ДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D213/75 C07D513/04 C07D401/12 C07D401/14 C07D413/12 C07D409/12 C07D413/14 C07D417/12 C07D417/14 C07D471/04 A61K31/428 A61K31/429 A61K31/4365 A61K31/437 A61K31/4375 A61K31/44 A61K31/4439 A61K31/444 A61K31/4545 A61K31/4709 A61K31/4725 A61K31/497 A61K31/501 A61K31/502 A61K31/5025 A61K31/506 A61K31/517 A61P7/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активированный фактор коагуляции крови Х (здесь используется аббревиатура "FXa") и обладают сильным антикоагуляционным действием и могут вводиться перорально, и к антикоагулянтам или агентам, предотвращающим тромбоз или эмболию и/или использующимся для их лечения, которые в качестве активного ингредиента содержат такие новые соединения.

Предпосылки изобретения

Состояние гиперкоагуляции является одним из основных факторов, которые вызывают нестабильную стенокардию, мозговой инфаркт, мозговую эмболию, инфаркт миокарда, инфаркт легких, эмболию легких, болезнь Бюргера, тромбоз глубоких вен, генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромбообразование после замены клапана сердца на искусственный, реокклюзию после ангиопластики и тромбообразование во время искусственного кровообращения. Следовательно, существует необходимость создания высокоэффективных антикоагулянтов, которые обладают хорошей ответной реакцией при введении дозы, большой длительностью действия, незначительным риском возникновения кровоизлияния и минимальными побочными эффектами, и обладают быстрым проявлением адекватных эффектов даже при пероральном введении (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992).

На основании исследования антикоагулянтов с различным механизмом действия было сделано предположение, что ингибиторы FXa возможно являются антикоагулянтами. Система свертывания крови включает серии реакций, в которых в результате амплификационного процесса многостадийных ферментных реакций индуцируется большое количество тромбина с образованием нерастворимого фибрина. В эндогенной системе активированный фактор IX активирует фактор X на фосфолипидной мембране в присутствии активированного фактора VIII и ионов кальция после мультистадийных реакций и активации контактного фактора. В экзогенной системе активированный фактор VII активирует фактор X в присутствии тканевого фактора. Более конкретно, активация фактора X до FXa в коагуляционной системе является основной реакцией образования тромбина. Активированный фактор X (FXa) частично расщепляет протромбин с получением тромбина в обеих системах. Так как полученный тромбин активирует факторы коагуляции дальнейших реакций коагуляционного каскада, то образование тромбина дополнительно усиливается. Как описано выше, дальнейшие реакции коагуляционной системы, расположенные после Fxa, состоят из эндогенной системы и экзогенной системы, таким образом продукция FXa не может быть полностью супрессирована при ингибировании ферментов, вовлеченных в коагуляционную систему выше FXa, что приводит к образованию тромбина. Так как коагуляционная система включает в себя самоамплифицирующиеся реакции, то ингибирование коагуляционной системы может более эффективно достигаться путем ингибирования FXa в реакциях перед вовлечением тромбина, чем путем ингибирования продукта; то есть тромбина (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 617-629, 1979). Другой отличительной особенностью ингибиторов FXa является большое различие между эффективной дозой в модели тромбоза и дозой, при которой возможно продление времени кровотечения в экспериментальной модели кровотечения. На основании этих экспериментальных результатов считается, что ингибиторы FXa являются антикоагулянтами с минимальным риском кровотечения.

В качестве ингибиторов FXa были описаны различные соединения. Общеизвестно, что антитромбин III и антитромбин III-зависимые пентасахариды не могут ингибировать протромбиназный комплекс, который играет основную роль в тромбообразовании в живом организме (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, the August number, pp. 92-97). Кроме того, они не эффективны при пероральном введении. Клещевой антикоагуляционный пептид (TAP) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) и антистазин (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, pp. 10162-10167, 1988), выделенные из кровососущих клещей или пиявок, также ингибируют FXa и оказывают противотромботический эффект в отношении венозного тромбоза и артериального тромбоза. Однако эти соединения являются высокомолекулярными пептидами и не эффективны при пероральном использовании. Как описано выше, проводился поиск антитромбин III-независимых низкомолекулярных ингибиторов FXa, которые непосредственно ингибируют факторы коагуляции и которые могут вводится перорально.

Подробное описание изобретения

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новое соединение, которое обладает мощным FXa-ингибирующим эффектом и при пероральном введении быстро, эффективно и продолжительно обеспечивает противотромбозный эффект.

Авторами настоящего изобретения был разработан синтез и изучены фармакологические эффекты новых ингибиторов FXa. В результате были обнаружены диаминовые производные, их соли, сольваты и N-оксиды, которые обладают мощным FXa-ингибирующим эффектом и антикоагуляционным эффектом. Также было обнаружено, что при пероральном введении эти соединения быстро, длительно и сильно ингибируют FXa и обладают сильным антикоагуляционным эффектом и противотромботическим эффектом, и поэтому могут использоваться в качестве профилактических и лекарственных препаратов при различных заболеваниях, связанных с тромбоэмболией, что привело к выполнению настоящего изобретения.

Данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1):

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1)

где

R¹ и R² каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q² представляет собой единичную связь, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкиниленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q³ представляет собой следующую группу:

в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой m и n каждый независимо равен 0 или целому числу 1-3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-), и;

R³ и R⁴ являются заместителями на атоме(ах) углерода, атоме(ах) азота или атом(ах) серы кольца, содержащего Q^5, и каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеноалкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, аралкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую алкильную группу, которая может быть замещена, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогеноацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещена, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), алкилсульфонилацильную группу, N-арилкарбамоильную группу, N-(3-6-членную гетероциклическую)карбамоильную группу, N-алкил-N-арилкарбамоильную группу, N-алкил-N-(3-6-членную гетероциклическую)карбамоильную группу, N-арилкарбамоилалкильную группу, N-(3-6-членную гетероциклическую)карбамоилалкильную группу, N-алкил-N-арилкарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-(3-6-членную гетероциклическую)карбамоилалкильную группу, аминокарботиоильную группу, N-алкиламинокарботиоильную группу, N,N-диалкиламинокарботиоильную группу, алкоксиалкил(тиокарбонил) группу, алкилтиоалкильную группу или N-ацил-N-алкиламиноалкильную группу, или R³ и R⁴ вместе образуют алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкилендиоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, арилалкенильную группу, которая может быть замещена, арилалкинильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

T⁰ представляет собой карбонильную или тиокарбонильную группу; и

T¹ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=S)-N(R')- (в которой R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-A¹-N(R")- (в которой A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая может быть замещена, и R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -C(=O)-NH-NH-, группу -C(=O)-A²-C(=O)- (в которой A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода), группу -C(=O)-A³-C(=O)-NH- (в которой A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода), группу -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)- (в которой R^a представляет собой атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу и R^b представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, группу -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)- (в которой R^c представляет собой атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу, арильную группу или aралкильную группу, и R^d представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)- (в которой R^e и R^f каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу, алканоильную или алкил(тиокарбонил)ьную группу, и R^g представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-NH-C(=O)-, группу -C(=O)-NH-C(=S)-, группу -C(=S)-NHC(=S)-, группу -C(=O)-NH-SO₂-, группу -SO₂-NH-, группу -C(=NCN)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-C(=O)-, или тиокарбонильную группу;

к его соли, сольвату или N-оксиду.

Изобретение также относится также к лекарственному препарату, ингибитору активированного фактора коагуляции крови X, антикоагулянту, агенту, предотвращающему тромбоз или эмболию и/или использующемуся для их лечения, агенту, предотвращающему инфаркт мозга, эмболию мозга, инфаркт миокарда, стенокардию, инфаркт легких, эмболию легких, болезнь Бюргера, тромбоз глубоких вен, генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромбообразование после замены клапана сердца или сустава на искусственный, тромбообразование и реокклюзию после ангиопластики, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной недостаточности (MODS), тромбообразование во время искусственного кровообращения, или коагуляцию крови при сборе крови, и/или использующемуся для их лечения, каждый из которых содержит соединение, представленное общей формулой (1), его соль, его сольват или его N-оксид.

Данное изобретение также относится к промежуточному соединению для получения соединения, представленного общей формулой (1).

Данное изобретение, кроме того, относится к применению соединения, представленного общей формулой (1), его соли, его сольвата или его N-оксида для получения лекарственного соединения.

Данное изобретение, более того, относится к способу лечения тромбоза или эмболии, который заключается во введении эффективного количества соединения, представленного общей формулой (1), его соли, его сольвата или его N-оксида.

Циклические диаминовые производные по настоящему изобретению обладают высокоэффективным ингибиторным действием на активированный фактор коагуляции крови X. Следовательно, производные могут использоваться в качестве лекарственного препарата, ингибитора активированного фактора свертываемости крови X, антикоагулянта, агента, предотвращающего тромбоз или эмболию и/или использующегося для их лечения, агента, предотвращающего тромботические заболевания и/или использующегося для их лечения, агента, предотвращающего инфаркт мозга, эмболию мозга, инфаркт миокарда, стенокардию, инфаркт легких, эмболию легких, болезнь Бюргера, тромбоз глубоких вен, генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромбообразование после замены клапана сердца или сустава на искусственный, тромбообразование и реокклюзию после ангиопластики, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной недостаточности (MODS), тромбообразование во время искусственного кровообращения, или коагуляцию крови при сборе крови, и/или использующемуся для их лечения.

Наилучший способ осуществления изобретения

Заместители диаминовых производных в соответствии с настоящим изобретением, представленные общей формулой (1), описаны далее более подробно.

<Группа Q⁴>

Группа Q⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, арилалкенильную группу, которая может быть замещена, арилалкинильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена.

В группе Q⁴, арильная группа может включать арильные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, например фенильную, нафтильную, антрильную и фенантрильную группу. Арилалкенильная группа обозначает группу, образованную арильной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, и алкениленовой группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и их примеры могут включать стирильную группу. Арилалкинильная группа обозначает группу, образованную арильной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, и алкиниленовой группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и их примеры могут включать фенилэтинильную группу.

Гетероарильная группа обозначает моновалентную ароматическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и их примеры могут включать 5- или 6-членные гетероарильные группы, например группы пиридил, пиридазинил, пиразинил, фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил и тетразолил. Гетероарилалкенильная группа обозначает группу, образованную вышеописанной гетероарильной группой и алкениленовой группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и их примеры включают тиенилэтенильную и пиридилэтенильную группы.

Насыщенная или ненасыщенная, бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа обозначает моновалентную группу, полученную из насыщенного или ненасыщенного, бициклического или трициклического конденсированного углеводорода. Насыщенный или ненасыщенный, бициклический или трициклический конденсированный углеводород обозначает бициклический или трициклический конденсированный углеводород, образованный конденсацией 2 или 3 насыщенных или ненасыщенных, 5- или 6-членных циклических углеводородов, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. В этом случае примеры насыщенных или ненасыщенных, 5- или 6-членных циклических углеводородов могут включать циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен и бензол. Конкретные примеры насыщенной или ненасыщенной, бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы могут включать группы инденила, инданила, тетрагидронафтила и нафтила. В этой связи часть насыщенной или ненасыщенной, бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы, присоединенная к T¹ в общей формуле (1), конкретно не ограничена.

Под насыщенной или ненасыщенной, бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группой понимают моновалентную группу, полученную из насыщенного или ненасыщенного, бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца. Насыщенное или ненасыщенное, бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо обозначает нижеследующее гетероциклическое кольцо 1), 2) или 3):

1) бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией 2 или 3 насыщенных или ненасыщенных, 5-7-членных гетероциклических колец, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга;

2) бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией насыщенного или ненасыщенного, 5-7-членного гетероциклического кольца с 1 или 2 насыщенными или ненасыщенными, 5- или 6-членными циклическими углеводородами; или

3) трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией 2 насыщенных или ненасыщенных, 5-7-членных гетероциклических колец с насыщенным или ненасыщенным, 5- или 6-членным циклическим углеводородом.

Часть насыщенной или ненасыщенной, бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группы, присоединенной к T¹ в общей формуле (1), конкретно не ограничена.

Насыщенное или ненасыщенное, 5-7-членное гетероциклическое кольцо обозначает гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и его конкретные примеры могут включать фуран, пиррол, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, оксазолидин, тиазол, тиадиазол, фуразан, пиран, пиридин, пиримидин, пиридазин, пирролидин, пиперазин, пиперидин, оксазин, оксадиазин, морфолин, тиазин, тиадиазин, тиоморфолин, тетразол, триазол, триазин, тиадиазин, оксадиазин, азепин, диазепин, триазепин, тиазепин и оксазепин. Насыщенный или ненасыщенный, 5- или 6-членный циклический углеводород обозначает то же, что насыщенный или ненасыщенный, 5- или 6-членный циклический углеводород, как показано в описании насыщенной или ненасыщенной, бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы. Конкретные примеры насыщенной или ненасыщенной, бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группы могут включать бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, хинолил, дигидрохинолил, 4-оксодигидрохинолил (дигидрохинолин-4-он), тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, хроменил, хроманил, изохроманил, 4H-4-оксобензопиранил, 3,4-дигидро-4H-4-оксобензопиранил, 4H-хинолизинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, циннолинил, тетрагидроциннолинил, индолизинил, тетрагидроиндолизинил, бензотиазолил, тетрагидробензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизооксазолил, бензимидазолил, нафтиридинил, тетрагидронафтиридинил, тиенопиридил, тетрагидротиенопиридил, тиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тиазолопиридазинил, тетрагидротиазолопиридазинил, пирролопиридил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиридил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиримидинил, пиридохиназолинил, дигидропиридохиназолинил, пиридопиримидинил, тетрагидропиридопиримидинил, пиранотиазолил, дигидропиранотиазолил, фуропиридил, тетрагидрофуропиридил, оксазолопиридил, тетрагидрооксазолопиридил, оксазолопиридазинил, тетрагидрооксазолопиридазинил, пирролотиазолил, дигидропирролотиазолил, пирролооксазолил, дигидропирролооксазолил, тиенопирролил, тиазолопиримидинил, 4-оксотетрагидроциннолинил, 1,2,4-бензотиадиазинил, 1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 1,2,4-бензоксадиазинил, циклопентапиранил, тиенофуранил, фуропиранил, пиридоксазинил, пиразолоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридил, тетрагидроимидазопиридил, пиразинопиридазинил, бензоизохинолил, фуроциннолил, пиразолотиазолопиридазинил, тетрагидропиразолoтиазолопиридазинил, гексагидротиазолопиридазинопиридазинил, имидазотриазинил, оксазолопиридил, бензоксепинил, бензоазепинил, тетрагидробензоазепинил, бензодиазепинил, бензотриазепинил, тиеноазепинил, тетрагидротиеноазепинил, тиенодиазепинил, тиенотриазепинил, тиазолоазепинил, тетрагидротиазолоазепинил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил группы.

Для конденсированных форм конденсированной гетероциклической группы не существует конкретных ограничений. Например, нафтиридинильная группа может быть любой группой из 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- и 2,7-нафтиридинила, тиенопиридильная группа может быть любой группой из тиено[2,3-b]пиридила, тиено[2,3-c]пиридила, тиено[3,2-b]пиридила, тиено[3,2-c]пиридила, тиено[3,4-b]пиридила и тиено[3,4-c]пиридила, тиенопирролильная группа может быть любой группой из тиено[2,3-b]пирролила и тиено[2,3-b]пирролила, тиазолопиридильной группой может быть любая группа из тиазоло[4,5-b]пиридила, тиазоло[4,5-c]пиридила, тиазоло[5,4-b]пиридила, тиазоло[5,4-c]пиридила, тиазоло[3,4-a]пиридила и тиазоло[3,2-a]пиридила, тиазолопиридазинильная группа может быть любой группой из тиазоло[4,5-c]пиридазинила, тиазоло[4,5-d]пиридазинила, тиазоло[5,4-c]пиридазинила и тиазоло[3,2-b]пиридазинила, пирролопиридильная группа может быть любой группой из пирроло[2,3-b]пиридила, пирроло[2,3-c]пиридила, пирроло[3,2-b]пиридила, пирроло[3,2-c]пиридила, пирроло[3,4-b]пиридила и пирроло[3,4-c]пиридила, пиридопиримидинильная группа может быть любой группой из пиридо[2,3-d]пиримидинила, пиридо[3,2-d]пиримидинила, пиридо[3,4-d]пиримидинила, пиридо[4,3-d]пиримидинила, пиридо[1,2-c]пиримидинила и пиридо[1,2-a]пиримидинила, пиранотиазолильная группа может быть любой группой из пирано[2,3-d]тиазолила, пирано[4,3-d]тиазолила, пирано[3,4-d]тиазолила и пирано[3,2-d]тиазолила, фуропиридильная группа может быть любой группой из фуро[2,3-b]пиридила, фуро[2,3-c]пиридила, фуро[3,2-b]пиридила, фуро[3,2-c]пиридила, фуро[3,4-b]пиридила и фуро[3,4-c]пиридила, оксазолопиридильная группа может быть любой группой из оксазоло[4,5-b]пиридила, оксазоло[4,5-c]пиридила, оксазоло[5,4-b]пиридила, оксазоло[5,4-c]пиридила, оксазоло[3,4-a]пиридила и оксазоло[3,2-a]пиридила, оксазолопиридазинильная группа может быть любой группой из оксазоло[4,5-c]пиридазинила, оксазоло[4,5-d]пиридазинила, оксазоло[5,4-c]пиридазинила и оксазоло[3,4-b]пиридазинила, пирролотиазолильная группа может быть любой группой пирроло[2,1-b]тиазолила, пирроло[1,2-c]тиазолила, пирроло[2,3-d]тиазолила, пирроло[3,2-d]тиазолила и пирроло[3,4-d]тиазолила, пирролооксазолильная группа может быть любой группой из пирроло[2,1-b]оксазолила, пирроло[1,2-c]оксазолила, пирроло[2,3-d]оксазолила, пирроло[3,2-d]оксазолила и пирроло[3,4-d]оксазолила, бензоазепинильная группа может быть любой группой из 1H-1-бензоазепинила, 1H-2-бензоазепинила и 1H-3-бензоазепинила, или может быть дигидрооксопроизводным бензоазепинильной группы, таким как 4,5-дигидро-1-оксо-1H-2-бензоазепинильная группа, бензодиазепинильная группа может быть любой группой из 1H-1,3-бензодиазепинила, 1H-1,4-бензодиазепинила и 1H-1,5-бензодиазепинила, или может быть дигидрооксопроизводным бензодиазепинильной группы, такой как 4,5-дигидро-4-оксо-1H-1,3-бензодиазепинильная группа, бензотриазепинильная группа может быть любой группой 1H-1,3,4-бензотриазепинила и 1H-1,3,5-бензотриазепинила, или может быть дигидрооксопроизводным бензотриазепинильной группы, такой как 4,5-дигидро-5-оксо-1H-1,3,4-бензотриазепинильная группа, и тиеноазепинильная группа может быть любой группой из тиено[2,3-b]азепинила, тиено[2,3-c]азепинила, тиено[2,3-d]азепинила, тиено[3,2-c]азепинила и тиено[3,2-b]азепинила, или может быть дигидрооксопроизводным тиеноазепинильной группы, такой как 5,6,7,8-тетрагидро-4-оксо-4H-тиено[3,2-c]азепинильная группа. Тиенодиазепинильная и тиенотриазепинильная группа может иметь также любые конденсированные формы, или может быть также дигидрооксопроизводным. Бензотиазепинильная группа может быть любой группой из 1H-1-бензотиазепинила, 1H-2-бензотиазепинила и 1H-3-бензотиазепинила, или может быть дигидрооксопроизводным бензотиазепинильной группы, такой как 4,5-дигидро-1-оксо-1H-2-бензотиазепинильная группа, и бензоксазепинильная группа может быть любой группой из 1H-1-бензоксазепинила, 1H-2-бензоксазепинила и 1H-3-бензоксазепинила, или может быть дигидрооксопроизводным бензоксазепинильной группы, таким как 4,5-дигидро-1-оксо-1H-2-бензоксазепинильная группа. Также могут быть возможны их другие конденсированные формы.

Вышеописанные арильные группы, гетероарильные группы, арилалкенильные группы, гетероарилалкенильные группы, насыщенные или ненасыщенные, бициклические или трициклические конденсированные углеводородные группы и насыщенные или ненасыщенные, бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы также могут иметь от 1 до 3 заместителей. Примеры заместителей могут включать гидроксильную группу, атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода, галогеноалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, аминогруппу, цианогруппу, аминоалкильные группы, нитрогруппу, гидроксиалкильные группы (например, гидроксиметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа и тому подобное), алкоксиалкильные группы (например, метоксиметильная группа, 2-метоксиэтильная группу и тому подобное), карбоксильную группу, карбоксиалкильные группы (например, карбоксиметильная группа, 2-карбоксиэтильная группа и тому подобное), алкоксикарбонилалкильные группы (например, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильная группа и тому подобное), ацильные группы (например, алканоильные группы, такие как формильную группу, ацетильную группу и пропионильную группу), амидиногруппу, гидроксиамидиногруппу (амино(гидроксиимино)метильную группу), линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, метильную группу, этильная группа и тому подобное), линейные, разветвленные или циклические алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, метоксигруппу, этоксигруппу и тому подобное), амидиногруппы, замещенные линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, имино(метиламино)метильную группу), амидиногруппы, замещенные линейной, разветвленной или циклической алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, амино(метоксиимино)метильная группа), амидиногруппы, замещенные линейной, разветвленной или циклической алкоксикарбонильной группой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода (например, амино(метоксикарбонилимино)метильная группа и амино(этоксикарбонилимино)метильная группа), линейные, разветвленные или циклические алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода (например, винильная группа, аллильная группа и тому подобное), линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода (например, этинильная группа, пропинильная группа и тому подобное), линейные, разветвленные или циклические алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и тому подобное), карбамоильная группа, моно- или ди-алкилкарбамоильные группы, содержащие на атоме азота одну или две линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, диметилкарбамоильная группа, этилметилкарбамоильная группа и тому подобное), моно- или ди-алкиламиногруппы, замещенные линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, этиламино, диметиламино и метилэтиламиногруппы), и 5- или 6-членные азотсодержащие гетероциклические группы (например, пирролидиногруппа, пиперидиногруппа, пиперазиногруппа, морфолиногруппа и тому подобное).

В качестве группы Q⁴, среди вышеуказанных групп предпочтительными являются нижеследующие 12 групп (a)-(l). Конкретно,

где R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена цианогруппой, гидроксильной группой, атомом галогена, алкильной группой или алкоксигруппой, и R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где X¹ представляет собой CH₂, CH, NH, NOH, N, O или S, и R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где X² представляет собой NH, N, O или S, X³ представляет собой N, C или CH, X⁴ представляет собой N, C или CH, и R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу, за исключением случая, когда X³ и X⁴ представляеют собой сочетание C и CH, и оба являются C или CH;

где N указывает, что 1 или 2 атома углерода кольца, замещенные R¹⁹, замещены атомом азота, и R¹⁹, R²⁰ и R²¹ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где X⁵ представляет собой CH₂, CH, N или NH, Z¹ представляет собой N, NH или O, Z² представляет собой CH₂, CH, C или N, Z³ представляет собой CH₂, CH, S, SO₂ или C=O, X⁵-Z² указывает, что X⁵ и Z² соединенены друг с другом единичной связью или двойной связью, R²² и R²³ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу, и R²⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу;

где X⁶ представляет собой O или S, и R²⁵ и R²⁶ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где R²⁷ и R²⁸ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где E¹ и E² каждый независимо представляет N или CH, и R²⁹ и R³⁰ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где Y¹ представляет собой CH или N, Y² представляет собой -N(R³³)- (где R³³ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), O или S, и R³¹ и R³² каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу; и

где числа от 1 до 8 указывают положения, каждый N указывает, что любой атом углерода в положении 1-4 и любой атом углерода в положении 5-8 замещены атомом азота, и R³⁴, R³⁵ и R³⁶ каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу.

Эти группы будут описаны далее.

В описании R⁵-R³⁶, атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода, алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкенильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, гидроксиалкильная группа обозначает вышеописанную C₁-C₆ алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой, алкоксигруппа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкильная группа обозначает вышеописанную C₁-C₆ алкильную группу, замещенную одной C₁-C₆ алкоксигруппой, карбоксиалкильная группа обозначает вышеописанную C₁-C₆ алкильную группу, замещенную одной карбоксильной группой, ацильная группа обозначает алканоильную группу (включая формил), содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароильную группу, такую как бензоильная или нафтоильная группа, или арилалканоильную группу с вышеописанной C₆-C₁₄ арильной группой, замещенной на вышеописанную C₁-C₆ алканоильную группу, N-алкилкарбамоильная группа обозначает карбамоильную группу с вышеописанной C₁-C₆ алкильной группой, замещенной на атом азота, N,N-диалкилкарбамоильная группа обозначает карбамоильную группу с двумя C₁-C₆ алкильными группами, замещенными на атом азота, алкоксикарбонильная группа представляет собой группу, состоящую из вышеописанной C₁-C₆ алкоксигруппы и карбонильной группы, алкоксикарбонилалкильная группа обозначает вышеописанную C₁-C₆ алкильную группу, замещенную одной C₁-C₆ алкоксикарбонильной группой, и галогеноалкильная группа обозначает вышеописанную C₁-C₆ алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена. В связи с этим, в вышеуказанном описании нет конкретных ограничений в отношении положений замены.

В следующей группе:

где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеет те же значения, которые определены выше, и числа 1-6 указывают положения, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Более предпочтительно R⁵ и R⁶ являются атомами водорода или алкильными группами. В случае алкильной группы метильная группа является предпочтительной. Предпочтительно, что один из R⁷ и R⁸ представляет атом водорода, а другой - атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, когда другая группа является атомом водорода, атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой. В этом случае атом галогена является предпочтительно атомом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительной является этинильная группа. В качестве особенно предпочтительных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно указать группы хлорстирил, фторстирил, бромстирил и этинилстирил. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, особенно предпочтительно является положение 4 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве таких особенно предпочтительных примеров можно указать группы 4-хлорстирил, 4-фторстирил, 4-бромстирил и 4-этинилстирил.

В нижеследующей группе:

где R⁹ и R¹⁰ имеют те же значения, которые указаны выше, и числа 1-6 указывают положения, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо предпочтительно представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. Еще более предпочтительно, что R⁹ представляет собой атом водорода, и R¹⁰ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно указать группы хлорфенилэтинил, фторфенилэтинил, бромфенилэтинил и этинилфенилэтинил. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, особенно предпочтительно яввляется положение 4 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве таких конкретных предпочтительных примеров могут быть указаны группы 4-хлорфенилэтинил, 4-фторфенилэтинил, 4-бромфенилэтинил и 4-этинилфенилэтинил.

В следующей группе:

где R¹¹, R¹² и R¹³ имеют те же значения, как определено выше, и числа 1-8 указывают положения, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо предпочтительно представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. R¹¹ предпочтительно представляет атом водорода, алкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу, где особенно предпочтительным является атом водорода. Предпочтительно, что один из R¹² и R¹³ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлор или брома. В качестве алкильной группы предпочтительным является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. В нафтильной группе более предпочтительной является 2-нафтильная группа, чем 1-нафтильная группа. В случае 2-нафтильной группы положение, замещенное атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, предпочтительно является положением 6 или 7 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено, наиболее предпочтительным является положение 6. Эти нафтильные группы предпочтительно замещены атомом хлора, фтора или брома, алкинильной группой или тому подобное, особенно предпочтительной является группа, содержащая заместитель, такой как атом хлора, фтора или брома, алкинильная группа, или тому подобное в вышеописанном положении в вышеуказанной формуле. В качестве конкретных предпочтительных примеров можно привести 6-хлор-2-нафтил, 6-фтор-2-нафтил, 6-бром-2-нафтил, 6-этинил-2-нафтил, 7-хлор-2-нафтил, 7-фтор-2-нафтил, 7-бром-2-нафтил и 7-этинил-2-нафтил группы.

В следующей группе:

где X¹, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ имеют те же значения, как определенные выше, и числа 4-7 указывают положения, X¹ предпочтительно представляет NH, NOH, N, O или S, где особенно предпочтительными являются NH, O или S. Предпочтительно R¹⁴ представляет атом водорода, атом галогена, ацильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу или алкильную группу, и R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо предпочтительно представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Предпочтительно, что если один из R¹⁵ и R¹⁶ представляет собой водород или атом галогена, предпочтительно атом фтора или атом хлора, то другой атом представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди них особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, предпочтительно является положение 4, 5 или 6 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно указать группы 5-хлориндолил, 5-фториндолил, 5-броминдолил, 5-этинилиндолил, 5-метилиндолил, 5-хлор-4-фториндолил, 5-хлор-3-фториндолил, 5-фтор-3-хлориндолил, 5-этинил-3-фториндолил, 5-хлор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индолил, 5-фтор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индолил, 5-хлор-3-формилиндолил, 5-фтор-3-формилиндолил, 6-хлориндолил, 6-фториндолил, 6-броминдолил, 6-этинилиндолил, 6-метилиндолил, 5-хлорбензотиенил, 5-фторбензотиенил, 5-бромбензотиенил, 5-этинилбензотиенил, 5-метилбензотиенил, 5-хлор-4-фторбензотиенил, 6-хлорбензотиенил, 6-фторбензотиенил, 6-бромбензотиенил, 6-этинилбензотиенил, 6-метилбензотиенил, 5-хлорбензофурил, 5-фторбензофурил, 5-бромбензофурил, 5-этинилбензофурил, 5-метилбензофурил, 5-хлор-4-фторбензофурил, 6-хлорбензофурил, 6-фторбензофурил, 6-бромбензофурил, 6-этинилбензофурил и 6-метилбензофурил. Положением, вышеуказанной группы заместителя, присоединенной к T¹, конкретно не ограничено, но предпочтительно является положение 2 или положение 3 в формуле (d). Конкретно, более предпочтительно, примерами являются группы 5-хлориндол-2-ил, 5-фториндол-2-ил, 5-броминдол-2-ил, 5-этинилиндол-2-ил, 5-метилиндол-2-ил, 5-хлор-4-фториндол-2-ил, 5-хлор-3-фториндол-2-ил, 3-бром-5-хлориндол-2-ил, 3-хлор-5-фториндол-2-ил, 3-бром-5-фториндол-2-ил, 5-бром-3-хлориндол-2-ил, 5-бром-3-фториндол-2-ил, 5-хлор-3-формилиндол-2-ил, 5-фтор-3-формилиндол-2-ил, 5-бром-3-формилиндол-2-ил, 5-этинил-3-формилиндол-2-ил, 5-хлор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-фтор-3-(N,N-диметилкарбамоил)-индол-2-ил, 5-бром-3-(N,N-диметилкарбамоил)-индол-2-ил, 5-этинил-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 6-хлориндол-2-ил, 6-фториндол-2-ил, 6-броминдол-2-ил, 6-этинилиндол-2-ил, 6-метилиндол-2-ил, 5-хлориндол-3-ил, 5-фториндол-3-ил, 5-броминдол-3-ил, 5-этинилиндол-3-ил, 5-метилиндол-3-ил, 5-хлор-4-фториндол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 6-фториндол-3-ил, 6-броминдол-3-ил, 6-этинилиндол-3-ил, 6-метилиндол-3-ил, 5-хлорбензотиофен-2-ил, 5-фторбензотиофен-2-ил, 5-бромбензотиофен-2-ил, 5-этинилбензотиофен-2-ил, 5-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлор-4-фторбензотиофен-2-ил, 6-хлорбензотиофен-2-ил, 6-фторбензотиофен-2-ил, 6-бромбензотиофен-2-ил, 6-этинилбензотиофен-2-ил, 6-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлорбензотиофен-3-ил, 5-фторбензотиофен-3-ил, 5-бромбензотиофен-3-ил, 5-этинилбензотиофен-3-ил, 5-метилбензотиофен-3-ил, 5-хлор-4-фторбензотиофен-3-ил, 6-хлорбензотиофен-3-ил, 6-фторбензотиофен-3-ил, 6-бромбензотиофен-3-ил, 6-этинилбензотиофен-3-ил, 6-метилбензотиофен-3-ил, 5-хлорбензофуран-2-ил, 5-фторбензофуран-2-ил, 5-бромбензофуран-2-ил, 5-этинилбензофуран-2-ил, 5-метилбензофуран-2-ил, 5-хлор-4-фторбензофуран-2-ил, 6-хлорбензофуран-2-ил, 6-фторбензофуран-2-ил, 6-бромбензофуран-2-ил, 6-этинилбензофуран-2-ил, 6-метилбензофуран-2-ил, 5-хлорбензофуран-3-ил, 5-фторбензофуран-3-ил, 5-бромбензофуран-3-ил, 5-этинилбензофуран-3-ил, 5-метилбензофуран-3-ил, 5-хлор-4-фторбензофуран-3-ил, 6-хлорбензофуран-3-ил, 6-фторбензофуран-3-ил, 6-бромбензофуран-3-ил, 6-этинилбензофуран-3-ил и 6-метилбензофуран-3-ил, где 5-хлориндол-2-ил, 5-фториндол-2-ил, 5-броминдол-2-ил, 5-этинилиндол-2-ил, 5-метилиндол-2-ил, 5-хлор-4-фториндол-2-ил, 6-хлориндол-2-ил, 6-фториндол-2-ил, 6-броминдол-2-ил, 6-этинилиндол-2-ил, 6-метилиндол-2-ил, 5-хлор-3-фториндол-2-ил, 3-бром-5-хлориндол-2-ил, 3-хлор-5-фториндол-2-ил, 3-бром-5-фториндол-2-ил, 5-бром-3-хлориндол-2-ил, 5-бром-3-фториндол-2-ил, 5-хлор-3-формилиндол-2-ил, 5-фтор-3-формилиндол-2-ил, 5-бром-3-формилиндол-2-ил, 5-этинил-3-формилиндол-2-ил, 5-хлор-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-фтор-3-(N,N-диметилкарбамоил)-индол-2-ил, 5-бром-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-этинил-3-(N,N-диметилкарбамоил)индол-2-ил, 5-хлорбензотиофен-2-ил, 5-фторбензотиофен-2-ил, 5-бромбензотиофен-2-ил, 5-этинилбензотиофен-2-ил, 5-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлор-4-фторбензотиофен-2-ил, 6-хлорбензотиофен-2-ил, 6-фторбензотиофен-2-ил, 6-бромбензотиофен-2-ил, 6-этинилбензотиофен-2-ил, 6-метилбензотиофен-2-ил, 5-хлорбензофуран-2-ил, 5-фторбензофуран-2-ил, 5- бромбензофуран-2-ил, 5-этинилбензофуран-2-ил, 5-метилбензофуран-2-ил, 5-хлор-4-фторбензофуран-2-ил, 6-хлорбензофуран-2-ил, 6-фторбензофуран-2-ил, 6-бромбензофуран-2-ил, 6-этинилбензофуран-2-ил и 6-метилбензофуран-2-ил группы являются особенно предпочтительными.

