестеноз, атеросклероз, нейрогенное воспаление, боль, кашель, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, отторжение трансплантатов и заболевание "трансплантат против хозяина", гиперсекреция желудочной кислоты, вызванный бактериями, грибами или вирусами сепсис или септический шок, воспалительная и цитокин-опосредованная хроническая дегенерация тканей, остеоартрит, рак, кахексия, потеря мышечной ткани, депрессия, ухудшение памяти, монополярная депрессия, острые и хронические нейродегенеративные заболевания с воспалительными явлениями, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, повреждение спинного мозга, трава головы, рассеянный склероз, рост опухоли и раковая инвазия нормальных тканей, которые реагируют на ингибирование ФДЭ4, или, альтернативно, от 0,05 мг до около 7 г на пациента в день. Например, воспаление можно эффективно лечить введением от около 0,01 мг до 50 мг соединения на килограмм массы тела в день, или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 2,5 г на пациента в день. Далее понятно, что ингибирующие ФДЭ4 соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в профилактически эффективном количестве для профилактики указанных выше состояний.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с носителем для получения стандартных лекарственных форм, варьируется в зависимости от подлежащего лечению пациента и способа ведения. Например, препаративные формы для перорального введения человеку могут содержать от около 0,5 мг до около 5 г активного агента, объединенного с соответствующим и удобным количеством носителя, которое может варьироваться от около 5 до около 95% от общей массы композиции. Стандартные лекарственные формы обычно содержит от около 0,01 мг до около 1000 мг активного ингредиента, обычно 0,01, 0,05 мг, 0,25 мг, 1 мг, 5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Понятно, что определенный уровень дозировки для определенного пациента будет зависеть от таких факторов, как возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств и тяжесть определенного подлежащего лечению заболевания.
Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов данного изобретения и не ограничивают данное изобретение.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены следующими методами. Заместители такие же, как в формуле I, если не указано иначе.
Получение промежуточного соединения формулы V
НАФТИРИДОН 1
Стадия 1: Этил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
Смесь этил-2-хлорникотиноилацетата (коммерчески доступный или полученный по методике, описанной в J. Het. Chem., 30, 855, 1993) (1 экв.), триэтиламина (4 экв.) и этил 3,3-диметиламиноакрилата (1,5 экв.) в ацетонитриле (0,5М) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до температуры 40-50°С и добавляют 3-броманилин (1 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (2 объема). Продукт выделяют фильтрацией и промывают водой, эфиром или ацетонитрилом-водой (1:1).
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,32 (т, 3Н), 4,29 (кв., 2Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,66-8,71 (м, 3Н).
НАФТИРИДОН 2
Этил-1-(3-ацетиленилфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике получения нафтиридона 1, но заменяя 3-ацетилениланилином 3-броманилин, получают указанный в заголовке нафтиридон 2.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,42 (т, 3Н), 3,19 (с, 1Н), 4,20 (кв., 2Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,67 (дт, 1Н), 8,64 (дд, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,83 (дд, 1Н).
НАФТИРИДОН 3
Этил-1-(3-цианофенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике получения нафтиридона 1, но заменяя 3-цианоанилином 3-броманилин, получают указанный в заголовке нафтиридон 3.
1Н ЯМР (DMSO-d6) (1,27 (т, 3Н), 4,23 (кв., 2Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,96-8,04 (м, 2Н), 8,20 (т, 1Н), 8,61 (дд, 1Н), 8,86 (дд, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
НАФТИРИДОН 4
Этил-1-(4-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике получения нафтиридона 1, но заменяя 4-броманилином 3-броманилин, получают указанный в заголовке нафтиридон 4.
1Н ЯМР (DMSO-d6) (1,26 (т, 3Н), 4,22 (кв., 2Н), 7,54-7,59 (м, 3Н), 7,78 (д, 2Н), 8,61 (дд, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,68 (дд,1Н).
НАФТИРИДОН 5
Этил-1-(2-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике получения нафтиридона 1, но заменяя 2-броманилином 3-броманилин, получают указанный в заголовке нафтиридон 5.
1Н ЯМР (DMSO-d6) (1,26 (т, 3Н), 4,23 (кв., 2Н), 7,53-7,62 (м, 3Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,63 (дд,1Н), 8,68 (дд, 1Н).
НАФТИРИДОН 6
Этил-1-(2-трет-бутилфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике получения нафтиридона 1, но заменяя 1-бром-2-трет-бутилфениланилином 3-броманилин, получают указанный в заголовке нафтиридон 6.
1Н ЯМР (DMSO-d6) (1,08 (с, 9Н), 1,25 (т, 3Н), 4,22 (кв., 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,62 (дд, 1Н), 8,70 (дд, 1Н).
НАФТИРИДОН 7
Этил-1-(3-фенилборная кислота)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике получения нафтиридона 1, но заменяя 3-аминофенилборной кислотой 3-броманилин, получают указанный в заголовке нафтиридон 7.
1Н ЯМР (DMSO-d6) (1,26 (т, 3Н), 4,22 (кв., 2Н), 7,56 (совпадение триплетов, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,87 (c, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,24 (с, 2Н, обменный), 8,61 (д,1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н).
Соединения ингибиторы ФДЭ-4
Далее представлены примеры соединений ингибиторов ФДЭ-4, которые могут быть получены по описанным ниже методикам. Необходимо отметить, что номера формул, применяемые в схемах 1-12 и описаниях данных схем, не следует смешивать с номерами формул, применяемыми где-либо еще в описании заявки. Соединения в примерах 1-13 получают с применением нафтиридона 1.
Схема 1
В первом способе, описанном в схеме 1 ниже, соответствующим образом замещенное производное этил-2-хлорникотиноилацетата формулы II подвергают взаимодействию с 1,5 эквивалентами триэтилортоформиата и 5 эквивалентами уксусного ангидрида при температуре 130°С, и после удаления летучих компонентов неочищенный 2-хлорникотиноилакрилат формулы III сразу же подвергают взаимодействию с 1,2 эквивалентами соответствующим образом замещенного галогенариламина формулы IV, такого как, например, 3-броманилин, в галогенированном углеводородном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от 0°С до комнатной температуры. После необходимого для реакции промежутка времени, варьирующегося от 2 до 24 часов, полученный 3-ариламиноакрилат формулы V получают выпариванием растворителя и далее очищают хроматографией на силикагеле или кристаллизацией из подходящего растворителя.
Альтернативно, соединение формулы V может применяться на следующей стадии без дальнейшей очистки. Циклизацию соединения формулы V до 1-галогенарил-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он карбоксилата формулы VI проводят обработкой небольшим избытком сильного основания, такого как гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при исходной температуре 0°С, нагревая до комнатной температуры, если это необходимо для завершения процесса. Продукт формулы VI выделяют в неочищенной форме разбавлением большим объемом воды с последующей фильтрацией или экстрагированием в подходящий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, этилацетат или галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ или метиленхлорид. Продукт может быть далее очищен хроматографией на силикагеле, кристаллизацией или продолжительным перемешиванием в подходящем растворителе с последующей фильтрацией.
Полученный таким образом продукт формулы VI может быть гидролизован до соответствующего производного карбоновой кислоты в основных условиях, с применением водного раствора щелочного основания, такого как щелочной карбонат или, предпочтительно, гидроксид натрия или калия, с органическим сорастворителем, таким как тетрагидрофуран или первичный, вторичный или третичный алканол, такой как метанол или этанол, или их смесь, при температурах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, в течение подходящего периода времени. Полученную карбоновую кислоту выделяют в неочищенной форме с последующим подкислением с применением водного раствора неорганической кислоты, такой как соляная, серная или подобные кислоты, и фильтрацией или экстрагированием в подходящий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, этилацетат или галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ или метиленхлорид. Далее продукт может быть очищен хроматографией на силикагеле, кристаллизацией или длительным перемешиванием в подходящем растворителе с последующей фильтрацией.
Затем карбоновую кислоту превращают в соответствующий аналог первичного, вторичного или третичного амида формулы VII по любой общей методике, хорошо известной специалисту в области органической химии, предпочтительно через первоначальное превращение в смешанный ангидрид обработкой небольшим избытком, например, 1,25 эквивалента, соответствующего алкилхлорформиата, такого как этил- или изобутилхлорформиат, в присутствии большего избытка, например, 2,5 эквивалента, третичного органического амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, предпочтительно 0°С, в течение от 30 минут до 3 часов. Затем добавляют избыток, обычно 5 или более эквивалентов, соответствующего первичного или вторичного амина или водного раствора гидроксида аммония, и полученную реакционную смесь выдерживают при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение соответствующего периода времени, обычно 1-24 часа.
Затем желаемый амид формулы VII выделяют в неочищенной форме осаждением водой и фильтрацией или экстрагированием в соответствующий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, этилацетат или галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ или метиленхлорид. Далее продукт может быть очищен хроматографией на силикагеле, кристаллизацией или длительным перемешиванием в подходящем растворителе с последующей фильтрацией. Если амидная группа представляет собой 2,6-дихлорпиридин-4-ил, применяют другую методику, в которой анион 4-амино-3,5-дихлорпиридина образуется при низкой температуре, предпочтительно при 0°С, с использованием сильного щелочного гидрида, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и его подвергают взаимодействию с хлорангидридом карбоновой кислоты (после гидролиза сложного эфира формулы VI), полученным по подходящей известной методике, обычно из оксалилхлорида, активированного каталитическим количеством N,N-диметилформамида в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Амиды общей формулы VII превращают в продукты формулы I взаимодействием с подходящим образом замещенным арилом или гетероарилом борной кислоты или борного эфира формулы VIII в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладий (II) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), в подходящем растворителе или смеси растворителей, предпочтительно, 1:1 смеси толуола и этанола, в присутствии избытка водного раствора щелочного основания, такого как карбонат натрия, при подходящей температуре, предпочтительно от 50 до 100°С, в течение подходящего периода времени, от 0,5 до 48 часов.
Полученный продукт реакции затем выделяют в неочищенной форме осаждением водой и фильтрацией или экстрагированием в подходящий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, этилацетат или галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ или метиленхлорид. Продукт далее может быть очищен хроматографией на силикагеле, кристаллизацией или длительным перемешиванием в подходящем растворителе с последующей фильтрацией.
