СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИИШЕМИЧЕСКОЙ, ГИПОТЕНЗИВНОЙ И АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4015 A61K31/194 A61K9/08 A61P9/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему.

Одним из широко применяемых средств, обладающих антиишемической активностью, является обзидан (анаприлин) (М. Д. Машковский. Лекарственные средства, Харьков: Торсинг. 1997. T.1, с. 262-264). Однако применение этого средства ограничено у больных с обструктивными заболеваниями периферических сосудов из-за наличия у него отрицательного инотропного эффекта. Антигипоксическая активность этого средства не описана.

Наиболее же известным антигипоксическим средством является пирацетам (М. Д. Машковский. С. 109-111). Он оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение. Имеются данные (Л.А.Лещинский, Л.Г.Пименов, В.С. Федоров. Лечебное применение пирацетама у больных инфарктом миокарда. //Кардиология. 1987, 2, с.46-49) и о его положительном действии у больных с ишемической болезнью сердца, но только в пожилом и старческом возрасте.

Описан (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид и содержащие его фармацевтические композиции (патент США 4696943, С 07 D 207/26), проявляющие антигипоксическую и антиишемическую активность. Гипотензивная активность не описана.

Известно, что янтарная кислота и ее соли обладают адаптогенной способностью и оказывают антигипоксическое, антистрессовое и нейротропное действие, нормализуют энергетический обмен. Известно также кардиотропное и противоишемическое действие янтарной кислоты (Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Сборник научных статей. Пущино. 1997). Гипотензивное действие янтарной кислоты не описано. Описано (Патент РФ 2108095, А 61 К 31/19, опуб. 1998.04.10) лекарственное средство для лечения ишемии мозга, содержащее янтарнокислый аммоний.

Описано антигипоксическое средство, содержащее в качестве активного вещества 3,5, -диамино-1,2,3-тиадиазол и янтарную кислоту (Патент РФ 2096043, опуб. 1997.11.20, А 61 К 47/03), антиишемическое и гипотензивное действие его неизвестно.

Известна гипотензивная (авт. св. СССР 797219, А 61 К 31/41, БИ 21-1995) и антигипоксическая активность (Ю.Г.Бобков и др. Фармакологическая характеристика нового фенильного аналога пирацетама - 4-фенилпирацетама.//Бюл.экспер. биологии и медицины. 1983. ХСY.С.50-53) N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидона.

Наиболее близким к предлагаемому является средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью (заявка 199900877, Бюл. Евразийского патентного ведомства 1-2001 опубл. 26.02.01.), включающее N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидона (КФП) и двух- или трехосновную карбоновую кислоту. В качестве двухосновной кислоты используют или щавелевую, или яблочную, или янтарную кислоту, в качестве трехосновной - лимонную. Заявленные средства по эффективности превышают эффективность N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидона (КФП) и ряд известных лекарственных средств, использованных в качестве эталонных препаратов сравнения. Средство, содержащее КФП и янтарную кислоту, проявило наибольшую активность во всех проведенных исследованиях.

Однако эти средства плохо растворимы в воде, их растворы имеют низкое значение рН, что ограничивает способы их введения, биодоступность и это, соответственно, уменьшает эффективность.

Задача изобретения - создать лекарственное средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью, включающее 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид (N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидон) и двух- или трехосновную кислоту в виде водного раствора, с нейтральным значением рН, стабильное при хранении.

Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, обладающим антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью, включающим 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид и двух- или трехосновную кислоту, которое дополнительно содержит гидроксид щелочного металла, полиэтиленоксид и воду при следующих соотношениях компонентов, г:
1-(4-Фенил-2-пирролидон)ацетамид - 20,0-44,0
Кислота двух- или трехосновная - 10,0-13,5
Гидроксид щелочного металла - 7,0-9,0
Полиэтиленоксид - 281,0-505,8
Вода очищенная - До 1 л
Причем в качестве двухосновной кислоты средство содержит янтарную или яблочную кислоту, а в качестве трехосновной - лимонную.

В качестве гидроксида щелочного металла используют, например, гидроксид натрия.

В предварительном исследовании было установлено, что для растворения эффективной дозы предлагаемого средства требуется объем воды не менее 25 мл. При этом в процессе хранения полученных растворов происходит постепенная кристаллизация 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид (КФП). Увеличению растворимости средства способствует добавление полярных органических растворителей. Показано, что включение в состав средства 20% (по объему) полиэтиленоксида (ПЭО 400), позволяет уменьшать общий объем растворителя (вода/ПЭО 400) до 10 мл. Дальнейшее увеличение доли ПЭО 400 в составе растворителя - до 40% - обеспечивает необходимую физическую стабильность растворов предлагаемого средства.

Изучение поведения указанных кислот и КФП в индивидуальных водных растворах и в составе средства показало, что при их комбинировании происходит стабилизация кислоты и дестабилизация КФП, рН-профиль системы свидетельствует о том. что скорость распада КФП уменьшается при увеличении рН раствора в диапазоне от 2.6 до 6.3. На этом основании был сделан вывод о кислотно-катализируемом механизме гидролиза КФП, провоцируемом указанными кислотами. Включение в состав препарата гидроксида щелочного металла (например, натра едкого) способствует частичной стабилизации препарата. Удвоенное содержание щелочи приводит практически к полному подавлению гидролиза КФП в составе предлагаемого средства.