В следующей группе:

где X², X³, X⁴, R¹⁷ и R¹⁸ имеют те же значения, которые определены выше, и числа 4-7 указывают положения, X² предпочтительно представляет NH, O или S, любой из X³ и X⁴ предпочтительно представляет CH или C, особенно предпочтительно C. Предпочтительно каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Предпочтительно, когда один из R¹⁷ и R¹⁸ представлет атом водорода, то другой представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди них особенно предпочтительными является, чтобы другая группа представляла собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, предпочтительно является положение 5 или 6 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно привести группы 5-хлориндазолил, 5-фториндазолил, 5-броминдазолил, 5-этинилиндазолил, 6-хлориндазолил, 6-фториндазолил, 6-броминдазолил, 6-этинилиндазолил, 5-хлорбензимидазолил, 5-фторбензимидазолил, 5-бромбензимидазолил, 5-этинилбензимидазолил, 6-хлорбензимидазолил, 6-фторбензимидазолил, 6-бромбензимидазолил, 6-этинилбензимидазолил, 5-хлорбензотиазолил, 5-фторбензотиазолил, 5-бромбензотиазолил, 5-этинилбензотиазолил, 6-хлорбензотиазолил, 6-фторбензотиазолил, 6-бромбензотиазолил, 6-этинилбензотиазолил, 5-хлорбензоксазолил, 5-фторбензоксазолил, 5-бромбензоксазолил, 5-этинилбензоксазолил, 6-хлорбензоксазолил, 6-фторбензоксазолил, 6-бромбензоксазолил, 6-этинилбензоксазолил, 5-хлорбензоизотиазолил, 5-фторбензоизотиазолил, 5-бромбензоизотиазолил, 5-этинилбензоизотиазолил, 6-хлорбензоизотиазолил, 6-фторбензоизотиазолил, 6-бромбензоизотиазолил, 6-этинилбензоизотиазолил, 5-хлорбензоизоксазолил, 5-фторбензоизоксазолил, 5-бромбензоизоксазолил, 5-этинилбензоизоксазолил, 6-хлорбензоизоксазолил, 6-фторбензоизоксазолил, 6-бромбензоизоксазолил и 6-этинилбензоизоксазолил. Положение вышеуказанной группы заместителя, присоединенной к T^1, конкретно не ограничено. Более предпочтительно, примерами являются группы 5-хлориндазол-3-ил, 5-фториндазол-3-ил, 5-броминдазол-3-ил, 5-этинилиндазол-3-ил, 6-хлориндазол-3-ил, 6-фториндазол-3-ил, 6-броминдазол-3-ил, 6-этинилиндазол-3-ил, 5-хлорбензимидазол-2-ил, 5-фторбензимидазол-2-ил, 5-бромбензимидазол-2-ил, 5-этинилбензимидазол-2-ил, 6-хлорбензимидазол-2-ил, 6-фторбензимидазол-2-ил, 6-бромбензимидазол-2-ил, 6-этинилбензимидазол-2-ил, 5-хлорбензотиазол-2-ил, 5-фторбензотиазол-2-ил, 5-бромбензотиазол-2-ил, 5-этинилбензотиазол-2-ил, 6-хлорбензотиазол-2-ил, 6-фторбензотиазол-2-ил, 6-бромбензотиазол-2-ил, 6-этинилбензотиазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 5-фторбензоксазол-2-ил, 5-бромбензоксазол-2-ил, 5-этинилбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил, 6-фторбензоксазол-2-ил, 6-бромбензоксазол-2-ил, 6-этинилбензоксазол-2-ил, 5-хлорбензоизотиазол-3-ил, 5-фторбензоизотиазол-3-ил, 5-бромбензоизотиазол-3-ил, 5-этинилбензоизотиазол-3-ил, 6-хлорбензоизотиазол-3-ил, 6-фторбензоизотиазол-3-ил, 6-бромбензоизотиазол-3-ил, 6-этинилбензоизотиазол-3-ил, 5-хлорбензоизоксазол-3-ил, 5-фторбензоизоксазол-3-ил, 5-бромбензоизоксазол-3-ил, 5-этинилбензоизоксазол-3-ил, 6-хлорбензоизоксазол-3-ил, 6-фторбензоизоксазол-3-ил, 6-бромбензоизоксазол-3-ил и 6-этинилбензоизоксазол-3-ил, где группы 5-хлорбензимидазол-2-ил, 5-фторбензимидазол-2-ил, 5-бромбензимидазол-2-ил, 5-этинилбензимидазол-2-ил, 6-хлорбензимидазол-2-ил, 6-фторбензимидазол-2-ил, 6-бромбензимидазол-2-ил, 6-этинилбензимидазол-2-ил, 5-хлорбензотиазол-2-ил, 5-фторбензотиазол-2-ил, 5-бромбензотиазол-2-ил, 5-этинилбензотиазол-2-ил, 6-хлорбензотиазол-2-ил, 6-фторбензотиазол-2-ил, 6-бромбензотиазол-2-ил, 6-этинилбензотиазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 5-фторбензоксазол-2-ил, 5-бромбензоксазол-2-ил, 5-этинилбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил, 6-фторбензоксазол-2-ил, 6-бромбензоксазол-2-ил и 6-этинилбензоксазол-2-ил группы являются особенно предпочтительными. Среди них группы 5-хлорбензимидазол-2-ил, 5-фторбензимидазол-2-ил, 5-бромбензимидазол-2-ил и 5-этинилбензимидазол-2-ил являются особенно предпочтительными.

В следующей группе:

где N указывает, что 1 или 2 атома углерода кольца, замещенного R¹⁹, замещены атомом азота, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ имеют те же значения, как определено выше, и числа 5-8 указывают положения, каждый R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо предпочтительно представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Особенно предпочтительно R¹⁹ представляет атом водорода. Предпочтительно, что один из R²⁰ и R²¹ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы, предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, предпочтительно является положение 6 или 7 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве конкретных примеров можно привести группы хинолинил, изохинолинил и циннолинил. Более предпочтительно примерами являются группы 6-хлорхинолинил, 6-фторхинолинил, 6-бромхинолинил, 6-этинилхинолинил, 6-хлоризохинолинил, 6-фторизохинолинил, 6-бромизохинолинил, 6-этинилизохинолинил, 7-хлорциннолинил, 7-фторциннолинил, 7-бромциннолинил и 7-этинилциннолинил группы, где группы 6-хлорхинолин-2-ил, 6-фторхинолин-2-ил, 6-бромхинолин-2-ил, 6-этинилхинолин-2-ил, 6-хлорхинолин-3-ил, 6-фторхинолин-3-ил, 6-бромхинолин-3-ил, 6-этинилхинолин-3-ил, 7-хлорхинолин-2-ил, 7-фторхинолин-2-ил, 7-бромхинолин-2-ил, 7-этинилхинолин-2-ил, 7-хлорхинолин-3-ил, 7-фторхинолин-3-ил, 7-бромхинолин-3-ил, 7-этинилхинолин-3-ил, 6-хлоризохинолин-3-ил, 6-фторизохинолин-3-ил, 6-бромизохинолин-3-ил, 6-этинилизохинолин-3-ил, 7-хлоризохинолин-3-ил, 7-фторизохинолин-3-ил, 7-бромизохинолин-3-ил, 7-этинилизохинолин-3-ил, 7-хлорциннолин-3-ил, 7-фторциннолин-3-ил, 7-бромциннолин-3-ил и 7-этинилциннолин-3-ил являются особенно предпочтительными. Среди них группы 6-хлорхинолин-2-ил, 6-фторхинолин-2-ил, 6-бромхинолин-2-ил, 6-этинилхинолин-2-ил, 7-хлорхинолин-3-ил, 7-фторхинолин-3-ил, 7-бромхинолин-3-ил, 7-этинилхинолин-3-ил, 7-хлоризохинолин-3-ил, 7-фторизохинолин-3-ил, 7-бромизохинолин-3-ил, 7-этинилизохинолин-3-ил, 7-хлорциннолин-3-ил, 7-фторциннолин-3-ил, 7-бромциннолин-3-ил и 7-этинилциннолин-3-ил являются еще более предпочтительными.

В следующей группе:

где числа 5-8 указывают положения, X⁵ представляет собой CH₂, CH, N или NH, Z¹ представляет собой N, NH или O, Z² представляет собой CH₂, CH, C или N, Z³ представляет собой CH₂, CH, S, SO₂ или C=O, X⁵-Z² указывает, что X⁵ и Z² связаны друг с другом с помощью единичной связи или двойной связи, и R²², R²³ и R²⁴ имеют те же значения, как определено выше, R²² и R²³ каждый независимо предпочтительно представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Предпочтительно, что один из R²² и R²³ представляет атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, является предпочтительно положение 6 или 7 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. Предпочтительно R²⁴ представляет атом водорода или алкильную группу, и метильная группа предпочтительно представляет алкильную группу. В качестве R²⁴ особенно предпочтительной является атом водорода. В качестве конкретных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно указать группы 4-оксодигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, 4-оксодигидрохиназолин-2-ил, 4-оксотетрагидроциннолинил, 4-оксобензопиранил, 4-оксобензотиадиазинил, 1,1-диокси-4-оксобензотиадиазинил и бензоксадиазинил. В качесте особенно предпочтительных примеров можно указать группы 6-хлор-4-оксодигидрохинолинил, 6-фтор-4-оксодигидрохинолинил, 6-бром-4-оксодигидрохинолинил, 6-этинил-4-оксодигидрохинолинил, 7-хлор-4-оксодигидрохинолинил, 7-фтор-4-оксодигидрохинолинил, 7-бром-4-оксодигидрохинолинил, 7-этинил-4-оксодигидрохинолинил, 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 7-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 7-этинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 7-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолинил, 6-хлор-4H-4-оксобензопиранил, 6-фтор-4H-4-оксобензопиранил, 6-бром-4H-4-оксобензопиранил, 6-этинил-4H-4-оксобензопиранил, 7-хлор-4H-4-оксобензопиранил, 7-фтор-4H-4-оксобензопиранил, 7-бром-4H-4-оксобензопиранил, 7-этинил-4H-4-оксобензопиранил, 6-хлор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-фтор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-бром-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-этинил-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-хлор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-фтор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-бром-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 7-этинил-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 6-хлор-2H-1,2,4-бензоксадиазинил, 6-фтор-2H-1,2,4-бензоксадиазинил, 6-бром-2H-1,2,4-бензоксадиазинил, 6-этинил-2H-1,2,4-бензоксадиазинил, 7-хлор-2H-1,2,4-бензоксадиазинил, 7-фтор-2H-1,2,4-бензоксадиазинил, 7-бром-2H-1,2,4-бензоксадиазинил и 7-этинил-2H-1,2,4-бензоксадиазинил; где группы 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-бром-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 7-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 7-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 7-этинил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксоциннолин-2-ил, 6-хлор-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 6-фтор-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 6-бром-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 6-этинил-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 7-хлор-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 7-фтор-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 7-бром-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 7-этинил-4H-4-оксобензопиран-2-ил, 6-хлор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-фтор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-бром-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-этинил-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-хлор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-фтор-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-бром-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 7-этинил-1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазин-3-ил, 6-хлор-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 6-фтор-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 6-бром-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 6-этинил-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 7-хлор-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 7-фтор-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил, 7-бром-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил и 7-этинил-2H-1,2,4-бензоксадиазин-3-ил являются предпочтительными. Среди них группы 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил, 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил, 6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил и 6-этинил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-ил являются особенно предпочтительными.

В следующей группе:

где X⁶ представляет собой O или S, R²⁵ и R²⁶ имеют те же значения, как определено выше, и числа 5-8 указывают положения, X⁶ предпочтительно представляет O, и R²⁵ и R²⁶ каждый независимо предпочтительно представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Предпочтительно, что один из R²⁵ и R²⁶ представляет атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, предпочтительно является положение 6 или 7 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве конкретных предпочтительных примеров можно привести группы 6-хлор-2H-хромен-3-ил, 6-фтор-2H-хромен-3-ил, 6-бром-2H-хромен-3-ил, 6-этинил-2H-хромен-3-ил, 7-хлор-2H-хромен-3-ил, 7-фтор-2H-хромен-3-ил, 7-бром-2H-хромен-3-ил и 7-этинил-2H-хромен-3-ил группы, где группы 7-хлор-2H-хромен-3-ил, 7-фтор-2H-хромен-3-ил, 7-бром-2H-хромен-3-ил и 7-этинил-2H-хромен-3-ил являются особенно предпочтительными.

В следующей группе:

где R²⁷ и R²⁸ имеют те же значения, как определено выше, и числа 1-6 указывают положения, предпочтительно, что один из R²⁷ и R²⁸ представляет собой атом водорода или атом галогена, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеноалкильную группу или N,N-диалкилкарбамоильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительной является этинильная группа. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно привести группы фенил, хлорфенил, фторфенил, бромфенил, этинилфенил и хлорфторфенил. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в этих группах, особенно предпочтительно является положение 3 или 4 в вышеуказанной формуле, в случае одного заместителя, или сочетание положений 4 и 2 или 3 вышеуказанной формулы, в случае двух заместителей, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве конкретных предпочтительных примеров можно привести фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 4-этинилфенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дибромфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-бром-3-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-бром-2-метилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил и 3,4-дибромфенил группы.

В следующей группе:

где E¹, E², R²⁹ и R³⁰ имеют те же значения, как определено выше, и числа 1-6 указывают положения, предпочтительно, когда один из R²⁹ и R³⁰ представляет атом водорода или атом галогена, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. В качестве конкретных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно указать группы пиридил, пиримидил и пиридазинил. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в этих группах, особенно предпочтительно является положение 4 или 5 в вышеуказанной формуле, в случае, когда они присоединены к группе T¹, положением является положение 2 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве специфических примеров можно указать группы 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-хлор-2-пиридил, 4-фтор-2-пиридил, 4-бром-2-пиридил, 4-этинил-2-пиридил, 4-хлор-3-пиридил, 4-фтор-3-пиридил, 4-бром-3-пиридил, 4-этинил-3-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 5-этинил-2-пиридил, 4-хлор-5-фтор-2-пиридил, 5-хлор-4-фтор-2-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 5-фтор-3-пиридил, 5-бром-3-пиридил, 5-этинил-3-пиридил, 5-хлор-2-пиримидил, 5-фтор-2-пиримидил, 5-бром-2-пиримидил, 5-этинил-2-пиримидил, 4-хлор-3-пиридазинил, 4-фтор-3-пиридазинил, 4-бром-3-пиридазинил, 4-этинил-3-пиридазинил, 6-хлор-3-пиридазинил, 6-фтор-3-пиридазинил, 6-бром-3-пиридазинил и 6-этинил-3-пиридазинил группы. Особенно предпочтительными являются группы 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-хлор-2-пиридил, 4-фтор-2-пиридил, 4-бром-2-пиридил, 4-этинил-2-пиридил, 4-хлор-3-пиридил, 4-фтор-3-пиридил, 4-бром-3-пиридил, 4-этинил-3-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 5-этинил-2-пиридил, 4-хлор-5-фтор-2-пиридил, 5-хлор-4-фтор-2-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 5-фтор-3-пиридил, 5-бром-3-пиридил, 5-этинил-3-пиридил, 6-хлор-3-пиридазинил, 6-фтор-3-пиридазинил, 6-бром-3-пиридазинил, 6-этинил-3-пиридазинил, 4-хлор-3-пиридазинил, 4-фтор-3-пиридазинил, 4-бром-3-пиридазинил и 4-этинил-3-пиридазинил. Среди них группы 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 5-этинил-2-пиридил, 5-хлор-4-фтор-2-пиридил, 4-хлор-5-фтор-2-пиридил, 4-хлор-3-пиридазинил, 4-фтор-3-пиридазинил, 4-бром-3-пиридазинил и 4-этинил-3-пиридазинил группы являются особенно предпочтительными.

В следующей группе:

где Y¹, Y², R³¹ и R³² имеют те же значения, как определено выше, и числа 1-5 указывают положения, предпочтительно, когда один из R³¹ и R³² представляет атом водорода или атом галогена, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы особенно предпочтительной является этинильная группа. В качестве конкретных примеров группы, представленной вышеуказанной формулой, можно указать группу тиенил, пирролил, фурил, оксазолил и тиазолил. Положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой в этих группах, особенно предпочтительно является положение 4 или 5 в вышеуказанной формуле, хотя оно конкретно не ограничено. В качестве конкретных предпочтительных примеров можно указать группы 4-хлор-2-тиенил, 4-фтор-2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 4-этинил-2-тиенил, 4-хлор-2-пирролил, 4-фтор-2-пирролил, 4-бром-2-пирролил, 4-этинил-2-пирролил, 4-хлор-2-фурил, 4-фтор-2-фурил, 4-бром-2-фурил, 4-этинил-2-фурил, 5-хлор-2-тиенил, 5-фтор-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, 5-этинил-2-тиенил, 5-хлор-2-тиазолил, 5-фтор-2-тиазолил, 5-бром-2-тиазолил, 5-этинил-2-тиазолил, 5-хлор-2-оксазолил, 5-фтор-2-оксазолил, 5-бром-2-оксазолил и 5-этинил-2-оксазолил группы. Особенно предпочтительными являются группы 5-хлор-2-тиазолил, 5-фтор-2-тиазолил, 5-бром-2-тиазолил и 5-этинил-2-тиазолил группы.

В следующей группе:

где числа 1-8 указывают положения, каждый N указывает, что любой из 4 атомов углерода в положениях 1-4 и любой из 4 атомов углерода в положениях 5-8 замещены атомом азота, и R³⁴-R³⁶ имеют те же значения, как определено выше, положение каждого атома азота может быть любым положением, и R³⁴ предпочтительно представляет атом водорода или атом галогена. Предпочтительно, когда один из R³⁵ и R³⁶ представляет атом водорода или атом галогена, а другой представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеноалкильную группу. Среди прочих, особенно предпочтительно, чтобы другая группа представляла атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома. В качестве алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В качестве алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Положение, замещенное атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, конкретно не ограничено. В качестве предпочтительных примеров конкретной группы, представленной вышеуказанной формулой, можно указать группы 6-хлор-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-фтор-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-бром-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-этинил-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-хлор-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-фтор-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил, 7-этинил-1,5-нафтиридин-2-ил, 6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-бром-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-бром-1,5-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-1,5-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-фтор-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-бром-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-этинил-1,7-нафтиридин-2-ил, 6-хлор-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-бром-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-1,7-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-фтор-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-бром-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-этинил-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-фтор-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил, 7-этинил-1,8-нафтиридин-2-ил, 6-хлор-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-бром-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-бром-1,8-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-1,8-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-2,5-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-2,5-нафтиридин-3-ил, 6-бром-2,5-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-2,6-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,6-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,6-нафтиридин-3-ил, 7-этинил-2,6-нафтиридин-3-ил, 6-хлор-2,8-нафтиридин-3-ил, 6-фтор-2,8-нафтиридин-3-ил, 6-бром-2,8-нафтиридин-3-ил, 6-этинил-2,8-нафтиридин-3-ил, 7-хлор-2,8-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,8-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,8-нафтиридин-3-ил и 7-этинил-2,8-нафтиридин-3-ил. Особенно предпочтительные примеры этих групп включают группы 7-хлор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-фтор-2,5-нафтиридин-3-ил, 7-бром-2,5-нафтиридин-3-ил и 7-этинил-2,5-нафтиридин-3-ил.

Кроме вышеуказанных 12 групп (a)-(l), предпочтительной является группа тиенопирролила, которая может быть замещена. Эта группа может содержать от 1 до 3 заместителей и примеры этих заместителей включают гидроксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, галогеноалкильные группы, гидроксиалкильные группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильные группы, карбоксильные группы, карбоксиалкильные группы, ацильные группы, карбамоильные группы, N-алкилкарбамоильные группы, N,N-диалкилкарбамоильные группы, алкоксикарбонильные группы, амидиногруппы и алкоксикарбонилалкильные группы. Среди них предпочтительными являются цианогруппа, атом галогена, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы и галогеноалкильные группы. В качестве предпочтительных примеров можно указать группы 2-хлортиено[2,3-b]пиррол-5-ил, 2-фтортиено[2,3-b]пиррол-5-ил, 2-бромтиено[2,3-b]пиррол-5-ил, и 2-этинилтиено[2,3-b]пиррол-5-ил.

<Группа Q¹>

В настоящем изобретении Q¹ обозначает насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена.

В качестве примеров насыщенной или ненасыщенной, 5- или 6-членной циклической углеводородной группы можно указать группы циклопентил, циклопентенил, циклонгексил, циклогексенил и фенил. Группы циклопентенил, циклогексил и фенил являются предпочтительными, где фенильная группа является особенно предпочтительной.

Насыщенная или ненасыщенная, 5-7-членная гетероциклическая группа обозначает моновалентную гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и примеры такой группы могут включать группы фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, пиразолинил, оксазолил, оксазолинил, тиазолил, тиазолинил, тиадиазолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксазинил, оксадиазинил, морфолинил, тиазинил, тиадиазинил, тиоморфолинил, тетразолил, триазолил, триазинил, азепинил, диазепинил и триазепинил. Из них группы тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиадиазинил и триазолил группы являются предпочтительными, где группы тиенил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пирролидинил, пиперазинил и пиперидинил являются более предпочтительными. Из этих гетероциклических групп азотсодержащие гетероциклические группы могут быть в форме N-оксида.

Насыщенная или ненасыщенная, бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа обозначает ту же насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая была определена в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных примеров можно указать группы инденил, инданил, нафтил, тетрагидронафтил, антрил и фенантрил, где группы инденил, инданил, нафтил и тетрагидронафтил являются предпочтительными.

Насыщенная или ненасыщенная, бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа обозначает ту же насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая определена в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных примеров можно указать группы бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, хинолил, дигидрохинолил, 4-оксо-дигидрохинолил (дигидрохинолин-4-он), тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, хроменил, хроманил, изохроманил, 4H-4-оксобензопиранил, 3,4-дигидро-4H-4-оксобензопиранил, 4H-хинолизинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, циннолинил, тетрагидроциннолинил, индолизинил, тетрагидроиндолизинил, бензотиазолил, тетрагидробензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензимидазоил, нафтиридинил, тетрагидронафтиридинил, тиенопиридил, тетрагидротиенопиридил, тиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тиазолопиридазинил, тетрагидротиазолопиридазинил, пирролопиридил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиридил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиримидинил, пиридохиназолинил, дигидропиридохиназолинил, пиридопиримидинил, тетрагидропиридопиримидинил, пиранотиазолил, дигидропиранотиазолил, фуропиридил, тетрагидрофуропиридил, оксазолопиридил, тетрагидрооксазолопиридил, оксазолопиридазинил, тетрагидрооксазолопиридазинил, пирролотиазолил, дигидропирролотиазолил, пирролооксазолил, дигидропирролооксазолил, тиенопирролил, тиазолопиримидинил, дигидротиазолопиримидинил, 4-оксо-тетрагидроциннолинил, 1,2,4-бензотиадиазинил, 1,1-диокси-2H-1,2,4-бензотиадиазинил, 1,2,4-бензоксадиазинил, циклопентапиранил, тиенофуранил, фуропиранил, пиридоксазинил, пиразолоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридил, тетрагидроимидазопиридил, пиразинопиридазинил, бензизохинолил, фуроциннолил, пиразолoтиазолопиридазинил, тетрагидропиразолотиазолопиридазинил, гексагидротиазолопиридазинопиридазинил, имидазотриазинил, оксазолопиридил, бензоксепинил, бензоазепинил, тетрагидробензоазепинил, бензодиазепинил, бензотриазепинил, тиеноазепинил, тетрагидротиеноазепинил, тиенодиазепинил, тиенотриазепинил, тиазолоазепинил, тетрагидротиазолоазепинил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил. Предпочтительными являются группы бензотиазолил, тетрагидробензотиазолил, тиенопиридил, тетрагидротиенопиридил, тиенопирролил, тиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тиазолопиридазинил, тетрагидротиазолопиридазинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиримидинил, пиранотиазолил, дигидропиранотиазолил, фуропиридил, тетрагидрофуропиридил, оксазолопиридил, тетрагидрооксазолопиридил, пирролопиридил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиридил, оксазолопиридазинил, тетрагидрооксазолопиридазинил, пирролотиазолил, дигидропирролотиазолил, пирролооксазолил, дигидропирролооксазолил, тиазолопиримидинил, дигидротиазолопиримидинил, бензоазепинил, тетрагидробензоазепинил, тиазолоазепинил, тетрагидротиазолоазепинил, тиеноазепинил, тетрагидротиеноазепинил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил, где группы тетрагидробензотиазолил, тетрагидротиенопиридил, тетрагидротиазолопиридил, тетрагидротиазолопиридазинил, дигидропирролопиримидинил, дигидропиранотиазолил, тетрагидрооксазолопиридил, дигидропирролотиазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинил и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинил являются особенно предпочтительными.

Конденсированная форма конденсированной гетероциклической группы конкретно не ограничена. Например, тиенопиридин может быть любой группой тиено[2,3-b]пиридин, тиено[2,3-c]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, тиено[3,2-c]пиридин, тиено[3,4-b]пиридин и тиено[3,4-c]пиридин, где группы тиено[2,3-c]пиридин и тиено[3,2-c]-пиридин являются особенно предпочтительными. Тиенопирролил может быть любой группой из групп тиено[2,3-b]пирролил и тиено[3,2-b]пирролил. Тиазолопиридин может быть любой группой из групп тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[4,5-c]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин, тиазоло[5,4-c]пиридин, тиазоло[3,4-a]пиридин и тиазоло[3,2-a]пиридин, где группы тиазоло[4,5-c]пиридин и тиазоло[5,4-c]пиридин являются предпочтительными. Тиазолопиридазин может быть любой группой из групп тиазоло[4,5-c]пиридазин, тиазоло[4,5-d]пиридазин, тиазоло[5,4-c]пиридазин и тиазоло[3,2-b]пиридазин, где группа тиазоло[4,5-d]пиридазин является предпочтительной. Пирролопиридин может быть любой группой из групп пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-c]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, пирроло[3,2-c]пиридин, пирроло[3,4-b]пиридин и пирроло[3,4-c]пиридин, где группы пирроло[2,3-c]пиридин и пирроло[3,2-c]пиридин являются предпочтительными. Пирролопиримидин может быть любой группой из групп пирроло[3,4-d]пиримидин, пирроло[3,2-d]пиримидин и пирроло[2,3-d]пиримидин, где группа пирроло[3,4-d]пиримидин является предпочтительной. Пиридопиримидин может быть любой группой из групп пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[4,3-d]пиримидин, пиридо[1,2-c]пиримидин и пиридо[1,2-a]пиримидин, где пиридо[3,4-d]пиримидин и пиридо[4,3-d]пиримидин являются предпочтительными. Пиранотиазол может быть любой группой из групп пирано[2,3-d]тиазол, пирано[4,3-d]тиазол, пирано[3,4-d]тиазол и пирано[3,2-d]тиазол, где пирано[4,3-d]тиазол и пирано[3,4-d]тиазол являются предпочтительными. Фуропиридин может быть любой группой из групп фуро[2,3-b]пиридин, фуро[2,3-c]пиридин, фуро[3,2-b]пиридин, фуро[3,2-c]пиридин, фуро[3,4-b]пиридин и фуро[3,4-c]пиридин, где фуро[2,3-c]пиридин и фуро[3,2-c]пиридин являются предпочтительными. Оксазолопиридин может быть любой группой из групп оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[4,5-c]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин, оксазоло[5,4-c]пиридин, оксазоло[3,4-a]пиридин и оксазоло[3,2-a]пиридин, где оксазоло[4,5-c]пиридин и оксазоло[5,4-c]пиридин являются предпочтительными. Оксазолопиридазин может быть любой группой из групп оксазоло[4,5-c]пиридазин, оксазоло[4,5-d]пиридазин, оксазоло-[5,4-c]пиридазин и оксазоло[3,4-b]пиридазин, где группа оксазоло[4,5-d]пиридазин является предпочтительной. Пирролотиазол может быть любой группой из групп пирроло[2,1-b]тиазол, пирроло[1,2-c]тиазол, пирроло[2,3-d]тиазол, пирроло[3,2-d]тиазол и пирроло[3,4-d]тиазол, где группа пирроло[3,4-d]тиазол является предпочтительной. Пирролооксазол может быть любой группой из групп пирроло[2,1-b]оксазол, пирроло[1,2-c]оксазол, пирроло[2,3-d]оксазол, пирроло[3,2-d]оксазол и пирроло[3,4-d]оксазол, где группа пирроло[3,4-d]оксазол является предпочтительной. Бензоазепин может быть любой группой из групп 1H-1-бензоазепин, 1H-2-бензоазепин и 1H-3-бензоазепин, где группа 1H-3-бензоазепин является предпочтительной. Тиазоло[4,5-c]азепин может быть любой группой из групп 4H-тиазоло[4,5-c]азепин, 4H-тиазоло[4,5-d]азепин и 4H-тиазоло[5,4-c]азепин, где группа 4H-тиазоло[4,5-d]азепин является предпочтительной. Тиено[2,3-c]азепин может быть любой группой из групп 4H-тиено[2,3-d]азепин и 4H-тиено[3,2-c]азепин, где группа 4H-тиено[2,3-d]азепин является предпочтительной.

Из этих гетероциклических групп азотсодержащие гетероциклические группы могут быть в форме N-оксида. В связи с этим, положение вышеуказанной заместительной группы, присоединенной к Q², конкретно не ограничено.

Каждая вышеописанная насыщенная или ненасыщенная, 5- или 6-членная циклическая углеводородная группа, насыщенная или ненасыщенная, 5-7-членная гетероциклическая группа, насыщенная или ненасыщенная, бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа и насыщенная или ненасыщенная, бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа может иметь от 1 до 3 заместителей. Примеры заместителей могут включать гидроксильную группу; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; галогеноалкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов галогена; аминогруппу; цианогруппу; амидиногруппу; гидроксиамидиногруппу; линейную, разветвленную или циклическую алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (здесь обозначены как C₁-C₆ алкильные группы, что обозначает линейные, разветвленные и циклические алкильные группы; например, линейные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, изопропильная группа и трет-бутильная группа; C₃-C₆ циклоалкильные группы, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и 1-метилциклопропильная группа; и C₃-C₆ циклоалкил-C₁-C₆ алкильные группы, такие как циклопропилметильная группа); гидрокси-C₁-C₆ алкильные группы (такие как гидроксиэтильная и 1,1-диметил-2-гидроксиэтильная группы); C₁-C₆ алкоксигруппы (например, метоксигруппу, этоксигруппу и тому подобное); C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкильные группы; карбоксильную группу; C₂-C₆ карбоксиалкильные группы (например, карбоксиметильная группа и тому подобное); C₂-C₆ алкоксикарбонил-C₁-C₆ алкильные группы (например, метоксикарбонилметильная группа, трет-бутоксикарбонилметильная группа и тому подобное); амидиногруппы, замещенные C₂-C₆ алкоксикарбонильной группой; C₂-C₆ алкенильные группы (например, винильная группа, аллильная группа и тому подобное); C₂-C₆ алкинильные группы (например, этинильная группа, пропинильная группа и тому подобное); C₂-C₆ алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное); амино C₁-C₆ алкильные группы (например, аминометильная группа, аминоэтильная группа и тому подобное); C₁-C₆ алкиламино-C₁-C₆ алкильные группы (например, N-метиламинометильная группа, N-этиламинометильная группа и тому подобное); ди(C₁-C₆ алкил)амино-C₁-C₆ алкильные группы (например, N,N-диметиламинометильная группа, N,N-диэтиламинометильная группа, N-этил-N-метиламиноэтильная группа и тому подобное); C₂-C₆ алкоксикарбониламино-C₁-C₆ алкильные группы (например, метоксикарбониламиноэтильная группа, трет-бутоксикарбониламиноэтильная группа и тому подобное); C₁-C₆ алканоильные группы (например, формильная группа, ацетильная группа, метилпропионильная группа, циклопентанкарбонильная группа и тому подобное); C₁-C₆ алканоиламино-C₁-C₆ алкильные группы (например, ацетиламинометильная группа и тому подобное); C₁-C₆ алкилсульфонильные группы (например, метансульфонильная группа и тому подобное); C₁-C₆ алкилсульфониламино-C₁-C₆ алкильные группы (например, метансульфониламинометильная группа и тому подобное); карбамоильную группу; C₁-C₆ алкилкарбамоильные группы (например, метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, изопропилкарбамоильная группа, трет-бутилкарбамоильная группа и тому подобное); N,N-ди(C₁-C₆ алкил)карбамоильные группы (например, диметилкарбамоильная группа, диэтилкарбамоильная группа, метилэтилкарбамоильная группа и тому подобное); C₁-C₆ алкиламиногруппы (например, N-метиламиногруппа, N-этиламиногруппа и тому подобное); ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппы (например, N,N-диметиламиногруппа, N,N-диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа и тому подобное); аминосульфонильную группу; арилсульфонильные группы (например, фенилсульфонильная группа и тому подобное); арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены, например, атомом галогена (например, бензоильная группа, 4-фтор-бензоильная группа и тому подобное); C₂-C₆ алкоксикарбонил (C₁-C₆ алкил)амино C₁-C₆ алкильные группы (например, метоксикарбонил(метил)аминометильная группа, трет-бутоксикарбонил(метил)аминометильная группа и тому подобное); C₁-C₆ алкилсульфонил C₁-C₆ алкильные группы (например, метилсульфонилметильная группа и тому подобное); 5- или 6-членные гетероциклические группы, содержащие один атом азота, кислорода и серы или два одинаковых или различных этих атома (например, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, тетрагидропиранильная группа и тому подобное); вышеуказанные 5- или 6-членные гетероциклические-C₁-C₄ алкильные группы (например, морфолинометильная группа и тому подобное); вышеуказанные 5- или 6-членные гетероциклические-карбонильные группы (например, пирролидинокарбонильная группа и тому подобное); вышеуказанные 5- или 6-членные гетероциклические-амино-C₁-C₄ алкильные группы (например, N-(оксазол-2-ил)аминометильная группа и тому подобное); вышеуказанные 5- или 6-членные гетероциклические-аминогруппы (например, пиридиламиногруппа и тому подобное); вышеуказанные 5- или 6-членные гетероциклические-оксигруппы (например, 4-пиридинилоксигруппа, (1-метилиминопиперидин-4-ил)оксигруппа и тому подобное); 3-6-членные гетероциклические-карбонил-C₁-C₄ алкильные группы (например, 4,4-диоксотиоморфолин-1-ил)карбонилметильная группа и тому подобное); и вышеуказанные 5- или 6-членные гетероциклические (C₁-C₆ алкил)амино-C₁-C₄ алкильные группы (например, N-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-N-метиламинометильная группа и тому подобное).

