Изобретение относится к циклодекстринсодержащим полимерным соединениям, являющимся носителями для доставки терапевтических средств, и фармацевтическим препаратам на их основе. Изобретение также относится к способу лечения субъектов введением терапевтически эффективного количества предложенного циклодекстринсодержащего полимерного соединения. Предложенные циклодекстринсодержащие полимеры улучшают стабильность лекарства, повышают его растворимость, а также снижают токсичность терапевтических средств при применении in vivo. Кроме того, путем выбора различных линкерных групп и целевых лигандов этих полимеров можно осуществлять регулируемую доставку терапевтических агентов. 7 н. и 49 з.п. ф-лы, 13 ил., 7 табл.
1. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой I
где P обозначает линейную или разветвленную полимерную цепь;
CD обозначает звенья циклодекстрина;
L1 и L3 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L1 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
D независимо в каждом случае обозначает терапевтический агент или его пролекарство;
Т независимо в каждом случае обозначает целевой лиганд или его предшественник;
а, m и v независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10;
n и w независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до примерно 30000; и
b представляет целое число в интервале от 1 до примерно 30000,
причем или Р содержит звенья циклодекстрина, или n равно, по меньшей мере, 1.
2. Соединение по п.1, у которого полимерная цепь содержит n' единиц U, причем n' обозначает целое число в интервале от 1 до примерно 30000 и U представлено следующей формулой
где CD обозначает циклодекстриновую молекулу или ее производное; L4, L5, и L7 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L6 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
D и D' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные терапевтические агенты или их пролекарства;
Т и Т' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные целевые лиганды или их предшественники;
f и у независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10; и
g и z независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10.
3. Соединение по пп.1 и 2, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -О-, С(=Х) (где X обозначает NR1, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR1-, -NR1CO-, -C(O)NR1-, -S(On)- (где n равен 0, 1 или 2), -OC(O)-NR1, -NR1-C(O)-NR1-, -NR1-C(NR1)-NR1- и -B(OR1)-; и R1 независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.4. Соединение по пп.1 и 2, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.5. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.6. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).7. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.8. Соединение по пп.1 и 2, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.9. Соединение по пп.1 и 2, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.10. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.11. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.12. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.13. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.14. Соединение по пп.1 и 2, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.15. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.16. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.17. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.18. Соединение по пп.1 и 2, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.19. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой II
где Р обозначает мономерное звено полимера;
Т независимо в каждом случае обозначает целевой лиганд или его предшественник;
L6, L7, L8, и L10 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L9 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
CD независимо в каждом случае обозначает циклодекстриновый фрагмент или его производного;
D независимо в каждом случае обозначает терапевтический агент или его пролекарство;
m независимо в каждом случае обозначает целое число в интервале от 1 до 10;
p, n и q независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10,
причем CD и D, каждый, присутствует в соединении по меньшей мере один раз.
20. Соединение по п.19, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -O-, С(=Х) (где X обозначает NR1, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR1-, -NR1CO-, -C(O)NR1-, -S(On)- (где n равен 0,1 или 2), -OC(O)-NR1, -NR1-C(O)-NR1-, -NR1-C(NR1)-NR1- и -B(OR1)-; и R1 независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.21. Соединение по п.19, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.22. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.23. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).24. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.25. Соединение по п.19, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.26. Соединение по п.25, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.27. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.28. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.29. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.30. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.31. Соединение по п.19, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.32. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.33. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.34. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.35. Соединение по п.19, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.36. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой III
где CD обозначает циклодекстриновую молекулу или ее производное;
L4, L5 и L7 независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера, и L6 представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;
D и D' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные терапевтические агенты или их пролекарства;
Т и Т' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или различные лиганды или их предшественники;
f и у независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10;
g и z независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10,
причем по меньшей мере одно значение g и по меньшей мере одно значение z обозначает целое число, превышающее 0.
37. Соединение по п.36, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -O-, С(=Х) (где X обозначает NR1, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR1-, -NR1CO-, -C(O)NR1-, -S(On)- (где n равен 0, 1 или 2), -OC(O)-NR1, -NR1-C(O)-NR1-, -NR1-C(NR1)-NR1- и -B(OR1)-; и R1 независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.38. Соединение по п.36, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.39. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.40. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).41. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.42. Соединение по п.36, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.43. Соединение по п.42, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.44. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.45. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.46. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.47. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.48. Соединение по п.36, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.49. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.50. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.51. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (Мn) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.52. Соединение по п.36, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.53. Фармацевтический препарат, обладающий противоопухолевой активностью, содержащий фармацевтический эксципиент и от 0,01 до 2000 мг соединения по любому из пп.1, 2, 19, 36 или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, соли или гидрата.54. Фармацевтическая дозированная форма, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая фармацевтический эксципиент и от 0,01 до 2000 мг соединения по любому из пп.1, 2, 19, 36 или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, соли или гидрата.55. Применение соединений по любому из пп.1, 2, 19, 36 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.56. Линейный водорастворимый циклодекстриновый полимер, предназначенный для доставки терапевтических агентов, к которому ковалентно присоединены множество фрагментов терапевтического агента через группы, которые расщепляются в биологической среде с высвобождением терапевтического агента, причем введение полимера пациенту приводит к их высвобождению.
