N-КАРБАМОИЛМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D207/26 A61K31/40 

Предлагается новое химическое соединение, обладающее фармакологической активностью.

Из патентной литературы известен 4-арил-2-пирролидон, обладающий свойством кратковременно повышать артериальное давление, но только в момент введения препарата, к тому же он обладает большой токсичностью.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемым N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном общей формулы
обладающим гипотензивной активностью.

Указанное соединение получают алкилированием 4-фенил-2-пирролидона с последующим аминированием.

П р и м е р. 2,3 г (0,1 моль) диспергированного металлического натрия добавляют к pаствоpу 16,1 г (0,1 моль) 4-фенил-2-пирролидона в 100 мл сухого бензола. Смесь кипятят в течение 5 ч. Затем при 0-5^оС добавляют к ней 24,5 г (0,2 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты, после чего поднимают температуру до 60^оС и через несколько часов удаляют растворитель. Остаток перегоняют в вакууме, т.кип. 170-180^оС/1 мм рт.ст. К полученному и охлажденному этиловому эфиру 4-фенил-2-оксо-1-пирролидинилуксусной кислоты при энергичном перемешивании приливают 40 мл хорошо охлажденного водного аммиака, (уд. в. 0,9). Через сутки выпавшие кристаллы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона отфильтровывают и сушат, т.пл. 132^оС, выход 50%
Влияние карбамоилметил-4-фенилпирролидона-2 на сердечно-сосудистую систему испытывали в острых опытах на крысах и кошках. Животных наркотизировали нембуталом (50 мг/кг внутрибрюшинно). Уровень системного артериального давления (САД) регистрировали в общей сонной артерии обычным способом.

Минутный объем крови (МОК) определяли методом термодилюции [Феглер (1954) в модификации М.И.Гуревича и соавт. (1967), Д.Е.Ванькова и Ю.Н.Цыбина (1973)]
Общее периферическое сопротивление (ОПС) рассчитывали по формуле Виггерса (1977). Ударный обьем (УО), работу левого желудочка (РЛЖ) определяли расчетным способом. О работе сердца судили по ЭКГ, которую регистрировали в трех стандартных отведениях. Острую токсичность (ЛД₅₀) определяли в опытах на белых мышах. Данные обрабатывали по методу Миллера и Тейнтера (1944).

В опытах на крысах отмечалась отчетливая гипотензивная активность соединения в дозе 10, 25 и 50 мг/кг при его внутривенном введении. Результаты экспериментов в суммарном виде представлены в табл.1.

Изменения САД носили двухфазный характер: значительное падение САД происходило в момент введения, затем наблюдалось к 5-ой минуте некоторое восстановление, после чего начиналась вторая продолжительная волна снижения артериального давления.

Для выяснения структуры гемодинамических сдвигов после введения соединения были проведены опыты на кошках. В этих экспериментах регистрировали: САД, МОК, ОПС, РЛЖ, частота сердечных сокращений (ЧСС), УО. Было установлено, что в опытах на кошках данное соединение оказывает выраженное гипотензивное действие. Данные этих наблюдений представлены в табл.2.

Данные, приведенные в табл.2, свидетельствуют о том, что данное соединение обладает отчетливым и продолжительным гипотензивным действием, САД снижается за счет уменьшения ОПС. МОК в течение первого часа увеличен, а в последующем сохраняется на уровне исходных цифр. Частота сердечных сокращений незначительно увеличилась. РЛЖ увеличивалась в момент введения соединения, а в последующем значительно уменьшалась.

Есть основания полагать, что отмеченные сдвиги гемодинамики создают благоприятные условия для перфузии тканей кровью и на фоне уменьшения работы левого желудочка.

Таким образом, проведенные фармакологические испытания показали высокую гипотензивную активность. Учитывая, что данное соединение является продуктом конденсации пирацетама и 4-фенилпирролидона-2 были изучены в сравнительном аспекте гемодинамические свойства и этих соединений.

Было установлено, что 1-карбамоилметил-4-фенилпирролидон-2 обладает свойствами, отличающимися от пирацетама и 4-фенилпирролидона-2.

Пирацетам в диапазоне доз 20-500 мг/кг незначительно повышал САД, МОК и ОПС в различных опытах менялись неодинаково и характер гемодинамических сдвигов зависел от исходного уровня этих показателей. Так, введение пирацетама на фоне низкого МОК приводило к повышению сердечного выброса, а на фоне высокого наоборот, к снижению МОК, ОПС значительно снижалось, если пирацетам вводили на фоне высокого исходного периферического сосудистого сопротивления, а на фоне низкого ОПС препарат независимо от дозы не менял или незначительно повышал сосудистое сопротивление. ЧСС практически не менялась.

Основное отличие в действии пирацетама от полученного соединения на гемодинамику заключается в том, что последнее обладает выраженным гипотензивным действием, а пирацетам незначительно повышает САД.

Фенилпирролидон в дозе 25 и 50 мг/кг вызывал двухфазные изменения САД: в первые минуты наблюдалось снижение артериального давления, затем к 10-20 мин оно восстанавливалось до исходного уровня. После этого наблюдалась вторичная волна снижения САД (на 10-20%), которая регистрировалась в течение 2 ч и более. В период введения фенилпирролидона отмечалось заметное падение сердечного выброса и урежение пульса, к 10-30-ой минуте МОК и ЧСС возвращались к исходному уровню, а в последующем МОК возрастал выше исходного уровня, а ОПС выраженно падало к 10-й минуте (на 10-15%) и оставалось сниженным на 20-25% на протяжении всего опыта, в то же время отмечалось уменьшение работы левого желудочка.

Таким образом, полученное соединение в сравнении с фенилпирролидоном обладает приблизительно равной гипотензивной активностью, но увеличивает МОК и вызывает учащение ЧСС, тогда как фенилпирролидон вызывает урежение сердечного ритма и падение сердечного выброса в первые минуты его введения.

Изучали острую токсичность (ЛД₅₀) при внутрибрюшинном введении в опытах на белых мышах.

При введении токсических доз соединения отмечалось постепенно нарастающее торможение животных в сочетании с угнетением дыхания. Гибель животных наступала через 1-10 ч после введения веществ. ЛД₅₀ соединения оказалось равной 831 ± 62 мг/кг.

Для сравнения ЛД₅₀ фенилпирролидона равняется 300 мг/кг и пирацетама 8000 мг/кг.

N-Карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон формулы

обладающий гипотензивной активностью.