В качестве конкретных примеров Q¹ можно привести 5- или 6-членные циклические углеводородные группы, такие как 2-аминосульфонилфенильная группа; бициклические гетероциклические группы, такие как 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-карбоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-(4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-ил, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил, 6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ил, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, 5-метил-4,6-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил, 5,7-дигидро-6-метилпирроло[3,4-d]-пиримидин-2-ил, 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]-пиридазин-2-ил, 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[4,5-d]-пиридазин-2-ил, 5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]-тиазол-2-ил, 5-(4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-ил и 6,7-дигидро-4H-пирано[4,3-d]тиазол-2-ил группы; и 5- или 6-членные гетероциклические группы, такие как пиридильные группы, такие как 4-пиридил и 2-пиридил; дигидрооксазолильные группы, такие как 4,5-дигидрооксазол-2-ил; 4-[N-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N-метиламинометил]тиофен-2-ил, 4-[N-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-N-метиламинометил]-3-хлортиофен-2-ил, 5-(N-метиламинометил)тиазол-2-ил, 5-(N-метиламинометил)тиофен-2-ил, 5-(N,N-диметиламинометил)тиазол-2-ил, 5-(N,N-диметиламинометил)-тиофен-2-ил и 5-(N,N-диметиламинометил)пиридин-2-ил группы. В этом случае Q¹ во всех этих примерах не ограничен.

<Группа Q²>

Группа Q² представляет собой единичную связь, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкиниленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена.

В группе Q² примеры линейной или разветвленной алкиленовой группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включают группы метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

Примеры линейной или разветвленной алкениленовой группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, включают группы винилен, пропенилен, бутенилен и пентенилен. Положение углерод-углеродной двойной связи не ограничено.

Примеры линейной или разветвленной алкиниленовой группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, включают группы этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен. Положение углерод-углеродной тройной связи конкретно не ограничено.

Насыщенная или ненасыщенная, 5- или 6-членная двухвалентная циклическая углеводородная группа обозначает двухвалентную группу, полученную из насыщенной или ненасыщенной, 5- или 6-членного циклического углеводорода, представленного в описании Q⁴ общей формулы (1). В качестве специфических примеров могут быть указаны группы циклогексилен, циклогексенилен и фенилен, где группы циклогексилен и фенилен являются предпочтительными.

Насыщенная или ненасыщенная, 5-7-членная двухвалентная гетероциклическая группа обозначает двухвалентную группу, полученную из насыщенного или ненасыщенного, 5-7-членного гетероциклического кольца, представленного в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных примеров можно привести двухвалентные группы, полученные из фурана, пиррола, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, оксазолидина, тиазола, тиадиазола, фуразана, пирана, пиридина, пиримидина, пиридазина, пирролидина, пиперазина, пиперидина, оксазина, оксадиазина, морфолина, тиазина, тиадиазина, тиоморфолина, тетразола, триазола, триазина, азепиена, диазепина и триазепина. Среди них предпочтительные примеры включают двухвалентные группы, полученные из пиразола, имидазола, оксазола, тиазола, тиадиазола, фуразана, пиридина, пиримидина, пиридазина, пирролидина, пиперазина, пиперидина, триазола, триазина, азепиена, диазепина и триазепина.

Насыщенный или ненасыщенный, двухвалентный бициклический или трициклический конденсированный углеводород обозначает двухвалентную группу, полученную из насыщенной или ненасыщенной, бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы, описанной в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных примеров можно привести двухвалентные группы, полученые из индена, индана, нафталена, тетрагидронафталена, антрацена, фенантрена и тому подобное. В качестве предпочтительных примеров можно указать двухвалентные группы, полученные из индана и нафталена.

Насыщенная или ненасыщенная, двухвалентная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа обозначает двухвалентную группу, полученную из насыщенного или ненасыщенного, бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца, представленного в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных примеров можно привести двухвалентные группы, полученные из бензофурана, бензотиофена, индола, изоиндола, индазола, хинолина, тетрагидрохинолина, изохинолина, тетрагидроизохинолина, хиназолина, дигидрохиназолина, тетрагидрохиназолина, хиноксалина, тетрагидрохиноксалина, циннолина, тетрагидроциннолина, индолизина, тетрагидроиндолизина, бензотиазола, тетрагидробензотиазола, нафтиридина, тетрагидронафтиридина, тиенопиридина, тетрагидротиенопиридина, тиазолопиридина, тетрагидротиазолопиридина, тиазолопиридазина, тетрагидротиазолопиридазина, пирролопиридина, дигидропирролопиридина, тетрагидропирролопиридина, пирролопиримидина, дигидропирролопиримидина, дигидропиридохиназолина, пиранотиазола, дигидропиранотиазола, фуропиридина, тетрагидрофуропиридина, оксазолопиридина, тетрагидрооксазолопиридина, оксазолопиридазина, тетрагидрооксазолопиридазина, пирролотиазола, дигидропирролотиазола, пирролооксазола, дигидропирролооксазола и бензоазепина. В качестве предпочтительных примеров можно привести двухвалентные группы, полученные из бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, хинолина, изохинолина, тетрагидроизохинолина, бензотиазола, нафтиридина, тиенопиридина, тиазолопиридина, тетрагидротиазолопиридина, тиазолопиридазина, пирролопиридина, тетрагидропирролопиридина, пиридопиримидина, пиранотиазола, дигидропиранотиазола, фуропиридина, оксазолопиридина, оксазолопиридазина, пирролотиазола, дигидропирролотиазола, пирролооксазола и дигидропирролооксазола. Конденсированная форма конденсированной гетероциклической группы конкретно не ограничена. Например, нафтиридин может быть любой группой из групп 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- и 2,7-нафтиридин, тиенопиридин может быть любой группой из групп тиено[2,3-b]пиридин, тиено[2,3-c]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, тиено[3,2-c]пиридин, тиено[3,4-b]пиридин и тиено[3,4-c]пиридин, тиазолопиридин может быть любой группой из групп тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[4,5-c]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин, тиазоло[5,4-c]пиридин, тиазоло[3,4-a]пиридин и тиазоло[3,2-a]пиридин, тиазолопиридазин может быть любой группой из групп тиазоло[4,5-c]пиридазин, тиазоло[4,5-d]пиридазин, тиазоло[5,4-c]пиридазин и тиазоло[3,2-b]пиридазин, пирролопиридин может быть любой группой из групп пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-c]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, пирроло[3,2-c]пиридин, пирроло[3,4-b]пиридин и пирроло[3,4-c]пиридин, пирролопиримидин может быть любой группой из групп пирроло[3,4-d]пиримидин, пирроло[3,2-d]пиримидин и пирроло[2,3-d]пиримидин, пиридопиримидин может быть любой группой из групп пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин и пиридо[3,4-d]пиримидин, пиранотиазол может быть любой группой из групп пирано[2,3-d]тиазол, пирано[4,3-d]тиазол, пирано[3,4-d]тиазол и пирано[3,2-d]тиазол, фуропиридин может быть любой группой из групп фуро[2,3-b]пиридин, фуро[2,3-c]пиридин, фуро[3,2-b]пиридин, фуро[3,2-c]пиридин, фуро[3,4-b]пиридин и фуро[3,4-c]пиридин, оксазолопиридин может быть любой группой из групп оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[4,5-c]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин, оксазоло[5,4-c]пиридин, оксазоло[3,4-a]пиридин и оксазоло[3,2-a]пиридин, оксазолопиридазин может быть любой группой из групп оксазоло[4,5-c]пиридазин, оксазоло[4,5-d]пиридазин, оксазоло[5,4-c]пиридазин и оксазоло[3,4-b]пиридазин, пирролотиазол может быть любой группой из групп пирроло[2,1-b]тиазол, пирроло[1,2-c]тиазол, пирроло[3,2-d]тиазол и пирроло[3,4-d]тиазол, и пирролооксазол может быть любой группой из групп пирроло[2,1-b]оксазол, пирроло[1,2-c]оксазол, пирроло[2,3-d]оксазол, пирроло[3,2-d]оксазол и пирроло[3,4-d]оксазол. Могут быть допустимы другие конденсированные формы, отличные от этих.

Вышеописанные насыщенные или ненасыщенные, 5- или 6-членные двухвалентные циклические углеводородные группы, насыщенные или ненасыщенные, 5-7-членные двухвалентные гетероциклические группы, насыщенные или ненасыщенные, двухвалентные бициклические или трициклические конденсированные углеводородные группы и насыщенные или ненасыщенные, двухвалентные бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы могут иметь от 1 до 3 заместителей. Примеры заместителей могут включать гидроксильную группу, атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и йода, галогеноалкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов галогена, аминогруппу, цианогруппу, аминоалкильные группы, амидиногруппу, гидроксиамидиногруппу, линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа и тому подобное), линейные, разветвленные или циклические алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, метоксигруппа, этоксигруппа и тому подобное), амидиногруппу, замещенную линейной, разветвленной или циклической алкоксикарбонильными группами, содержащими от 2 до 7 атомов углерода (например, метоксикарбониламидиногруппу, этоксикарбониламидиногруппу и тому подобное), линейные, разветвленные или циклические алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода (например, винильная группа, аллильная группа и тому подобное), линейная или разветвленная алкинильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода (например, этинильная группа, пропинильная группа и тому подобное), линейную, разветвленную или циклическую алкоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и тому подобное) и карбамоильную группу.

Предпочтительные группы в Q², описанном выше, включают единичную связь, насыщенные или ненасыщенные, 5- или 6-членные двухвалентные циклические углеводородные группы, которые могут быть замещены, насыщенные или ненасыщенные, 5-7-членные двухвалентные гетероциклические группы, которые могут быть замещены, и насыщенные или ненасыщенные, двухвалентные бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы, которые могут быть замещены. Из них предпочтительными являются единичная связь, насыщенные или ненасыщенные, двухвалентные 5- или 6-членные циклические углеводородные группы, насыщенные или ненасыщенные, 5-7-членные двухвалентные гетероциклические группы.

Если Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, то группа Q² предпочтительно представляет единичную связь. Случай, когда Q² представляет собой единичную связь в вышеописанном сочетании, означает, что общая формула (1):

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1)

где R¹, R², Q¹, Q², Q³, Q⁴, T⁰ и T¹ имеют те же значения, как определено выше, становится нижеследующей общей формулой (1'):

Q¹-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1')

где Q¹ представляет собой вышеуказанную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу или бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу и R¹, R², Q³, Q⁴, T⁰ и T¹ имеют те же значения, как определено выше.

Конкретно, предпочтительными являются группы, в которых группа Q¹ представляет собой тиенопиридильную группу, которая может быть замещена; тетрагидротиенопиридильную группу, которая может быть замещена; тиазолопиридильную группу, которая может быть замещена; тетрагидротиазолопиридильную группу, которая может быть замещена; тиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещена; тетрагидротиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещена; пиранотиазолильную группу, которая может быть замещена; дигидропиранотиазолильную группу, которая может быть замещена; фуропиридильную группу, которая может быть замещена; тетрагидрофуропиридильную группу, которая может быть замещена; оксазолопиридильную группу, которая может быть замещена; тетрагидрооксазолопиридильную группу, которая может быть замещена; пирролопиридильную группу, которая может быть замещена; дигидропирролопиридильную группу, которая может быть замещена; тетрагидропирролопиридильную группу, которая может быть замещена; пирролопиримидинильную группу, которая может быть замещена; дигидропирролопиримидинильную группу, которая может быть замещена; оксазолопиридазинильную группу, которая может быть замещена; тетрагидрооксазолопиридазинильную группу, которая может быть замещена; пирролотиазолильную группу, которая может быть замещена; дигидропирролотиазолильную группу, которая может быть замещена; пирролооксазолильную группу, которая может быть замещена; дигидропирролооксазолильную группу, которая может быть замещена; бензотиазолильную группу, которая может быть замещена; тетрагидробензотиазолильную группу, которая может быть замещена; тиазолопиримидинил, который может быть замещен; дигидротиазолопиримидинил, который может быть замещен; бензоазепинил, который может быть замещен; тетрагидробензоазепинил, который может быть замещен; тиазолоазепинил, который может быть замещен; тетрагидротиазолоазепинил, который может быть замещен; тиеноазепинил, который может быть замещен; тетрагидротиеноазепинил, который может быть замещен; 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещена; или 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещена, и Q² представляет собой единичную связь.

Если Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, то группа Q² предпочтительно представляет насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещена. В качестве предпочтительных примеров группы Q¹-Q², можно указать группы 4-(4-пиридил)фенил, 4-(2-пиридил)фенил, 5-(4-пиридил)тиазолил, 1-(4-пиридил)пиперидил, 4-(4-пиридил)пиперидил, 4-гидрокси-1-(4-пиридил)пиперидин-4-ил, бифенилил, 4-(2-аминосульфонилфенил)фенил, 4-(2-амидинофенил)-фенил, 4-(2-метилсульфонилфенил)фенил, 4-(2-аминометилфенил)-фенил, 4-(2-карбамоилфенил)фенил, 4-(2-имидазолил)фенил, 4-(1-метил-2-имидазолил)фенил, 4-(2,3,4,5-тетрагидропиримидин-2-ил)-фенил, 4-(1-метил-2,3,4,5-тетрагидропиримидин-2-ил)фенил, 4-(5-тетразолил)фенил, 1-(4-пиридил)пиперидин-4-ил, 3-(4-пиперидил)-изоксазолин-5-ил, 3-(4-амидинофенил)изоксазолин-5-ил, 3-(4-пиперидил)изоксазолидин-5-ил, 3-(4-амидинофенил)изоксазолидин-5-ил, 2-(4-пиперидил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 4-(4-пиперидил)пиперидин-1-ил, 4-(4-пиперидил)пиперазин-1-ил, 4-(4-пиперазинил)пиперазин-1-ил, 1-(4-пиримидинил)пиперидин-1-ил, 1-(2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил, 1-(4-пиримидинил)пирролидин-3-ил, 1-(4-метилпиримидин-6-ил)пиперазин-4-ил, 1-(2-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-4-ил, 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил, 5-(4-хлорфенил)тиофен-2-ил, 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил, 3-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-2-ил, 4-(4-пиримидинил)фенил, 4-(4-имидазолил)фенил, 5-(пиридин-4-ил)пиримидин-2-ил, 2'-[(диметиламино)метил][1,1'-бифенил]-4-ил, 4-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]фенил, 4-[2-(аминометил)-пиридин-4-ил]фенил, 2'-(аминосульфонил)[1,1'-бифенил]-4-ил и 4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил.

<Группа Q³>

Группа Q³ представляет собой нижеследующую группу:

где Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой каждый m и n независимо представляет 0 или целое число 1-3, и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, числа 1 и 2 указывают положения) и;

R³ и R⁴ являются заместителями на атоме(ах) углерода, атоме(ах) азота или атоме(ах) серы кольца, содержащего Q⁵, и каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеноалкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоил группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильной группой, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, аралкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую алкильную группу, которая может быть замещена, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогеноацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещена, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), алкилсульфонилацильную группу, N-арилкарбамоильную группу, N-(3-6-членную гетероциклическую) карбамоильную группу, N-алкил-N-арилкарбамоильную группу, N-алкил-N-(3-6-членную гетероциклическую) карбамоильную группу, N-арилкарбамоилалкильную группу, N-(3-6-членную гетероциклическую) карбамоилалкильную группу, N-алкил-N-арилкарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-(3-6-членную гетероциклическую) карбамоилалкильную группу, аминокарботиоильную группу, N-алкиламинокарботиоильную группу, N,N-диалкиламинокарботиоильную группу, алкоксиалкил(тиокарбонил) группу, алкилтиоалкильную группу или N-ацил-N-алкиламиноалкильную группу, или R³ и R⁴ вместе образуют алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкилендиоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода или карбонилдиоксигруппу.

Следующая группа будет подробно описана.

где Q⁵, R³ и R⁴ имеют те же значения, как определено выше, и числа 1 и 2 указывают положения.

Часть циклической структуры, содержащая группу Q⁵, представляет собой 3-10-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может иметь двойную связь, или 5-12-членную двухвалентную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, предпочтительно 3-8-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу или 5-8-членную двухвалентную гетероциклическую группу, более предпочтительно 5-7-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу или 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу. Среди прочих, группа, в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, или группа -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой каждый m и n независимо равен 0 или 1, и A имеет то же значение, как определено выше) являются предпочтительными. В частности, группа, в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 4 атома углерода, является предпочтительной.

Эта циклическая углеводородная группа или гетероциклическая группа могут иметь как цис, так и транс структуру относительно положения 1 и положения 2. Однако транс-форма предпочтительна в случае 5-членного кольца, тогда как обе формы, и цис, и транс, предпочтительны в 6- или 7-членном кольце.

В данном параграфе будут более подробно описаны заместители R³ и R⁴. Атом галогена обозначает атом фтора, хлора, брома или йода. Примеры алкильной группы включают линейную, разветвленную или циклическую C₁-C₆ алкильные группы (например, метильную группу, циклопропильную группу, изобутильную группу и тому подобное). Примеры галогеноалкильной группы включают 1-3 галоген-замещенные алкильные группы (например, хлорметильную группу, 1-бромэтильную группу, трифторметильную группу и тому подобное). Примеры цианоалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной цианогруппой (например, цианометильная группа, 1-цианоэтильная группа и тому подобное). Примеры алкенильной группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и двойную связь (например, винильная группа, аллильная группа и тому подобное). Примеры алкинильной группы включают линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и тройную связь (например, этинильная группа, пропинильная группа и тому подобное). Примеры ацильных групп включают C₁-C₆ алканоильные группы (например, формильную группу, ацетильную группу и тому подобное), C₇-C₁₅ ароильные группы, такие как бензоильная группа и нафтоильная группа, и арилалканоильные группы, которые представляют собой C₁-C₆ алканоильные группы, замещенные одной C₆-C₁₄ арильной группой (например, фенацетильная группа и тому подобное). Примеры ацилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной ацильной группой (например, ацетилметильная группа и тому подобное). Примеры алкоксигруппы включают линейную, разветвленную или циклическую C₁-C₆ алкоксигруппы (например, метоксигруппа, циклопропоксигруппа, изопропоксигруппа и тому подобное). Примеры алкоксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной C₁-C₆ алкоксигруппой (например, метоксиметильная группа, этоксиметильная группа и тому подобное). Примеры гидроксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильную группу, замещенную одной гидроксильной группой (например, гидроксиметильная группа, 1-гидроксиэтильная группа и тому подобное). Примеры карбоксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной карбоксильной группой (например, карбоксиметильную группу, 1-карбоксиэтильную группу и тому подобное). Примеры алкоксикарбонильной группы включают группы, состоящие из C₁-C₆ алкоксигруппы и карбонильной группы (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и тому подобное). Примеры алкоксикарбонилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной алкоксикарбонильной группой (например, метоксикарбонилэтильную группу, этоксикарбонилэтильную группу и тому подобное). Примеры карбамоилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные карбамоильной группой (например, карбамоилметильная группа, карбамоилэтильная группа и тому подобное).

3-6-Членная гетероциклическая группа, которая может быть замещена, обозначает насыщенную или ненасыщенную 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может содержать от 1 до 3 гетероатомов (атом азота, атом кислорода, атом серы и тому подобное). Гетероциклическая группа может иметь заместитель, такой как гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, C₁-C₆ алкильная группа, оксогруппа или галогеноалкильная группа. Примеры 3-6-членной гетероциклической группы включают группы пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, пиразолинил, оксазолил, оксазолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиадиазолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксазинил, оксадиазинил, морфолинил, тиазинил, тиадиазинил, тиоморфолинил, тетразолил, триазолил, и триазинил. Конкретные примеры включают группы тиазолил, 4,5-дигидротиазолил, оксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 5-метилоксазолил, имидазолил, пирролидинил, 3-гидроксипирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидропиранил, пиридил, 1,2,4-оксадиазолил, 3-метил-1,2,4-оксадиазолил, 5-метил-1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 5-метил-1,3,4-оксадиазолил, 5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазолил, 1,3-оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, и 1,3-оксазолидинил. Примеры 3-6-членной гетероциклической алкильной группы, которая может быть замещена, включают группы, полученные при замещении одной из вышеуказанных 3-6-членных гетероциклических групп, которые могут быть замещены алкильной группой (например, группы тиазолилметил, 4,5-дигидротиазолилметил, морфолинилметил и 1,1-диоксотиоморфолинилметил). Примеры арильных групп включают арильные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, такие как фенильная группа и нафтильная группа. Арильные группы могут содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₆ алкильных групп, C₁-C₆ алканоильных групп, гидроксильных групп, нитрогруппы, цианогруппы, атомов галогена, C₂-C₆ алкенильных групп, C₂-C₆ алкинильных групп, C₁-C₆ галогеноалкильных групп, C₁-C₆ алкоксигрупп, карбоксигруппы, карбамоильной группы, C₁-C₆ алкоксикарбонильных групп и тому подобное. Примеры аралкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной C₆-C₁₄ арильной группой (например, бензильная группа, фенетильная группа и тому подобное). В этом случае в вышеуказанном описании положение замещения конкретно не ограничено. Примеры ациламиногруппы, которая может быть замещена, включают аминогруппы, замещенные C₁-C₆ ацильной группой (например, формиламиногруппа, ацетиламиногруппа и тому подобное), и, кроме того, ацильные группы, содержащие 1 или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена, гидроксильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, аминогруппы, N-C₁-C₆ алкиламиногруппы, N,N-ди-C₁-C₆ алкиламиногруппы, карбоксильной группы, C₂-C₆ алкоксикарбонильной группы и тому подобное (например, 2-метоксиацетиламиногруппы, 3-аминопропиониламиногруппы и тому подобное). Примеры ациламиноалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные C₁-C₆ ациламиногруппой (например, формиламинометильная группа, ацетиламинометильная группа и тому подобное). Примеры аминоалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной аминогруппой (например, аминометильная группа, 1-аминоэтильная группа и тому подобное). Примеры N-алкиламиноалкильной группы включают амино-C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной C₁-C₆ алкильной группой на атоме азота (например, N-метиламинометильной группой, N-метиламиноэтильной группой и тому подобное). Примеры N,N-диалкиламиноалкильной группы включают амино-C₁-C₆ алкильные группы, соответственно замещенные двумя C₁-C₆ алкильными группами на атоме азота (например, N,N-диметиламинометильная группа, N-этил-N-метиламиноэтильная группа и тому подобное). Примеры N-алкенилкарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные линейной или разветвленной C₂-C₆ алкенильной группой (например, аллилкарбамоильная группа и тому подобное). Примеры N-алкенилкарбамоилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные N-C₂-C₆ алкенилкарбамоильной группой (например, аллилкарбамоилэтильная группа и тому подобное). Примеры N-алкенил-N-алкилкарбамоильной группы включают N-C₂-C₆ алкенилкарбамоильные группы, замещенные линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группой на атоме азота (например, N-аллил-N-метилкарбамоильная группа и тому подобное). Примеры N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильной группы включают N-C₂-C₆ алкенилкарбамоилалкильные группы, замещенные линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группой на атоме азота (например, N-аллил-N-метилкарбамоилметильная группа и тому подобное). Примеры N-алкоксикарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные линейной или разветвленной C₁-C₆ алкоксигруппой (например, метоксикарбамоильная группа и тому подобное). Примеры N-алкоксикарбамоилалкильной группы включают линейные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы, замещенные N-C₁-C₆ алкоксикарбамоильной группой (например, метоксикарбамоилметильная группа и тому подобное). Примеры N-алкил-N-алкоксикарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные линейной или разветвленной C₁-C₆ алкоксигруппой и C₁-C₆ алкильной группой (например, N-этил-N-метоксикарбамоильная группа и тому подобное). Примеры N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильной группы включают линейные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы, замещенные N-C₁-C₆ алкил-N-C₁-C₆ алкоксикарбамоильной группой (например, N-этил-N-метоксикарбамоилметильная группа и тому подобное). Примеры карбазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 алкильными группами, включают карбазолильную группу и, кроме того, карбазолильные группы, замещенные от 1 до 3 линейными или разветвленными C₁-C₆ алкильными группами (например, 1-метилкарбазолильная группа, 1,2-диметилкарбазолильная группа и тому подобное). Примеры алкилсульфонильной группы включают линейные, разветвленные или циклические C₁-C₆ алкилсульфонильные группы (например, метансульфонильная группа и тому подобное). Примеры алкилсульфонилалкильной группы включают линейные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы, замещенные C₁-C₆ алкилсульфонильной группой (например, метансульфонилметильная группа и тому подобное). Примеры алкоксииминогруппы включают C₁-C₆ алкоксииминогруппы (например, метоксииминогруппа, этоксииминогруппа и тому подобное). Примеры алкоксикарбонилалкиламиногруппы включают аминогруппы, замещенные одной C₁-C₆ алкоксикарбонилалкильной группой (например, метоксикарбонилметиламиногруппа, этоксикарбонилпропиламиногруппа и тому подобное). Примеры карбоксиалкиламиногруппы включают аминогруппы, замещенные одной карбокси-C₁-C₆ алкильной группой (например, карбоксиметиламиногруппа, карбоксиэтиламиногруппа и тому подобное). Примеры алкоксикарбониламиногруппы включают аминогруппы, замещенные одной C₁-C₆ алкоксикарбонильной группой (например, метоксикарбониламиногруппа, трет-бутоскикарбониламиногруппа и тому подобное). Примеры алкоксикарбониламиноалкильной группы включают алкильные группы, замещенные одной C₁-C₆ алкоксикарбониламиногруппой (например, метоксикарбониламинометильная группа, трет-бутоксикарбониламиноэтильная группа и тому подобное). N-алкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель на алкильной группе, обозначает карбамоильную группу, замещенную линейной, разветвленной или циклической C₁-C₆ алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, N-C₁-C₆ алкиламиногруппой, амидиногруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, цианогруппой, карбамоильной группой, C₁-C₆ алкоксигруппой, C₁-C₆ алканоильной группой, C₁-C₆ алканоиламиногруппой, C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппой или тому подобное, и примеры этой группы включают N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-изопропилкарбамоильную группу, N-циклопропилкарбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N-(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-цианоэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)карбамоильную группу, N-карбоксиметилкарбамоильную группу, N-(2-аминоэтил)карбамоильную группу, N-(2-амидиноэтил)карбамоильная группа и тому подобное. Примеры N,N-диалкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), включают карбамоильную группу, замещенную 2 линейными, разветвленными или циклическими C₁-C₆ алкильными группами, которые могут быть замещены гидроксильной группой, аминогруппой, N-C₁-C₆ алкиламиногруппой, амидиногруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, цианогруппой, карбамоильной группой, C₁-C₆ алкоксигруппой, C₁-C₆ алканоильной группой, C₁-C₆ алканоиламиногруппой, C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппой или тому подобное, и примеры таких групп включают N,N-диметилкарбамоильную группу, N,N-диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу, N-изопропил-N-метилкарбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N,N-бис(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-цианоэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-карбоксиметил-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-аминоэтил)карбамоильную группу и тому подобное. Примеры N-алкилкарбамоилалкильной группы, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), включают линейные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы, замещенные N-алкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель на C₁-C₆ алкильной группе (например, N-метилкарбамоилметильная группа, N-(2-гидроксиэтил)карбамоилметильная группа и тому подобное). Примеры N,N-диалкилкарбамоилалкильной группы, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), включают линейные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель на C₁-C₆ алкильной(ых) группе(ах) (например, N,N-диметилкарбамоилметильная группа, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоилметильная группа и тому подобное). Примеры 3-6-членной гетероциклической карбонильной группы, которая может быть замещена, включают группы, состоящие из 3-6-членной гетероциклической группы, которая может быть замещена, и карбонильной группы (например, азиридинилкарбонильная группа, азетидинилкарбонильная группа, 3-гидроксиазетидинилкарбонильная группа, 3-метоксиазетидинилкарбонильная группа, пирролидинилкарбонильная группа, 3-гидроксипирролидинилкарбонильная группа, 3-фторпирролидинилкарбонильная группа, пиперидилкарбонильная группа, пиперазинилкарбонильная группа, морфолинилкарбонильная группа, тиоморфолинилкарбонильная группа, 1,1-диоксотиоморфолинилкарбонильная группа, тетрагидропиранилкарбонильная группа, пиридилкарбонильная группа, фуроильная группа и тиофенкарбонильная группа). Примеры 3-6-членной гетероциклической карбонилалкильной группы, которая может быть замещена, включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной 3-6-членной гетероциклической карбонильной группой, которая может быть замещена (например, азетидинилкарбонилметильная группа, пирролидинилкарбонилэтильная группа и тому подобное). Примеры 3-6-членной гетероциклической карбонилоксиалкильной группы, которая может быть замещена, включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной 3-6-членной гетероциклической карбонилоксигруппой, которая состоит из 3-6-членной гетероциклической карбонильной группы и атома кислорода (например, пиперидинилкарбонилоксиэтильная группа, морфолинилкарбонилоксиметильная группа и тому подобное). Примеры карбамоилоксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной карбамоилоксигруппой, которая состоит из карбамоильной группы и атома кислорода (например, карбамоилоксиметильная группа, карбамоилоксиэтильная группа и тому подобное). Примеры N-алкилкарбамоилоксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной N-алкилкарбамоилоксигруппой, которая состоит из N-алкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель на C₁-C₆ алкильной группе, и атом кислорода (например, N-метилкарбамоилоксиметильная группа, N-метилкарбамоилоксиэтильная группа и тому подобное). Примеры N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной N,N-диалкилкарбамоилоксигруппой, которая состоит из N,N-диалкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), и атом кислорода (например, N,N-диметилкарбамоилоксиметильная группа, N-этил-N-метилкарбамоилоксиэтильная группа и тому подобное). Примеры алкилсульфониламиногруппы включают аминогруппы, замещенные одной алкилсульфонильной группой, содержащей C₁-C₆ алкильную группу (например, метилсульфониламиногруппа, изопропилсульфониламиногруппа и тому подобное). Примеры арилсульфониламиногруппы включают аминогруппы, замещенные одной арилсульфонильной группой, содержащей арильную группу (например, фенилсульфониламиногруппа, нафтилсульфониламиногруппа и тому подобное). Примеры алкилсульфониламиноалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппой (например, метилсульфониламинометильная группа, метилсульфониламиноэтильная группа и тому подобное). Примеры арилсульфониламиноалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные одной арилсульфониламиногруппой (например, фенилсульфониламинометильная группа, нафтилсульфониламиноэтильная группа и тому подобное). Примеры алкилсульфониламинокарбонильной группы включают группы, состоящие из C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппы и карбонильной группы (например, метилсульфониламинокарбонильная группа, изопропилсульфониламинокарбонильная группа и тому подобное). Примеры арилсульфониламинокарбонильной группы включают группы, состоящие из арилсульфониламиногруппы и карбонильной группы (например, фенилсульфониламинокарбонильная группа, нафтилсульфониламинокарбонильная группа и тому подобное). Примеры алкилсульфониламинокарбонилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные C₁-C₆ алкилсульфониламинокарбонильной группой (например, метилсульфониламинокарбонилметильная группа, изопропилсульфониламинокарбонилметильная группа и тому подобное). Примеры арилсульфониламинокарбонилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные арилсульфониламинокарбонильной группой (например, фенилсульфониламинокарбонилметильная группа, нафтилсульфониламинокарбонилметильная группа и тому подобное). Примеры алкоксикарбонилалкилоксигруппы включают C₁-C₆ алкоксигруппы, замещенные алкоксикарбонильной группой (например, метоксикарбонилметилоксигруппа). Ацилоксигруппа обозначает группу, содержащую ацильную группу и атом кислорода (например, формилоксигруппа, ацетилоксигруппа и тому подобное). Примеры ацилоксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные ацилоксигруппой (например, формилоксиметильная группа, ацетилоксиметильная группа и тому подобное). Примеры аралкилоксигруппы включают C₁-C₆ алкоксигруппы, замещенные арильной группой (например, бензилоксигруппа, нафтилметоксигруппа и тому подобное). Примеры карбоксиалкилоксигруппы включают алкоксигруппы, замещенные карбоксильной группой (например, карбоксиметоксигруппа, карбоксиэтоксигруппа и тому подобное).