Соединения формулы I также могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII с подходящим образом замещенным арил- или гетероарилтрибутилстаннаном формулы IX с применением катализатора на основе переходного металла, такого как транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладий (II) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), в присутствии соединений меди (I), таких как йодид меди, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от 50 до 100°С в течение от 2 до 24 часов. Выделение продукта реакции проводят как описано выше.
Альтернативно, сложный эфир формулы VI может быть превращен в сложный эфир формулы Х взаимодействием с подходящим образом замещенной борной кислотой или борным эфиром, или с подходящим образом замещенным производным станнана, в описанных выше условиях, и сложный эфир может быть гидролизован и превращен в амид формулы I.
Борные кислоты формулы VIII или соответствующие борные эфиры обычно получают из коммерческих источников. Если необходимо, они могут быть легко получены из соответствующих галогенидов металлированием н-бутиллитием с последующим взаимодействием с триалкилборатом, или с применением классических методик сочетания, катализируемых переходным металлом, с применением диборпинаконового эфира. Станнаны формулы IX получают из соответствующих галогенидов сначала металлированием с применением н-бутиллития, затем добавлением хлорида трибутилолова.
Схема 1
В альтернативном способе получения соединений формулы I, показанном на схеме 2 ниже, амид формулы VII может быть превращен в соответствующий борный эфир формулы XI обработкой избытком диборпинаконового эфира в присутствии неорганической соли, такой как ацетат калия, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладий (II) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от 50 до 100°С в течение от 1 до 48 часов. Борат формулы XI может быть выделен осаждением водой и фильтрацией или экстрагированием в соответствующий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, этилацетат или галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ или метиленхлорид. Полученный продукт может быть далее очищен хроматографией на силикагеле, кристаллизацией или длительным перемешиванием в подходящем растворителе с последующей фильтрацией.
Альтернативно, борат формулы XI может применяться in situ в реакционной среде без выделения и подвергаться взаимодействию с небольшим избытком соответствующим образом замещенного арил- или гетероарилгалогенида формулы XII в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), в подходящем растворителе или смеси растворителей, предпочтительно, 1:1 смеси толуола и этанола, в присутствии избытка водного раствора щелочного основания, такого как карбонат натрия, при подходящей температуре, предпочтительно от 50 до 100°С, в течение подходящего периода времени от 0,5 до 48 часов.
Продукт реакции формулы I затем выделяют в неочищенной форме осаждением водой и фильтрацией или экстрагированием в подходящий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, этилацетат или галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ или метиленхлорид. Полученный продукт может быть далее очищен хроматографией на силикагеле, кристаллизацией или длительным перемешиванием в подходящем растворителе с последующей фильтрацией.
Схема 2
В третьем способе, применяемом для синтеза соединений формулы I в соответствии с данным изобретением (схема 3), промежуточный никотиноилакрилат формулы III подвергают взаимодействию с соответствующим образом полученным диарил- или гетероариламином формулы XIII в условиях, описанных выше, с получением соединения формулы XIV, которое циклизуют взаимодействием с сильным основанием, таким как гидрид натрия, как описано выше, с получением сложного эфира формулы Х, который превращают в соединение формулы I путем гидролиза и образования амида, как описано выше.
Схема 3
Производные диарил- или гетероарилариламина формулы XIII получают как показано на схеме 4. Соответствующим образом замещенную анилинборную кислоту формулы XV подвергают сочетанию с соответствующим образом замещенным арил- или гетероарилгалогенидом формулы XII в присутствии катализатора на основе переходного металла как описано выше, с получением соединений формулы XIII, применяемых на схеме 3.
Схема 4
Бромпиридиновые промежуточные соединения, замещенные в положении 2 нуклеофилами на основе углерода формулы XVII, в которых R8 выбирают из R2 групп, имеющих связь углерод-углерод с пиридином, получают как показано на схеме 5. Бромпиридиновые промежуточные соединения получают из дигалогенидов формулы XVI обработкой соответствующим раствором реактива Гриньяра, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-никель (II), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -10°С до комнатной температуры, и полученную реакционную смесь обрабатывают по хорошо известным методикам с получением желаемого продукта.
Схема 5
Галопиридиновые промежуточные соединения формулы XVIII, в которых заместителем в положении 2 является алкоксигруппа OR9, получают из дигалогенидов формулы XVI замещением соответствующим щелочным алкоксидом, как показано на схеме 6. Реакцию проводят в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от 0°С до комнатной температуры и при завершении реакции продукты выделяют и очищают классическими методами.
Схема 6
Если необходимы промежуточные соединения формул XIX или ХХ, в которых заместителем в положении 2 является сульфид, сульфоксид или сульфон, их получают как описано на схеме 7. Соответствующий дигалопиридин формулы XVI подвергают взаимодействию с соответствующим тиоалкоксидом, обычно получаемым из соответствующего тиола или дисульфида под действием сильного основания, такого как щелочной гидрид или н-бутиллитий, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диэтиловый эфир, при температуре от -78°С до комнатной температуры. При завершении реакции продукты формулы XIX выделяют и очищают классическими методами. Полученные таким образом продукты могут быть окислены до соответствующих сульфоксидов или сульфонов формулы ХХ обработкой окисляющим агентом, таким как оксон или органическая пероксикислота. На схеме 7 R10 является Н или С1-6алкилом.
Схема 7
Получение галогенацилпиридиновых промежуточных соединений формулы XXII, представленных на схеме 8, требует обработки галогенпиридинового эфира формулы XXI раствором соответствующего реактива Гриньяра, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Если реакцию проводят в течение более длительного периода времени или при кипячении с обратным холодильником, получают галогенпиридинкарбинол формулы XXIII. На схемах 8 и 9 R7 является С1-6алкилом и R6 является метилом или этилом.
Схема 8
На схеме 9 показан альтернативный способ синтеза определенных галогенпиридинкарбинолов формулы XXIII. Если 2,5-дибромпиридин обрабатывают н-бутиллитием в толуоле при температуре -78°С с последующим добавлением соответствующего кетона или альдегида, с дальнейшим гашением реакции при температуре -78°С, получают карбинол формулы XXIII, в котором карбинольная группа занимает положение 2 пиридинового кольца. Если стадию металлирования осуществляют в диэтиловом эфире, тот же процесс дает промежуточное соединение формулы XXIII, в котором карбинольная группа занимает положение 5 пиридинового кольца.
Схема 9
R7 и R8 могут быть одинаковыми или разными,
либо R7, либо R8 может быть водородом.
На схеме 10 показаны методы синтеза соединений формулы I, в которых R2 является замещенным фенилом или гетероарилом. Промежуточное соединение формулы I, в котором R2 является галогеном, подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенной борной кислотой или борным эфиром формулы VII или трибутилстаннаном формулы IX, используя один из методов, описанных выше, с получением желаемого соединения.
Схема 10
Различные дальнейшие превращения предварительно полученных соединений формулы I представлены на схеме 11. Если арильной группой является пиридиновая или хинолиновая группа, соединение может быть окислено до соответствующего оксида азота обработкой соответствующим окисляющим агентом, таким как м-хлорпероксибензойная кислота или монопероксифталат магния, в применяемых обычно условиях. Если одним или более заместителями Ar группы является кетон, соединение превращают в аналог оксима обработкой гидроксиламином в пиридине в качестве растворителя. Сульфидный заместитель легко окисляется до соответствующего сульфоксида или сульфона при применении соответствующего количества окислителя, такого как оксон или органическая пероксикислота.
Превращение 2-бензилоксипиридина в соответствующий 2-пиридон осуществляют обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре или при незначительном нагревании. Удаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы из пиперазинового кольца осуществляют взаимодействием с трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан при температуре кипения с обратным холодильником. В примерах, где заместитель Ar является гидроксиметильной группой, он может быть превращен в аналогичную галогенметильную группу с применением тетрагалогенметана в присутствии тризамещенного фосфина, такого как трифенилфосфин или дифос, в растворителе, таком как метиленхлорид. Галогенид может быть замещен соответствующей натриевой солью сульфиновой кислоты с получением алкил- или арилсульфонилметилового аналога.
Схема 11
Превращение 1-гидрокси-1-метилалкилового производного, такого как соединения формулы XXIV на схеме 12, в 1,2-дигидроксиалкиловые аналоги формулы XXVI осуществляют сначала дегидратацией с применением кислого катализатора, например, нагреванием в водной серной кислоте, с получением промежуточного 1-алкилвинилового соединения формулы XXV, которое превращают в желаемый диол формулы XXVI дигидроксилированием, используя, например, окислитель, такой как 4-метилморфолин N-оксид (NMO) в присутствии каталитического количества дигидрата осмата калия.
Схема 12
Примеры
Примеры данного изобретения, представленные в следующей таблице, относятся к формуле (I)
Пример 1
N-Изопропил-1-[3-(3-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: Этил-3-(3-броманилино)-2-(2-хлорникотиноил)акрилат
Смесь этил-2-хлорникотиноилацетата (41,1 г, 180,5 ммоль), триэтилортоформиата (40,12 г, 271 ммоль) и уксусного ангидрида (92,05 г, 902,5 ммоль) нагревают при температуре 130°С в течение 2,5 часов. Летучие компоненты отгоняют и остаток дважды совместно упаривают с ксилолом. Маслянистый остаток растворяют в метиленхлориде (250 мл) и медленно добавляют 3-броманилин (37,25 г, 216,6 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и растворитель выпаривают. Полученное неочищенное соединение применяют как есть на следующей стадии.
Стадия 2: Этил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
Неочищенное соединение со стадии 1 растворяют в тетрагидрофуране (500 мл), раствор охлаждают до температуры 0°С и порциями добавляют гидрид натрия (в виде 60% дисперсии в масле, 9,4 г, 235 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 1 часа смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Через 2 часа к суспензии добавляют воду (400 мл) и нерастворимое твердое вещество фильтруют и обильно промывают водой. Когда оно высохнет, твердое вещество перемешивают в эфире (150 мл) при комнатной температуре в течение 24 часов и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,32 (т, 3Н), 4,29 (кв., 2Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,66-8,71 (м, 3Н).