Влияние величины рН на стабильность предлагаемого средства (см. таблицу 1) представлено на примере средства, содержащего КФП и янтарную кислоту, как наименее стабильного из всех сочетаний.

В предлагаемом средстве благодаря подобранному соотношению компонентов гидроксид щелочного металла связывает свободные протоны и обеспечивает системе определенную буферную емкость, полиэтиленоксид, снижая диэлектрическую проницаемость раствора, способствует не только увеличению растворимости КФП, но и подавлению диссоциации карбоксильных групп исследуемых кислот.

Пример приготовления средства.

Рецептурное количество соответствующей кислоты, КФП и ПЭО 400 (плотность 1,124 г/см³) помещают в емкость, снабженную мешалкой, затем при перемешивании добавляют заранее приготовленный раствор щелочи в очищенной воде (для этого используют 1/2 рецептурного количества воды). Добавляют оставшуюся воду и перемешивают при комнатной температуре до полного растворения. Фильтруют. Разливают в ампулы по 10 мл, которые затем стерилизуют.

Изучение токсичности предлагаемых средств
Для определения показателей острой токсичности препарат вводили внутривенно (крысам и мышам в хвостовую вену) и внутрибрюшинно в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону. Расчеты средних и летальных доз проводили по В.Б.Прозоровскому.

Результаты изучения острой токсичности показали, что у всех предлагаемых средств ЛД 50 при внутрибрюшинном введении мышам лежит в диапозоне 1050-1340 мг/кг.

Для разработки рекомендаций по способу введения средств было проведено исследование на примере средства, содержащего янтарную кислоту.

Конторольным животным вводили аналогичные объемы 40% водного раствора полиэтиленоксида 400.

Полученные в исследованиях величины ЛД 50 при в/в и в/бр введении для мышей и крыс представлены в таблице 3.

Результаты токсикометрии в совокупности с данными наблюдений за экспериментальными животными в постинотсикационном периоде острого отравления и данным некроскопии позволяют отнести предлагаемое средство к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ. Полученные для мышей индексы ЛД50 при внутривенном и внутрибрюшинном введении практически совпадают, т.е. способ введения может быть любой. Для определения токсичности препарата установлена тест-доза 10 мл/кг (0.1 л на 10 г массы тела мыши).

Изучение стабильности предлагаемого средства.

Стабильность предлагаемых средств была исследована методом "ускоренного старения" при 40^oС и 60^oС.

Физико-химические свойства и количественные определения свидетельствуют о том, что все исследованные образцы содержат активных компонентов не менее 90% от заложенного количества и посторонних примесей не более 6%. Согласно Инструкции по установлению срока годности препарата методом "ускоренного старения" экспериментальное хранение в течение 182 суток при 40^oС и в течение 46 суток при 60^oС эквивалентны двухгодичному хранению препарата при 20^oС.

Таблица 4 содержит данные по исследованию физико-химических свойств средства, содержащего янтарную кислоту, которые безусловно свидетельствуют о высокой химической стабильности этого средства.

Исследование пирогенности
Пирогенный эффект препаратов изучали на кроликах массой 2.0-3.5 кг. Средства в виде раствора для инъекций медленно вводили в ушную вену кроликов в объеме в 1.0 мл/кг. Температуру измеряли с помощью электрического медицинского термометра ТПЭМ-1 (допустимая основная погрешность от диапазона измеряемых температур, ± 1%) в фоне (до начала исследования) и три раза с промежутками в 1 час после введения.

Результаты для средства, содержащего янтарную кислоту, представлены в табл. 5.

Сумма повышения температуры у девяти кроликов составила 1.2^oС, что, в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, свидетельствует об отсутствии пирогенного эффекта у исследуемого средства.

Таким образом, предлагаемые средства хорошо растворимы в воде, имеют рН, близкое к нейтральной, малотоксичны, апирогенны, стабильны.

Предлагаемые средства можно вводить парентерально, что улучшает их биодоступность и, соответственно, эффективность.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему. Изобретение заключается в том, что предлагаемое средство включает 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид и двух- или трехосновную кислоту и дополнительно содержит гидроксид щелочного металла, полиэтиленоксид и воду при определенном соотношении компонентов. Причем в качестве двухосновной кислоты средство содержит янтарную или яблочную кислоту, а в качестве трехосновной - лимонную. В качестве гидроксида щелочного металла используют, например, гидроксид натрия. Изобретение обеспечивает хорошую растворимость в воде, имеет pH, близкий к нейтральному, малотоксично, апирогенно, стабильно при хранении. 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью, включающее 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид и двух- или трехосновную кислоту, отличающееся тем, что дополнительно содержит гидрооксид щелочного металла, полиэтиленоксид и воду при следующих соотношениях компонентов, г:
1-(4-Фенил-2-пирролидон)ацетамид - 20,0-44,0
Кислота двух- или трехосновная - 10,0-13,5
Гидроксид щелочного металла - 7,0-9,0
Полиэтиленоксид - 281,0-505,8
Вода очищенная - До 1 л
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве двухосновной кислоты оно содержит янтарную или яблочную кислоту. 3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве трехосновной кислоты оно содержит лимонную кислоту. 4. Средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что в качестве гидроксида щелочного металла содержит гидроксид натрия.