Примеры арилсульфонильной группы включают C₆-C₁₄ арилсульфонильные группы (например, фенилсульфонильная группа, нафтилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры алкоксикарбонилалкилсульфонильной группы включают группы, состоящие из C₁-C₆ алкоксикарбонилалкильной группы и сульфонильной группы (например, метоксикарбонилэтилсульфонильная группа, этоксикарбонилэтилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры карбоксиалкилсульфонильной группы включают группы, состоящие из карбоксиалкильной группы и сульфонильной группы (например, карбоксиметилсульфонильная группа, карбоксиэтилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры алкоксикарбонилацильной группы включают группы, состоящие из алкоксикарбонилалкильной группы и карбонильной группы (например, метоксикарбонилметилкарбонильная группа, этоксикарбонилметилкарбонильная группа и тому подобное). Примеры алкоксиалкилоксикарбонильной группы включают алкоксикарбонильные группы, замещенные одной C₁-C₆ алкоксигруппой (например, метоксиметилоксикарбонильная группа, метоксиэтилоксикарбонильная группа и тому подобное). Примеры гидроксиацильной группы включают ацильные группы (включая C₁-C₆ алканоил и ароил), замещенные одной гидроксильной группой (например, гликолоильная группа, лактоильная группа, бензилоильная группа и тому подобное). Примеры алкоксиацильной группы включают ацильные группы, замещенные одной C₁-C₆ алкоксигруппой (например, метоксиацетильная группа, этоксиацетильная группа и тому подобное). Примеры галогеноацильной группы включают группы, состоящие из галогеноалкильной группы и карбонильной группы (например, хлорметилкарбонильная группа, трифторметилкарбонильная группа и тому подобное). Примеры карбоксиацильной группы включают ацильные группы, замещенные одной карбоксильной группой (например, карбоксиацетильная группа, 2-карбоксипропионильная группа и тому подобное). Примеры аминоацильной группы включают ацильные группы (включая C₁-C₆ алканоил и ароил), замещенные одной аминогруппой (например, аминометилкарбонильная группа, 1-аминоэтилкарбонильная группа и тому подобное). Примеры ацилоксиацильной группы включают группы, состоящие из ацилоксиалкильной и карбонильной группы (например, формилоксиметилкарбонильная группа, ацетилоксиметилкарбонильная группа и тому подобное). Примеры ацилоксиалкилсульфонильной группы включают группы, состоящие из ацилоксиалкильной и сульфонильной группы (например, формилоксиметилсульфонильная группа, ацетилоксиметилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры гидроксиалкилсульфонильной группы включают группы, состоящие из C₁-C₆ гидроксиалкильной группы и сульфонильной группы (например, гидроксиметилсульфонильная группа, 1-гидроксиэтилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры алкоксиалкилсульфонильной группы включают группы, состоящие из C₁-C₆ алкоксиалкильной группы и сульфонильной группы (например, метоксиметилсульфонильная группа, этоксиэтилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры 3-6-членной гетероциклической сульфонильной группы, которая может быть замещена, включают группы, состоящие из 3-6-членной гетероциклической группы, которая может быть замещена, и сульфонильной группы (например, азиридинилсульфонильная группа, азетидинилсульфонильная группа, пирролидинилсульфонильная группа, пиперидилсульфонильная группа, пиперазинилсульфонильная группа, морфолинилсульфонильная группа, тетрагидропиранилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры 3-6-членной гетероциклической оксигруппы, которая может быть замещена, включают группы, состоящие из 3-6-членной гетероциклической группы, которая может быть замещена, и атома кислорода (например, тетрагидрофуранилоксигруппа). Примеры N-алкиламиноацильной группы включают аминоацильные группы, замещенные одной C₁-C₆ алкильной группой на атоме азота (например, N-метиламиноацетильная группа, N-этиламиноацетильная группа и тому подобное). Примеры N,N-диалкиламиноацильной группы включают аминоацильные группы, замещенные двумя C₁-C₆ алкильными группами на атомах азота (например, N,N-диметиламиноацетильная группа, N-этил-N-метиламиноацетильная группа и тому подобное). Примеры N,N-диалкилкарбамоилацильной группы, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), включают ацильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель на C₁-C₆ алкильной группе(ах) (например, N,N-диметилкарбамоилацетильная группа, N,N-диэтилкарбамоилацильная группа, N-этил-N-метилкарбамоилацетильная группа и тому подобное). Примеры N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильной группы, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), включают группы, состоящие из N,N-диалкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель на C₁-C₆ алкильной группе(ах), и сульфонильной группы (например, N,N-диметилкарбамоилметилсульфонильная группа, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоилметилсульфонильная группа и тому подобное). Примеры алкилсульфонилацильной группы включают ацильные группы, замещенные одной алкилсульфонильной группой, содержащей C₁-C₆ алкильную группу (например, метилсульфонилацетильная группа, изопропилсульфонилацетильная группа и тому подобное).

Примеры N-арилкарбамоильной группы включают группы, полученные путем замещения вышеописанной арильной группы карбамоильной группой (например, фенилкарбамоильная группа и нафтилкарбамоильная группа). Примеры N-(3-6-членной гетероциклической)карбамоильной группы включают группы, полученные путем замещения вышеописанной 3-6-членной гетероциклической группы, которая может быть замещена карбамоильной группой (например, пиридилкарбамоильная группа и тиенилкарбамоильная группа). Примеры N-алкил-N-арилкарбамоильной группы включают группы, полученные путем замещения атома водорода на атоме азота вышеописанной N-арилкарбамоильной группы линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группой (например, N-метил-N-фенилкарбамоильная группа). Примеры N-алкил-N-(3-6-членной гетероциклической)карбамоильной группы включают группы, полученные путем замещения атома водорода на атоме азота вышеописанной N-(3-6-членной гетероциклической)карбамоильной группы линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группой (например, N-метил-N-тиенилкарбамоильная группа). Примеры N-арилкарбамоилалкильной группы включают группы, полученные путем замещения вышеописанного N-арилкарбамоила с линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группой (например, фенилкарбамоилметильную группу). Примеры N-(3-6-членной гетероциклической) карбамоилалкильной группы включают группы, полученные путем замещения вышеописанной N-(3-6-членной гетероциклической)карбамоильной группы линейной или разветвленной С₁-C₆ алкильной группой (например, пиридилкарбамоилметильная группа). Примеры N-алкил-N-арилкарбамоилалкильной группы включают группы, полученные путем замещения атома водорода на атоме азота вышеописанной N-арилкарбамоилалкильной группы линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группой (например, N-метил-N-фенилкарбамоилметильная группа). Примеры N-алкил-N-(3-6-членной гетероциклической) карбамоилалкильной группы включают группы, полученные замещением атома водорода на атоме азота вышеописанной N-(3-6-членной гетероциклической)карбамоилалкильной группой линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группой (например, N-метил-N-тиенилкарбамоилметильная группа).

Аминокарботиоильная группа представляет собой группу, представленную формулой -C(=S)-NH₂, и N-алкиламинокарботиоильная группа обозначает аминотиокарбонильную группу, замещенную одной из вышеописанных алкильных групп, и их примеры включают (метиламино)карботиоильную группу, (этиламино)карботиоильную группу и тому подобное. N,N-диалкиламинокарботиоильная группа обозначает аминотиокарбонильную группу, замещенную двумя вышеописанными алкильными группами, и их примеры включают (диметиламино)карботиоильную группу, (диэтиламино)карботиоильную группу и (этилметиламино)карботиоильную группу. Алкоксиалкил(тиокарбонил)группа обозначает группу, состоящую из вышеописанной алкоксиалкильной группы и тиокарбонильной группы, и их примеры включают 2-этоксиэтантиоильную группу и тому подобное. Примеры алкилтиоалкильной группы включают группы, полученные путем замещения линейной, разветвленной, или циклической C₁-C₆ алкилтиогруппы линейной, разветвленной, или циклической C₁-C₆ алкильной группой (например, метилтиометильная группа и 1-метилтиоэтильная группа). Примеры N-ацил-N-алкиламиноалкильной группы включают группы, полученные путем замещения атома галогена на атоме азота амино-C₁-C₆ алкильной группы C₁-C₆ алкильной группой и ацильной группой (например, N-ацетил-N-метиламинометильная группа).

Алкиленовую группу обозначает линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, и их примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу и тому подобное. Алкениленовая группа представляет собой алкениленовую группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, и двойную связь, и их примеры включают виниленовую группу, пропениленовую группу и тому подобное. Примеры алкилендиоксигруппы включают группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и пропилендиоксигруппа. Карбонилдиоксигруппа представляет собой группу, представленную формулой -O-C(=O)-O-. В этом случае положение замещения в описании выше конкретно не ограничено.

Среди заместителей, представленных R³ и R⁴, предпочтительными являются атом водорода, гидроксильная группа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, атом галогена, галогеноалкильная группа, аминогруппа, гидроксииминогруппа, алкоксииминогруппа, аминоалкильная группа, N-алкиламиноалкильная группа, N,N-диалкиламиноалкильная группа, ацильная группа, ацилалкильная группа, ациламиногруппа, которая может быть замещена, ациламиноалкильная группа, алкоксигруппа, алкоксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, алкоксикарбониламиноалкильная группа, карбамоильная группа, N-алкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильная группа, N-алкенилкарбамоилалкильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильная группа, N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкоксикарбамоилалкильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильная группа, карбазолильная группа, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильная группа, алкилсульфонилалкильная группа, 3-6-членная гетероциклическая карбонильная группа, которая может быть замещена, 3-6-членная гетероциклическая карбонилоксиалкильная группа, которая может быть замещена, 3-6-членная гетероциклическая группа, которая может быть замещена, карбамоилалкильная группа, карбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилоксиалкильная группа, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфониламиногруппа, алкилсульфониламиноалкильная группа, оксогруппа, ацилоксигруппа, ацилоксиалкильная группа, арилсульфонильная группа, алкоксикарбонилалкилсульфонильная группа, карбоксиалкилсульфонильная группа, алкоксикарбонилацильная группа, карбоксиацильная группа, алкоксиалкилоксикарбонильная группа, галогеноацильная группа, N,N-диалкиламиноацильная группа, ацилоксиацильная группа, гидроксиацильная группа, алкоксиацильная группа, алкоксиалкилсульфонильная группа, N,N-диалкилкарбамоилацильная группа, N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильная группа, алкилсульфонилацильная группа, аминокарботиоильная группа, N-алкиламинокарботиоильная группа, N,N-диалкиламинокарботиоильная группа, алкоксиалкил(тиокарбонил) группа и тому подобное. Алкиленовая группа, алкениленовая группа, алкилендиоксигруппа, карбонилдиоксигруппа и тому подобное, которые образованы совместно R³ и R⁴, также являются предпочтительными.

Предпочтительно, чтобы R³ представлял атом водорода, и R⁴ представлял собой один из заместителей, указанных выше в качестве предпочтительных групп. В этом случае примеры наиболее предпочтительных R⁴ групп включают атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, атом галогена, гидроксииминогруппу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбониламиногруппу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, ацилоксигруппу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, карбоксиацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, галогеноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, ацилоксиацильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, алкилсульфонилацильную группу, аминокарботиоильную группу, N-алкиламинокарботиоильную группу, N,N-диалкиламинокарботиоильную группу, алкоксиалкил(тиокарбонильную) группу и тому подобное.

Из них в качестве примера R⁴ особенно предпочтительные включают атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбониламиногруппу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, ацилоксигруппу, ацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, галогеноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, аминокарботиоильную группу, N-алкиламинокарботиоильную группу, N,N-диалкиламинокарботиоильную группу, алкоксиалкил(тиокарбонильную) группу и тому подобное.

В качестве конкретных примеров R³ и R⁴ можно привести атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, N,N-диметиламинометильную группу, N,N-диметиламиноэтильную группу, N,N-диэтиламинометильную группу, ацетиламиногруппу, метоксиацетиламиногруппу, ацетиламинометильную группу, ацетиламиноэтильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, N-аллилкарбамоильную группу, N-аллилкарбамоилметильную группу, N-аллил-N-метилкарбамоильную группу, N-аллил-N-метилкарбамоилметильную группу, N-метокси-N-метилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбазолильную группу, N,N,N'-триметилкарбазолильную группу, метансульфонильную группу, метансульфонилметильную группу, этансульфонилметильную группу, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-пропилкарбамоильную группу, N-изопропилкарбамоильную группу, N-трет-бутилкарбамоильную группу, N-циклопропилкарбамоильную группу, N-циклопропилметилкарбамоильную группу, N-(1-этоксикарбонилциклопропил)-карбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N-(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)карбамоильную группу, N-(карбоксиметил)карбамоильную группу, N-(2-аминоэтил)карбамоильную группу, N-(2-амидиноэтил)карбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, N,N-диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу, N-изопропил-N-метилкарбамоильную группу, N-метил-N-пропилкарбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-(2-фторэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-гидроксиэтил)-карбамоильную группу, N,N-бис(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-карбоксиметил-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-аминоэтил)карбамоильную группу, азетидинокарбонильную группу, 3-метоксиазетидинокарбонильную группу, 3-гидроксиазетидинокарбонильную группу, пирролидинокарбонильную группу, 3-гидроксипирролидинокарбонильную группу, 3-фторпирролидинокарбонильную группу, 3,4-диметоксипирролидинокарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу, морфолинокарбонильную группу, (тетрагидропиран-4-ил)карбонильную группу, бензоильную группу, пиридилкарбонильную группу, тиазолильную группу, 4,5-дигидротиазолильную группу, оксазолильную группу, 4,5-дигидрооксазолильную группу, 5-метилоксазолильную группу, имидазолильную группу, пирролидинильную группу, 3-гидроксипирролидинильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, 1,1-диоксотиоморфолинильную группу, тетрагидропиранильную группу, пиридильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 3-метил-1,2,4-оксадиазолильную группу, 5-метил-1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазолильную группу, 5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазолильную группу, 1,3-оксазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,3-оксазолидинильную группу, N-метилкарбамоилметильную группу, N-метилкарбамоилэтильную группу, N-этилкарбамоилметильную группу, N-(2-фторэтил)карбамоилметильную группу, N-(2-метоксиэтил)карбамоилметильную группу, N,N-диметилкарбамоилметильную группу, N,N-диметилкарбамоилэтильную группу, N-(2-фторэтил)-N-метилкарбамоилметильную группу, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоилметильную группу, N,N-диметилкарбамоилоксиметильную группу, 2-(N-этил-N-метилкарбамоилокси)этильную группу, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, метилсульфониламинометильную группу, метилсульфониламиноэтильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, изобутирильную группу, 2-метоксиэтоксикарбонильную группу, трифторацетильную группу, N,N-диметиламиноацетильную группу, N-этил-N-метиламиноацетильную группу, гидроксиацетильную группу, 1,1-диметил-2-гидроксиэтилкарбонильную группу, метоксиацетильную группу, 1,1-диметил-2-метоксиэтилкарбонильную группу, аминокарботиоильную группу, (диметиламино)карботиоильную группу, 2-метоксиэтантиоильную группу и тому подобное.

Как описано выше, предпочтительно, чтобы R³ представлял собой атом водорода, и R⁴ представлял собой один из конкретных заместителей, предпочтительно N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной(ых) группе(ах), особенно предпочтительно N,N-диметилкарбамоильную группу. Однако R³ и R⁴ не ограничены этими конкретными заместителями.

<Группа T⁰>

Группу T⁰ представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу, где карбонильная группа является предпочтительной.

<Группа T¹>

Группа T¹ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=S)-N(R')- (где R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-A¹-N(R")- (где A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая может быть замещена, и R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -C(=O)-NH-NH-, группу -C(=O)-A²-C(=O)- (где A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода), группу -C(=O)-A³-C(=O)-NH- (где A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода), группу -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)- (где R^a представляет собой атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу и R^b представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, группу -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)- (где R^c представляет собой атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу, арильную группу или аралкильную группу и R^d представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)- (где R^e и R^f каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу или алкил(тиокарбонил) группу и R^g представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-NH-C(=O)-, группу -C(=O)-NH-C(=S)-, группу -C(=S)-NHC(=S)-, группу -C(=O)-NH-SO₂-, группу -SO₂-NH-, группу -C(=NCN)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-C(=O)- или тиокарбонильную группу.

В вышеуказанной группе алкиленовая группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода в A¹, A² и A³, представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и примеры которой включают метиленовую, этиленовую, пропиленовую, циклопропиленовую, 1,3-циклопентиленовую группы и тому подобное. Алкильная группа в R', R", R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f и R^g представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метил, этил группы и тому подобное. Алкоксигруппа обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метокси, этоксигруппы и тому подобное.

В R^a, R^c, R^e и R^f алканоильная группа обозначает группу, состоящую из линейной, разветвленной или циклической алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и карбонильной группы, и примеры включают ацетильную, пропионильную группы и тому подобное.

В R^c арильная группа обозначает арильную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и примеры группы включают фенил, нафтил и тому подобное. Аралкильная группа обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенных арильной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, и примеры включают группы бензил, фенэтил и тому подобное.

В качестве T¹ предпочтительной является карбонильная группа, группа -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группа -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группа -C(=O)-C(=S)-N(R')-, группа -C(=S)-C(=S)-N(R')- и группа -C(=O)-CH₂-N(R")-, где карбонильная группа, группа -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группа -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группа -C(=O)-C(=S)-N(R')- и группа -C(=S)-C(=S)-N(R')- являются осбенно предпочтительными.

<Группа R¹ и группа R²>

Каждый R¹ и R² независимо представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, предпочительно атом водорода или алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.

В R¹ и R² алкильная группа обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают группы метил, этил и тому подобное. Алкоксигруппа обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метокси, этоксигруппы и тому подобное. Каждый R¹ и R² предпочтительно независимо представляет атом водорода или алкильную группу, более предпочтительно оба являются атомом водорода.

Если T¹ представляет собой карбонильную или сульфонильную группу и Q⁵ в группе Q³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, или алкениленовую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, то Q⁴ предпочтительно представляет группу (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k) и (l) вышеописанных 12 групп при условии, что N в группе (f) указывает, что 2 атома углерода кольца, замещенного R¹⁹, замещены атомом азота.

Если T¹ представляет собой карбонильную или сульфонильную группу и Q⁵ в группе Q³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, или алкениленовую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, то заместитель на группе Q⁵ предпочтительно представляет N-алкилкарбамоильную или N,N-диалкилкарбамоильную группу.

Если T¹ представляет собой группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')- или группу -C(=S)-C(=S)-N(R')- и Q⁵ в группе Q³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода или алкениленовую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, то Q⁴ предпочтительно представляет группу (i), (j) или (k) вышеуказанных 12 групп.

Если T¹ представляет собой группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')- или группу -C(=S)-C(=S)-N(R')-, и Q⁵ в группе Q³ представляет алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода или алкениленовую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, заместитель на группе Q⁵ предпочтительно представляет N-алкилкарбамоильную или N,N-диалкилкарбамоильную группу.

Характерной особенностью соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), их солей, сольватов и N-оксидов, является сочетание группы T¹ и группы Q³. Сочетание зачастую разделяют на два приведенных ниже случая (I) и (II):

(I) Случай, когда T¹ представляет собой карбонильную, сульфонильную группу, группу -C(=O)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-NH-C(=O)-, группу -C(=O)-NH-C(=S)-, группу -C(=S)-NHC(=S)-, группу -C(=O)-NH-SO₂-, группу -SO₂-NH-, группу -C(=NCN)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-C(=O)- или тиокарбонильную группу и Q³ представляет собой нижеследующую группу:

где Q⁵ представляет собой группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (где каждый m и n независимо равен 0 или целому числу 1-3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-); и

(II) в случае, когда T¹ представляет собой группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')- или группу -C(=S)-C(=S)-N(R')- (где R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-A¹-N(R")- (где A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которая может быть замещена, и R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -C(=O)-NH-NH-, группу -C(=O)-A²-C(=O)- (где A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода), группу -C(=O)-A³-C(=O)-NH- (где A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода), группу -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)- (где R^a представляет собой атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу и R^b представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, группу -C(=NOR^c)-C(=O)-N(R^d)- (где R^c представляет собой атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу, арильную группу или аралкильную группу и R^d представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=N-N(R^e)(R^f))-C(=O)-N(R^g)- (где каждый R^e и R^f независимо представляет атом водорода, алкильную группу, алканоильную группу или алкил(тиокарбонил)ьную группу и R^g представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-NH-C(=O)-, группу -C(=O)-NH-C(=S)-, группу -C(=S)-NHC(=S)-, группу -C(=O)-NH-SO₂-, группу -SO₂-NH-, группу -C(=NCN)-NH-C(=O)-, группу -C(=S)-C(=O)- или тиокарбонильную группу и Q³ представляет собой нижеприведенную группу:

где Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (где каждый m и n независимо равен 0 или целому числу 1-3, и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-).

В случаях (I) и (II) нижепредставленные (i) и (ii) являются предпочтительными примерами соответственно.

(i) Пример, где каждая группа R¹ и группа R² независимо представляют атом водорода или алкильную группу, группа Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, группа Q² представляет собой единичную связь, группа Q⁵ в группе Q³ представляет собой группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (где каждый m и n независимо равен 0 или 1, и A имеет то же значение, как описано выше), группа Q⁴ выбрана из 9 групп (a)-(h) и (l) вышеуказанных 12 групп, группа T⁰ представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу, и группа T¹ представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; и

(ii) пример, где в общей формуле (1) каждая группа R¹ и R² независимо представляет атом водорода или алкильную группу, группа Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, группа Q² представляет собой единичную связь, группа Q⁵ в группе Q³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (где каждый m и n независимо равны 0 или 1 и A имеет то же значение, которое определено выше), группа Q⁴ выбрана из 3 групп (i), (j) и (k) вышеописанных 12 групп, группа T⁰ представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу и группа T¹ представляет собой группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')- или группу -C(=S)-C(=S)-N(R')-.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), могут иметь стереоизомеры или оптические изомеры, полученные из асимметричных атомов углерода. Однако эти стереоизомеры, оптические изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соли соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), конкретно не ограничены при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми солями. Однако их конкретные примеры включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, фосфаты, нитраты и сульфаты; бензоаты; органические сульфонаты, такие как метансульфонаты, 2-гидроксиэтансульфонаты и п-толуолсульфонаты; и органические карбоксилаты, такие как ацетаты, пропаноаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, тартраты, малеаты, малаты и манделаты. В этом случае когда соединения, представленные общей формулой (1) имеют кислотную группу, то они могут быть солями ионов щелочных металлов или ионов щелочно-земельных металлов. Их сольваты конкретно не ограничены при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми сольватами. В качестве конкретного примера, однако, могут быть указаны гидраты и сольваты с этанолом. Если в общей формуле (1) присутствует атом азота, то такое соединение может быть преобразовано в N-оксид.

В качестве соединений по настоящему изобретению предпочтительными являются соединения, описанные в нижеследующих примерах, и их соли, а также нижеследующие соединения и их соли.

1) 3-Хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)[1,6]нафтиридин-7-карбоксамид;

2) 7-Хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4-фторциннолин-3-карбоксамид;

3) 7-Хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4a,8a-дигидро-4H-1,2,4-бензоксадиазин-3-карбоксамид;

4) N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксамид;

5) 7-Хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,3,4-бензотриазепин-2-карбоксамид;

6) 6-Хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-4-оксо-3,4-дигидро-2(1H)-циннолинкарбоксамид;

7) 6-Хлор-N-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксамид;

8) N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(3-хлорфенил)-2-пропиноил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

9) N-{(1R,2S,5S)-2-[(4-хлорбензоил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

10) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[4,5-d]азепин-2-карбоксамид;

11) 5-Хлор-N-[(1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-({[5-(3-пирролидинилокси)тиазол-2-ил]карбонил}амино)-циклогексил]индол-2-карбоксамид;

12) N¹-(4-Хлорфенил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

13) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

14) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

15) N¹-(4-Хлорфенил)-N²-((1S,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

16) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

17) N¹-(4-Хлорфенил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

18) N¹-(4-Хлорфенил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

19) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

20) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

21) N¹-(4-Хлорфенил)-N²-((1R,2R)-2-{[(5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогептил)этандиамид;

22) N¹-(5-Хлор-6-метилпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

23) N¹-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

24) N¹-(5-Хлор-4-метилпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

25) N¹-(4-Хлор-3-гидроксифенил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

26) N¹-(4-Хлор-2-гидроксифенил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

27) N¹-[4-Хлор-2-(фторметил)фенил]-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

28) N¹-[4-Хлор-2-(метоксиметил)фенил]-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

29) N-{(1R,2S,5S)-2-({[1-(4-Хлоранилино)циклопропил]карбонил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

30) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R,4R)-4-(гидроксиметил)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

31) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1R,2R,4S)-4-(гидроксиметил)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклопентил)этандиамид;

32) N¹-((3R,4S)-1-Ацетил-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид;

33) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(метилсульфонил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

34) N¹-{(1S,2R,4S)-2-{[(3-Хлорбензотиофен-2-ил)карбонил]амино}-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид;

35) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карботиоил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

36) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карботиоил]амино}циклогексил)этандиамид;

37) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиэтантиоил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

38) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карботиоил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

39) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

40) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]-2-тиоксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

41) N¹-(4-Хлорфенил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиэтантиоил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

42) N¹-(4-Хлорфенил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карботиоил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

43) N-[(3R,4S)-4-{[2-[(4-Хлоранилино)-2-оксоэтантиоил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

44) N-[(3R,4S)-4-({2-[(4-Хлорфенил)амино]-2-тиоксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

45) N¹-((1S,2R,4S)-4-(1-азетидинилкарбонил)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид;

46) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(1-пирролидинилкарбонил)циклогексил]этандиамид;

47) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(1-пиперидинилкарбонил)циклогексил]этандиамид;

48) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(4-морфолинилкарбонил)циклогексил]этандиамид;

49) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(метиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

50) N¹-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-Хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

51) N¹-(4-Бромфенил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

52) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-{[4-(пиридин-4-ил)бензоил]амино}пиперидин-4-ил)этандиамид;

53) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-[(3R,4S)-1-(2-метоксиацетил)-3-({[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил]карбонил}амино)пиперидин-4-ил]этандиамид;

54) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-[(1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-({[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил]карбонил}амино)циклогексил]этандиамид;

55) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-Хлоранилино)-2-оксоэтан(метокси)имидоил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

56) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-Хлоранилино)-2-(метоксиимино)ацетил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

57) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(4,4,5-триметил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

58) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(4,4-этилен-5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

59) N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2-(4-Хлорфенил)этенил]сульфонил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

60) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-Хлорбензил)сульфонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

61) N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}ацетил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

62) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Хлорпиримидин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

63) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

64) N-[(1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-({2-[(5-фтор-2-тиенил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

65) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(3-Амино-4-хлоранилино)-2-оксоэтантиоил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

66) N¹-(4-Хлортиазол-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

67) N¹-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-(3-фторфенил)этандиамид;

68) N¹-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-фенилэтандиамид;

69) N¹-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-(пиридин-2-ил)этандиамид;

70) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5,6,6-триметил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

71) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(4,4,5,6,6-пентаметил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

72) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(2-метил-2,3-дигидротиазоло[5,4-d]изооксазол-5-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

73) N¹-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(2-метил-2,3-дигидротиазоло[4,5-d]изооксазол-5-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

74) N¹-(5-Хлор-2-фурил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

75) N¹-(5-Хлороксазол-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

76) N¹-(5-Хлор-1H-имидазол-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

77) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-Хлоранилино)-1-этоксиимино-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

78) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-Хлоранилино)-1-феноксиимино-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

79) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-Бензилоксиимино-2-(4-хлоранилино)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

80) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-Хлоранилино)-1-гидразоно-2-оксоэтил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

81) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-Хлоранилино)-1-(2-метилгидразоно)-2-оксоэтил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

82) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амино]-1-(2,2-диметилгидразоно)-2-оксоэтил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

83) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-Хлоранилино)-1-метилимино-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

84) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-(2-Ацетилгидразоно)-2-(4-хлоранилино)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид;

85) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-Хлоранилино)-1-[(2-этантиоилгидразоно)-2-оксоэтил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид; и

86) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-пропеноил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид.

Ниже описан процесс получения производного диамина (1) по настоящему изобретению.

[Процесс получения 1]

Соединение, представленное общей формулой (1), его соль, сольват или N-оксид могут быть получены в соответствии, например, с нижеприведенным процессом:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой карбонильную группу.

Смесь ангидрида кислоты, галогенангидрида, активированного сложного эфира или тому подобное, карбоновой кислоты (3) может взаимодействовать с диамином (2) с получением соединения (4). Полученное соединение (4) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) при тех же условиях с получением соединения (1) по настоящему изобретению. Реагенты и условия реакционной стадии, описанной выше, могут быть теми же условиями, которые используются в пептидном синтезе. Смесь ангидрида кислоты может быть получена, например, взаимодействием хлорформиата, такого как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, с карбоновой кислотой (3) в присутствии основания. Галогенангидрид может быть получен обработкой карбоновой кислоты (3) ангидридом кислоты, такой как тионил хлорид или оксалил хлорид. Активированные сложные эфиры включают различные виды сложных эфиров. Такие сложные эфиры могут быть получены, например, взаимодействием фенола, такого как п-нитрофенол, N-гидроксибензотриазол или N-гидроксисукцинимид, с карбоновой кислотой (3), используя конденсирующий агент, такой как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Активированный сложный эфир может быть также получен взаимодействием карбоновой кислоты (3) с пентафторфенил трифторацетатом или тому подобное, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с гексафторфосфитом 1-бензотриазолилокситрипирролидинофосфония, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с диэтиловым цианофосфонатом (способ Шиоири), взаимодействием карбоновой кислоты (3) с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом (способ Мукаияама) или тому подобное. Смесь ангидрида кислоты, галогенангидрида или активированного сложного эфира с карбоновой кислотой (3), полученная таким образом, может взаимодействовать с диамином (2) при температуре от -78°C до 150°C в присутствии соответствующего основания в инертном растворителе с получением соединения (4). Соединение (4), полученное таким образом, может взаимодействовать со смесью ангидрида кислоты, галогенангидрида или активированного сложного эфира с карбоновой кислотой (5) при тех же условиях, с получением соединения (1) по настоящему изобретению. Агенты и реакционные условия в реакции соединения (4) с карбоновой кислотой (5) такие же, как условия реакции диамина (2) и карбоновой кислоты (3).

В качестве конкретных примеров основания, используемого в каждой вышеуказанной стадии, можно указать карбонаты щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия и бутоксид калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; основания органических металлов, в качестве примеров можно привести алкиллитий, такой как н-бутиллитий, и диалкиламинолитий, такой как диизопропиламид лития; основания органических металлов, в качестве примеров можно привести бис(силил)амин, такой как бис(триметилсилил)амид лития; и органические основания, такие как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Примеры инертного растворителя, используемого в этой реакции, включают растворители алкилгалогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, и амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Кроме этих растворителей в некоторых случаях могут использоваться сульфоксидные растворители, такие как диметилсульфоксид или сульфолан, кетоновый растворитель, такой как ацетон или метил этил кетон или тому подобное.

[Процесс получения 2]

Соединение (1) по настоящему изобретению также может быть получено способном согласно нижеследующему процессу:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют те же значения, как определено выше, T¹ представляет собой карбонильную группу, Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу и Boc-ON представляет собой 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил.

Как описано выше, диамин (2) обрабатывали Boc-ON (6) с получением соединения (7), в котором одна из 2 аминогрупп защищены трет-бутоксикарбонильной группой. Полученное соединение (7) взаимодействует с карбоновой кислотой (5) и дает соединение (8). Соединение (8) последовательно обрабатывали кислотой с получением соединения (9). Соединение (9) затем взаимодействовало с карбоновой кислотой (3) с получением соединения (1) по настоящему изобретению. Соединение (7) может быть получено взаимодействием при температуре от -10°C до 40°C в присутствии триэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан. Взаимодействие соединения (7) со смесью ангидрида кислоты, галогенангидрида или активированного сложного эфира с карбоновой кислотой (5) осуществляли, используя те же реагенты и условия взаимодействия, которые описаны в процессе получения 1, с получением соединения (8). Полученное соединение (8) обрабатывали трифторуксусной кислотой или тому подобное при температуре от -20°C до 70°C, с получением амина (9). В реакции полученного амина (9) с карбоновой кислотой (3) использовали те же реагенты и условия, которые могут использоваться в процессе получения 1.

Кстати трет-бутоксикарбонильная группа соединения (7) может быть замещена другими амино-защитными группами. В этом случае реагент (6) также заменяют на другие реагенты, и следует использовать условия реакции и тому подобное, соответствующие реагентам. В качестве примеров других защитных групп аминогруппы можно привести алканоильные группы, такие как ацетильная группа, алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы, арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная и п- или o-нитробензилоксикарбонильная группы, арилметильные группы, такие как бензильная и трифенилметильная группы, ароильные группы, такие как бензоильная группа, и арилсульфонильные группы, такие как группы 2,4-динитробензолсульфонильная и o-нитробензолсульфонильная. Эти используемые защитные группы могут быть выбраны в соответствии с природой и тому подобное соединения с аминогруппой, которая должна быть защищена. Для удаления такой защитной группы могут использоваться реагенты и условия, подходящие для удаления защитной группы.