Стадия 3: 1-(3-Бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновая кислота
Суспензию этил 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилата со стадии 2 (52,5 г, 140,7 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (400 мл), метанола (400 мл) и 1N водного гидроксида натрия (280 мл) нагревают при температуре около 50°С при перемешивании в течение 20 минут. После охлаждения смесь разбавляют водой (300 мл) и добавляют 1N водную HCl (325 мл). После перемешивания в течение 45 минут осадок фильтруют, хорошо промывают водой и сушат с получением указанной в заголовке кислоты в виде кремового твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (7,65 (т, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,87 (м, 2Н), 9,01 (с, 1Н).
Стадия 4: N-Изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К суспензии 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты со стадии 3 (26,3 г, 76 ммоль) и триэтиламина (23,2 г, 230 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл) при температуре 0°С добавляют изобутилхлорформиат (18,85 г, 138 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 2 часов добавляют изопропиламин (23 г, 390 ммоль) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем смесь распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазу сушат и выпаривают до твердого вещества, которое перемешивают в эфире при комнатной температуре в течение 3 часов и фильтруют с получением N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,25 (д, 6Н), 4,17 (м, 1Н), 7,59-7,63 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,61 (уш., NH).
Стадия 5: N-Изопропил-1-[3-(3-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида со стадии 4, 3-ацетилфенилборной кислоты (1,2 экв.), транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,05 экв.), толуола (6 мл/ммоль), этанола (2 мл/ммоль) и 2М водного карбоната натрия (8 экв.) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Смесь разбавляют этилацетатом и органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 20-40% эфира в метиленхлориде с получением продукта N-изопропил-1-[3-(3-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 2,65 (с, 3Н), 4,28 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,80 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,19 (уш.с, 1Н), 8,70 (дд, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,65 (уш., NH).
Пример 2
N-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(3-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: Анион 4-амино-3,5-дихлорпиридина
Суспензию гидрида натрия в виде 60% дисперсии в масле (360 мг, 9 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (978 мг, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь выдерживают при температуре 0°С в течение 2,5 часов.
Стадия 2: Хлорангидрид 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты
Суспензию 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты со стадии 3 примера 1 (690 мг, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют оксалилхлорид (381 мг, 3 ммоль) с последующим добавлением 2 капель N,N-диметилформамида. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут и охлаждают до комнатной температуры.
Стадия 3: N-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь со стадии 2 в виде коричневой суспензии добавляют через шприц к холодной суспензии со стадии 1. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, гасят водным насыщенным раствором хлорида аммония и распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт после выпаривания органической фазы растирают с эфиром (50 мл) и фильтруют с получением N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (7,61-7,70 (м, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,62 (с, 2Н), 8,80 (уш.с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,99 (с, 1Н) 12,1 (уш., NH).
Стадия 4: N-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(3-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом со стадии 3 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(3-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (2,65 (с, 3Н), 7,47 (д, 1Н), 7,50-7,60 (м, 2Н), 7,70 (м, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 8,75 (уш.с, 1Н), 8,92 (дд, 1Н), 9,14 (с, 1Н) 12,08 (уш., NH).
Пример 3
N-Изопропил-1-[3-(4-н-пропилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 4-н-пропилфенилборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (0,93 (т, 3Н), 1,24 (д, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 7,31 (д, 2Н), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,68-7,72 (м, 3Н), 7,87 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,66 (уш., NH).
Пример 4
N-Изопропил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 4-ацетилфенилборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,25 (д, 6Н), 2,61 (с, 3Н), 4,17 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,97 (д, 1Н), 8,07-8,10 (м, 3Н), 8,72 (уш.с, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,92 (с, 1Н) 9,65 (уш., NH).
Пример 5
N-Изопропил-1-[3-(2-метилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 2-метилфенилборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,24 (д, 6Н), 2,35 (с, 3Н), 4,17 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 4Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,92 (с, 1Н) 9,64 (уш., NH).
Пример 6
N-Изопропил-N-метил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: N-Изопропил-N-метил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 1, стадия 4, но заменяя N-изопропил-N-метиламином изопропиламин, получают N-изопропил-N-метил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (существует в виде двух ротамеров амида) (1,18 (м, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 4,05 (м, 0,5Н), 4,84 (м, 0,5Н), 7,49-7,64 (м, 3Н), 7,72 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,65 (д, 2Н).
Стадия 2: N-Изопропил-N-метил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя N-изопропил-N-метил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом со стадии 1 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид и заменяя 4-ацетилфенилборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают N-изопропил-N-метил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (существует в виде двух ротамеров амида) (1,23 (м, 6Н), 2,62 (с, 3Н), 4,00 (м, 0,5Н), 4,92 (м, 0,5Н), 7,38-7,55 (м, 2Н), 7,63-7,77 (м, 5Н), 8,03 (д, 2Н), 8,14 (с, 0,5Н), 8,21 (с, 0,5Н), 8,65 (м, 1Н), 8,75-8,80 (м, 1Н).
Пример 7
N-Изопропил-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя пиридин-3-борной кислоты 1,3-пропандиоловым циклическим эфиром 3-ацетилфенилборную кислоту и заменяя [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладий (II), получают указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,24 (д, 6Н), 4,17 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,05 (уш.с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,99 (уш.с, 1Н), 9,65 (уш., NH).
Пример 8
N-Изопропил-1-[3-(индол-5-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 5-индолилборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (1,20 (д, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,38 (уш.с, 1Н), 7,46-7,52 (м, 3Н), 7,59-7,66 (м, 2Н), 7,87-7,93 (м, 3Н), 8,72-8,81 (м, 3Н), 9,67 (уш., NH), 11,2 (уш., NH).
Пример 9
N-трет-Бутил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: N-терт-Бутил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 1, стадия 4, но заменяя трет-бутиламином изопропиламин, получают N-трет-бутил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,44 (с, 9Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,93 (уш.с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,81 (с, 1Н) 9,73 (уш., NH).
Стадия 2: N-трет-Бутил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя N-трет-бутил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом со стадии 1 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид и заменяя 4-ацетилфенилборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают N-трет-бутил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид с выходом 93% в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,45 (с, 9Н), 2,61 (с, 3Н), 7,59 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,92-7,99 (м, 3Н), 8,07-8,11 (м, 3Н), 8,72 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,79 (уш., NH).
Пример 10
N-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 4 примера 2, но заменяя [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладий (II) и заменяя пиридин-3-борной кислоты 1,3-пропандиоловым циклическим эфиром 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде прозрачного твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (7,48 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,77-7,82 (м, 2Н), 7,98 (м, 1Н), 8,12-8,17 (м, 2Н), 8,61 (м, 1Н), 8,62 (с, 2Н), 8,80 (м, 1Н), 8,88 (дд, 1Н), 8,99 (уш.с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 12,2 (уш., NH).
Пример 11
N-Изопропил-1-{3-[4-(4-третбутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 4-трет-Бутилоксикарбонил-1-(3-бромфенил)пиперазин
К суспензии гидрохлорид 1-(4-бромфенил)пиперазина (103,15 г, 371,59 ммоль) в ацетонитриле (1,5 л) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (4,54 г, 37,159 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (155 мл, 1114,77 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (121,65 г, 557,385 ммоль, растворенный в минимальном количестве ацетонитрила), и полученную реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5,5 часов. Реакционную смесь фильтруют, добавляют этилацетат и органическую фазу промывают 10% водной лимонной кислотой, водой (2х) и насыщенным раствором соли, затем сушат и выпаривают с получением неочищенного продукта 4-трет-бутилоксикарбонил-1-(3-бромфенил)пиперазина, который применяют как таковой на следующей стадии.
Стадия 2: 3-(4-трет-Бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)-фенилборная кислота
К 4-трет-бутилоксикарбонил-1-(3-бромфенил)пиперазину со стадии 1 (118,30 г, 346,9 ммоль) в тетрагидрофуране/толуоле (1/1, 1,5 л) при температуре -78°С в атмосфере азота по каплям добавляют н-бутиллитий (2,5М, 160 мл, 398,9 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 20 минут. По каплям добавляют триизопропилборат (96,1 мл, 416,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают до температуры 0°С и перемешивают в течение 2 часов. Добавляют водный насыщенный хлорид аммония (400 мл), воду (100 мл) и 1 эквивалент Н3РО4 (20 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут, затем концентрируют до объема приблизительно 200 мл (на этой стадии смесь становится голубоватой и образуется осадок). Смесь медленно разбавляют гептаном (800 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение ночи. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают гептаном и сушат с получением указанной в заголовке борной кислоты.
Стадия 3: N-Изопропил-1-{3-[4-(4-третбутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладий (II) и заменяя борной кислотой со стадии 2 3-ацетилфенилборную кислоту, получают 4-трет-бутилоксикарбонил-1-(3-бромфенил)пиперазиновое производное в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,30 (д, 6Н), 1,49 (с, 9Н), 3,18 (м, 4Н), 3,58 (м, 4Н), 4,29 (м, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,55-7,62 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,68 (уш., NH).
Пример 12
N-Изопропил-1-[3-(хинолин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 3-хинолинборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 4,29 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,61 (т, 1Н), 7,70-7,78 (м, 3Н), 7,86-7,92 (м, 2Н), 8,14 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н) 9,67 (уш., NH).
Пример 13
N-Изопропил-1-[3-(пиримидин-5-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 5-пиримидинборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,28 (д, 6Н), 4,27 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 8,68 (м, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,98 (с, 2Н), 9,03 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н) 9,62 (уш., NH).
Пример 14
N-Циклопропил-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: N-Циклопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 1, стадия 4, но заменяя циклопропиламином изопропиламин, получают N-циклопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид в виде пушистого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (0,59 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,72-8,81 (м, 2Н), 8,89 (с, 1Н) 9,70 (уш., NH).