[Процесс получения 3]

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено путем взаимодействия диамина (2) c сульфонил галогенидом (10) и затем конденсацией продукта реакции с карбоновой кислотой (5).

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют те же значения, как определено выше, T¹ представляет собой сульфонильную группу и X представляет собой атом галогена.

Диамин (2) взаимодействует с сульфонил галогенидом (10) при температуре от -10°C до 30°C в присутствии основания, такого как триэтиламин в инертном растворителе, с получением соединения (4). Используемый инертный растворитель и основание могут быть подходящим образом выбраны из тех, которые описаны в процессе получения 1. Полученное соединение (4) конденсировано с карбоновой кислотой (5), используя агенты и условия, описанные в процессе получения 1, посредством чего может быть получено соединение (1) по настоящему изобретению. Сульфонил галогенид (10) может быть синтезирован в присутствии подходящего основания в соответствии с известным опубликованным процессом (WO 96/10022, WO 00/09480) или соответствующим ему процессом.

[Процесс получения 4]

Соединение (1) по настоящему изобретению также может быть получено в соответствии с следующим процессом:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и X имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой сульфонильную группу.

Более конкретно, амин (9) может взаимодействовать с сульфонил галогенидом (10) при температуре от -10°C до 30°C в присутствии основания в инертном растворителе, с получением соединения (1). Использующиеся инертный растворитель и основания могут быть подходящим образом выбраны из тех, которые описаны в процессе получения 1.

[Процесс получения 5]

В соединениях (1) по настоящему изобретению, присутствуют геометрические изомеры транс-формы и цис-формы относительно положения 1 и положения 2, если Q³ имеет нижеследующую группу:

где R³, R⁴ и Q⁵ имеют те же значения, как определено выше, и числа 1 и 2 указывают положения. Процессы получения таких соединений (1), обладающих транс-формой и цис-формой, будут описаны здесь далее.

<Процесс получения транс-формы>

где Q⁵, R³ и R⁴ имеют те же значения, как определено выше.

В качестве примера получения транс-диола (12a) из циклического алкена (11) известно преобразование из, например, циклогексена в транс-циклогександиол (Organic Synthesis, 1955, Vol. III, p. 217). В качестве примера получения транс-диамина (2a) из транс-диола (12a) сообщалось о преобразовании транс-циклопентандиола в транс-циклопентандиамин (WO 98/30574). В соответствии с этими сообщениями транс-диамин (2a) может быть получен из циклического алкена (11).

Транс-диамин (2a), полученный в соответствии с вышеописанным процессом, может быть преобразован в транс-соединение (1) любым вышеописанным процессом получения 1-4.

<Процесс получения цис-формы>

где Q⁵, R³ и R⁴ имеют те же значения, как определено выше.

В качестве примера получения цис-диола (12b) из циклического алкена (11) известно преобразование из циклогексена в цис-циклогександиол (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, p. 6094) и тому подобное. В качестве примера получения цис-диамина (2b) из цис-диола (12b) сообщалось преобразование цис-циклопентандиола в цис-циклопентандиамин (WO 98/30574) и тому подобное. В соответствии с этими сообщениями может быть получен цис-диамин (2b) из циклического алкена (11).

Цис-диамин (2b), полученный в соответствии с вышеописанным процессом, может быть преобразован в цис-соединение (1) любым вышеописанным процессом получения 1-4.

[Процесс получения 6]

Как описано выше, в соединениях (1) по настоящему изобретению могут присутствовать либо цис-форма, либо транс-форма, образованная в Q³, и присутствовать также геометрические изомеры. Более того, оптические изомеры могут присутствовать в соответствующих геометрических изомерах. Далее описан процесс получения оптически активного вещества.

где Q⁵, R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, как определено выше, и R⁵⁰ представляет собой защитную группу аминогруппы.

Что касается процесса получения оптически активного аминоспиртового производного (15) 1,2-транс-формы, например, известен процесс получения оптически активного 1,2-транс-2-аминоциклопентанола из циклопентен оксида или процесс получения оптически активного 1,2-транс-2-аминоциклогексанола из циклогексен оксида (Тетраhedron:Asymmetry, 1996, Vol. 7, p. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, p. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, p. 38). Если аминогруппу оптически активного аминоспиртового производного (15) получают таким уже известным процессом или используя такой процесс для взаимодействия с подходящим защитным агентом, то получают соединение (16). В качестве защитной группы, соответствующей R⁵⁰ в соединении (16), предпочтительно использовать, кроме хорошо известных защитных групп ацильного типа, алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное, арилметоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная, п- или o-нитробензилоксикарбонильная группа и тому подобное, или арилсульфонильную группу, такую как 2,4-динитробензолсульфонильная, o-нитробензолсульфонильная группа и тому подобное. Если аминогруппа защищена, например, трет-бутоксикарбонильной группой, то производное аминоспирта (15) может взаимодействовать c ди-трет-бутил дикарбонатом при температуре от -78°C до 50°C в инертном растворителе, с получением соединения (16). Использующийся инертный растворитель может быть подходящим образом выбран из растворителей, описанных в процессе получения 1.

Соединение (16) может взаимодействовать c метансульфонил хлоридом при температуре -78°C до 50°C в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения (17). Использующийся инертный растворитель может быть подходящим образом выбран из растворителей, которые описаны в процессе получения 1. В качестве основания предпочтительным является органическое основание, такое как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и тому подобное.

Соединение (17) может взаимодействовать с азидом натрия при температуре от -10°C до 150°C в соответствующем растворителе с получением соединения (18). В качестве растворителя подходящим является амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидин-2-он, спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан, бензойный растворитель, такой как толуол, галогенид углерода, такие как дихлорметан, хлороформ или тетрахлорид углерода, ацетон, диметил сульфоксид, или смесь растворителей, такая как растворитель в воде.

В качестве процесса преобразования производного азида (18) в соединение (7a) можно привести большое количество процессов, например процесс проведения гидрирования c паладиевым катализатором, катализатором никеля Ренея или платинового катализатора, взаимодействие c использованием восстановительного агента, такого как алюмогидрид лития, боргидрид натрия или боргидрид цинка, взаимодействие с использованием цинка в присутствии хлорида никеля или хлорида кобальта, взаимодействие с использованием трифенилфосфина и тому подобное. Подходящие условия реакции могут быть выбраны в соответствии с природой соединения. Например, производное азида (18) гидрируют при температуре от -10°C до 70°C, используя от 1 до 20% палладий на угле в виде катализатора в подходящем растворителе, с получением соединения (7a). Даление водорода может быть выше атмосферного давления. В качестве растворителя подходящим является спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан, амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидин-2-он, сложноэфирный растворитель, такой как этилацетат, уксусная кислота, соляная кислота, вода, смесь этих растворителей и тому подобное.

Оптически активный амин (7a), полученный в соответствии с вышеописанным процессом, может быть преобразован в оптически активное соединение (1) в соответствии с вышеописанным процессом получения 2. Антипод (1) оптически активного вещества (1), полученный из оптически активного амина (7a), может также быть получен аналогичным процессом.

Оптически активное соединение (1) может быть получено путем разделения рацемического соединения (1) на колонке, содержащей активный носитель. Также возможно разделение промежуточного вещества (2), (4), (7), (8) или (9) для получения рацемического соединения (1) на колонке, содержащей оптически активный носитель, для выделения оптически активного промежуточного вещества (2), (4), (7), (8) или (9), и затем с получением оптически активного соединения (1) в соответствии с любым процессом получения 1-4. В качестве процесса выделения оптически активного соединения (1), оптически активного промежуточного вещества (2), (4), (7), (8) или (9) может использоваться процесс фракциональной кристаллизации соли с оптически активной карбоновой кислотой или, наоборот, процесс фракциональной кристаллизации соли с оптически активным основанием.

[Процесс получения 7]

Из соединений (1) по настоящему изобретению здесь будет более подробно описан процесс получения соединения (1c), содержащего гетероатом(ы) в группе Q³.

Соединение, представленное общей формулой (1c), его соль, его сольват или его N-оксид могут быть получены в соответствии с, например, нижеследующим процессом:

где Q¹, Q², Q⁴, R³, R⁴, A, m и n имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой карбонильную группу.

Смесь ангидрида кислоты, галогенангидрида, активированного сложного эфира или тому подобное, которые являются производными карбоновой кислоты (3), может взаимодействовать с соединением (2c), с получением соединения (4c). Полученное соединение (4c) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) при тех же условиях с получением соединения (1c) по настоящему изобретению.

В вышеописанных реакционных стадиях могут использоваться реагенты и условия, которые обычно используются в пептидном синтезе. Смесь ангидрида кислоты может быть получена, например, взаимодействием хлорформиата, такого как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат с карбоновой кислотой (3) в присутствии основания. Галогенангидрид может быть получен обработкой карбоновой кислоты (3) галогенангидридом, таким как тионил хлорид или оксалил хлорид. Активированные сложные эфиры включают различные виды сложных эфиров. Такие сложные эфиры могут быть получены, например, взаимодействием фенола, такого как п-нитрофенол, N-гидроксибензотриазола или N-гидроксисукцинимида с карбоновой кислотой (3), используя конденсирующий агент, такой как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид. Активированный сложный эфир также может быть получен путем взаимодействия карбоновой кислоты (3) с пентафторфенилтрифторацетатом или тому подобное, путем взаимодействия карбоновой кислоты (3) с гексафторфосфитом 1-бензотриазолилокситрипирролидинофосфония, путем взаимодействия карбоновой кислоты (3) с диэтил цианофосфонатом (метод Shioiri), путем взаимодейстрвия карбоновой кислоты (3) с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридил дисульфидом (метод Mukaiyama) или тому подобное. Смешанный ангидрид кислоты, галогенангидрид или активированный сложный эфир карбоновой кислоты (3), полученный таким образом, может взаимодействовать с диамином (2c) при температуре, начиная от температуры охлаждения, и заканчивая температурой нагревания в присутствии соответствующего основания в инертном растворителе, с получением соединения (4c). Соединение, полученное таким образом, может взаимодействовать со смешанным ангидридом кислоты, галогенангидридом или активированным сложным эфиром карбоновой кислотой (5) в тех же условиях, с получением соединения (1c) по настоящему изобретению. Реагенты и условия реакции при взаимодействии соединения (4c) с карбоновой кислотой (5) такие же как условия и реагенты в реакции диамина (2c) с карбоновой кислотой (3).

В качестве конкретных примеров основания, используемого на каждой стадии, можно указать карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия и бутоксид калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; органические основания металлов, например алкил литий, такой как н-бутиллитий, и диалкиламинолитий, такой как диизопропиламид лития; органические основания металлов, например бис(силил)амин, такой как литий-бис(триметилсилил)амид; и органические основания, такие как пиридин, 2,6-лутидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Примеры инертного растворителя, используемого в этом взаимодействии, включают растворители типа алкилгалогенида, такие как дихлорметан и хлороформ, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, и амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид. Кроме этих растворителей в некоторых случаях могут использоваться сульфоксидный растворитель, такой как диметил сульфоксид, кетоновый растворитель, такой как ацетон, или тому подобное.

В вышеописанных стадиях получения могут подходящим образом использоваться процессы, такие как присоединение и удаление защитной группы и преобразование функциональной группы, с получением, таким образом, соединения (1c) по настоящему изобретению.

В качестве защитной группы аминогруппы необходимо использовать защитную группу, которая обычно используется в качестве защитной группы для аминогруппы в синтезе органических соединений, в частности в пептидном синетезе. В качестве примеров таких защитных групп можно привести алкоксикарбонильные группы, такие как группы трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил и этоксикарбонильные, арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная и п- или o-нитробензилоксикарбонильная группы, арилметильные группы, такие как бензильная, 4-метоксибензильная и трифенилметильная группы, алканоильные группы, такие как формильная и ацетильная группы, ароильные группы, такие как бензоильная группа, и арилсульфонильные группы, такие как 2,4-динитробензолсульфонильная и o-нитробензолсульфонильная группы.

В качестве защитной группы гидроксильной группы, необходимо использовать защитную группу гидроксильной группы, которая обычно используется в синтезе органических соединений. В качестве примеров таких групп можно привеси алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа, арилметильные группы, такие как бензильная, 4-метоксибензильная и трифенилметильная группы, алканоильные группы, такие как ацетильная группа, ароильные группы, такие как бензоильная группа, и трет-бутилдифенилсилилоксигруппу. Карбоксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира алкильной группой, такой как группа метил, этил или трет-бутил, или арилметильной группой, такой как бензильная группа. Присоединение и удаление защитной группы может осуществляться в соответствии со способом, известным в данной области.

Соединение (1c) по настоящему изобретению может быть преобразовано в различные производные путем преобразования его функциональной группы. Например, соединение, в котором A представлет собой атом азота и не содержит заместителей, может быть преобразовано в амидное соединение, путем ацилирования, используя смесь ангидрида кислоты, галогенангидрида, активированного сложного эфира или тому подобное в соответствии с обычными способами органической химии, сульфонамидное соединение путем взаимодействия с сульфонилгалогенидом, N-алкильное соединение путем взаимодействия с алкилгалогенидом, N-арильное соединение путем взаимодействрия с арилгалогенидом, или карбаматное соединение путем взаимодействия с изоцианатом. Между прочим, соединение, в котором A представляет собой атом азота и которое не содержит заместителей, может быть получено путем, например, обработки соединения (1c), полученного из диамина (2c), в котором A замещен трет-бутоксикарбонильной группой, в соответствии с процессом получения 7 с кислотой.

Соединения по настоящему изобретению, полученные таким образом, могут быть выделены и очищены известными опубликованными способами, например экстракцией, осаждением, фракционной хроматографией, фракционной кристаллизацией, перекристаллизацией и тому подобное. Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в желаемые соли в соответствии с обычными реакциями образования солей.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь оптические изомеры, возникающие из-за асимметричного атома углерода. Такие оптически активные изомеры могут быть получены способом получения из оптически активного диамина (2c) и, кроме того, способом образования оптически активного амина или кислоты и соли из рацемического соединения (1c) и его фракционной кристаллизацией, способом разделения на колоночной хроматографии, используя оптически активный носитель.

Соединение (1c), в котором T¹ представляет собой сульфонильную группу, может быть получено заменой карбоновой кислоты (3) на сульфонилгалогенид (10) в реакции соединения (2c) с карбоновой кислотой (3).

[Процесс получения 8]

Соединение (1c) по настоящему изобретению также может быть получено в соответствии с нижеследующим способом:

где Q¹, Q², Q⁴, R³, R⁴, A, m и n имеют те же значения, как определено выше, T¹ представляет собой карбонильную группу, и R⁵¹ и R⁶¹ представляют защитные группы аминогруппы.

Соединение (21) может быть получено путем удаления защитной группы R⁶¹ соединения (19), полученного путем защиты аминогруппы соединения (2c). Для защитных групп аминокислоты, представленных как R⁵¹ и R⁶¹, не существует конкретных ограничений, если эти группы обынчо используются для защиты аминогруппы. Однако в качестве их характерных примеров можно привести защитные группы аминогруппы, описанные в процессе получения 7. В этом случае R⁵¹ и R⁶¹ должны быть защитными группами, которые способны удаляться различными способами или при отличающихся друг от друга условиях. В качестве характерных примеров можно указать сочетание, когда R⁵¹ является трет-бутоксикарбонильной группой, а R⁶¹ является бензилоксикарбонильной группой. Эти защитные группы могут быть выбраны в соответствии с природой и тому подобное соединения, в котором защищаются аминогруппы. Для удаления таких защитных групп могут использоваться агенты и условия, соответствующие защитной группе.

Соединение (21) может быть получено преобразованием гидроксильной группы аминоспиртового производного (20) в аминогруппу. В качестве примера получения аминоспиртого производного (20) известно преобразование метионина в 3-гидрокси-4-аминотиопиран-1,1-диоксид (Tetrahedron Lett., Vol. 37, p. 7457, 1996).

В качестве способа преобразования гидроксильной группы аминоспиртового производного (20) в аминогруппу можно привести способ, в котором аминоспиртовое производное (20) может взаимодействовать с метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, трифторметансульфоновым ангидридом или тому подобное, полученный продукт может затем взаимодействовать с аммонием, затем при необходимости удаляют первичный арилалкиламин, такой как бензиламин, п-метоксибензиламин или 2,4-диметоксибензиламин, вторичный арилалкиламин, такой как дибензиламин или гидроксиламин, такой как N-бензилгидроксиламин или N,O-дибензилгидроксиламин, и бензильную группу или тому подобное с получением, таким образом, диамина (21). Аминоспиртовое производное (20) может быть преобразовано в диамин (21) путем взаимодействия с фталимидом или сукцинимидом в соответствии с реакцией трифенилфосфина и этил азодикарбоксилата (способ Mukaiyama) или тому подобное, и затем реакционный продукт подвергают взаимодействию с гидразином или N-метилгидразином. Когда A в формуле представляет собой SO₂ и n равно 0, то диамин (21) может быть получен путем добавления аммиака, первичного арилалкиламина, такого как бензиламин, п-метоксибензиламин или 2,4-диметоксибензиламин, вторичного арилалкиламина, такого как дибензиламин, или гидроксиламина, такого как N-бензилгидроксиламин или N,O-дибензилгидроксиламин к α,β-ненасыщенному циклическому сульфону, образованному путем взаимодействия аминоспиртового производного (20) с метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, трифторметансульфоновым ангидридом или тому подобное, и затем путем обработки реакционного продукта соответствующим основанием или непосредственным взаимодействием аминоспиртового производного (20) с трифенилфосфином и этил азодикарбоксилатом, и удалением бензильной группы или тому подобное, если необходимо.

Полученный диамин (21) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (3) с получением соединения (22). Защитную группу R⁵¹ затем удаляют с получением соединения (4c). Соединение (4c) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) с получением соединения (1c) по настоящему изобретению. Реагенты и реакционные условия реакции соединения (21) с карбоновой кислотой (3) и реакции соединения (4c) с карбоновой кислотой (5) могут быть такими же, как описано в процессе получения 7.

Аналогично, соединение (1c), в котором T¹ представляет собой сульфонильную группу, может быть получено путем замены карбоновой кислоты (3) на сульфонилгалогенид (10) в реакции соединения (21) с карбоновой кислотой (3).

[Процесс получения 9]

Далее будет описан характерный способ получения промежуточного соединения (2c) для получения, описанного в процессе получения 7.

где R³, R⁴, A, m и n имеют те же значения, как определено выше.

В качестве способа получения диольного производного (23) известно, например, преобразование 1,2,3,6-тетрагидропиридина в 1-бензилоксикарбонил-3,4-цис-дигидроксипирролидин (выложенная патентная заявка Японии (kokai) No. 138264/1995), преобразование L-винной кислоты в (R,R)-тетрагидрофурандиол или (R,R)-N-бензилпирролидиндиол (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, p. 1861, 1997). Диольное производное (23) может быть получено, используя уже известные способы или применяя такие способы и удаляя защитную группу или преобразуя функциональную группу, по мере необходимости.

Диольное производное (23) может взаимодействовать с метансульфонил хлоридом при температуре от охлаждающей до комнатной в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения (24). Использующийся инертный растворитель может быть подходящим образом выбран из тех, которые описаны в процессе получения 7. Однако особенно предпочтительными являются растворители алкилгалогенидного типа, такие как дихлорметан и хлороформ, и эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. В качестве основания предпочтительным является органическое основание, такое как пиридин, 2,6-лутидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Соединение (24) может взаимодействовать с азидом натрия при температуре от охлаждающей до температуры нагревания в подходящем растворителе с получением производного азида (25). В качестве растворителя подходящими являются амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматический растворитель, такой как бензол или толуол, алкил галогенид, такой как дихлорметан или хлороформ, диметил сульфоксид, ацетон, или тому подобное. Такой растворитель может быть смесью растворителя и воды.

В качестве способа преобразования азидного производного (25) в соединение (2c), существует большое количество способов, таких как способ проведения гидрирования с палладиевым катализатором, катализатором никель Ренея или платиновым катализатором, взаимодействие с использованием восстановительного агента, такого как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, взаимодействие с использованием цинка в присутствии хлорида никеля или хлорида кобальта и взаимодействие, используя трифенилфосфин. Подходящие реагенты и условия реакции могут быть выбраны в соответствии с природой соединения. Давление водорода может быть выше атмосферного давления. В качестве растворителя подходящими являются спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, сложноэфирный растворитель, такой как этилацетат, уксусная кислота, соляная кислота, вода или смесь этих растворителей. Соединение (1c) по настоящему изобретению может быть получено из диаминового производного (2c), полученного в соответствии с вышеописанным способом в соответствии с процессом получения 7.

Если диольное производное (23) представляет собой транс-3,4-дигидрокситетрагидрофуран или транс-1-замещенный 3,4-дигидроксипирролидин, то тогда присутствуют оптически активные замены. Эти оптически активные диольные производные (23) могут быть преобразованы в оптически активные диаминовые производные (2c) и затем в оптически активные соединения (1c) по настоящему изобретению в соответствии с процессом получения 7.

[Процесс получения 10]

Далее описан характерный способ получения оптически активных соединений (30), (31) и (32), относящихся к соединению (19), описанному в процессе пролучения 8. Кроме того, положение асимметричного атома углерода, показанное в приведенной схеме получения, показано в качестве примера.

где m, n, R³, R⁵¹ и R⁶¹ имеют те же значения, как определено выше, и R⁷¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы.

Оптически активное α,β-ненасыщенное сложноэфирное производное (26) может быть получено в соответствии со способом, описанным в литературе (J. Org. Chem., Vol. 61, p. 581, 1996; J. Org. Chem., Vol. 57, p. 6279, 1992, etc.), или применяя этот способ. Оптически активное α,β-ненасыщенное сложноэфирное производное (26) может взаимодействовать с амином при температуре от охлаждающей до темпратуры нагревания с подходящим растворителем с получением диастереомеров (27a) и (27b). Амин может быть подходящим образом выбран из тех, которые описаны в процессе получения 8. Растворитель желательно является органическим растворителем, не реагирующим с субстратом, продуктом или реагентом, в частности спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол, или эфирным растворителем, таким как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан. Диастереомеры (27a) и (27b) также могут быть получены путем взаимодействия α,β-ненасыщенного сложноэфирного производного (26) с органометаллическим основанием, таким как литий N-бензил-(триметилсилил)амид, используя способ, описанный в литературе (J. Org. Chem., Vol. 63, p. 7263, 1998). Диастереомеры могут быть разделены для использования, например, диастереомера (27a) в следующей реакции.

Соединение (27a) обрабатывают кислотой при температуре от охлажадющей до температуры кипения с соответствующим растворителем, с получением соединения (28). Примеры используемой кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, кислоты Льюиса, такие как бортрифторид, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. В качестве растворителя используют воду или спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол. Такой растворитель может быть смесью растворителя и воды. В этом взаимодействии защитная группа в некоторых случаях может быть оставлена R⁶¹. В этом случае такое соединение должно взаимодействовать с подходящим защитным агентом аминогруппы, если необходимо.

Соединение (28) может быть обработано кислотой при температуре от охлаждающей до температуры при кипячении в растворителе с получением оптически активного соединения (30). Используемая кислота может быть выбрана из кислот, указанных выше, где кислота Льюиса, такая как бор трифторид, или п-толуолсульфоновая кислота, является особенно предпочтительной. В качестве растворителя, используемого в реакции, используют эфирный растворитель, такой как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, или ароматический растворитель, такой как бензол или толуол. Соединение (30) также может быть получено из азидного производного (29). В качестве примеров получения оптически активного азидного производного (29) известно преобразование L-аспарагиновой кислоты в (R,R)-(3S,4S)-3-амино-4-азид-5-оксотетрагидрофуран (Can. J. Chem., Vol. 71, p. 1407, 1993) и тому подобное. Оптически активное азидное производное (29) может быть полученно, используя такой уже известный способ или применяя такой способ и удаляя защитную группу или преобразуя функциональную группу, если необходимо. Азид в азидном производном (29) может быть восстановлен в аминогруппу, и полученный продукт может взаимодействовать с подходящим защитным агентом аминогруппы с получением соединения (30). Рагенты и условия реакции, используемые при восстановлении азида (29), могут быть такими же, как описаны в способе преобразования азидного производного (25) в соединение (2c) в процессе получения 9.

Гидроксильная часть соединения (28) может быть преобразована в аминогруппу и затем обработана основанием с получением соединения (31). Преобразование гидроксильной группы соединения (28) в аминогруппу может осуществляться в соответствии, например, с процессом получения 8. Соединение (31) также может быть получено обработкой спиртового производного (28) окислительным агентом и затем восстановительным аминированием полученного альдегидного производного. Конкретные предпочтительные примеры окислительного агента, используемого в вышеуказанном взаимодействии, включают комплексы пиридин хлорхромата (PCC), пиридин дихромата (PDC) и сера триоксид пиридина. Пример амина включает аммоний, первичные алкиламины, такие как метиламин и этиламин, и первичный арилалкиламин, такой как бензиламин, п-метоксибензиламин и 2,4-диметоксибензиламин. В качестве способа восстанавления существует большое количество способов проведения гидрирования с палладиевым катализатором, катализатором никель Ренея или паладиевым катализатором, взаимодействие с использованием восстановительного агента, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, и подходящие реагенты и условия реакции могут быть выбраны в соответствии с природой соединения. Используемое в вышеуказанном способе основание может быть подходящим образом выбрано из тех, которые описаны в процессе получения 7. Соединение (31) также может быть получено, используя соединение (30) и амин в соответствии со способом, описанным в литературе (Tetrahedron Lett., Vol. 41, p. 1141, 2000; Heterocycles, Vol. 53, p. 173, 2000), или применяя такой способ. Примеры используемого амина включают аммиак, первычные алкиламины, такие как метиламин и этиламин, первичный арилалкиламин, такой как бензиламин и п-метоксибензиламин, и анилин.

Соединение (31) может быть обработано восстановительным агентом при температуре от охлаждающей до нагревания в растворителе с получением соединения (32). Примеры восстановительного агента включают комплексы бор ·тетрагидрофуран, комплексы бор ·метил сульфид и алюмогидрид лития. Однако подходящие реагенты и условия реакции могут быть выбраны в соответствии с природой соединения. Растворитель желательно является органическим растворителем, не реагирующим с субстратом, продуктом или реагентом, в частности эфирным растворителем, таким как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.

В соответствии с вышеописанным процессом получения 8 оптически активные производные (1c) соединений по настоящему изобретению могут быть получены из соединений (30), (31) и (32), полученных способами, описанными выше.

В вышеописанной схеме получения в качестве примера был описан один из оптически активных производных. Однако другие оптически активные производные, отличающиеся друг от друга конформацией, могут быть также быть полученны в соответствии со сходными схемами получения, используя соответствующие исходные вещества, отличающиеся друг от друга конформацией.

[Процесс получения 11]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, которое указано выше), может быть полученно в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет те же значения, как указано выше).

Галогенангидрид, активированный сложный эфир или тому подобное, которые получены из карбоновой кислоты (33), могут взаимодействовать с диамином (2) с получением соединения (4). Полученное соединение (4) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5) при тех же условиях с получением соединения (1) по настоящему изобретению. В вышеуказанных стадиях взаимодействия могут использоваться реагенты и условия, которые обычно используются в пептидном синтезе. Галогенангидрид может быть получен путем обработки карбоновой кислоты (33) галогенангидридом, таким как тионил хлорид или оксалил хлорид. Активированный сложный эфир включает различные виды сложных эфиров. Такой сложный эфир может быть получен, например, взаимодействием фенола, такого как п-нитрофенол, N-гидроксибензотриазол или N-гидроксисукцинимид, с карбоновой кислотой (33), используя конденсирующий агент, такой как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Активированный сложный эфир также может быть получен путем взаимодействия карбоновой кислоты (33) с трифторацетатом пентафторфенила или тому подобное, взаимодействием карбоновой кислоты (33) с гексафторфосфитом 1-бензотриазолилокситрипирролидинофосфония, взаимодействием карбоновой кислоты (33) c диэтил цианофосфонатом (метод Shioiri), взаимодействием карбоновой кислоты (33) с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридил дисульфидом (метод Mukaiyama) или тому подобное. Смесь ангидрида кислоты, галогенангидрида или активированного сложного эфира карбоновой кислоты (33), полученная таким образом, может взаимодействовать с диамином (2) при температуре от -78°C до 150°C в присутствии подходящего основания в инертном растворителе с получением соединения (4). Полученное таким образом соединение (4) может взаимодействовать со смесью ангидрида кислоты, галогенангидрида или активированного сложного эфира карбоновой кислоты (5) при тех же условиях с получением соединения (1) по настоящему изобретению. Реагенты и условия реакции при взаимодействии соединения (4) с карбоновой кислотой (5) такие же, как при взаимодействии диамина (2) с карбоновой кислотой (33). Основания и растворители, используемые в вышеописанных соответствующих стадиях, могут быть подходящим образом выбраны из тех, которые описаны в процессе получения 1.

Когда получают соединение (1), в котором Q³ представляет собой нижеследующую группу:

где R³, R⁴ и Q⁵ имеют те же значения, как определено выше, и числа 1 и 2 указывают положения, и положение 1 и положение 2 относительно друг друга образуют транс-форму или цис-форму, то при этом необходимо использовать диамин (2a) или (2b), описанный в процессе получения 5.

Когда получают соединение (1), в котором в Q⁵ содержится гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы, необходимо изменить карбоновую кислоту (3) на карбоновую кислоту (33) при взаимодействии соединения (2c) с карбоновой кислотой (3), как описано в процессе получения 7. А именно соединение (1), в котором в Q⁵ содержится гетероатом; то есть соединение (1c) может быть получено в соответствии с нижепредставленной схемой взаимодействия.

где Q¹, Q², Q⁴, R³, R⁴, R', A, m и n имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

[Процесс получения 12]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в котором R' имеет то же значение, как определено выше), также может быть получено в соответствии с нижеследующей схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

При взаимодействии амина (9) с карбоновой кислотой (33), могут использоваться те же реагенты и условия, которые описаны в процессе получения 1.

Амин (9), используемый здесь, также может быть получен в соответствии с нижеприведенной схемой, показанной как схема получения амина (41) в дополнение к схеме, описанной в процессе получения 2.

где R³, R⁴, Q¹, Q² и Q⁵ имеют те же значения, как определено выше, и R⁵² представляет собой защитную группу аминогруппы.

Соединение (34) в вышеописанной схеме получения может быть полученно обработкой циклоалкена пербензойной кислотой или его производным в растворителе, таком как дихлорметан, для его эпоксидирования. В этом взаимодействии могут использоваться обычные условия для эпоксидирования алкена. Соединение (34) также может быть получено в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem., Vol. 61, pp. 8687-8691 (1996) или со способом, соответствующим ему.

Соединение (34) может взаимодействовать с азидом натрия в соответствии со способом, известным в данной области, с получением азида (35). Азид (35) может быть каталитически восстановлен, и аминогруппа полученного соединения может быть защищена с получением соединения (36). В качестве примеров защитной группы аминогруппы при этом взаимодействии, можно указать защитные группы, описанные в процессе получения 2. Соединение (36) может быть преобразовано в азид (38) тем же способом, как в способе, описанном в процессе получения 5, и защитная группа аминогруппы может быть оставлена, с получением соединения (39). Соединение (39) может взаимодействовать с карбоновой кислотой (5), с получением соединения (40). Соединение (40) может быть затем каталитически восстановлено с получением соединения (41).

[Процесс получения 13]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), также может быть получено путем замены взаимодействия соединения (9) с карбоновой кислотой (3) в схеме, описанной в процессе получения 2, на взаимодействие соединения (9) с карбоновой кислотой (33).

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

В качестве условий реакци, могут использоваться условия, описанные в процессе получения 2.

Если получают соединение (1), в котором Q³ является нижеприведенной группой:

где R³, R⁴ и Q⁵ имеют те же значения, как определено выше, и числа 1 и 2 указывают положения, и Q⁵ содержит гетероатомы, такие как атом азота, атом кислорода или атом серы, то необходимо лишь заменить карбоновую кислоту (3) на карбоновую кислоту (33) при взаимодействии соединения (21) с карбоновой кислотой (3), как описано в процессе получения 8. Конкретно, соединение (1, в котором Q⁵ содержит гетероатом; то есть соединение (1c) может быть полученно посредством нижеприведенной схемы взаимодействия.

где Q¹, Q², Q⁴, R³, R⁴, R', A, m и n имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), и R⁵¹ представляет собой защитную группу аминогруппы.

[Процесс получения 14]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-A¹-N(R")- (в которой R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу и A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которые могут быть замещены), может быть получено путем взаимодействия соединения (9), описанного в процессе получения 2, с Q⁴-N(R")-A¹-CO₂H (42) при температуре от -50 до 50°C, используя конденсирующий агент в инертном растворителе. В качестве примеров конденсирующего агента можно указать N,N'-дициклогексилкарбодиимид и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. В качестве примеров инертного растворителя можно указать растворители типа алкилгалогенида, такие как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, и амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R" имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-A¹-N(R")- (в которой R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу и A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, которая может быть замещена).

Соединение (42), описанное в процессе получения, описанном выше, может быть полученно, например, путем взаимодействия ариламина, такого как 4-хлоранилин со сложным эфиром бромалкановой кислоты при температуре от 40 до 120°C в присутствии основания, такого как карбонат калия в растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, и затем путем гидролиза сложного эфира с щелочью, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия. Соединение (42) может использоваться при взаимодействии в форме соли, такой как соль калия.

[Процесс получения 15]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -C(=O)-NH- или группу -C(=S)-NH-, может быть полученно путем взаимодействия соединения (9), описанного в процессе получения 2, с изоцианатом (Q⁴-N=C=O) или изотиоцианатом (Q⁴-N=C=S) при температуре от -20 до 50°C в инертном растворителе. Характерные примеры инертного растворителя описаны в процессе получения 14. Если используется некоммерческий изоцианат или изотиоцианат, то изоцианат или изотиоцианат может быть получен способом, обычно используемым для получения изоцианата или изотиоцианата.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -C(=O)-NH- или -C(=S)-NH-.

[Процесс получения 16]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-NH-NH-, может быть получено путем взаимодействия соединения (9), описанного в процессе получения 2, с Q⁴-NH-NH-CO₂Ph (43) при комнатной температуре до температуры 150°C в инертном растворителе в присутствии, если необходимо, основания. В качестве характерных примеров инертного растворителя можно указать ацетонитрил и N,N-диметилформамид, кроме тех, которые описаны в процессе получения 14. В качестве примеров основания можно указать пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламина и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют те же значения, как определено выше, T¹ представляет собой группу -CO-NH-NH-, и Ph представляет собой фенильную группу.

Соединение (43), описанное в процессе получения, описанном выше, может быть получено, например, путем взаимодействия арилгидразина, такого как 4-хлорфенилгидразин с дифенилкарбонатом при комнатной температуре до температуры 120°C в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, бензол или толуол.

[Процесс получения 17]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-A²-CO- (в которой A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода), может быть получено путем взаимодействия соединения (9), описанного в процессе получения 2, с Q⁴-CO-A²-CO₂H (44) при температуре от -50 до 50°C, используя конденсирующий агент в инертном растворителе. В качестве примеров конденсирующего агента можно указать N,N'-дициклогексилкарбодиимид и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. В качестве примеров растворителя можно указать растворители, описанные в процессе получения 16.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-A²-CO- (в которой A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода).

Если A² представляет собой единичную связь, то соединение (44), описанное в процессе получения, описанном выше, может быть полученно, например, гидролизом соединения (например, Q⁴-CO-CO₂Et), полученного взаимодействием Фриделя-Крафца ароматического углеводорода, такого как хлорбензол, или ароматического гетероциклического соединения, такого как тиофен с хлороксоацетатом (например, ClCO-CO₂Et), используя щелочь, такую как гидроксид литий, гидроксид калия или гидроксид натрия.

Если A² представляет собой метиленовую группу, то соединение (44) может быть получено, например, путем гидролиза кетоэфирного производного (например, Q⁴-CO-CH₂-CO₂Et), полученного путем взаимодействия хлорида арилкарбонила, такого как хлорид 4-хлорбензоила, или хлорид гетероарилкарбонила, такого как хлорид тиофенкарбонила, с монокарбоксилатом малонового моноэфира калия в присутствии хлорида магния и триэтиламина с щелочью, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия. Кетоэфирное производное может использоваться при взаимодействии с соединением (9) в форме карбоновой кислоты, полученной путем гидролиза после преобразования его карбонильной группы в этиленкеталь. Когда A² представляет собой алкиленовую группу, содержащую 2 или несколько атомов углерода, то соединение (44) может быть получено, например, путем гидролиза кетоэфирного производного (например, Q⁴-CO-A²-CO₂Et), полученного путем взаимодействия Фриделя-Крафца ароматического углеводорода, такого как бензольное или ароматическое гетероциклическое соединение, такое как тиофен, с монохлоридом алкилендикарбонового моноэфира, используя щелочь, такую как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия.

[Процесс получения 18]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-A³-CO-NH- (в которой A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода), может быть получено путем взаимодействия соединения (9), описанного в процессе получения 2, с Q⁴-NH-CO-A³-CO₂H (45) при температуре от -50 до 50°C, используя конденсирующий агент в инертном растворителе. В качестве примеров конденсирующего агента можно указать N,N'-дициклогексилкарбодиимид и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Примеры инертного растворителя включают растворитель типа алкилгалогенида, такой как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан; ароматические растворители, такие как бензол и толуол; и амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид.

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-A³-CO- (в которой A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода).

Соединение (45) может быть получено путем гидролиза соединения (например, Q⁴-NH-CO-A³-CO₂Et), полученного путем взаимодействия ариламина, такого как 4-хлоранилин, или гетероариламина, такого как аминопиридин, соответствующего Q⁴-NH₂, с алкилендикарбоновым моноэфиром монокарбоксилата калия при температуре от -50 до 50°C, используя конденсирующий агент в инертном растворителе со щелочью, такой как гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия.

[Процесс получения 19]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

Более конкретно, тиосульфат натрия (46) и соединение (9) могут быть растворены или суспендированы в растворителе и нагреты с получением соединения (1) по настоящему изобретению. Реакционная температура предпочтительно составляет от 80 до 200°C, особенно предпочтительно около 150°C. В качестве растворителей, которые могут использоваться в этом взаимодействии, можно указать воду, спирты, такие как метанол и этанол, основания, такие как пиридин и N-метилморфолин, растворители типа алкилгалогенидов, такие как дихлорметан и хлороформ, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, и амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид. Эти растворители могут быть соответствующим образом смешаны для использования. В качестве примеров смеси растворителей можно указать смесь растворителей метанола и дихлорметана. При таком взаимодействии нет необходимости кипятить растворитель с обратным холодильником. Например, если используется смесь растворителей метанола и дихлорметан, то реакционный раствор (или реакционную смесь) нагревают при внешней температуре 150°C для отгонки растворителя, и остаток затем нагревают при той же температуре.

[Процесс получения 20]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-CS-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-CS-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

Более конкретно, соединение (9) может взаимодействовать с хлорацетил хлоридом в присутствии основания с получением соединения (47). Соединение (47) можно нагревать с тиосульфатом натрия в растворителе с получением производного тиосульфата натрия (48). Полученное таким образом производное тиосульфата натрия (48) можно нагревать с амином (то есть HN(R')-Q⁴), с получением соединения (1) по настоящему изобретению.

Для получения соединения (47) из соединения (9) могут использоваться такие же условия, растворитель и тому подобное, которые обычно используются при взаимодействии амина с хлоридом кислоты. Для получения соединения (48) из соединения (47) необходимо провести кипячение с обратным холодильником соединения (47) вместе с тиосульфатом натрия в течение 1 часа в растворителе, таком как этанол. Если соединение (47) представляет собой соль соляной кислоты или тому подобное, то взаимодействие можно осуществлять в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия. Условия получения соединения (48) не ограничены условиями, описанными здесь, температура и тип растворителя и основания могут быть соответствующим образом быть заменены. Условия взаимодействия соединения (48) с HN(R')-Q⁴ такие же, как условия, которые описаны в процессе получения 19.

[Процесс получения 21]

Соединение (1), в котором T⁰ представляет собой тиокарбонильную группу (-CS-), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴ и R² имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -SO₂-, -CO-, -CO-NH-, -CS-NH-, -CO-NH-NH-, -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), -CO-CS-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), -CS-CS-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), -CO-A¹-N(R")- (в которой A¹ и R" имеют те же значения, как определено выше), -CO-A²-CO- (в которой A² имеет то же значение, как определено выше), -CO-A³-CO-NH- (в которой A³ имеет те же значения, как определено выше) или -CO-A³-CO- (в которой A³ имеет то же значение, как определено выше).

Более конкретно, соединение (49) может быть подвергнуто дегидратации путем взаимодействия с амином (50) в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, с получением соединения (51). Соединение (51) можно нагревать с порошком серы в растворителе, таком как смесь растворителей метанола/дихлорметана, с получением соединения (1) по настоящему изобретению. При получении соединения (51) из соединения (49) и амина (50) могут использоваться те же условия, которые обычно используются при получении основания Шиффа. Конкретно, кипячение с обратным холодильником можно осуществлять в присутствии кислотного катализатора в бензоле или толуоле при условиях, при которых происходит удаление воды из реакционной системы, например, используя камеру Дина-Старка. Для удаления воды из реакционной системы также может использоваться молекулярное сито.

[Процесс получения 22]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

Соединение (52) может быть получено путем взаимодействия ариламина (например, 4-хлоранилина) или гетероариламина (например, аминопиридина), который соответствует HN(R')Q⁴, где хлорид дихлорацетила в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или в основном растворителе, таком как пиридин при температуре от -78°C до 150°C. Соединение (52) также может быть получено путем взаимодействия дихлоруксусной кислоты с амином, соответствующим HN(R')Q⁴, используя реагенты и условия, описанные в процессе получения 1.

Более конкретно, соединение (1) может быть получено, с помощью нижеприведенной методики: соединение (52) и порошок серы суспендируют в растворителе и к полученной суспензии добавляют основание (например, диизопропилэтиламин или триэтиламин) и диамин (9), а затем осуществляют взаимодействие при температуре реакции от 0°C до 200°C. Количество порошка серы, которые может использоваться в этом взаимодействии, предпочтительно составляет 1 эквивалент. Температура реакции предпочтительно составляет от 60°C до 160°C, особенно предпочтительно от 90°C до 140°C. Примеры растворителя, который может использоваться при взаимодействии, включают амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид; основные растворители, такие как N-метилморфолин и пиридин; спиртовые растворители, такие как этанол и бутанол; эфирные растворители, такие как диоксан; ацетонитрил; и вода.

[Процесс получения 23]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

Соединение (53) может быть получено путем взаимодействия ариламина (например, 4-хлоранилин) или гетероариламина (например, аминопиридин), который соответствует HN(R')Q⁴, с хлорацетил хлоридом в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или в основном растворителе, таком как пиридин при температуре от -78°C до 150°C. Соединение (53) может быть также получено путем взаимодействия хлоруксусной кислоты с амином, соответствующим HN(R')Q⁴, используя реагенты и условия, описанные в процессе получения 1.

Соединение (1) может быть получено с помощью нижеприведенной методики:соединение (53) и порошок серы суспендируют в растворителе, к полученной суспензии добавляют основание (например, диизопропилэтиламин или триэтиламин), а затем перемешивают в течение времени от пяти минут до восьми часов, и к полученной смеси добавляют диамин (9) и конденсирующий агент, после чего осуществляют взаимодействие. Количество порошка серы, которое может использоваться при взаимодействии, предпочтительно составляет 2 эквивалента или более. Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до 80°C. Примеры конденсирующего агента, который может использоваться, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N,N'-дициклогексилкарбодиимид. Примеры растворителя, который может использоваться в этом взаимодействии, включают амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид; основные растворители, такие как N-метилморфолин и пиридин; алкилгалогенидные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; эфирные растворители, такие как диоксан; и ацетонитрил. Это взаимодействие может осуществляться в отсутствие конденсирующего агента с получением соединения (1). В таком случае, кроме вышеуказанных растворителей, например, может использоваться спирт, такой как метанол или этанол, или вода.

[Процесс получения 24]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой путем получения соединения (4), в котором T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше):

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

Конкретно, дихлорацетамидное производное (52) или хлорацетамидное производное (53), порошок серы и амин (7) вместе взаимодействуют в растворителе в присутствии основания; у полученного реакционного продукта удаляют защитную группу с получением, таким образом, соединения (4); и полученное соединение (4) конденсируют с карбоновой кислотой (5), с получением, таким образом, соединения (1) по настоящему изобретению. Соединение (54) может быть получено более эффективно путем нижеприведенной методики: соединение (52) и порошок серы суспендируют в растворителе, и к полученной суспензии добавляют основание (например, диизопропилэтиламин или триэтиламин) и амин (7), осуществляя затем взаимодействие при температуре реакции от 0°C до 200°C. Количество порошка серы, которое может использоваться при взаимодействии, предпочтительно составляет 1 эквивалент. Температура реакции предпочтительно составляет от 60°C до 160°C, особенно предпочтительно, от 90°C до 140°C. Примеры растворителя, который может использоваться при этом взаимодействии, включают амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид; основные растворители, такие как N-метилморфолин и пиридин; спирты, такие как этанол и бутанол; эфирные растворители, такие как диоксан; ацетонитрил; и вода. Соединение (54) также может быть получено путем нижеприведенной методики: соединение (53) и порошок серы суспендируют в растворителе, к полученной суспензии добавляют основание (например, диизопропилэтиламин или триэтиламин), а затем проводят перемешивание в течение пяти минут до пяти часов, и затем к полученной смеси добавляют амин (7) и конденсирующий агент, а затем осуществляют взваимодействие. Количество порошка серы, которое может использоваться при взаимодействии предпочтительно составляет 2 эквивалента или более. Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до 80°C. Примеры конденсирующего агента, который может использоваться, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N,N'-дициклогексилкарбодиимид. Примеры растворителя, который может использоваться при этом взаимодействии, включают амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид; основные растворители, такие как N-метилморфолин и пиридин; алкилгалогенидные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; эфирные растворители, такие как диоксан; и ацетонитрил. Это взаимодействие можно осуществлять в отсутствие конденсирующего агента с получением соединения (54). В этом случае, кроме вышеописанных растворителей, можно использовать, например, спирт, такой как метанол или этанол, или воду. Соединение (54) также может быть получено путем взаимодействия тиосульфата натрия (46) с амином (7) в условиях реакции, описанной в процессе получения 19.

Соединение (4) может быть получено путем обработки соединения (54) с трифторуксусной кислотой или тому подобное при температуре от -20°C до 70°C.

Соединение (4), полученное таким образом, в котором T¹ представляет собой группу -CS-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), взаимодействует с карбоновой кислотой (5) с помощью способа, описанного в процессе получения 1, с получением, таким образом, соединения (1) по настоящему изобретению.

Трет-бутоксикарбонильная группа соединения (7) может быть заменена другой защитной группой аминогруппы, как описано в процессе получения 2. Тип защитной группы может быть выбран в соответствии с природой и тому подобное соединения. Для удаления такой защитной группы реагенты и условия могут быть выбраны в соответствии с защитной группой.

[Процесс получения 25]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -CO-N(R')-CO- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -CO-N(R')-CO- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

Конкретно, соединение (1) по настоящему изобретению, может быть получено с помощью нижеприведенной методики: из ариламида (например, 4-хлорбензамид) или гетероариламида (например, пиколинамид), который соответствует HN(R')COQ⁴ (55), образуется ацилизоцианатный промежуточный продукт, и промежуточный продукт взаимодействует с амином (7) с получением, таким образом, соединения (54); защитную группу соединения (54) удаляют с получением соединения (4); и полученное соединение (4) конденсируют с карбоновой кислотой (5).

Например, амид (55) взаимодействует с оксалил хлоридом при температуре реакции от 20°C до 100°C в инертном растворителе с получением, таким образом, ацилизоцианатного производного, и полученное производное взаимодействует с амином (7) при температуре реакции от 0°C до 100°C с получением, таким образом, соединения (54). Примеры инертного растворителя, который может использоваться при этом взаимодействии, включают алкилгалогенидные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; и ацетонитрил.

Соединение (4) может быть получено путем обработки соединения (54) трифторуксусной кислотой или тому подобное при температуре от -20°C до 70°C.

Полученное таким образом соединение (4), в котором T¹ представляет собой группу -CO-N(R')-CO- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), взаимодействует с карбоновой кислотой (5) посредством способа, описанного в процессе получения 1, с получением, таким образом, соединения (1) по настоящему изобретению.

Трет-бутоксикарбонильная группа соединения (7) может быть заменена другой защитной группой аминогруппы, как описано в процессе получения 2. Тип защитной группы может быть выбран в соответствии с природой и тому подобное соединения. Для удаления такой защитной группы реагенты и условия могут быть выбраны в соответствии с защитной группой.

[Процесс получения 26]

Соединение (1), в котором T¹ представляет собой группу -SO₂-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и R' имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой группу -SO₂-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).

Соединение (1) может быть получено посредством нижеприведенной методики: амин (например, 4-хлоранилин), соответствующий HN(R')Q⁴, взаимодействует с хлорсерной кислотой в инертном растворителе при температуре реакции от -78°C до 30°C с получением, таким образом, амидосульфатного производного; производное активируют агентом, таким как пентахлорид фосфора; и таким образом активированное производное взаимодействует с амином (9). Агент, активирующий амидосульфатное производное, может быть галогенирующим агентом, таким как пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора, или конденсирующим агентом, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол. Если амидосульфатное производное активируется галогенирующим агентом (например, пентахлоридом фосфора или оксихлоридом фосфора), при этом взаимодействие, предпочтительно осуществлять нагреванием при температуре от 50°C до 120°C. Примеры инертного растворителя, который может использоваться при этом взаимодействии, включают алкилгалогенидные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; и ацетонитрил.

Далее описаны важнейшие промежуточные продукты соединения (1) по настоящему изобретению, описанные в способах получения 1-21.

1) Соединения, описанные в способе получения 1, 3 и 11 и представленные нижеприведенной общей формулой (4):

HN(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (4)

где R¹, R², Q³ и Q⁴ имеют те же значения, как определено выше, и T¹ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -CO-CO-N(R') (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), являются важнейшими промежуточными продуктами при получении соединений (1) по настоящему изобретению.

Среди вышеописанных промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых T¹ представляет собой группу -C(=O)-C(=O)-N(R') (в которой R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), и соединения, в которых T¹ в вышеуказанной формуле представляет собой карбонильную группу и Q³ представляет собой нижеприведенную группу:

в которой R³ и R⁴ имеют те же значения, как определено выше, и Q⁵ представляет собой группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой m и n каждый независимо представляет 0 или целое число от 1 до 3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-).

2) Соединения, описанные в процессе получения 2, 4 и 12 и представленные нижеприведенной общей формулой (9):

Q¹-Q²-C(=O)-N(R¹)-Q³-NHR² (9)

где R¹, R², Q¹, Q² и Q³ имеют те же значения, как определено выше, являются важнейшими промежуточными соединениями при получении соединений (1) по настоящему изобретению.

Среди вышеуказанных промежуточных продуктов предпочтительными являются соединения, в которых Q³ представляет собой нижеприведенную группу:

в которой R³ и R⁴ имеют те же значения, как определено выше, и Q⁵ представляет собой группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой m и n каждый независимо представляет 0 или целое число от 1 до 3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-).

3) Нижеприведенные соединения (4c), описанные в процессе получения 7, 11 и 13, являются важнейшими промежуточными продуктами при получении соединений (1) по настоящему изобретению.

где Q⁴, R³, R⁴, A,^{m и n имеют те же значения, как определено выше, и T1 представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -CO-CO-N(R') (в которой R' имеет то же значение, как определено выше).}

Среди вышеописанных промежуточных продуктов предпочтительными являются соединения, в которых T¹ в вышеуказанной формуле представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), и соединения, в которых T¹ представляет собой карбонильную группу и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

4) Нижеприведенные соединения (22), описанные в процессе получения 8 и 13, являются важнейшими промежуточными продуктами при получении соединений (1) по настоящему изобретению.

где Q⁴, R³, R⁴, A,^{m и n имеют те же значения, как определено выше, T1 представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу или группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше) и R51 представляет собой защитную группу аминогруппы.}

Среди вышеописанных промежуточных продуктов предпочтительными являются соединения, в которых T¹ в вышеуказанной формуле представляет собой группу -CO-CO-N(R')- (в которой R' имеет то же значение, как определено выше), и соединения, в которых T¹ представляет собой карбонильную группу, и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

5) Нижеприведенные оптически активные соединения (7a), описанные в процессе получения 6, являются важными промежуточными продуктами при получении соединений (1) по настоящему изобретению.

где Q⁵, R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, как определено выше, и R⁵⁰ представляет собой защитную группу аминогруппы.

Среди вышеописанных промежуточных продуктов предпочтительными являются соединения, в которых Q⁵ в вышеуказанной формуле представляет собой группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой m и n каждый независимо представляет 0 или целое число от 1 до 3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-).

6) Нижеприведенные соединения (21), описанные в процессе получения 8, являются важнейшими промежуточными продуктами при получении соединений (1) по настоящему изобретению.

где R³, R⁴, A,^{m и n имеют те же значения, как определено выше, и R51 представляет собой защитную группу аминогруппы.}

Среди вышеописанных промежуточных соединений предпочтительными являются соединения, в которых A в вышеуказанной формуле представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-.

7) Нижеприведенные соединения, описанные в процессе получения 10, являются важнейшими промежуточными соединениями при получении соединений (1) по настоящему изобретению.

Более конкретно, важнейшими промежуточными продуктами при получении соединений (1) по настоящему изобретению являются нижеприведенные оптически активные соединения (30), (31) и (32) в транс-форме:

где R³, m и n имеют те же значения, как определено выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляют защитные группы аминогрупп;

энантиомеры (30a), (31a) и (32a) вышеуказанных соединений, полученных сходным путем:

где R³, m и n имеют те же значения, как определено выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляет собой защитные группы аминогруппы;

цис-форма соединений (30b), (31b) и (32b):

где R³, m и n имеют те же значения, как определено выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляет собой защитные группы аминогруппы; и

их энантиомеры (30c), (31c) и (32c):

где R³, m и n имеют те же значения, как определено выше, и R⁵¹ и R⁶¹ представляет собой защитные группы аминогруппы.

Диаминовые производные по настоящему изобретению обладают сильной ингибиторной активностью в отношении активированного фактора свертывания крови X и таким образом, могут использоваться в лекарственных препаратах для использования у млекопитающих, включая человека, в частности, в качестве ингибиторов активированного фактора свертывания крови X, антикоагулянтов, средств для профилактики и/или лечения тромбоза или эмболии, средств для профилактики и/или лечения тромбозов, и средств для профилактики и/или лечения инфаркта мозга, церебральной эмболии, инфаркта миокарда, стенокардии, инфаркта легких, эмболии легких, болезни Бюргера, тромбоза глубоких вен, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, тромбообразования после замены клапана сердца на искусственный или замены сустава, тромбообразования и реокклюзии после ангиопластики, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома полиорганной недостаточности (MODS), тромбообразования во время искусственного кровообращения или коагуляции крови при сборе крови.

Если соединение по настоящему изобретению используется в качестве лекарственного препарата для воздействия на организм человека, то доза находится в диапазоне от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 10 мг до 300 мг в сутки на взрослого человека. Доза для животных зависит от назначения введения (лечение или профилактика), типа и размера животного, которому осуществляется введение, типа инфекции и состояния заболевания, на которое направлено воздействие. Однако обычно она находится в диапазоне от 0,1 мг до 200 мг, предпочтительно, от 0,5 мг до 100 мг на 1 кг массы тела. Между тем, введение может осуществляться один раз в день или может быть разделено на 2-4 раза в день. При необходимости суточная доза может превышать указанные значения.

Лекарственная композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, может быть получена путем выбора подходящей лекарственной формы в соответствии со способом введения в соответствии со способом получения используемой лекарственной формы. В качестве примеров лекарственных форм, содержащих в качестве основного компонента соединение по настоящему изобретению, в случае пероральных препаратов можно указать таблетки, порошок, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масла или водные суспензии.

В случае инъекций в препарате можно использовать стабилизатор, консервант и агент, способствующий растворению. Раствор, который может содержать эти вспомогательные агенты, в некоторых случаях также может находиться в твердой форме, в случае препаратов для хранения растворов в контейнере и в виде сухого лиофилизованного раствора или тому подобное. В контейнере также может содержаться доза или дозы для инъекции.

В качестве примеров лекарственных форм для внешнего применения можно указать растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны, спреи и пластыри.

Твердые препараты могут содержать фармацевтически приемлемые добавки, кроме соединения по настоящему изобретению. Например, подходящим образом могут быть выбраны и смешаны с получением препарата наполнители, расширители, связующие агенты, дезинтеграторы, ускорители растворения, увлажнители, умягчители и тому подобное.

В качестве примеров жидких препаратов можно указать растворы, суспензии и эмульсии. В некоторых случаях они могут содержать суспендирующий агент, эмульгатор или тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению включают нижеприведенные соединения (A)-(E).

(A) Соединение, представленное общей формулой (1):

Q¹-C(=O)-N(R¹)-Q²-N(R²)-T¹-Q³ (1)

где

R¹ и R² каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q² представляет собой нижеприведенную группу:

в которой Q⁴ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой каждый m и n независимо равны 0 или целому числу 1-3, и A представляет собой атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-, и числа 1 и 2 указывают положения); и

R³ и R⁴ представляют собой заместители углеродного(ых) атома(ов), атом(ов) азота или атом(ов) серы кольца, содержащего Q⁴, и каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеноалкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогеноацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), алкилсульфонилацильную группу, или тому подобное, или R³ и R⁴ вместе образуют алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-5 атомов углерода, алкилендиоксигруппу, содержащую 1-5 атомов углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q³ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, арилалкенильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилалкенильую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена; и

T¹ представляет собой карбонильную или сульфонильную группу;

его соль, сольват или N-оксид.

(B) Соединение, представленное общей формулой (1):

Q¹-Q²-C(=O)-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1)

где

R¹ и R² каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q² представляет собой единичную связь, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q³ представляет собой нижеприведенную группу:

в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-8 атомов углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой каждый m и n независимо равен 0 или целому числу 1-3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-); и

R³ и R⁴ представляют собой заместетели атома(ов) улерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащей Q⁵, и независимо представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеноалкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогеноацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацил группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), алкилсульфонилацильную группу, или тому подобное, или R³ и R⁴ вместе образуют алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-5 атомов углерода, алкилендиоксигруппу, содержащую 1-5 атомов углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, арилалкенильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена; и

T¹ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу, или группу -C(=O)-C(=O)-N(R')- (в которой R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу);

его соль, сольват или N-оксид.

(C) Соединение, представленное общей формулой (1):

Q¹-Q²-C(=O)-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1)

где

R¹ и R² каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q² представляет собой единичную связь, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q³ представляет собой нижеприведенную группу:

в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-8 атомов углерода или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой каждый m и n независимо представляет собой 0 или целое число 1-3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-); и

R³ и R⁴ представляют собой заместетели атома(ов) улерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁵, и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеноалкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогеноацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), алкилсульфонилацильную группу, или R³ и R⁴ вместе образуют алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-5 атомов углерода, алкилендиоксигруппу, содержащую 1-5 атомов углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет собой арил группу, которая может быть замещена, арилалкенильную группу, которая может быть замещена, арилалкинильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена; и

T¹ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -C(=O)-C(=O)-N(R')- (в которой R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-A¹-N(R")- (в которой A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, которая может быть замещена, и R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -C(=O)-NH-NH-, группу -C(=O)-A²-C(=O)- (в которой A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода), группу -C(=O)-A³-C(=O)-NH- (в которой A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода) или тиокарбонильную группу;

его соль, сольват или N-оксид.

(D) Соединение, представленное общей формулой (1):

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1)

где

R¹ и R² каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q² представляет собой единичную связь, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q³ представляет собой нижеприведенную группу:

в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой каждый m и n независимо равны 0 или целым числам 1-3, и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-) и;

R³ и R⁴ представляют собой заместители атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁵, и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеноалкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонил группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогеноацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах) или алкилсульфонилацильную группу, или R³ и R⁴ вместе образуют алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-5 атомов углерода, алкилендиоксигруппу, содержащую 1-5 атомов углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет собой арил группу, которая может быть замещена, арилалкенильную группу, которая может быть замещена, арилалкинильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

T⁰ представляет собой карбонильную или тиокарбонильную группу; и

T¹ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=S)-N(R')- (в которой R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-A¹-N(R")- (в которой A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, которая может быть замещена, и R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -C(=O)-NH-NH-, группу -C(=O)-A²-C(=O)- (в которой A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода), группу -C(=O)-A³-C(=O)-NH- (в которой A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода), группу -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)- (в которой R^a представляет собой атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу и R^b представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, или тиокарбонильную группу;

его соль, сольват или N-оксид.

(E) Соединение, представленное общей формулой (1):

Q¹-Q²-T⁰-N(R¹)-Q³-N(R²)-T¹-Q⁴ (1)

где

R¹ и R² каждый независимо представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q² представляет собой единичную связь, насыщенную или ненасыщенную, 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, 5-7-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Q³ представляет собой нижеприведенную группу:

в которой Q⁵ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-8 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или группу -(CH₂)_m-CH₂-A-CH₂-(CH₂)_n- (в которой каждый m и n независимо равны 0 или целому числу 1-3 и A представляет собой атом кислорода, атом азота, атом серы, -SO-, -SO₂-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- или -SO₂-NH-) и;

R³ и R⁴ представляют собой заместители атома(ов) углерода, атома(ов) азота или атома(ов) серы кольца, содержащего Q⁵, и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеноалкильную группу, цианогруппу, цианоалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещена, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группам, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена, 3-6-членную гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ацилоксиалкильную группу, арилсульфонильную группу, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу, карбоксиалкилсульфонильную группу, алкоксикарбонилацильную группу, алкоксиалкилоксикарбонильную группу, гидроксиацильную группу, алкоксиацильную группу, галогеноацильную группу, карбоксиацильную группу, аминоацильную группу, ацилоксиацильную группу, ацилоксиалкилсульфонильную группу, гидроксиалкилсульфонильную группу, алкоксиалкилсульфонильную группу, 3-6-членную гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, N-алкиламиноацильную группу, N,N-диалкиламиноацильную группу, N,N-диалкилкарбамоилацил группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах), N,N-диалкилкарбамоилалкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель на алкильной группе(ах) или алкилсульфонилацильную группу, или R³ и R⁴ вместе образуют алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую 2-5 атомов углерода, алкилендиоксигруппу, содержащую 1-5 атомов углерода или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет собой арил группу, которая может быть замещена, арилалкенильную группу, которая может быть замещена, арилалкинильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещена, насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена, или насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

T⁰ представляет собой карбонильную или тиокарбонильную группу; и

T¹ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу, группу -C(=O)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=O)-N(R')-, группу -C(=O)-C(=S)-N(R')-, группу -C(=S)-C(=S)-N(R')- (в которой R' представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-A¹-N(R")- (в которой A¹ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1- 5 атомов углерода, которая может быть замещена, и R" представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-NH-, группу -C(=S)-NH-, группу -C(=O)-NH-NH-, группу -C(=O)-A²-C(=O)- (в которой A² представляет собой единичную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода), группу -C(=O)-A³-C(=O)-NH- (в которой A³ представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода), группу -C(=O)-C(=NOR^a)-N(R^b)-, группу -C(=S)-C(=NOR^a)-N(R^b)- (в которой R^a представляет собой атом водорода, алкильную группу или алканоильную группу и R^b представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу), группу -C(=O)-N=N-, группу -C(=S)-N=N-, или тиокарбонильную группу;

его соль, сольват или N-оксид.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано с помощью примеров.

[Ссылочный пример 1] трет-бутиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты

4-Аминопиридин (10 г) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл), и к нему добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (25,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный твердый продукт промывали гексаном с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (16,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9H, с), 6,86 (1H, ушир.с), 7,30 (2H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,44 (2H, дд, J=1,5, 4,9 Гц).

MS (FAB) m/z: 195 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 2] трет-бутиловый эфир 3-сульфанилпиридин-4-илкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 1, (61,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (2000 мл), и раствор перемешивали при -78°C в течение 10 минут. В реакционную смесь по каплям добавляли н-бутил литий (в виде 1,59 н. гексанового раствора, 500 мл), затем перемешивали в течение 10 минут. Смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, и затем к ней добавляли порошок серы (12,2 г), смесь нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (1000 мл) для разделения смеси. К водной фазе добавляли 3 н. HCl, таким образом доводя pH до 3-4. Для разделения смеси добавляли метиленхлорид. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 50:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (33,2 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52 (9H, с), 7,89 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,20 (1H, с), 9,91 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 227 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 3] тиазоло[5,4-c]пиридин

Соединение, полученные в ссылочном примере 2 (33,2 г) растворяли в муравьиной кислоте (250 мл), и растворитель нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 5 н. водный раствор гидроксида калия (100 мл) и диэтиловый эфир для разделения остатка. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 25:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (9,03 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,05 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,70 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,23 (1H, с), 9,34 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 137 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 4] 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

Соединение, полученное в ссылочном примере 3, (1,61 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), и к нему добавляли метилйодид (1,50 мл), затем перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (100 мл), и к нему добавляли боргидрид натрия (1,53 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия и диэтиловый эфир для разделения остатка. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 25:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,28 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3H, с), 2,83 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,98 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,70 (2H, с), 8,63 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 155 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 5] соль лития 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 4, (6,43 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл), и к раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (в виде 1,47 н. раствора гексана, 34,0 мл) при -78°C, и затем перемешивали в течение 40 минут. После того как в течение 1 часа при -78 С в реакционную смесь вводили диоксид углерода, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (9,42 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3H, c), 2,64-2,77 (4Н, м), 3,54 (2H, c).

MS (FAB) m/z: 199 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 6] трет-бутиловый эфир 2-амино-6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5[4H]-карбоновой кислоты

1-Трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (40,0 г) растворяли в циклогексане (80 мл), и к раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (191 мг) и пирролидин (17,6 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, удаляя при этом воду в аппарате Дина-Старка (Dean-Stark). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в метаноле (60 мл). После того как в раствор добавяли порошок серы (6,42 г), к смеси медленно по каплям добавляли раствор цианамида (8,44 г) в метаноле (10 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Полученный твердый осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (31,0 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41 (9H, c), 2,44 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,57 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,29 (2H, c), 6,79 (2H, c).

MS (EI) m/z: 255 (M⁺).