Стадия 2: N-Циклопропил-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 7, но заменяя N-циклопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом со стадии 1 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают N-циклопропил-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид в виде кремового твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,63-7,69 (м, 2Н), 7,74 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,07 (уш.с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,73 (дд, 1Н), 8,79 (м, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,99 (уш.с, 1Н), 9,74 (уш., NH).
Пример 15
N-Изопропил-1-[3-(5-метилтиопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 5-метилтиопиридин-3-борной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту и заменяя [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) транс-дибромбис(трифенилфосфин)палладий (II), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,33 (д, 6Н), 2,60 (с, 3Н), 4,33 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,78-7,81 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 9,69 (уш., NH).
Пример 16
N-Циклопропил-1-[3-(4-гидроксиметилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 14, но заменяя 4-гидроксиметилфенилборной кислотой пиридин-3-борной кислоты 1,3-пропандиоловый циклический эфир, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,71 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 4,78 (д, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,46-7,52 (м, 3Н), 7,61-7,69 (м, 4Н), 7,80 (д, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,82 (уш., NH).
Пример 17
N-Циклопропил-1-[3-(пиридин-4-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя N-циклопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид и заменяя 4-пиридинборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,77 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,72-7,89 (м, 4Н), 8,03 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,66-8,78 (м, 4Н), 8,84 (с, 1Н) 9,72 (уш., NH).
Пример 18
N-Циклопропил-1-[3-(4-этилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 14, но заменяя 4-этилтиобензолборной кислотой пиридин-3-борной кислоты 1,3-пропандиоловый циклический эфир, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,48 (т, 3Н), 3,03 (м, 3Н), 7,42 (д, 3Н), 7,50 (м, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,83 (уш., NH).
Пример 19
N-Циклопропил-1-[3-(3-тиенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 14, но заменяя 3-тиофенборной кислотой пиридин-3-борной кислоты 1,3-пропандиоловый циклический эфир, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (0,60 (м, 2Н), 0,79 (м, 1H), 2,96 (м, 1Н), 7,57-7,72 (м, 5Н), 7,92-7,98 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,93 (с, 1Н) 9,74 (уш., NH).
Пример 20
N-Циклопропил-1-[3-(4-сульфамоилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: Пинаконовый эфир 4-сульфамоилбензолборной кислоты
Смесь 4-бромбензолсульфонамида, диборпинаконового эфира (1,1 экв.), ацетата калия (3,5 экв. и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,05 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл/ммоль) нагревают при температуре 85°С в течение 18 часов. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония смесь распределяют между этилацетатом и водой и продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетата и гексана с получением 4-сульфамоилбензолборной кислоты пинаконового эфира в виде твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-[3-(4-сульфамоилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь N-циклопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида, бората со стадии 1 (1,2 экв.) ацетата палладия (0,1 экв.), трифенилфосфина (0,35 экв.) и 2М водного карбоната натрия (3,5 экв.) в н-пропаноле (10 мл/ммоль) перемешивают при температуре 85°С в течение 1 часа. После охлаждения смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и распределяют между этилацетатом и водой и продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:5:4 этанола, этилацетата и метиленхлорида с получением N-циклопропил-1-[3-(4-сульфамоилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (0,62 (м, 2Н), 0,82 (м, 2H), 2,98 (м, 1Н), 6,66 (уш., NH2), 7,64 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,97-8,05 (м, 5Н), 8,10 (м, 1Н), 8,76 (м, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,77 (уш., NH).
Пример 21
N-Изопропил-1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: Этил 1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилатом со стадии 2 примера 1 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид и заменяя 3-этоксибензолборной кислотой 3-ацетилбензолборную кислоту, получают соединение этил 1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилата в виде твердого вещества.
Стадия 2: 1-[3-(3-Этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновая кислота
По методике стадии 3 примера 1, но заменяя этил 1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилатом со стадии 1 этил 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат, получают соединение 1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты, которое применяют на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: N-Изопропил-1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь 1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты со стадии 2 и тионилхлорида (4 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл/ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут, затем выпаривают. Остаток растворяют в том же объеме тетрагидрофурана, добавляют изопропиламин (5 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония полученную смесь распределяют между этилацетатом и водой и продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 10% эфиром в метиленхлориде с получением N-изопропил-1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 1,42 (т, 3Н), 4,08 (кв., 2Н), 4,28 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,60-7,65 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 8,71 (уш.с, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,70 (уш., NH).
Пример 22
N-Изопропил-1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: Этил 1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилатом со стадии 2 примера 1 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид и заменяя 4-метилтиобензолборной кислотой 3-ацетилбензолборную кислоту, получают соединение этил 1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилата в виде твердого вещества.
Стадия 2: 1-[3-(4-Метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновая кислота
По методике стадии 3 примера 1, но заменяя этил 1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилатом со стадии 1 этил 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат, получают соединение 1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Стадия 3: N-Изопропил-1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 21, но заменяя 1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислотой 1-[3-(3-этоксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновую кислоту, получают N-изопропил-1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,24 (д, 6Н), 2,52 (с, 3H), 4,18 (м, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,69-7,73 (м, 3Н), 7,87 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,65 (уш., NH).
Пример 23
N-Изопропил-1-[3-(3-ацетил-4-гидроксифенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь 5'-бром-2'-гидроксиацетофенона, диборпинаконового эфира (1,25 экв.), ацетата калия (3 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,05 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл/ммоль) перемешивают при температуре 80°С в течение 3 часов и охлаждают. Добавляют раствор N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 1, стадия 4 (0,75 экв.) в N,N-диметилформамиде (7 мл/ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,05 экв.) и 2М водного карбоната натрия (8,5 экв.) и полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2,5 часов. Охлажденную смесь распределяют между этилацетатом и водой и продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 60% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,24 (д, 6Н), 2,75 (с, 3H), 4,19 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,59-7,63 (м, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,65 (уш., NH).
Пример 24
N-Изопропил-1-[3-(5-карбоэтоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 23, но заменяя N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом 5'-бром-2'-гидроксиацетофенон и заменяя 5-бромникотинатом N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 1,40 (т, 3Н), 4,28 (м, 1Н), 4,42 (кв., 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н) 9,64 (уш., NH).
Пример 25
N-Изопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 3-Бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин
К раствору этил 5-бромникотината (1,02 г, 4,4 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) при температуре -30°С добавляют 3М раствор метилмагний бромида (4 мл, 12 ммоль) в эфире. Полученную суспензию затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают и гасят избытком 0,5М водного одноосновного фосфата натрия и распределяют между простым эфиром и водой. Продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 2:1:2 смесью эфира, пентана и насыщенного аммонием метиленхлорида, с получением соединения 3-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина в виде желтого масла.
Стадия 2: N-Изопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 24, но заменяя 3-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 1 этил 5-бромникотинат, получают указанное в заголовке соединение в виде желтой пены.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,28 (д, 6Н), 1,62 (с, 6Н), 2,52 (уш.с, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,68 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,67-8,71 (м, 3Н), 8,80 (дд, 1Н), 9,03 (с, 1Н) 9,66 (уш., NH).
Пример 26
N-Изопропил-1-{3-[6-(2-метилпропил)пиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-(2-метилпропил)пиридин
К раствору 2,5-дибромпиридина (4,5 г, 19 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорникель (II) (103 мг, 0,19 ммоль) и полученную смесь охлаждают до температуры -10°С. Медленно добавляют 2М раствор бромида изобутилмагния в эфире (12,4 мл, 24,7 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -10 до 10°С в течение 3,5 часов. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония смесь распределяют между простым эфиром и водой, и продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 10% эфиром в пентане с получением соединения 5-бром-2-(2-метилпропил)пиридина в виде летучего масла.
Стадия 2: N-Изопропил-1-{3-[6-(2-метилпропил)пиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 24, но заменяя 5-бром-2-(2-метилпропил)пиридином со стадии 1 этил 5-бромникотинат, получают соединение N-изопропил-1-{3-[6-(2-метилпропил)пиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,92 (д, 6Н), 1,28 (д, 6Н), 2,10 (м, 1Н), 2,69 (д, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,77-8,83 (м, 2Н), 9,05 (с, 1Н), 9,66 (уш., NH).
Пример 27
N-Изопропил-1-[3-(5-ацетилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 3-Ацетил-5-бромпиридин
К раствору этил 5-бромникотината (3,9 г, 16,9 ммоль) в эфире (50 мл) при температуре 0°С добавляют 3М раствор бромида метилмагния (16,9 мл, 50,8 ммоль). Полученную густую суспензию медленно нагревают до комнатной температуры и после 1,5 часов ее медленно выливают в избыток 1М водного одноосновного фосфата натрия. Смесь распределяют между эфиром и водой и продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:1:2 смесью эфира, пентана и насыщенного аммонием метиленхлорида, с получением соединения 3-ацетил-5-бромпиридина. Эта методика также дает 3-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, описанный в примере 25.
Стадия 2: N-Изопропил-1-[3-(5-ацетилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 23, но заменяя 3-ацетил-5-бромпиридином со стадии 1 этил 5-бромникотинат, получают соединение N-изопропил-1-[3-(5-ацетилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 2,69 (с, 3Н), 4,28 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 9,05 (с, 2Н), 9,17 (с, 1Н), 9,63 (уш., NH).
Пример 28
N-Изопропил-1-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-метилпиридин
По методике стадии 1 примера 26, но заменяя хлоридом метилмагния бромид изобутилмагния, получают соединение 5-бром-2-метилпиридина в виде твердого вещества.
Стадия 2: N-Изопропил-1-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 24, но заменяя 5-бром-2-метилпиридином со стадии 1 этил 5-бромникотинат, получают соединение N-изопропил-1-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,32 (д, 6Н), 2,63 (м, 3Н), 4,30 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,68 (уш., NH).
Пример 29
N-Циклопропил-1-[3-(1-оксидопиримидин-5-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-1-оксидопиримидин
К 5-бромпиримидину (2,05 г, 12,9 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) добавляют м-хлорпероксибензойную кислоту (чистота около 70%, 3,17 г, 12,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Добавляют гидроксид кальция (1 г) и через 10 минут смесь фильтруют через целит. Продукт выпаривания фильтрата подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом с получением соединения 5-бром-1-оксидопиримидина в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-[3-(1-оксидопиримидинил-5-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 24, но заменяя 5-бром-1-оксидопиримидином со стадии 1 этил 5-бромникотинат и заменяя N-циклопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(1-оксидопиримидинил-5-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,68 (уш.с, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,72 (уш., NH).
Пример 30
1-{3-[6-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин
К суспензии 2,5-дибромпиридина в толуоле (12 мл/ммоль), охлажденной до температуры -78°С, добавляют н-бутиллитий 2,5М в гексане (1,05 экв.) и полученную смесь перемешивают на холоде в течение 2,5 часов. Добавляют ацетон (2 экв.) и перемешивание продолжают в течение 1,5 часов. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония смесь нагревают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водой. Продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане с получением соединения 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина в виде сиропа.
Стадия 2: 5-Бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин N-оксид
К раствору 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина со стадии 1 в метиленхлориде (5 мл/ммоль) при комнатной температуре добавляют м-хлорпероксибензойную кислоту 70% (1,1 экв.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют избыток гидроксида кальция и через 5 минут смесь фильтруют через слой целлита. Неочищенный продукт выпаривания фильтрата подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 80% этилацетатом в гексане с получением соединения 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин N-оксида в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 1-(3-Бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 4 примера 1, но заменяя 28% водным гидроксидом аммония изопропиламин, получают соединение 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
Стадия 4: 1-{3-[6-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 24, но заменяя 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин N-оксидом со стадии 2 выше этил 5-бромникотинат и заменяя 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают соединение 1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,76 (с, 6Н), 5,83 (уш., 1Н, NH), 7,50 (д, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н, ОН), 8,75 (м, 1Н), 8,90 (дд, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,52 (уш., 1Н, NH).
Пример 31
N-Изопропил-1-{3-[4-(пиридин-3-ил)фенил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: N-Изопропил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида со стадии 4 примера 1, диборпинаконовый эфир (1,1 экв.), ацетат калия (3,5 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,05 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл/ммоль) перемешивают при температуре 85°С в течение 18 часов. Добавляют еще диборпинаконовый эфир (0,4 экв.) и палладиевый катализатор (0,05 экв.) и нагревание и перемешивание продолжают еще 24 часа. После охлаждения смесь распределяют между этилацетатом и водой и неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:1 смесью этилацетата и гексана. Затем продукт перемешивают в гексане при комнатной температуре в течение нескольких часов и фильтруют с получением соединения N-изопропил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 3-(4-Бромфенил)пиридин
Смесь пиридин-3-борной кислоты 1,3-пропандиолового циклического эфира, 4-бромйодбензола (1,1 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,05 экв.) и 2М водного карбоната натрия (5 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл/ммоль) перемешивают при температуре 85°С в течение 4 часов. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония смесь распределяют между этилацетатом и водой и неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:9 смесью этилацетата и гексана с получением соединения 3-(4-бромфенил)пиридина в виде твердого вещества.
Стадия 3: N-Изопропил-1-{3-[4-(пиридин-3-ил)фенил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь бората со стадии 1, 3-(4-бромфенил)пиридина со стадии 2 (1,5 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,05 экв.) и 2М водного карбоната натрия (5 экв.) в N,N-диметилформамиде (7 мл/ммоль) перемешивают при температуре 85°С в течение 1 часа. После охлаждения смесь распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 7:3 смесью этилацетата и метиленхлорида с получением соединения N-изопропил-1-{3-[4-(пиридин-3-ил)фенил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,30 (д, 6Н), 4,25 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,39-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,75 (м, 6Н), 7,80 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,68 (уш., NH).
Пример 32
N-Циклопропил-1-[3-(5-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: N-Циклопропил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 1 примера 31, но заменяя N-циклопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом со стадии 1 примера 14 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 3-Бром-5-метилсульфонилпиридин
К 3,5-дибромпиридину (2,96 г, 12,5 ммоль) в диэтиловом эфире (70 мл) при температуре -78°С добавляют н-бутиллитий 1,6М в гексанах (8,6 мл, 13,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают на холоде в течение 3 часов. Добавляют диметилдисульфид (1,12 мл, 12,5 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры, затем распределяют между простым эфиром и водой. К неочищенному продукту выпаривания органической фазы добавляют тетрагидрофуран (80 мл), метанол (20 мл), оксон (17 г) и достаточное количество насыщенного водного бикарбоната натрия для получения слегка основной среды. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре добавляют избыток 1М водного метабисульфита натрия, органические растворители выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы перемешивают в небольшом объеме этилацетата и фильтруют с получением соединения 3-бром-5-метилсульфонилпиридина в виде твердого вещества.
Стадия 3: N-Циклопропил-1-[3-(5-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 31, но заменяя 3-бром-5-метилсульфонилпиридином со стадии 2 выше 3-(4-бромфенил)пиридин и заменяя N-циклопропил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом со стадии 1 N-изопропил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(5-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,71 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 7,53 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 9,20 (д, 2Н), 9,78 (уш., NH).
Пример 33
N-Циклопропил-1-{3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: Метил 2-бромизоникотинат
К раствору 2-бромизоникотиновой кислоты (Chem. Pharm. Bull., 38:2446 (1990)) (2,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют избыток эфирного диазометана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выпаривают и продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:3 смесью этилацетата и гексана с получением метилового эфира 2-бромизоникотиновой кислоты в виде бесцветной жидкости.
Стадия 2: 2-Бром-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин
По методике стадии 1 примера 25, но заменяя метил 2-бромизоникотинатом со стадии 1 этил 5-бромникотинат, получают соединение 2-бром-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 2-Бром-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя 2-бром-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 2 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают соединение 2-бром-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксида в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: N-Циклопропил-1-{3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 2-бром-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксидом со стадии 3 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 2,90 (м, 1Н), 5,35 (с, 1Н, ОН), 7,48 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 8,11 (м, 2Н), 8,30 (д, 1Н), 8,72 (дд, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,72 (уш., NH).
Пример 34
N-Циклопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-Бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин
Раствор 2,5-дибромпиридина в диэтиловом эфире (5 мл/ммоль) охлаждают до температуры -78°С и медленно добавляют н-бутиллитий 2,5М в гексанах (1,05 экв.). Через 2 часа выстаивания на холоде добавляют ацетон (1,3 экв.) и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Полученную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, нагревают до комнатной температуры и распределяют между эфиром и водой. Неочищенный продукт из органической фазы растирают с 1:1 эфиром:гексаном и фильтруют с получением соединения 2-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина в виде твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 2-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,71 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,68 (с, 6Н), 1,85 (с, 1Н, ОН), 3,04 (м, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,80-8,87 (м, 2Н), 9,12 (с, 1Н), 9,82 (уш., NH).
Пример 35
N-Циклопропил-1-{3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-4-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 4-Бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин
По методике стадий 1-2 примера 33, но заменяя 4-бромпиколиновой кислотой (Aust. J. Chem. 24:390 (1971)) 2-бромизоникотиновую кислоту на стадии 1, получают соединение 4-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-{3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-4-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 4-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-4-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 1,48 (с, 6Н), 2,91 (м, 1Н), 5,27 (с, 1Н, ОН), 7,62-7,66 (м, 2Н), 7,72 7,79 (м, 2Н), 8,01 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,73-8,79 (м, 2Н), 8,84 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 36
Синтез N-циклопропил-1-{3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-4-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида
Стадия 1: 4-Бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя 4-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 1 примера 35 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают соединение 4-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксида в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: N-циклопропил-1-{3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-4-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 4-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксидом со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-4-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 2,90 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н, ОН), 7,65-7,84 (м, 4Н), 7,94 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,73-8,78 (м, 2Н), 8,83 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 37
N-Циклопропил-1-[3-(6-изопропилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-изопропилтиопиридин
К смеси 2,5-дибромпиридина (2,07 г, 8,73 ммоль) и 2-пропантиола (0,97 мл, 10,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при температуре 0°С порциями добавляют гидрид натрия, 60% дисперсию в масле (450 мг, 11,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем распределяют между эфиром и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане, с получением соединения 5-бром-2-изопропилтиопиридина в виде твердого вещества.
Стадия 2: 5-Бром-2-изопропилсульфонилпиридин
К раствору 5-бром-2-изопропилтиопиридина со стадии 1 (2,03 г, 8,75 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (25 мл) при температуре 0°С добавляют оксон (15,8 г, 25,8 ммоль) и затем насыщенный водный бикарбонат натрия (25 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь гасят водным бикарбонатом натрия и распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане, с получением соединения 5-бром-2-изопропилсульфонилпиридина в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: N-Циклопропил-1-[3-(6-изопропилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 5-бром-2-изопропилсулфонилпиридином со стадии 2 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(6-изопропилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,70 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 1,39 (д, 6Н), 3,00 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,15-8,24 (м, 2Н), 8,72 (м, 1Н), 8,86 (дд, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,82 (уш., NH).
Пример 38
N-Циклопропил-1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-метоксипиридин
К раствору 2,5-дибромпиридина (6,95 г, 29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют метанол (3,56 мл) и 1М трет-бутоксид калия (32,3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную суспензию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:9 смесью эфира и гексана, с получением соединения 5-бром-2-метоксипиридина в виде масла.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 5-бром-2-метоксипиридином со стадии 13-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,71 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 6,85 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,82 (уш., NH).
Пример 39
N-Циклопропил-1-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 5-бром-2-метилпиридином со стадии 1 примера 28 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 3,03 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,45-7,53 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,86 (дд, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 9,82 (уш., NH).
Пример 40
N-Циклопропил-1-{3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
По методике стадии 1 примера 38, но заменяя 2,2,2-трифторэтанолом метанол, при нагревании при температуре 70°С в течение 18 часов, получают соединение 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина в виде масла.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-{3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридином со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 4,85 (кв., 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,43-7,53 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,69-7,78 (м, 2Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,80 (уш., NH).