[Ссылочный пример 7] трет-бутиловый эфир 2-бром-6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5[4H]-карбоновой кислоты

Бромид меди (1,05 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (20 мл), и к суспензии добавляли трет-бутил нитрит (0,696 мл) и соединение, полученное в ссылочном примере 6, (1,00 г) при охлаждении льдом, и затем перемешивали при 40°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:5) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (568 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, c), 2,85 (2H, ушир.с), 3,72 (2H, ушир.с), 4,56 (2H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 319 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 8] 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридиновая соль трифторуксусной кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 7, (890 мг) растворяли в метиленхлориде (2 мл), и к этому раствору добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 секунд. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученный твердый осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (867 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,98 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,45 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,35 (2H, c), 9,53 (2H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 219 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 9] 2-бром-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

Соединение, полученное в ссылочном примере 8, (422 мг) суспендировали в метиленхлориде (10 мл), и в этой суспензии растворяли триэтиламин (0,356 мл). К полученной таким образом смеси последовательно добавляли уксусную кислоту (0,216 мл), водный раствор формальдегида (в виде 35% раствора, 0,202 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (428 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), метиленхлорид (100 мл) и 3 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) для разделения смеси. Органический слой сушили над безводном сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 100:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (286 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49 (3H, c), 2,79 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,85-2,93 (2H, м), 3,58 (2H, т, J=1,8 Гц).

MS (FAB) m/z: 233 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 10] литиевая соль 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 9, (531 мг) растворяли в безводном диэтиловом эфире (20 мл), и в этот раствор по каплям добавляли н-бутиллития (в виде 1,54 н. раствора гексана, 1,63 мл) при -78°C и затем перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. После того как в реакционную смесь в течение 10 минут при -78°C вводили газообразный диоксид углерода, смесь нагревали до комнатной температуры и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (523 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3H, c), 2,64-2,85 (4Н, м), 3,54 (2H, c).

[Ссылочный пример 11] этиловый эфир 2-[(E)-2-фенилэтенил]оксазол-4-карбоновой кислоты

Синтез осуществляли, как описано Panek et al. (J. Org. Chem., vol. 61, p. 6496 (1996)). К раствору циннамамида (10,0 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (22,8 г) и этилбромпируват (10,5 мл) при комнатной температуре, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. После того как реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), и к раствору добавляли безводную трифторуксусную кислоту (30 мл) при 0°C. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 63 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл) и этилацетат (150 мл) для разделения смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатомом (150 мл), и органические слои объединяли. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 5:1 → 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (10,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,42 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,96 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,30-7,40 (3H, м), 7,53 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=16,6 Гц), 8,20 (1H, c).

[Ссылочный пример 12] 2-[(E)-2-фенилэтенил]оксазол-4-карбальдегид

Соединение, полученное в ссылочном примере 11, (8,57 г) растворяли в метиленхлориде (80 мл), и к раствору по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (в виде 1,0 н. раствора гексана, 66 мл) при -78°C и затем перемешивали в течение 15 минут. Затем к полученной смеси по каплям добавляли метанол (11 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, и полученную густую массу вещества распределяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2 × 100 мл), и органические слои объединяли. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Промытый органический слой объединяли с фильтратом из вышеописанного фильтрата на целите, и смесь, полученную таким образом, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:этилацетат = 5:1 → метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,86 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,96 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,56 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,67 (1H, д, J=16,6 Гц), 8,26 (1H, c), 9,98 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 200 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 13] 2-[(E)-2-фенилэтенил]-4-винилоксазол

К раствору бромида (метил)трифенилфосфония (8,16 г) в тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (в виде 1,54 н. раствора гексана, 14,2 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После того как реакционную смесь снова охлаждали до 0°C, в смесь добавляли раствор соединения, полученного в ссылочном примере 12, (3,64 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь, полученную таким образом, нагревали до комнатной температуры. После перемешивания смеси в течение 2 часов в разделенную смесь добавляли воду (200 мл) и этилацетат (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатомом (50 мл), и органические слои объединяли. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1 → 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,84 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,33 (1H, дд, J=1,5, 10,7 Гц), 5,98 (1H, дд, J=1,5, 17,6 Гц), 6,56 (1H, дд, J=10,7, 17,6 Гц), 6,95 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,31-7,42 (3H, м), 7,49-7,56 (4Н, м).

MS (FAB) m/z: 198 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 14] 2-{2-[(E)-2-фенилэтенил]оксазол-4-ил}-1-этанол

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 13, (13,0 г) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли 9-борабицикло[3,3,1]нонан (в виде 0,5 н. раствора тетрагидрофурана, 158 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В реакционную смесь последовательно по каплям добавляли воду (10 мл), 3 н. водный раствор гидроксида натрия (80 мл) и водный раствор перекиси водорода (80 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. В реакционную смесь добавляли воду (600 мл) и этилацетат (200 мл) для разделения смеси, и водный слой экстрагировали этилацетатомом (200 мл). Органические слои объединяли, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1 → чистый этилацетат) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (14,1 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,69 (1H, ушир.с), 2,80 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,90-3,97 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,30-7,42 (4Н, м), 7,43-7,56 (3H, м).

MS (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 15] 2-(2-{2-[(E)-2-фенилэтенил]оксазол-4-ил}этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 14, (292 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли фталимид (200 мг), трифенилфосфин (357 мг), и диэтил азодикарбоксилат (0,214 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Растворитель отгоняли из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (447 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,98 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,03 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,88 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,28-7,45 (5Н, м), 7,48 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,71 (2H, дд, J=2,9, 5,4 Гц), 7,84 (2H, дд, J=2,9, 5,4 Гц).

MS (FAB) m/z: 345 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 16] трет-бутиловый эфир 2-{2-[(E)-2-фенилэтенил]оксазол-4-ил}этилкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 15, (6,40 г) в этаноле (150 мл) добавляли гидразин моногидрат (1,50 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли дополнительное количество моногидрата гидразина (0,500 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли метиленхлорид (150 мл), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл), и ди-трет-бутил дикарбонат (13,4 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 30 минут. После того как смесь разделяли, водный слой экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Органические слои объединяли, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,06 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 2,75 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,46 (2H, дт, J=5,9, 6,6 Гц), 4,92 (1H, ушир.с), 6,91 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,29-7,45 (4Н, м), 7,48 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,52 (2H, д, J=7,3 Гц).

MS (FAB) m/z: 315 (M+H)⁺, 259 (M-изобутен+H)⁺, 315 (M-Boc+H)⁺.

[Ссылочный пример 17] трет-бутиловый эфир 2-[(E)-2-фенилэтенил]-6,7-дигидроксазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 16, (190 мг) в толуоле (15 мл) добавляли параформальдегид (54,5 мг) и п-толуолсульфоновую кислоту (7,2 мг) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляли охлаждаться. К реакционной смеси добавляли этилацетат (15 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) для разделения смеси, и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органические слои объединяли, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1 → 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (153 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9H, c), 2,67 (2H, ушир.с), 3,73 (2H, ушир.с), 4,55 (2H, c), 6,90 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,29-7,42 (3H, м), 7,46 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,52 (2H, д, J=7,3 Гц).

MS (FAB) m/z: 327 (M+H)⁺, 271 (M-изобутен+H)⁺, 227 (M-Boc+H)⁺.

[Ссылочный пример 18] трет-бутиловый эфир 2-формил-6,7-дигидроксазоло[5,4-c]пиридин-5 (4Н)-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 17, (803 мг) в тетрагидрофуране (16 мл) добавляли ацетон (8,0 мл), воду (4,0 мл), N-оксид N-метилморфолина (577 мг) и 0,039 M водный раствор тетраоксида осмия (3,20 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и 10% водный раствор тиосульфата натрия (50 мл) для разделения смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические слои объединяли, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток растворяли в тетрагидрофуране (16 мл). К раствору добавляли метанол (8,0 мл), воду (8,0 мл) и метапериодат натрия (790 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл) и воду (50 мл) для разделения смеси, и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические слои объединяли, и объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1 → 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (234 мг). Этот альдегид был нестабильным, и поэтому его немедленно использовали в последующей реакции.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, c), 2,77 (2H, ушир.с), 3,77 (2H, ушир.с), 4,62 (2H, c), 9,70 (1H, c).

[Ссылочный пример 19] 5-(трет-бутил) 2-метиловый эфир 6,7-дигидроксазоло[5,4-c]пиридин-2,5 (4Н)-дикарбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 18, (225 мг) в метаноле (9,0 мл) добавляли цианид натрия (220 мг) и диоксид магния (780 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь фильтровали через целит, используя этилацетат, и фильтрат промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:2 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (120 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, c), 2,73 (2H, ушир.с), 3,74 (2H, ушир.с), 4,01 (3H, c), 4,59 (2H, c).

MS (FAB) m/z: 283 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 20] метиловый эфир 5-метил-4,5,6,7-тетрагидроксазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 19, (500 мг) в метиленхлориде (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли метиленхлорид (20 мл), триэтиламин (0,495 мл), уксусную кислоту (205 мл), формалин (0,230 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (570 мг) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли метиленхлорид (20 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) для разделения смеси, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3 × 20 мл). Органические слои объединяли, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 20:1 → 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (257 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3H, c), 2,72-2,78 (2H, м), 2,78-2,83 (2H, м), 3,61 (2H, т, J=1,7 Гц), 4,00 (3H, c).

MS (FAB) m/z: 197 (M+H)⁺, 165 (M-OCH₃)⁺.

[Ссылочный пример 21] литиевая соль 5-метил-4,5,6,7-тетрагидроксазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 20 (800 мг) в тетрагидрофуране (24 мл) добавляли воду (6,0 мл) и гидроксид лития (99,7 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (825 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3H, c), 2,47 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,64 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,43 (2H, c).

[Ссылочный пример 22] метиловый эфир 5-хлор-6-фториндол-2-карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 3-хлор-4-фтор-α-азидокоричной кислоты (японская открытая патентная заявка (kokai) № 7-149723) (1,85 г) и ксилена (140 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, и растворитель отгоняли. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (491 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,95 (3H, c), 7,13-7,15 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=9,3, 0,49 Гц), 7,71 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,93 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 227 (M⁺).

[Ссылочный пример 23] 5-хлор-6-фториндол-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 22, (461 мг) растворяли в смеси растворителей тетрагидрофурана (15 мл), метанола (10 мл) и воды (10 мл), и к раствору добавляли гидроксид лития (283 мг) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли 1 н. HCl с получением, таким образом, немного кислой смеси. Полученный порошок собирали фильтрацией, и порошок сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (422 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,08-7,10 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,88 (1H, д, J=7,6 Гц), 12,04 (1H, c), 13,16 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 213 (M⁺).

[Ссылочный пример 24] 5-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

1) Пентасульфид дифосфора (500 г) суспендировали в формамиде (3000 мл) при охлаждении льдом, и суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли, добавляя воду и диэтиловый эфир. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли с получением, таким образом, маслянистого вещества. Маслянистое вещество растворяли в н-бутаноле (350 мл), и к раствору добавляли этиловый эфир 3-хлор-4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты (150 г), который синтезировали в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, том 39, стр. 3767 (1983), и затем перемешивали при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Промытый фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид → этилацетат:гексан = 1:2) с получением, таким образом, этилового эфира 6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5 (4Н)-карбоновой кислоты (79,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,96 (2H, ушир.с), 3,82 (2H, ушир.с), 4,19 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,73 (2H, ушир.с)8,68 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 213 (M+H)⁺.

2) К вышеуказанному продукту (33,5 г) добавляли 3,5 н. водный раствор гидроксида натрия (250 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После того как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (103 г) при охлаждении льдом и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 3 н. HCl, устанавливая, таким образом, pH от 1 до 2. К смеси добавляли метиленхлорид для разделения смеси. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:2) с получением, таким образом, трет-бутилового эфира 6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-карбоновой кислоты (21,1 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, c), 2,94 (2H, ушир.с), 3,76 (2H, ушир.с), 4,68 (2H, c), 8,67 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 241 (M+H)⁺.

3) К раствору соединения, полученного в вышеописанной стадии 2), (5,00 г) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл) в метиленхлориде (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли 4-бромпиридин (5,20 г), N,N-диметилформамид (30 мл) и триэтиламин (15,5 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали при 150°C в течение 2 дней. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и полученный бесцветный осадок разделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к нему добавляли метиленхлорид (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Водный слой насыщали хлоридом натрия. Затем полученную смесь разделяли, водный слой экстрагировали метиленхлоридом (5 × 30 мл), и органические слои объединяли. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1 → 8:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,97 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,81 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,61 (2H, c), 6,74 (2H, т, J=6,5 Гц), 8,30 (2H, т, J=6,5 Гц), 8,70 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 218 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 25] 2-хлор-6,7-дигидро-4H-пирано[4,3-d]тиазол

1) Тетрагидро-4H-пиран-4-он (5,0 г) растворяли в циклогексане (20 мл), и к раствору добавляли пирролидин (4,35 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (48 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 70 минут, удаляя воду с помощью аппарата Dean-Stark. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и супернатант разделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (15 мл), и к смеси добавляли порошок серы (1,60 г) при охлаждении на воде. Через другие 15 минут раствор цианамида (2,10 г) в метаноле (10 мл) по каплям добавляли в течение 20 минут, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 3 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1 → 10:1 → 4:1) с получением, таким образом, 6,7-дигидро-4H-пирано[4,3-d]тиазол-2-иламина (3,97 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,66-2,70 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,63 (2H, c), 4,94 (2H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 157 (M+H)⁺.

2) Хлорид меди (4,10 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл), и к этому раствору сразу добавляли трет-бутил нитрат (3,93 г) при охлаждении льдом. Через 10 минут к смеси добавляли соединение, полученное в вышеописанной реакции, (3,97 г) в течение приблизительно 1 часа, и полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали до 65°C, и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли силикагель (20 г), растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,78 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,85-2,89 (2H, м), 4,02 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,73 (2H, c).

MS (FAB) m/z: 175 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 26] соль лития 6,7-дигидро-4H-пирано[4,3-d]тиазол-2-карбоновой кислоты

1) Соединение, полученное в ссылочном примере 25, (1,78 г) растворяли в метаноле (30 мл), и к раствору добавляли 10% палладий на угле (300 мг) и ацетат натрия (830 мг) и затем перемешивали в течение 5 дней в потоке водорода под давлением 5 атмосфер. Затем катализатор отфильтровали, растворитель концентрировали, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, 6,7-дигидро-4H-пирано[4,3-d]тиазола (1,14 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97-3,01 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,87 (2H, c), 8,69 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 142 (M+H)⁺.

2) Продукт, получение которого описано выше, (1,14 г) растворяли в диэтиловом эфире (30 мл) и затем раствор охлаждали до -78°C, к нему добавляли 1,6 н. бутиллития (6,6 мл) и затем перемешивали. Через 20 минут в смесь вводили газообразный диоксид углерода в течение 15 минут. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,65 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,83 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,92 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,73 (2H, c).

[Ссылочный пример 27] тиазоло[4,5-c]пиридин

3-(Трет-бутоксикарбониламино)-4-меркаптопиридин (японская открытая патентная заявка (kokai) № 4-321691) (9,20 г) растворяли в муравьиной кислоте (60 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 5 н. водный раствор гидроксида калия (100 мл) и диэтиловый эфир для разделения остатка. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, и полученный твердый осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,97 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,93 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,60 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,07 (1H, c), 9,46 (1H, c).

[Ссылочный пример 28] 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 4, получали соединение, указанное в заголовке, из соединения, полученного в ссылочном примере 27.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3H, c), 2,77 (2H, т, J=5,4 Гц), 2,92-3,00 (2H, м), 3,69 (2H, т, J=2,0 Гц), 8,61 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 155 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 29] литиевая соль 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 5, из соединения, полученного в ссылочном примере 28, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,38 (3H, c), 2,64 (2H, ушир.с), 2,80 (2H, ушир.с), 3,44 (2H, ушир.с).

[Ссылочный пример 30] 2-хлор-N,N-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-6-амин

2-Хлор-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6(5Н)-он (Helv. Cim. Acta., vol. 77, p. 1256 (1994)) (2,0 г) растворяли в метаноле (100 мл), и к раствору добавляли ацетат аммония (8,2 г) и цианоборгидрид натрия (4,0 г) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли соляную кислоту, нейтрализуя, таким образом, изыбыток цианоборгидрида натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия, таким образом, подщелачивая смесь. Смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, светло-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяли в метаноле (50 мл), и к раствору добавляли водный раствор формальдегида (4,29 г) и цианоборгидрид натрия (3,49 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли метиленхлорид. Смесь, полученную таким образом, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (740 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,78 (1H, м), 2,10-2,19 (1H, м), 2,35 (6Н, c), 2,66-2,94 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 217 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 31] литиевая соль 6-(диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 30, (750 мг) растворяли в диэтиловом эфире (15 мл) и затем раствор охлаждали до -78°C, добавляли к нему 1,5 н. трет-бутиллитий (3,5 мл) и затем перемешивали в течение 20 минут. Затем в полученную смесь вводили газообразный диоксид углерода в течение приблизительно 15 минут, температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,78 (1H, м), 1,98-2,07 (1H, м), 2,50 (6Н, c), 2,64-2,88 (5Н, м).

[Ссылочный пример 32] трет-бутиловый эфир 2-амино-4, 6-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]тиазол-5-карбоновой кислоты

1-трет-Бутоксикарбонил-3-пирролидон (1,58 г) растворяли в циклогексане (10 мл), и к раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (8,12 мг) и пирролидин (607 мг). Смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов, при этом удаляя воду с помощью аппарата Dean-Stark. Супернатант разделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и затем добавляли порошок серы (274 мг), смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 15 минут при охлаждении льдом. Раствор цианамида (377 мг) в метаноле (2 мл) по каплям медленно добавляли к реакционной смеси. Смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем дополнительно кипятили с обратным холодильником еще 2 часа. Реакционную смесь концентрировали и к ней добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:39) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (248 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9H, c), 4,34-4,37 (1H, м), 4,40-4,45 (1H, м), 4,49-4,55 (2H, м), 4,99 (2H, м).

[Ссылочный пример 33] трет-бутиловый эфир 2-бром-4,6-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]тиазол-5-карбоновой кислоты

Бромид меди (445 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде, и в эту суспензию по каплям добавляли трет-бутил нитрит (256 мг) при комнатной температуре. К смеси, полученной таким образом, добавляли раствор соединения, полученного в ссылочном примере 32 (400 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при охлаждении льдом, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и насыщенный солевой раствор. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (174 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9H, c), 4,52-4,55 (1H, м), 4,57-4,67 (3H, м).

MS (FAB) m/z: 305 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 34] литиевая соль 5-(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 10, из соединения, полученного в ссылочном примере 7, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (9H, c), 2,69-2,77 (2H, м), 3,60-3,68 (2H, м), 4,51-4,58 (2H, м).

[Ссылочный пример 35] метиловый эфир 2-бром-4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-5-карбоновой кислоты

В один прием к раствору трет-бутил нитрита (15,5 г) в ацетонитриле (500 мл) добавляли бромид меди (26,8 г) при охлаждении льдом. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор метилового эфира 2-амино-5-метоксикарбонил-4-тиазолуксусной кислоты (Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), том 86, стр. 300 (1966)) (23,0 г) в ацетонитриле (500 мл) в течение 45 минут, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, и к остатку добавляли 10% соляную кислоту и диэтиловый эфир. Органический слой разделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (25,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,73 (3H, c), 3,87 (3H, c), 4,21 (2H, c).

[Ссылочный пример 36] 2-[5-(гидроксиметил)тиазол-4-ил]-1-этанол

Раствор соединения, полученного в ссылочном примере 35, (23,4 г) в тетрагидрофуране (500 мл) по каплям добавляли к суспензии алюмогидрида лития (9,03 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при охлаждении льдом в течение 1 часа. Смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение еще 1 часа при охлаждении льдом, и к полученной смеси последовательно добавляли воду (9 мл), 35% водный раствор гидроксида натрия (9 мл) и воду (27 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли безводный сульфат магния, и затем смесь, полученную таким образом, перемешивали, удаляли любое нерастворенное вещество фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 7:93) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (8,64 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,30 (1H, ушир.с), 3,57 (1H, ушир.с), 3,90 (2H, ушир.с), 4,75 (2H, ушир.с), 8,66 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 160 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 37] 2-(5-{[(метилсульфонил)окси]метил}тиазол-4-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 36, (8,64 г) и триэтиламина (45,4 мл) в метиленхлориде (500 мл) по каплям добавляли раствор метансульфонил хлорида (12,6 мл) в метиленхлориде при -78°C в течение 20 минут. Смесь, полученную таким образом, перемешивали при -78°C в течение 15 минут и затем при 0°C в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли воду. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (13,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93 (3H, c), 3,03 (3H, c), 3,28 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,61 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,44 (2H, c), 8,84 (1H, c).

[Ссылочный пример 38] 5-(1-метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

К соединению, полученному в ссылочном примере 37, (4,46 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляли гидрохлорид 1-метилциклопропиламина (J. Org. Chem., vol. 54, p. 1815 (1989)) (1,89 г) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество гидрохлорида 1-метилциклопропиламина (1,89 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем кипятили с обратным холодильником, перемешивая в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и воду, органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:49) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (944 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,40-0,50 (2H, м), 0,68-0,73 (2H, м), 1,16 (3H, c), 2,88-2,94 (2H, м), 3,03 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,89 (2H, ушир.с), 8,60 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 195 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 39] литиевая соль 5-(1-метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 5, из соединения, полученного в ссылочном примере 38, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,39 (2H, ушир.с), 0,56 (2H, ушир.с), 1,10 (3H, ушир.с), 2,66 (2H, ушир.с), 2,89 (2H, ушир.с), 3,75 (2H, ушир.с).

[Ссылочный пример 40] 2-[6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5(4Н)-ил]-2-метил-1-пропанол

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 38, из соединения, полученного в ссылочном примере 37, и 2-амино-2-метил-1-пропанола получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (6Н, c), 2,91 (4Н, c), 3,45 (2H, c), 3,87 (2H, c), 8,63 (1H, c).

[Ссылочный пример 41] 5-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 40, (1,24 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (1,93 г) и имидазол (994 мг) при комнатной температуре, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,46 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, c), 1,15 (6Н, c), 2,83-2,90 (2H, м), 2,93-3,00 (2H, м), 3,63 (2H, c), 3,97 (2H, c), 7,35-7,48 (6Н, м), 7,63-7,70 (4Н, м), 8,58 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 451 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 42] литиевая соль 5-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-1,1-диметилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 5, из соединения, полученного в ссылочном примере 41, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,01 (9H, c), 1,11 (6Н, c), 2,55-2,65 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,57 (2H, c), 3,80 (2H, ушир.с), 7,40-7,52 (6Н, м), 7,60-7,65 (4Н, м).

[Ссылочный пример 43] 4,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразоло[1,2-a]тиазоло[4,5-d]пиридазин

1) 4,5-Диметилтиазол (5,00 г), N-бромсукцинимид (15,7 г), и α,α'-азобисизобутиронитрил (362 мг) растворяли в этилендихлориде (500 мл) при комнатной температуре, и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:диэтиловый эфир = 1:4) с получением, таким образом, 4,5-бис(бромметил)тиазола (5,24 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,64 (2H, c), 4,74 (2H, c), 8,75 (1H, c).

2) 4,5-Бис(бромметил)тиазол (1,37 г) и гидрохлорид 1,2-триметиленгидразина (WO 9532965) (732 мг) суспендировали в этаноле (15 мл) при охлаждении льдом, и к этой суспензии по каплям добавляли триэтиламин (2,82 мл) в течение 5 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли, и к остатку добавляли метиленхлорид (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 3:47) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (358 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,10-2,25 (2H, м), 3,01 (4Н, ушир.с), 3,95 (2H, c), 3,99 (2H, ушир.с), 8,64 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 182 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 44] литиевая соль 4,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразоло[1,2-a]тиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 5, из соединения, полученного в ссылочном примере 43, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,10 (2H, м), 2,60-3,10 (4Н, ушир.с), 3,65-4,00 (4Н, м).

[Ссылочный пример 45] 4,6,7,8,9,11-гексагидропиридазино[1,2-a]тиазоло[4,5-d]пиридазин

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 43, из 4,5-бис(бромметил)тиазола (2,20 г), полученного в стадии 1) ссылочного примера 43, и гидрохлорида 1,2-тетраметиленгидразина (US5726126) получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (4Н, ушир.с), 2,20-3,50 (4Н, ушир), 3,92 (4Н, ушир.с), 8,65 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 196 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 46] литиевая соль 4,6,7,8,9,11-гексагидропиридазино[1,2-a]тиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 5, из соединения, полученного в ссылочном примере 45, получали соединение, указанное в заголовке.

[Ссылочный пример 47] трет-бутиловый эфир 2-(метилсульфанил)-5,7-дигидро-6H-пироло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

К диметилацеталю N,N-диметилформамида (30 мл) добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидон (4,57 г) при комнатной температуре, и смесь нагревали при 140°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении, и гексан добавляли к остатку. Полученный выпавший желтый порошок собирали фильтрацией. Порошок растворяли в этаноле (100 мл), и к раствору добавляли сульфат метилизотиомочевины (9,24 г) и этоксид натрия (4,52 г) при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильников в течение 24 часов. Реакционную смесь разделяли, добавляя насыщенный солевой раствор и диэтиловый эфир. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:99) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,10 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9H, c), 2,57 (3H, м), 4,15-4,45 (4Н, м), 8,39(1/2H, c), 8,43(1/2H, c).

MS (FAB) m/z: 268 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 48] трет-бутиловый эфир 2-(метилсульфонил)-5,7-дигидро-6H-пироло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 47, (1,08 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (1,99 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид, таким образом, разделяя смесь. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Гексан добавляли к остатку, и полученный выпавший порошок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,09 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9H, c), 3,36 (3H, м), 4,77-4,90 (4Н, м), 8,77 (1/2H, c), 8,81 (1/2H, c).

MS (FAB) m/z: 300 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 49] трет-бутиловый эфир 2-циано-5,7-дигидро-6H-пироло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 48, (1,05 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляли цианид тетрабутиламмония (1,04 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 н. гидроксид натрия. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:ацетон = 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (776 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, c), 4,70-4,85 (4Н, м), 8,68-8,77 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 247 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 50] 6-(трет-бутил) 2-метиловый эфир 5,7-дигидро-6H-пироло[3,4-d]пиримидин-2,6-дикарбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 49, (776 мг) в метаноле (10 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (2,20 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (1,37 г) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли, добавляя метиленхлорид и насыщенный солевой раствор. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 3:97) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (317 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9H, c), 4,09 (3H, c), 4,75-4,85 (4Н, м), 8,81(1/2H, c), 8,85(1/2H, c).

MS (FAB) m/z: 280 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 51] литиевая соль 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоновой кислоты

1) 4,5-Бис(бромметил)тиазол (600 мг), полученный в стадии 1) ссылочного примера 43 растворяли в этаноле (20 мл), и к раствору добавляли гидрохлорид 1,2-диметилгидразина (294 мг) при охлаждении льдом, затем одной порцией добавляли триэтиламин (1,23 мл). Смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем при 50°C в течение 30 минут. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением, таким образом, 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазина (90 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (3H, c), 2,56 (3H, c), 3,92 (2H, c), 4,06 (2H, ушир.с), 8,68 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 170 (M+H)⁺.

2) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 5, из 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазина получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28 (3H, c), 2,39 (3H, c), 3,66 (2H, ушир.с), 3,88 (2H, ушир.с).

[Ссылочный пример 52] 4-нитрофениловый эфир 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты

5-Хлориндол-2-карбоновой кислоты (20 г) суспендировали в метиленхлориде (1500 мл), и к суспензии добавляли N,N-диметилформамид (2 мл) и затем по каплям добавляли тионилхлорид (11 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (1000 мл). К раствору добавляли триэтиламин (84,7 мл) при охлаждении льдом, и к этой смеси добавляли п-нитрофенол (14,2 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли, добавляя этилацетат и 0,2 н. соляную кислоту. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (29,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35 (1H, дд, J=9,0, 1,7 Гц), 7,39-7,42 (2H, м), 7,45 (2H, дд, J=7,3, 1,7 Гц), 7,73 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,35 (2H, дд, J=7,3, 1,7 Гц), 9,09 (1H, ушир.с).

MS (FD) m/z: 316 (M⁺).

[Ссылочный пример 53] 6-хлор-2-хинолинкарбонитрил

6-Хлорхинолин (2,50 г) растворяли в метиленхлориде (25 мл), и к раствору добавляли м-хлорпербензойную кислоту (3,71 г) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь, полученную таким образом, разбавляли метиленхлоридом, и разбавленную смесь промывали водным раствором тиосульфата натрия и водным раствором гидроксида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток растворяли в метиленхлориде (40 мл). К раствору добавляли цианид триметилсилила (2,0 мл) и хлорид N,N-диметилкарбамоила (1,50 мл), и смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 9 часов. К полученной смеси добавляли дополнительное количество цианид триметилсилила (1,0 мл) и хлорид N,N-диметилкарбамоила (0,80 мл), и смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную смесь разбавляли метиленхлоридом, и к ней добавляли 10% водный раствор карбоната калия (40 мл) и затем перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли метиленхлорид. Полученный остаток собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,77 г). Более того, фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,80 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,94 (1H, дд, J=9,0, 2,2 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,63 (1H, д, J=8,5 Гц).

MS (FAB) m/z: 189 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 54] 6-хлор-2-хинолинкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 53, (1,73 г) растворяли в концентрированной соляной кислоте (40 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Затем полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,81 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,87 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,10-8,20 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,52 (1H, д, J=8,5 Гц).

MS (FAB) m/z: 208 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 55] метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-(формиламино)пропионовой кислоты

Гидрохлорид (±)-(4-хлорфенил)аланинметилового эфира (2,00 г) суспендировали в метиленхлориде (20 мл), и к суспензии добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,60 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,23 г), N-метилморфолин (1,90 мл) и муравьиную кислоту (0,30 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут. Затем добавление муравьиной кислоты (0,30 мл) и последующее перемешивание в течение 15 минут повторяли 3 раза. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 40:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,21 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,10 (1H, дд, J=13,9, 5,6 Гц), 3,18 (1H, дд, J=13,9, 5,9 Гц), 3,75 (3H, c), 4,95 (1H, м), 6,07 (1H, ушир), 7,05 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,18 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 242 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 56] метиловый эфир 7-хлор-3-изохинолинкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 55, (1,45 г) растворяли в метиленхлориде (40 мл) и по каплям добавляли оксалил хлорид (0,57 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли хлорид железа (1,17 г) при наружной температуре -10°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. К полученной смеси добавляли 1 н. соляную кислоту, и смесь разбавляли метиленхлоридом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток растворяли в метаноле (38 мл). К раствору добавляли концентрированную серную кислоту (2 мл), и смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагировали метиленхлоридом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1 → этилацетат) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,25 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,07 (3H, c), 7,74 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,59 (1H, c), 9,28 (1H, c).

[Ссылочный пример 57] гидрохлорид 7-хлор-3-изохинолинкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 56, (0,23 г) растворяли в концентрированной соляной кислоте (10 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,21 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,96 (1H, м), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,44 (1H, c), 8,72 (1H, c), 9,45 (1H, д, J=6,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 208 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 58] (3R)-1-бензил-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}пирролидин

(3R)-1-Бензил-3-гидроксипирролидин (500 мл) и имидазол (466 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл), и к раствору добавляли хлорид трет-бутилдифенилсилила (1,57 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 9 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток разделяли, добавляя метиленхлорид и воду. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,27 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9H, c), 1,70-1,85 (1H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,45-2,65 (3H, м), 2,70-2,80 (1H, м), 3,50-3,70 (2H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 7,20-7,45(11H, м), 7,60-7,70 (4Н, м).

MS (ESI) m/z: 416 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 59] N-[(1R^*,2S^*)-2-аминоциклопропил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

К раствору гидрохлорида цис-1,2-циклопропандиамина (J. Med. Chem., vol. 41, pp. 4723-4732 (1998)) (405 мг) и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (546 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазол (377 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (642 мг) и диизопропилэтиламин (1,95 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 50 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к ней добавляли метиленхлорид (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл). Бесцветный твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат разделяли, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 100:7 → 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (110 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,44 (1H, дд, J=10,7, 4,4 Гц), 1,11 (1H, дд, J=14,0, 7,4 Гц), 2,63-2,70 (1H, м), 3,07-3,16 (1H, м), 6,77 (1H, c), 6,97 (1H, ушир.с), 7,23 (1H, дд, J=8,9, 1,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,60 (1H, c), 9,32 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 250 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 60] N-[(1R^*,2S^*)-2-аминоциклобутил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 59, из гидрохлорида цис-1,2-циклобутандиамина получали соединение, указанное в заголовке (J, Am. Chem. Soc., vol. 64, pp. 2696-2700 (1942)).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-2,20 (4Н, м), 3,52-3,62 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 7,19 (1H, c), 7,42 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,36 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,77 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 264 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 61] трет-бутиловый эфир (1R^*,2R^*)-2-аминоциклопентилкарбаминовой кислоты

В метиленхлориде (10 мл) растворяли (±)-транс-1,2-циклопентандиамин (WO 98/30574) (692 мг), и к раствору добавляли триэтиламин (1,1 мл) и 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил (493 мг) при 0°C и затем перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляли дополнительное количество 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрила (493 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду для разделения смеси. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 9:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (395 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-1,40 (2H, м), 1,49 (9H, c), 1,59-1,77 (2H, м), 1,92-2,08 (1H, м), 2,10-2,17 (1H, м), 2,98 (1H, кв., J=7,2 Гц), 3,48-3,53 (1H, м), 4,49 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 201 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 62] гидрохлорид N-[(1R^*,2R^*)-2-аминоциклопентил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Соединение, полученное в ссылочном примере 61, (175 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), и к раствору добавляли литиевую соль 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (чистота 90%, 258 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (252 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (60 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с помощью насоса, и остаток разделяли, добавляя метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 47:3). Полученное светло-желтое маслянистое вещество растворяли в соляной кислоте-этаноле (5 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К нему добавляли этилацетат, и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и полученный осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (120 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63-1,73 (4Н, м), 1,99-2,06 (2H, м), 2,91 (3H, c), 3,09-3,14 (1H, м), 3,25-3,70 (4Н, м), 4,27-4,32 (1H, м), 4,42-4,46 (1H, м), 4,68-4,71 (1H, м), 8,20-8,23 (3H, м), 9,09 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,82-12,01 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 281 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 63] гидрохлорид N-[(1R^*,2R^*)-2-аминоциклопентил]-5-хлор-1H-индол-2-карбоксамид

Соединение, полученное в ссылочном примере 61, (1,40 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл), и к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (1,64 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,68 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (473 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный осадок собирали фильтрацией, и осадок промывали этилацетатом, метиленхлоридом и метанолом. Параллельно с этим фильтрат разделяли, и органический слой отделяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 19:1) с получением, таким образом, светло-желтого твердого продукта. Этот светло-желтый продукт объединяли с осадком, собирая вышеописанной фильтрацией, и эту смесь растворяли в метиленхлориде (10 мл). К ней добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли метиленхлорид и 1 н. водный раствор гидроксида натрия. Полученный осадок собирали фильтрацией. Органический слой фильтрата отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. К раствору добавляли осадок, собранный вышеописанной фильтрацией, и к нему добавляли 4 н. раствор HCl-диоксана (20 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и затем к остатку добавляли метиленхлорид (10 мл) и 4 н. раствор HCl-диоксана (10 мл), растворитель снова отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и полученный осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,83 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,75 (4Н, м), 2,05-2,10 (2H, м), 3,49 (1H, кв., J=7,6 Гц), 4,27 (4Н, квинтет, J=7,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1H, c), 7,42 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, c), 8,24 (3H, ушир.с), 8,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 11,91 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 278 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 64] трет-бутиловый эфир (1R^*,2R^*)-2-аминоциклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 61, из (±)-транс-1,2-циклогександиамина получали соединение, указанное в заголовке.