Пример 41
N-Циклопропил-1-[3-(5-бромпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 3,5-дибромпиридином 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,58 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,71-7,77 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,74 (уш.с, 1Н), 8,79 (уш.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 42
N-Циклопропил-1-[3-(6-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-Бензилокси-5-бромпиридин
Смесь 2,5-дибромпиридина, бензилового спирта (1,3 экв.), гранул гидроксида калия (2,4 экв.) и дибензо-18-крауна-6 (0,05 экв.) в толуоле (4 мл/ммоль) кипятят с обратным холодильником с одновременным азеотропным удалением воды в течение 3 часов. После выпаривания толуола полученную смесь распределяют между хлороформом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы перекристаллизовывают из эфира - гексана с получением соединения 2-бензилокси-5-бромпиридина в виде твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-[3-(6-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 2-бензилокси-5-бромпиридином со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(6-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,32-7,48 (м, 5Н), 7,61-7,72 (м, 3Н), 7,90 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,73-8,84 (м, 3Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 43
N-Циклопропил-1-{3-[6-дициклопропил(гидрокси)метил-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-дициклопропил(гидрокси)метилпиридин-N-оксид
По методике стадий 1 и 2 примера 30, но заменяя дициклопропил-кетоном ацетон на стадии 1, получают соединение 5-бром-2-дициклопропил(гидрокси)метилпиридин-N-оксида в виде твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-{3-[6-дициклопропил(гидрокси)метил-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 5-бром-2-дициклопропил(гидрокси)метилпиридин-N-оксидом со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[6-дициклопропил(гидрокси)метил-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,52 (м, 4Н), 0,70 (м, 4Н), 0,76 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,73-7,80 (м, 3Н), 8,15 (уш., 1Н, ОН), 8,49 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 9,78 (уш., NH).
Пример 44
N-Циклопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-Бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя 2-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 1 примера 34 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают соединение 2-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксида в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 2-бром-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-N-оксидом со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,69 (м, 2Н), 0,88 (м, 2Н), 1,63 (с, 6Н), 2,20 (с, 1Н, ОН), 2,98 (м, 1Н), 7,38-7,49 (м, 3Н), 7,52 (д, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,98-8,04 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,75 (уш., NH).
Пример 45
N-Циклопропил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 1 примера 30 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 3,02 (м, 1Н), 4,85 (с, 1Н, ОН), 7,48-7,53 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,86 (дд, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,78 (уш., NH).
Пример 46
N-Изобутил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-(3-Аминофенил)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин
По методике стадии 5 примера 1, но заменяя 3-аминофенилборной кислотой 3-ацетилфенилборную кислоту и заменяя 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 1 примера 30 N-изопропил-1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают соединение 5-(3-аминофенил)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина в виде твердого вещества.
Стадия 2: 1-{3-[6-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновая кислота
По методике стадий 1-3 примера 1, но заменяя 5-(3-аминофенил)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином 3-броманилин со стадии 1 на первой стадии, получают соединение 1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Стадия 3: N-Изобутил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 4 примера 1, но заменяя кислотой со стадии 2 1-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновую кислоту и заменяя изобутиламином изопропиламин, получают соединение N-изобутил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде кремового твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (0,98 (д, 6Н), 1,53 (с, 6H), 1,88 (м, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 4,66 (с, 1Н, ОН), 7,60 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,76-7,79 (м, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 9,83 (уш., NH).
Пример 47
N-Циклопропил-1-{5-бром-3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-(3,5-Дибромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновая кислота
По методике стадий 1-3 примера 1, но заменяя 3,5-диброманилином 3-броманилин на стадии 1, получают соединение 1-(3,5-дибромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-(3,5-дибромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 4 примера 1, но заменяя 1-(3,5-дибромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновой кислотой со стадии 11-(3-бромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновую кислоту и заменяя циклопропиламином изопропиламин, получают соединение N-циклопропил-1-(3,5-дибромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
Стадия 3: 2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-5-трибутилстаннилпиридин
К суспензии 2,5-дибромпиридина в толуоле (5 мл/ммоль) при температуре -78°С добавляют н-бутиллитий 2,5М в гексане (1 экв.) и полученную смесь перемешивают на холоде в течение 2,5 часов. Добавляют ацетон (1 экв.) и смесь нагревают до температуры -50°С, где она превращается в коричневый раствор. После охлаждения до -78°С добавляют еще н-бутиллитий (1 экв.) вместе с эфиром (2 мл/ммоль). После перемешивания на холоде в течение еще одного часа добавляют хлорид трибутилолова (1,1 экв.) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:9 смесью этилацетат и гексана с получением соединения 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-трибутилстаннилпиридина в виде бесцветной жидкости.
Стадия 4: N-Циклопропил-1-{5-бром-3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь N-циклопропил-1-(3,5-дибромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида со стадии 2, 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-трибутилстаннилпиридина со стадии 3 (1,4 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,05 экв.) и йодида меди (0,05 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл/ммоль) перемешивают при температуре 85°С в течение 5 часов. После охлаждения полученную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:6:3 смесью этанола, этилацетата и метиленхлорида с получением соединения N-циклопропил-1-{5-бром-3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 3,02 (м, 1Н), 4,76 (с, 1Н, ОН), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,90-7,96 (м, 2Н), 8,74 (м, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,86 (дд, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,74 (уш., NH).
Пример 48
N-Циклопропил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-6-трибутилстаннилпиридин
По методике стадии 3 примера 47, но заменяя 2,6-дибромпиридином 2,5-дибромпиридин, получают соединение 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-трибутилстаннилпиридина.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 4 примера 47, но заменяя 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6-трибутилстаннилпиридином со стадии 1 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-трибутилстаннилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 3,04 (м, 1Н), 5,13 (с, 1Н, ОН), 7,40 (д, 2Н), 7,46-7,53 (м, 2Н), 7,70-7,76 (м, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,83 (уш., NH).
Пример 49
N-Изопропил-1-[3-(4-метилсульфонилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К смеси N-изопропил-1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 22 в тетрагидрофуране (24 мл/ммоль), метаноле (12 мл/ммоль) и воде (12 мл/ммоль) добавляют оксон (2,24 экв.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 30% эфиром в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (1,25 (д, 6Н), 3,16 (с, 3H), 4,18 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,05 (с, 4Н), 8,09 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,64 (уш., NH).
Пример 50
N-Циклопропил-1-[3-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-2-метилтиопиридин
Смесь 2,5-дибромпиридина и тиометоксида натрия (1,3 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл/ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, затем охлаждают до температуры 0°С. После разбавления холодной водой осадок фильтруют с получением соединения 5-бром-2-метилтиопиридина в виде твердого вещества.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-[3-(6-метилтиопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 3 примера 32, но заменяя 5-бром-2-метилтиопиридином со стадии 1 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(6-метилтиопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
Стадия 3: N-Циклопропил-1-[3-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 49, но заменяя N-циклопропил-1-[3-(6-метилтиопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом со стадии 2 N-изопропил-1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают соединение N-циклопропил-1-[3-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 7,48 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,74-7,80 (м, 2Н), 8,14-8,19 (м, 2Н), 8,68 (м, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 51
N-Изопропил-1-[3-(5-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 49, но заменяя N-изопропил-1-[3-(5-метилтиопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 15 N-изопропил-1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,33 (д, 6Н), 3,20 (с, 3Н), 4,31 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,19 (д, 2Н), 9,68 (уш., NH).
Пример 52
N-Циклопропил-1-[3-(4-этилсульфонилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 49, но заменяя N-циклопропил-1-[3-(4-этилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 18 N-изопропил-1-[3-(4-метилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,35 (т, 3Н), 3,02 (м, 1Н), 3,18 (кв., 2Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,84 (м, 3Н), 8,03 (д, 2Н), 8,73 (м, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,80 (уш., NH).
Пример 53
N-Циклопропил-1-[3-(4-этилсульфинилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К раствору N-циклопропил-1-[3-(4-этилтиофенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 18 в 1:1 смеси метиленхлорида и метанола (9 мл/ммоль) добавляют при температуре 0°С гексагидрат монопероксифталата магния (ММРР, 0,5 молярных экв.) и полученную смесь перемешивают на холоде в течение 2 часов. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и распределяют между метиленхлоридом и водой. Неочищенный продукт из органической фазы подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 90:9:1 смесью метиленхлорида, этанола и 28% водного гидроксида аммония, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,68 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 1,15 (м, 3Н), 2,80 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,65-7,73 (м, 4Н), 7,76-7,82 (м, 3Н), 8,71 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 9,78 (уш., NH).
Пример 54
N-Изопропил-1-{3-[4-(1-оксимидоэтил)фенил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К раствору N-изопропил-1-[3-(4-ацетилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 4 в пиридине (11 мл/ммоль) при комнатной температуре добавляют гидроксиламина гидрохлорид (2,1 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов. Смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и затем водой, сушат и выпаривают. Остаток перемешивают в небольшом объеме ацетона и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 2,27 (с, 3Н), 4,30 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,59-7,63 (м, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н, ОН), 8,69 (уш.с, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,71 (уш., NH).
Пример 55
N-Изопропил-1-{3-[4-(4-пиперазин-1-ил)фенил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К раствору N-изопропил-1-{3-[4-(4-третбутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 11 в метиленхлориде (10 мл/ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (6 мл/ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем осторожно нагревают в течение 15 минут. Смесь выпаривают и неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 9:0,9:0,1 смесью метиленхлорида, метанола и 28% водного гидроксида аммония, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 2,99 (м, 4Н), 3,16 (м, 4Н), 4,25 (м, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,69 (уш., NH).
Пример 56
N-Циклопропил-1-[3-(4-метилсульфонилметилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: N-Циклопропил-1-[3-(4-бромметилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Смесь N-циклопропил-1-[3-(4-гидроксиметилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 16, четырехбромистого углерода (2 экв.) и дифоса (0,6 молярных экв.) в метиленхлориде (15 мл/ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрируют при комнатной температуре и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 1:1 смесью этилацетата и метиленхлорида, с получением соединения N-циклопропил-1-[3-(4-бромметилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида.
Стадия 2: N-Циклопропил-1-[3-(4-метилсульфонилметилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К раствору N-циклопропил-1-[3-(4-бромметилфенил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида со стадии 1 в N,N-диметилформамиде (20 мл/ммоль) добавляют натриевую соль метансульфиновой кислоты (1,3 экв.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и нерастворимое твердое вещество фильтруют, хорошо промывают водой, гексаном, эфиром и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,04 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 7,65-7,73 (м, 4Н), 7,80 (д, 1Н), 8,76 (м, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,82 (уш., NH).
Пример 57
N-Циклопропил-1-[3-(1,6-дигидро-6-оксопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К раствору N-циклопропил-1-[3-(6-бензилоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 42 в 1,2-дихлорэтане (25 мл/ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл/ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 18 часов. Добавляют еще трифторуксусную кислоту (0,75 мл/ммоль) и нагревание продолжают в течение еще 24 часов. Охлажденную смесь разбавляют метиленхлоридом и добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия, что дает выпадение в осадок твердого вещества, которое фильтруют. Из фильтрата собирают органическую фазу и выпаривают до твердого вещества, которое объединяют с отфильтрованным ранее твердым веществом. Эту смесь подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 10% метанолом в метиленхлориде с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пушистого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,89-7,93 (м, 2Н), 8,74 (д, 1Н), 8,78-8,81 (м, 2Н), 9,73 (уш., NH), либо NH>11 ч/млн.
Пример 58
N-Циклопропил-1-[[3-{5-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]пиридин-3-ил}фенил]]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 4 примера 47, но заменяя N-циклопропил-1-[3-(5-бромпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 41 N-циклопропил-1-(3,5-дибромфенил)-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,58 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н, ОН), 7,65 (м, 1Н), 7,71-7,79 (м, 3Н), 8,12 (д, 1Н), 8,23-8,26 (м, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,75 (дд, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,97 (м, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 9,74 (уш., NH).
Пример 59
N-Изопропил-1-[3-(1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-изопропил-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 7 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (1,21 (д, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,71-7,75 (м, 3Н), 7,97 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,69-8,77 (м, 3Н), 8,84 (с, 1Н), 9,66 (уш., NH).
Пример 60
N-(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 10 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (7,51 (м, 1Н), 7,69-7,78 (м, 4Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,73 (с, 2Н), 8,84 (м, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 12,05 (уш., NH).
Пример 61
N-Изопропил-1-[3-(5-карбоэтокси-1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-изопропил-1-[3-(5-карбоэтоксипиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 24 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,28 (д, 6Н), 1,40 (т, 3Н), 4,28 (м, 1Н), 4,43 (кв., 2Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,68 (дд, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,61 (уш., NH).
Пример 62
N-Изопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-изопропил-1-{3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 25 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,29 (д, 6Н), 1,60 (с, 6Н), 4,11 (уш.с, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 7,42-7,51 (м, 2Н), 7,58 (с, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,61 (уш., NH).
Пример 63
N-Изопропил-1-{3-[6-(2-метилпропил)-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-изопропил-1-{3-[6-(2-метилпропил)пиридин-3-ил]-фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 26 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,98 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н), 2,29 (м, 1Н), 2,32 (д, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,62 (уш., NH).
Пример 64
N-Изопропил-1-[3-(6-метил-1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-изопропил-1-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 28 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,32 (д, 6Н), 2,60 (с, 3Н), 4,30 (м, 1Н), 7,35-7,45 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,85 (дд, 2Н), 9,06 (с, 1Н), 9,66 (уш., NH).
Пример 65
N-Циклопропил-1-[3-(1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-циклопропил-1-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 14 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,72-7,76 (м, 3Н), 7,98 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,70-8,79 (м, 3Н), 8,85 (с, 1Н), 9,72 (уш., NH).
Пример 66
N-Циклопропил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 29, но заменяя N-оксид 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 2 примера 30 5-бром-1-оксидопиримидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,66 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 1,70 (с, 6Н), 2,97 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 2Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,61 (с, 2Н), 7,71-7,74 (м, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,74 (уш., NH).
Пример 67
N-Циклопропил-1-[3-(1-оксидопиридин-4-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-циклопропил-1-[3-(пиридин-4-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 17 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,75 (т, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,30 (д, 2Н), 8,75 (д, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 68
N-Циклопропил-1-[3-(5-бром-1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-циклопропил-1-[3-(5-бромпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 41 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,56 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,71-7,74 (м, 2Н), 8,02-8,06 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,73-8,79 (м, 3Н), 8,86 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 69
N-Циклопропил-1-[[3-{5-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]пиридин-3-ил}фенил]]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-циклопропил-1-[[3-{5-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]пиридин-3-ил}фенил]]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 58 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин и применяя 1,6 экв. м-хлорпероксибензойной кислоты, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 6,94 (с, 1Н, ОН), 7,65 (м, 1Н), 7,71-7,79 (м, 3Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,74 (дд, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 70
N-Циклопропил-1-[[3-{5-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-оксидопиридин-3-ил}фенил]]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 69 также получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,57 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 5,32 (с, 1Н, ОН), 7,65 (м, 1Н), 7,72-7,80 (м, 3Н), 8,08-8,17 (м, 2Н), 8,27 (м, 2Н), 8,70-8,82 (м, 4Н), 8,88 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 71
N-Циклопропил-1-[[3-{5-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]-1-оксидопиридин-3-ил}фенил]]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 69 также получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) (0,58 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 6,85 (уш.с, 1Н, ОН), 7,65 (м, 1Н), 7,70-7,80 (м, 3Н), 7,96 (д, 1Н), 8,13 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,71-8,84 (м, 4Н), 8,89 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Пример 72
N-Изопропил-1-[3-(1-оксидохинолин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-изопропил-1-[3-(хинолин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 12 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (1,30 (д, 6Н), 4,28 (м, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,66-7,85 (м, 5Н), 7,92 (м, 2Н), 8,69-8,75 (м, 2Н), 8,84 (д, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,64 (уш., NH).
Пример 73
N-Изобутил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К смеси N-изобутил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 46 в 13:1 метиленхлориде/метаноле (33 мл/ммоль) при комнатной температуре добавляют гексагидрат монопероксифталата магния (ММРР, 1,1 молярный экв.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь фильтруют через слой целита и фильтрат промывают водным карбонатом натрия, затем водой и сушат. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 8% этанолом в этилацетате, и полученное твердое вещество перемешивают при комнатной температуре в эфире в течение нескольких часов и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества.
1Н ЯМР (Ацетон-d6) (0,98 (д, 6Н), 1,61 (с, 6H), 1,88 (м, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 7,52 (с, 1Н, ОН), 7,61 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,77-7,82 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,81 (уш., NH).
Пример 74
N-Циклопропил-1-[3-(6-метил-1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике примера 73, но заменяя N-циклопропил-1-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 39 N-изобутил-1-{3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,72 (м, 2Н), 0,91 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 3,02 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,49-7,58 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,87 (дд, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,78 (уш., NH).
Пример 75
N-Циклопропил-1-[3-(6-метилсульфонил-1-оксидопиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
К суспензии N-циклопропил-1-[3-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)фенил]-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамида из примера 51 в метиленхлориде (30 мл/ммоль) добавляют мочевину-перекись водорода (8 экв.) и полученную смесь охлаждают до температуры 0°С. Добавляют трифторуксусную кислоту (4,7 экв.) и смесь нагревают до комнатной температуры с получением раствора. Через 18 часов добавляют еще мочевину-перекись водорода (2,6 экв.) и трифторуксусную кислоту (2 экв.) и перемешивание продолжают еще 2 часа. Смесь гасят насыщенным водным метабисульфитом натрия, разбавляют метиленхлоридом и органическую фазу промывают 1N водной HCl, затем насыщенным раствором соли и водой, сушат и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 40% толуолом в ацетоне с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,66 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 7,48 (м, 1Н), 7,58-7,65 (м, 3Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 8,15 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,68 (уш.с, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,71 (уш., NH).
Пример 76
N-Циклопропил-1-{5-бром-3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 30, но заменяя N-циклопропил-1-{5-бром-3-[6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамидом из примера 47 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,71 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,75 (с, 6Н), 3,02 (м, 1Н), 7,48-7,60 (м, 5Н), 7,73 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,71 (уш., NH).
Пример 77
N-Циклопропил-1-{3-[6-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
Стадия 1: N-Оксид 5-бром-2-(1-метилвинил)пиридина
Смесь N-оксид 5-бром-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридина со стадии 2 примера 30 (1,29 г) и 25% водной серной кислоты нагревают при температуре 130°С в течение 2 дней. После охлаждения смесь делают слегка основной добавлением 10N водного гидроксида натрия и распределяют между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт выпаривания органической фазы применяют как таковой на стадии 2.
Стадия 2: N-Оксид 5-бром-2-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)пиридина
Неочищенный продукт со стадии 1 растворяют в 3:1 смеси ацетона и воды (16 мл) и добавляют N-оксид 4-метилморфолина (1 г) и дигидрат осмиата калия (90 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем добавляют избыток твердого бисульфита натрия и смесь выпаривают. Остаток разбавляют метиленхлоридом и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: N-Циклопропил-1-{3-[6-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)-1-оксидопиридин-3-ил]фенил}-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамид
По методике стадии 2 примера 32, но заменяя N-оксид 5-бром-2-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)пиридином со стадии 2 3-бром-5-метилсульфонилпиридин, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) (0,66 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 1,61 (с, 3Н), 2,78 (м, 1Н, ОН), 2,97 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,69-7,72 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н, ОН), 8,49 (с, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,73 (уш., NH).
Ингибитор ФДЭ-4, пример В
N-Циклопропил-1-{3-[(1-оксидопиридин-3-ил)этинил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение IX)
Стадия 1:
100-литровую круглодонную колбу оборудуют дефлегматором и устройством для пропускания азота и загружают HCl солью бромпиридин-N-оксида с последующим добавлением 12,5 л DMAc и охлаждают на ледяной бане. Добавляют чистый трет-амиламин через капельную воронку в течение 1 часа. Отмечено, что добавление амина вызывает незначительную экзотермическую реакцию: температура повышается от 5°С до 10°С. Добавляют раствор фосфина с получением светло-желтого гомогенного раствора. Затем добавляют π-аллилпалладиевый димер в виде суспензии в 1,5 л DMAc. Реакцию перемешивают при температуре 10°С в течение 30 минут. Ацетиленовое соединение взвешивают в бутыли и добавляют 9,9 кг DMAc. Этот ацетиленовый раствор добавляют в реакционную колбу. Бутыль промывают 22 кг DMAc и его добавляют к реакционной смеси. Добавляют количество DMAc, необходимое для получения общего объема 60 л. Полученный молочно-желтый раствор нагревают до температуры 60°С, во время чего он становится гомогенным коричневым раствором, до полного завершения реакции, что определяется по поглощению ацетиленового соединения. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С перед добавлением 90 л воды для осаждения продукта из раствора. Суспензию фильтруют для сбора продукта. Для удаления палладия осадок промывают 87,5 л н-бутанола на фильтровальном аппарате и затем сушат в вакуумной печи при температуре 50ZС в потоке азота в течение ночи с получением белого твердого вещества, 2,68 кг, 83% выход.
ЯМР 1Н (CDCl3 400МГц) δ: 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,34 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 7,28 (дд, J=8,0, 6,8 Гц, 1Н), 7,34 (дТ, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, J=8,0, 2,4, 1,2, Гц, 1Н), 7,58 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,67 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (дт, J=6,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,59 (дд, J=4,4, 1,9 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,74 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н).
ЯМР 13С (CDCl3 400 МГц) δ: 14,3, 61,1, 84,7, 92,4, 112,8, 121,4, 122,7, 123,0, 123,2, 125,8, 128,3, 128,5, 129,8, 130,7, 132,5, 136,8, 139,1, 141,0, 149,0, 149,9, 152,5, 164,6, 174,5.
Также применяют следующий метод восстановления палладием:
После осаждения водой влажный отфильтрованный осадок сушат в потоке азота. 100 л круглодонную колбу оборудуют дефлегматором, мешалкой и устройством для пропускания азота, затем загружают эфирный продукт и 72 л метанола. Смесь нагревают до температуры 60°С до тех пор, пока твердые вещества не растворятся. Смесь охлаждают до температуры 55°С и добавляют Darco G-60 в виде суспензии в 6 л метанола. Смесь нагревают до температуры 60°С в течение четырех часов. Раствор фильтруют через Solka Floc теплым для удаления Darco. Слой Solka Floc промывают еще 4 л метанола. Объединенные фильтраты концентрируют до 25 л, в этот момент начинает образовываться обильный белый осадок. Эта суспензия может применяться непосредственно на стадии получения амида.
Стадия 2:
Проходной фильтр, 1 микрон
*Круглые скобки вокруг данных бутилфосфита означают, что эксперимент проводили как с, так и без бутилфосфита.
100-литровую круглодонную колбу оборудуют дефлегматором и устройством для пропускания азота и в нее загружают предпоследний эфир и метанол с последующим добавлением циклопропиламина. Как указано выше, может быть добавлен катализатор или кислота Льюиса. Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С до полного поглощения эфира. Окончание реакции определяют, когда содержание эфира станет менее 2% по ВЭЖХ. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры 40°С и концентрируют до приблизительно половины объема. Добавляют изопропилацетат, одновременно отгоняя остаток метанола и амина. После завершения замены растворителей на изопропилацетат конечный объем составляет 20 л. Отбирают образец суспензии и фильтруют. Осадок промывают 2 л изопропилацетата и затем сушат в вакуумной печи при температуре 50°С в потоке азота в течение ночи.
72-литровую круглодонную колбу оборудуют дефлегматором и устройством для пропускания азота и в нее загружают твердый продукт соединения IX и 24 л 15% водного ацетонитрила. Суспензию нагревают до температуры 60°С. Все твердые вещества растворяются. Раствор фильтруют через 1-микронный проходной фильтр, одновременно нагревая во второй 72-литровой круглодонной колбе, затем охлаждают до температуры 22°С. Суспензию фильтруют и твердые вещества сушат в вакуумной печи при температуре 50°С в потоке азота в течение ночи с получением 0,86 кг кристаллического соединения IX, 60% выход.
ЯМР 1Н (CDCl3 400МГц) δ: 0,61-0,73 (м, 2Н), 0,79-0,92 (м, 2Н), 2,95-3,01 (м, 1Н), 7,28 (дд, J=8,0, 6,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (дт, J=8,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, J=8,0, 2,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (м, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,70 (дд, J=4,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,80 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,74 (уш.д, J=3,6 Гц, 1Н).
ЯМР 13С (CDCl3 400 МГц) δ: 6,5, 22,4, 84,6, 92,5, 113,5, 121,4, 122,0, 122,9, 123,2, 125,7, 128,4, 128,6, 129,8, 130,7, 132,6, 136,4, 139,0, 140,4, 141,1, 148,0, 149,7, 153,0, 165,1, 177,1.
Альтернативный метод, иллюстрирующий получения амида с применением хлорида магния
Проходной фильтр, 1 микрон
Описание процесса
72-литровую круглодонную колбу оборудуют дефлегматором и устройством для пропускания азота и в нее загружают предпоследний эфир и ацетонитрил, с последующим добавлением хлорида магния и затем циклопропиламина. Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С до завершения потребления эфира. Окончание реакции определяют, когда содержание эфира станет менее 0,5% по ВЭЖХ. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры 40°С и концентрируют до приблизительно половины объема. Добавляют ацетонитрил, одновременно отгоняя остаток циклопропиламина. После завершения замены растворителей на ацетонитрил конечный объем составляет 8 л. Добавляют 8 л воды и суспензию нагревают до температуры 60°С. Все твердые вещества растворяются. Раствор фильтруют через 1-микронный проходной фильтр, одновременно нагревая во второй 22-литровой круглодонной колбе, затем охлаждают до температуры 22°С. Суспензию фильтруют и твердые вещества сушат в вакуумной печи при температуре 50°С в потоке азота в течение ночи с получением 0,82 кг '191, 80% выход.
Стадия 3: перекристаллизация соединения IX
72-литровую круглодонную колбу оборудуют дефлегматором и устройством для пропускания азота и в нее загружают соединение IX и этанол. Суспензию нагревают до температуры 50°С при перемешивании до завершения перекристаллизации. Перекристаллизация считается завершенной, если имеется более 95% формы А по данным ЯМР твердого вещества или порошковой рентгенограммы. Смесь охлаждают до температуры 22°С, затем фильтруют для сбора твердого вещества, которое сушат в вакуумной печи при температуре 50ZС в потоке азота в течение ночи с получением 0,74 кг желаемой формы. Твердые вещества просеивают через 12 меш с получением 0,719 кг пушистого твердого вещества.
Ингибитор ФДЭ-4, пример 2
N-циклопропил-1-{3-[(пиридин-3-ил)этинил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксиамид (соединение IXa)
Соединение IXa получают по методике примера 1, заменяя 3-бромпиридином 3-бромпиридин-N-оксид.
Другие изменения или модификации, которые очевидны специалистам в данной области техники, не выходят за объем данного изобретения. Данное изобретение ограничено только формулой изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2621148C2 |
| 4-ОКСО-1-(3-ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОКСАМИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ И СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ СПОСОБНОСТИ У ЗДОРОВОГО СУБЪЕКТА | 2003 |
|
RU2312865C2 |
| 3,4-ДИГИДРО-2,7-НАФТИРИДИН-1,6(2H,7H)-ДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MEK | 2022 |
|
RU2826000C1 |
| ИНГИБИТОРЫ СЕРИН/ТРЕОНИН КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2013 |
|
RU2644947C2 |
| НОВЫЕ АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА | 2013 |
|
RU2632206C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ TTX-S | 2011 |
|
RU2535671C1 |
| ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ РЕПЛИКАЦИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2678575C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ АКТ | 2010 |
|
RU2579513C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ИМИНОПИРРОЛИДИНА | 2002 |
|
RU2270192C2 |
| ПИРРОЛИДИНОВЫЕ И ПИПЕРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2020 |
|
RU2803455C1 |
Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы IX и IXa, включающему стадию взаимодействия, в растворителе, соединения формулы Va, с соединением формулы VII или формулы VIIa, в присутствии палладиевого катализатора и фосфинового лиганда, в присутствии аминного основания, с получением соединения формулы VIII или формулы VIIIa, a также стадию взаимодействия, в растворителе, соединения формулы VIII или VIIIa с циклопропиламином, необязательно в присутствии катализатора, также изобретение относится к способу очистка соединения формулы IX и IXa. Технический результат: описан способ получения соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 5 табл.
Va - R1 выбран из С1-8алкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного арилом и/или С1-8алкилом; и
включающий
стадию С: взаимодействие в растворителе А соединения формулы Va
где R1 выбран из С1-8алкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного арилом и/или С1-8алкилом; и
растворителем А является диметиламиноацетамид, диметилформамид, ацетонитрил, ДМСО, метилацетамид, простые эфиры или их смеси,
с соединением формулы VII или формулы VIIa
в присутствии палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в присутствии аминного основания с получением соединения формулы VIII или формулы VIIIa
стадию D: взаимодействие в растворителе В соединения формулы VIII или VIIIa с циклопропиламином, необязательно в присутствии катализатора, с получением соединения формулы IX или IXa.
включающий объединение соединения формулы IX или IXa с количеством растворителя превращения, достаточным для суспендирования соединения, и перекристаллизацию указанного соединения формулы IX или IXa.
| ГРЕБНОЕ ПЛАВАТЕЛЬНОЕ УСТРОЙСТВО | 2013 |
|
RU2550111C2 |
| J.ORG.CHEM., "Improved synthesis of unsymmetrical heteroaroamatic 1,2-diketines and the synthesis of carbazole ring substituted tetraaryl cyclopentadienenones" vol.64, no.16 | |||
| pp | |||
| Способ изготовления коробок из картона | 1926 |
|
SU6102A1 |
| Journal of the american chemical society, "Higly active palladium catalysts for Suzuki coupling reactions" vol.121, no.41, pp | |||
| Прибор для поверки прицельной линии орудия | 1927 |
|
SU9550A1 |
| Способ получения производных 1,8-нафтиридина | 1973 |
|
SU479294A3 |