Т.пл. 79-81°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,34 (4Н, м), 1,45 (9H, c), 1,68-1,75 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,32 (1H, дт, J=10,3, 3,9 Гц), 3,08-3,20 (1H, м), 4,50 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 65] соль трифторуксусной кислоты (и гидрохлорид) N-[(1R^*,2R^*)-2-аминоциклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 62, из соединения, полученного в ссылочном примере 64, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,80(7H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,97 (3H, c), 3,00-3,20 (3H, м), 3,63 (2H, ушир.с), 3,72-3,88 (1H, м), 4,61 (2H, ушир.с), 7,98 (3H, c), 8,89 (1H, д, J=9,2 Гц).

MS (FAB) m/z: 295 (M+H)⁺.

Те же способом, который описан выше, также получали гидрохлорид.

[Ссылочный пример 66] трет-бутиловый эфир (1R^*,2S^*)-2-аминоциклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 61, из цис-1,2-циклогександиамина получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,70 (17Н, м), 2,98-3,05 (1H, м), 3,60 (1H, ушир.с), 4,98 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 67] гидрохлорид (и соль трифторуксусной кислоты) N-[(1R^*,2S^*)-2-аминоциклогексил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 62, из соединения, полученного в ссылочном примере 66, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,90(8H, м), 2,92 (3H, c), 3,05-3,79 (5Н, м), 4,23 (1H, ушир.с), 4,34-4,79 (2H, м), 8,01-8,34 (3H, м), 8,30-8,49 (1H, м), 11,90-12,30 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 295 (M+H)⁺.

Те же способом, который описан выше, также получали соль трифторуксусной кислоты.

[Ссылочный пример 68] трет-бутиловый эфир (1R^*,2R^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 64, (3,00 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (2,88 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,08 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,95 г) при комнатной температуре, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли метиленхлорид (30 мл), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл) и воду (150 мл). Полученный бесцветный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,21 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,45 (4Н, м), 1,21 (9H, c), 1,68 (2H, д, J=8,1 Гц), 1,86 (2H, т, J=16,2 Гц), 3,22-3,42 (1H, м), 3,69 (1H, ушир.с), 6,66 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,02 (1H, c), 7,15 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,73 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 69] гидрохлорид N-[(1R^*,2R^*)-2-аминоциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 68, (5,18 г) в метиленхлориде (100 мл) добавляли раствор HCl-этанола (100 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир (300 мл). Полученный бесцветный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,30 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,36 (2H, м), 1,36-1,50 (2H, м), 1,60 (2H, ушир.с), 1,90 (1H, д, J=13,0 Гц), 2,07 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,06 (1H, ушир.с), 3,83-3,96 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, c), 8,00 (3H, ушир.с), 8,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,86 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 292 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 70] трет-бутиловый эфир (1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 68, из соединения, полученного в ссылочном примере 66, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,45(11H, м), 1,45-1,70 (4Н, м), 1,70-1,85 (2H, м), 3,76 (1H, ушир.с), 4,08 (1H, ушир.с), 6,64 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, c), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,85 (1H, д, J=6,9 Гц), 11,80 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 71] гидрохлорид N-[(1R^*,2S^*)-2-аминоциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, из соединения, полученного в ссылочном примере 70, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,50 (2H, м), 1,55-1,95 (6Н, м), 3,41 (1H, ушир.с), 4,32 (1H, ушир.с), 7,19 (1H, дд, J=8,7, 2,0 Гц), 7,33 (1H, c), 7,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,60-7,90 (4Н, м), 8,17 (1H, д, J=7,1 Гц), 11,91 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 292 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 72] (1R^*, 2R^*)-1,2-циклогептандиол

Маленькими порциями в 30% перекись водорода (45 мл) и 88% муравьиную кислоту (180 мл) добавляли циклогептен (3,85 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 1 часа при 40-50°C и затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли 35% водный раствор гидроксида натрия с получением, таким образом, щелочной смеси. Полученную смесь перемешивали при 40-50°C в течение 10 минут, и к смеси добавляли этилацетат для разделения смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом 4 раза. Органические слои объединяли, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,56 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,56 (6Н, м), 1,63-1,70 (2H, м), 1,83-1,91 (2H, м), 2,91 (2H, ушир.с), 3,40-3,44 (2H, м).

MS (FAB) m/z: 131 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 73] гидрохлорид (1R^*,2R^*)-1,2-циклогептандиамина

Соединение, полученное в ссылочном примере 72, (4,56 г) растворяли в метиленхлориде (35 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (29 мл) и затем охлаждали до -78°C. К смеси по каплям добавляли хлорид метансульфонила (8,13 мл) и дополнительное количество метиленхлорида (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут и затем при 0°C в течение 1,5 часов. Воду добавляли к реакционной смеси для разделения смеси. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяли в N,N-диметилформамиде (90 мл), и к смеси добавляли азид натрия (13,65 г) и затем перемешивали при 65°C в течение 18 часов. Полученную смесь разделяли, добавляя диэтиловый эфир и воду. Слой диэтилового эфира промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяли в этаноле (70 мл), и к нему добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 4 г), и затем перемешивали в течение 4 дней в атмосфере водорода (3,5 атм). 10% Палладий на угле отфильтровали, и к фильтрату добавляли 1 н. раствор HCl-этанола (70 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток растворяли в метаноле. К раствору добавляли этилацетат, и растворитель снова отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,57 г).

¹H-ЯМР (DMSO) δ: 1,44 (4Н, ушир.с), 1,73-1,81 (6Н, м), 3,43 (2H, ушир.с), 8,63 (6Н, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 129 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 74] N-[(1R^*,2R^*)-2-аминоциклогептил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 59, из соединения, полученного в ссылочном примере 73, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,49-1,52 (4Н, м), 1,72-1,91 (6Н, м), 4,04-4,10 (1H, м), 7,17-7,23 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,96 (2H, ушир.с), 8,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,89 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 306 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 75] (1R^*,2S^*)-1,2-циклооктандиол

Циклооктан (4,41 г) растворяли в ацетонитриле (45 мл) и воде (15 мл), и к раствору добавляли N-метилморфолин N-оксид (5,15 г), микроинкапсулированный тетраоксид осмия (1 г, 10% содержание тетраоксида осмия) и затем перемешивали при 40-50°C в течение 21 часов. Нерастворимый микроинкапсулированный осмий отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,97 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-1,58 (6Н, м), 1,64-1,75 (4Н, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,28 (2H, д, J=2,9 Гц), 3,90 (2H, д, J=8,3 Гц).

MS (FAB) m/z: 145 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 76] (1R^*,2S^*)-1,2-диазидоциклооктан

Цис-1,2-циклооктандиол (4,82 г) растворяли в метиленхлориде (60 мл), и к смеси добавляли триэтиламин (27,7 мл). Затем реакционный сосуд очищали аргоном, реакционную смесь охлаждали до -78°C и по каплям добавляли хлорид метансульфонила (7,7 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем при 0°C в течение 1 часа. Воду добавляли к реакционной смеси для разделения смеси. Органический слой промывали водой, 0,5 н. водным раствором соляной кислоты, водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (80 мл), добавляли азид натрия (13,0 г) и затем перемешивали при 65°C в течение 19 часов. Реакционную смесь разделяли, добавляя диэтиловый эфир и воду. Слой диэтилового эфира промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 6:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,85 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49-1,64 (6Н, м), 1,67-1,78 (2H, м), 1,81-1,97 (4Н, м), 3,74-3,76 (2H, м).

[Ссылочный пример 77] гидрохлорид (1R^*,2S^*)-1,2-циклооктандиамина

Соединение, полученное в ссылочном примере 76, (4,85 г) растворяли в этаноле (55 мл), и к смеси добавляли 10% палладий на угле (50% содержание воды, 3,0 г), и затем перемешивали в течение 21 часов в атмосфере водорода (4,5 атм). Катализатор отфильтровывали, и к фильтрату добавляли 1 н. раствор HCl-этанола (50 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,14 г).

¹H-ЯМР (DMSO) δ: 1,51 (6Н, ушир.с), 1,69 (2H, ушир.с), 1,79-1,99 (4Н, м), 3,68-3,70 (2H, м), 8,66 (6Н, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 143 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 78] N-[(1R^*,2S^*)-2-аминоциклооктил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 59, из соединения, полученного в ссылочном примере 77, получали соединение, указанное в заголовке.

MS (ESI) m/z: 320 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 79] (1R^*,2R^*)-4-метокси-1,2-циклопентандиол (смесь стереоизомеров 4-положения)

К раствору 3-циклопентен-1-ола (1,68 г) и метилйодида (1,25 мл) в тетрагидрофуране (20 мл), небольшими порциями добавляли 60% гидрид натрия (800 мг) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли, добавляя воду и диэтиловый эфир, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении при охлаждении льдом с получением, таким образом, сырого 4-метокси-1-циклопентен.

К полученному таким образом 4-метокси-1-циклопентену добавляли 88% муравьиную кислоту (90 мл) и 30% перекись водорода (3,17 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 35% водный раствор гидроксида натрия с получением, таким образом, щелочной реакционной смеси, и затем перемешивали при 50°C в течение 10 минут. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,21 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (2H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 3,28 (3H, c), 3,90-4,00 (2H, м), 4,26 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 80] (1R^*,2R^*)-1,2-диазидо-4-метоксициклопентан (смесь стереоизомеров 4-положения)

Соединение, полученное в ссылочном примере 79, (1,21 г) и триэтиламин (7,66 мл) растворяли в метиленхлориде (20 мл), и к раствору по каплям добавляли хлорид метансульфонила (2,13 мл) при -78°C в течение 20 минут. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 80 минут с получением, таким образом, сырого (1R^*,2R^*)-1,2-бис(метансульфонилокси)-4-метоксициклопентана. Этот сырой продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), и к раствору добавляли азид натрия (3,57 г) и затем перемешивали при 65°C в течение 22 часов, и добавляли дополнительное количество азида натрия (3,57 г) и затем перемешивали при 70°C в течение 2 дней. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться, смесь разделяли, добавляя воду и диэтиловый эфир, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (584 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,80 (2H, м), 2,05-2,18 (1H, м), 2,25-2,40 (1H, м), 3,21 (3H, c), 3,55-3,65 (1H, м), 3,75-3,90 (2H, м).

[Ссылочный пример 81] (1R^*,2R^*)-4-метокси-1,2-циклопентандиамин гидрохлорид (смесь стереоизомеров 4-положения)

Соединение, полученное в ссылочном примере 80, (584 мг) растворяли в этаноле и добавляли 10% палладий на угле (321 мг). Реакционную смесь подвергали гидролизу при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении в течение 2 дней. Катализатор отфильтровали, и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли 1 н. раствор HCl-этанола и этилацетат, и смесь концентрировали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (488 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,83 (1H, м), 1,91-2,03 (1H, м), 2,07-2,18 (1H, м), 2,37-2,50 (1H, м), 3,19 (3H, c), 3,55-3,75 (2H, ушир), 3,85-3,95 (1H, м), 8,60-8,90 (6Н, ушир).

MS (ESI) m/z: 261(2M+H)⁺.

[Ссылочный пример 82] N-[(1R^*,2R^*)-2-амино-4-метоксициклопентил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (смесь стереоизомеров 4-положения)

Соединение, полученное в ссылочном примере 81, (470 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (5 мл), и к суспензии добавляли триэтиламин (0,966 мл) и п-нитрофениловый эфир 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (805 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток разделяли, добавляя метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:9) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (268 мг).

[Ссылочный пример 83] (1R^*,2R^*)-4-[(бензилокси)метил-1,2-циклопентандиол (смесь стереоизомеров 4-положения)

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 79, 4-гидроксиметил-1-циклопентен (J. Heterocycl. Chem., vol. 26, p. 451 (1989)) бензилировали бензилбромидом, и бензилированное соединение взаимодействовало с муравьиной кислотой-перекисью водорода с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,52 (1H, м), 1,77-1,85 (1H, м), 1,89-1,97 (1H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 3,40-3,50 (2H, м), 3,89 (1H, ушир.с), 4,08 (1H, ушир.с), 4,54 (2H, c), 7,27-7,39 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 223 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 84] (1R^*,2R^*)-4-[(бензилокси)метил]-1,2-циклопентандиамин (смесь стереоизомеров 4-положения)

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 80, из соединения, полученного в ссылочном примере 83, получали (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-1,2-диазидоциклопентан. Это соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки и тем же способом, который использовали в ссылочном примере 81, из соединения, полученного выше, получали соединение, указанное в заголовке.

[Ссылочный пример 85] N-{(1R^*,2R^*)-2-амино-4-[(бензилокси)метил]циклопентил}-5-хлориндол-2-карбоксамид (смесь стереоизомеров 4-положения)

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 59, из соединения, полученного в ссылочном примере 84, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07-1,15 (0,5H, м), 1,26-1,35 (0,5H, м), 1,47-1,55 (0,5H, м), 1,61-1,79 (1H, м), 1,83-1,92 (0,5H, м), 1,99-2,10 (0,5H, м), 2,12-2,20 (0,5H, м), 2,27-2,40 (1H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 3,33-3,39 (2H, м), 3,81-3,92 (1H, м), 4,48 (2H, c), 7,13-7,20 (2H, м), 7,22-7,39 (5Н, м), 7,43 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,34 (1H, т, J=7,1 Гц).

MS (FAB) m/z: 398 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 86] этиловый эфир (1R^*,3R^*,6S^*)-7-оксабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоновой кислоты

(1R^*,4R^*,5R^*)-4-Йод-6-оксабицикло[3,2,1]октан-7-он (J. Org. Chem., том 61, стр. 8687 (1996)) (14,3 г) растворяли в этаноле (130 мл), и к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (34,5 мл) при охлаждении льдом, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и воду добавляли к остатку. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 83:17) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,54 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,50-1,70 (2H, м), 1,71-1,82 (1H, м), 2,08-2,28 (4Н, м), 3,16 (2H, c), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц).

[Ссылочный пример 87] этиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 86, (13,6 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл), и к раствору последовательно добавляли хлорид аммония (6,45 г) и азид натрия (7,8 г) при комнатной температуре и затем перемешивали при 75°C в течение 12 часов. Полученную смесь концентрировали до приблизительно одной трети объема от первоначального, и полученную смесь разбавляли водой и этилацетатом и затем перемешивали в течение 3 минут. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (15,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,37-1,67 (2H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,04-2,18 (2H, м), 2,32-2,43 (1H, м), 2,68-2,78 (1H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 4,17 (2H, кв., J=7,1 Гц).

[Ссылочный пример 88] этиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 87, (100 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (133 мг) растворяли в этилацетате (12 мл), и к смеси добавляли каталитическое количество 10% палладия на угле и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в потоке водорода. Затем нерастворимое вещество отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (145 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,45 (9H, c), 1,38-1,57 (2H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,29-2,39 (2H, м), 2,61-2,68 (1H, м), 3,25-3,66 (3H, м), 4,17 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,53 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 89] этиловый эфир (1R^*,3S^*,4R^*)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты и этиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 88, (16 г) и триэтиламин (38 мл) растворяли в метиленхлориде (150 мл) и затем раствор охлаждали до -78°C, к смеси по каплям добавляли хлорид метансульфонила (13 мл) при той же температуре и затем перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. Полученную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси, полученной таким образом, добавляли 0,1 н. HCl, и смесь разбавляли метиленхлоридом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, сырого этилового эфира (1R^*,3S^*,4S^*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоновой кислоты.

Полученный таким образом продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл), и к нему добавляли азид натрия (18 г) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 12 часов. Полученную смесь концентрировали до приблизительно одной трети первоначального объема, и полученную смесь разбавляли водой и этилацетатом и затем перемешивали в течение 3 минут. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, (1R^*,3S^*,4R^*)-изомера (6,74 г) и (1R^*,3S^*,4S^*)-изомера (1,32 г) соединения, указанного в заголовке.

(1R^*,3S^*,4R^*)-изомер:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,45 (9H, c), 1,38-2,33 (6Н, м), 2,57-2,68 (1H, м), 3,77-4,20 (4Н, м), 4,63 (1H, ушир.с).

(1R^*,3S^*,4S^*)-изомер:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,46 (9H, c), 1,53-2,30 (6Н, м), 2,50-2,65 (1H, м), 3,42-3,72 (2H, м), 4,15 (2H, кв.J=7,1 Гц), 4,67 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 90] этиловый эфир (1R^*,3S^*,4R^*)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Этиловый эфир (1R^*,3S^*,4R^*)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (5,4 г), полученный в ссылочном примере 89, растворяли в смеси растворителей этанола (10 мл) и этилацетата (10 мл), добавляли каталитическое количество 10% палладия на угле и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в потоке водорода. Затем нерастворимое вещество отфильтровали, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,7 г).

[Ссылочный пример 91] этиловый эфир (1R^*,3S^*,4R^*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 90, (4,62 г) растворяли в метиленхлориде (50 мл), и к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (3,63 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,43 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,45 г) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли 0,1 н. водный раствор HCl, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 2:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,3 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,43 (9H, c), 1,35-2,46(7H, м), 3,91-4,02 (1H, м), 4,10-4,22 (2H, м), 4,79 (1H, ушир.с), 6,79 (1H, c), 7,18-7,40 (2H, м), 7,59 (1H, c), 8,00 (1H, ушир.с), 9,13 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 92] этиловый эфир (1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоновой кислоты

(1S,4S,5S)-4-Йод-6-оксабицикло[3,2,1]октан-7-он (J. Org. Chem., том 61, стр. 8687 (1996)) (89,3 г) суспендировали в этаноле (810 мл), и к суспензии добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (213 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду. Смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом, и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 17:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (41,3 г).

[α]_D ²⁵=-58°(c=1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 93] этиловый эфир (1S,3R,4R)-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 92, (41 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (300 мл), и к раствору последовательно добавляли хлорид аммония (19,3 г) и азид натрия (23,5 г) при комнатной температуре и затем перемешивали при 76°C в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток объединяли с твердым веществом, полученным при вышеописанной фильтрации, и смесь, полученную таким образом, растворяли в воде. Раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (51,5 г).

[α] _D ²⁵=+8°(c=1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 94] этиловый эфир (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 93, (51,2 г) и ди-трет-бутил дикарбонат (68,1 г) растворяли в этилацетате (1000 мл), добавляли 5% палладий на угле (5,0 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода под давлением 7 кг/см². Затем нерастворимое вещество отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1 → 3:1), затем осаждали добавлением гексана с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (46,9 г).

[α] _D ²⁵= +25°(c=1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 95] этиловый эфир (1S,3R,4S)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты и этиловый эфир (1S,3R,4R)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 94, (53,5 г) и триэтиламин (130 мл) растворяли в метиленхлориде (500 мл) и по каплям добавляли хлорид метансульфонила (42 мл) при температуре от -10 до -15°C в течение 20 минут, затем перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, и полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и к ней по каплям добавляли 0,5 н. HCl (800 мл) и затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, сырого этилового эфира (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоновой кислоты.

Сырой продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (335 мл), и добавляли азид натрия (60,5 г), и затем перемешивали при температуре от 67 до 75°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, упаривая 250 мл растворителя. Остаток объединяли с твердым веществом, собранным вышеописанной фильтрацией, и смесь, полученную таким образом, растворяли в воде, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, (1S,3R,4S)-изомера (18,4 г) соединения, указанного в заголовке, и (1S,3R,4R)-изомера (3,3 г) соединения, указанного в заголовке.

(1S,3R,4S)-изомер: [α] _D ²⁵= +62°(c=1,0, хлороформ).

(1S,3R,4R)-изомер: [α] _D ²⁵= -19°(c=1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 96] этиловый эфир (1S,3R,4S)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 95, (4,0 г) растворяли в смеси растворителей этанола (150 мл) и этилацетата (150 мл), и добавляли 5% палладий на угле (0,5 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов в атмосфере водорода (5 кг/см²). Затем нерастворимое вещество отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,2 г).

[Ссылочный пример 97] этиловый эфир (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 96, (4,2 г) растворяли в метиленхлориде (50 мл), и к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (3,33 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазол (2,52 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (3,15 г) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли 0,1 н. водный раствор HCl, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,36 г).

[α] _D= -27°(c=1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 98] этиловый эфир (1R^*,3S^*,4R^*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 91, из соединения, полученного в ссылочном примере 90, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, получали соединение, указанное в заголовке.

[Ссылочный пример 99] бензиловый эфир 3-циклогексен-1-карбоновой кислоты

(±)-3-Циклогексен-1-карбоновую кислоту (50 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (550 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (170 мл) и бензил бромид (61 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Воду добавляли к полученной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (70,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,76 (1H, м), 2,00-2,13 (3H, м), 2,27-2,29 (2H, м), 2,58-2,65 (1H, м), 5,13 (2H, c), 5,66 (2H, ушир.с), 7,29-7,38 (5Н, м).

[Ссылочный пример 100] бензиловый эфир (1R^*,3S^*,6S^*)-7-оксабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 99, (40 г) растворяли в метиленхлориде (500 мл) и добавляли м-хлорпербензойную кислоту (86 г) при охлаждении льдом, и затем перемешивали в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 20 минут. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствора гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:9) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (23,4 г) и бензилового эфира (1R^*,3R^*,6S^*)-7-оксабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоновой кислоты (12,1 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39-1,49 (1H, м), 1,75-1,82 (1H, м), 1,90-2,04 (3H, м), 2,30 (1H, дд, J=14,9, 4,9 Гц), 2,54-2,61 (1H, м), 3,12-3,14 (1H, м), 3,22-3,24 (1H, м), 5,12 (2H, c), 7,30-7,39 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 233 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 101] бензиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-4-азидо-3-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 100, (52,3 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (1000 мл), и к раствору добавляли хлорид аммония (21,9 г) и азид натрия (18,1 г) и затем перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (61,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51-1,66 (2H, м), 1,91-1,98 (1H, м), 2,07-2,10 (1H, м), 2,27-2,32 (1H, м), 2,51-2,52 (1H, м), 2,81-2,86 (1H, м), 3,30-3,36 (1H, м), 3,70-3,75 (1H, м), 5,13 (2H, c), 7,30-7,39 (5Н, м).

[Ссылочный пример 102] бензиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 101, (5,27 г) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл), и к раствору добавляли трифенилфосфин (5,53 г) и воду (0,55 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (4,82 г), и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,22 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,59-1,66 (2H, м), 1,88-2,00 (2H, м), 2,29-2,32 (1H, м), 2,80-2,85 (1H, м), 3,02 (1H, ушир.с), 3,42 (1H, ушир.с), 3,59-3,65 (1H, м), 4,56 (1H, ушир.с), 5,12 (2H, кв., J=12,5 Гц), 7,30-7,38 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 103] метиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 102, (2,54 г) растворяли в этилацетате (15 мл), добавляли каталитическое количество 10% палладия на угле и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в потоке водорода. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, (1R^*,3S^*,4S^*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масляного вещества. Это маслянистое вещество растворяли в смеси растворителей метанола (8 мл) и толуола (15 мл), и к раствору добавляли 2 н. раствор триметилсилилдиазометана в гексане (10 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,82 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,36-2,32(7H, м), 2,74-2,82 (1H, м), 3,04 (1H, ушир.с), 3,33-3,47 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,68 (3H, c), 4,56 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 274 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 104] метиловый эфир (1R^*,3R^*,4S^*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты и метиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 103, (1,81 г) растворяли в метиленхлориде (36 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (4,6 мл) и хлорид метансульфонила (1,63 мл) при -78°C. Затем 30 минут реакционную смесь нагревали до 0°C, и дополнительное перемешивание продолжали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли 1 н. HCl, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, сырого метилового эфира (1R^*,3S^*,4S^*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоновой кислоты.

Этот сырой продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (23 мл), и добавляли азид натрия (1,29 г), и затем перемешивали при 70°C в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:17) с получением, таким образом, метилового эфира (1R^*,3S^*,4S^*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)-амино]циклогексанкарбоновой кислоты (85 мг) и метилового эфира (1R^*,3R^*,4S^*)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоновой кислоты (590 мг).

(1R^*,3R^*,4S^*)-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,35-2,35 (7H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 3,73 (3H, c), 3,67-3,84 (2H, м), 4,70 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

(1R^*,3S^*,4S^*)-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,56-2,25 (7H, м), 2,68-2,80 (1H, м), 3,70 (3H, c), 3,48-3,68 (2H, м), 4,56 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 105] метиловый эфир (1R^*,3R^*,4S^*)-3-амино-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

(1R^*,3R^*,4S^*)-соединение (230 мг), полученное в ссылочном примере 104, растворяли в этилацетате (8 мл), и к нему добавляли каталитическое количество 10% палладия на угле и затем перемешивали в течение 20 часов в потоке водорода. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (220 мг).

[Ссылочный пример 106] метиловый эфир (1R^*,3R^*,4S^*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 91, из соединения, полученного в ссылочном примере 105, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,53-1,95 (5Н, м), 2,17-2,24 (1H, м), 2,50 (3H, c), 2,50-2,53 (1H, м), 2,80-2,96 (4Н, м), 3,67 (3H, c), 3,69-3,74 (1H, м), 4,10 (2H, ушир.с), 4,88 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 453 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 107] метиловый эфир (1R^*,3R^*,4S^*)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклогексанкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 91, из соединения, полученного в ссылочном примере 105, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (9H, c), 1,42-2,47 (6Н, м), 2,78-2,88 (1H, м), 3,70 (3H, c), 3,86-4,15 (2H, м), 4,65-4,75 (1H, м), 6,86 (1H, ушир.с), 7,18-7,38 (2H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 8,32 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 108] бензиловый эфир (1S,3R,6R)-7-оксабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоновой кислоты

1) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 99, из (1R)-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты получали бензиловый эфир (1R)-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (J. Am. Chem. Soc, том 100, стр. 5199 (1978)).

2) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 100, из полученного таким образом продукта, получали соединение, указанное в заголовке.

MS (FAB) m/z: 233 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 109] бензиловый эфир (1R,3S,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

1) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 101, из соединения, полученного в ссылочном примере 108, получали бензиловый эфир (1R,3S,4S)-4-азидо-3-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты.

2) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 102, из полученного таким образом продукта, получали соединение, указанное в заголовке.

MS (FAB) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 110] бензиловый эфир (1R,3R,4S)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 104, из соединения, полученного в ссылочном примере 109, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,52-1,66 (2H, м), 1,83-2,01 (3H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,51-2,54 (1H, м), 3,77 (2H, ушир.с), 4,70 (1H, ушир.с), 5,15 (2H, АВкв., J=12,2 Гц), 7,33-7,38 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 375 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 111] метиловый эфир (1R,3R,4S)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 110, (3,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (130 мл) и к раствору добавляли воду (16 мл) и гидроксид лития (291 мг) при охлаждении льдом. Через 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:20) с получением, таким образом, (1R,3R,4S)-3-азидо-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (3,34 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяли в метаноле (18 мл) и толуоле (64 мл), и к раствору добавляли 2 M раствор триметилсилилдиазометана в гексане (6,1 мл) при охлаждении льдом. Через 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,35 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,57-1,63 (2H, м), 1,82-1,85 (1H, м), 1,95-1,99 (2H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,48-2,51 (1H, м), 3,73 (3H, c), 3,78 (2H, ушир.с), 4,70-4,72 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 112] метиловый эфир (1R,3R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты

1) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 105, из соединения, полученного в ссылочном примере 111, получали метиловый эфир (1R,3R,4S)-3-амино-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты.

2) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 106, из продукта, полученного таким образом, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, получали соединение, указанное в заголовке.

MS (FAB) m/z: 453 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 113] трет-бутиловый эфир (1R^*,2S^*,5S^*)-5-аминокарбонил-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 91, (590 мг) растворяли в смеси растворителей этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (6 мл), добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 12 часов. Растворитель отгоняли с получением, таким образом, натриевой соли (1R^*,3S^*,4R^*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты. Это соединение суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл), и к суспензии добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (654 мг) и гидрокарбонат аммония (1 г) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 18 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 47:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (82 мг).

MS (ESI) m/z: 435 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 114] бензиловый эфир (1R,6S)-6-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-циклогексен-1-илкарбаминовой кислоты

Гидрохлорид 4-циклогексен-1,2-диамина (4,0 г) растворяли в смеси растворителей воды (20 мл) и ацетонитрила (20 мл), и к раствору добавляли бензил хлороформиат (7,66 мл) и карбонат калия (14,9 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в воду, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (8,22 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (2H, м), 2,53 (2H, д, J=17,1 Гц), 3,77 (2H, м), 5,03 (2H, кв., J=12,3 Гц), 5,09 (2H, кв., J=12,3 Гц), 5,59 (2H, c), 7,32 (10H, м).

MS (ESI) m/z: 381 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 115] бензиловый эфир (1R^*,2S^*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидроксициклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 114, (10 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (70 мл) и добавляли комплекс боран-диметил сульфид (7,4 мл) при 0°C. Смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, и затем перемешивали в течение 14 часов, и к реакционной смеси добавляли лед, таким образом, разлагая избыток борана. К полученной смеси добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (80 мл) и 30% перекись водорода (80 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (9,2 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (1H, м), 2,08 (1H, м), 2,30 (1H, м), 3,43 (2H, м), 3,73 (1H, м), 5,06 (6Н, м), 7,32 (10H, c).

MS (ESI) m/z: 399 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 116] бензиловый эфир (1R^*,2S^*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-оксоциклогексилкарбаминовой кислоты

Диметил сульфоксид (8,2 мл) добавляли к раствору оксалил хлорида (9,9 мл) в метиленхлориде (90 мл), перемешивая при -60°C. Затем одной порцией добавляли раствор соединения, полученного в ссылочном примере 115, (9,2 г) в тетрагидрофуране (90 мл). Через 1 час полученную смесь нагревали до -40°C и одной порцией добавляли триэтиламин (26 мл). Смесь, полученную таким образом, нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (8,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,27-2,43 (4Н, м), 2,78 (1H, дд, J=14,4, 3,9 Гц), 3,86 (2H, м), 5,08 (4Н, м), 5,22 (2H, м), 7,32(10H, м).

MS (ESI) m/z: 397 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 117] бензиловый эфир (1R^*,2S^*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5,5-диметоксициклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 116, (3,89 г) растворяли в смеси растворителей метанол (15 мл) и тетрагидрофуран (15 мл), и к раствору добавляли 2,2-диметоксипропан (10,7 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (187 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор концентрировали и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,54 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,41 (4Н, м), 1,93 (1H, м), 2,38 (1H, м), 3,19 (6Н, c), 3,46 (1H, м), 3,59 (1H, м), 5,03 (2H, кв., J=12,5 Гц), 5,09 (2H, кв., J=12,5 Гц), 7,32 (10H, c).

[Ссылочный пример 118] N-[(1R^*,2S^*)-2-амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид и N-[(1R^*,2S^*)-2-амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Соединение, полученное в ссылочном примере 117, (1,45 г) растворяли в метаноле (12 мл) и добавляли 10% палладий на угле (290 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Дополнительно добавляли 10% палладий на угле (290 мг) и метанол (10 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в N,N-диметилформамид (10 мл), и к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (320 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (377 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (301 мг) и N-метилморфолин (360 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 93:7), выделяя, таким образом, N-[(1R^*,2S^*)-2-амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(1R^*,2S^*)-2-амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид) (98 мг) и N-[(1R^*,2S^*)-2-амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(1R^*,2S^*)-2-амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид) (105 мг).

N-[(1R^*,2S^*)-2-амино-4,4-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,50 (2H, м), 2,06-2,10 (2H, м), 2,34 (1H, д, J=13,1 Гц), 2,78 (1H, дт, J=2,9, 13,1 Гц), 3,18 (3H, c), 3,23 (3H, c), 3,75-3,77 (1H, м), 6,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,79 (1H, c), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,53 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 352 (M+H)⁺.

N-[(1R*,2S*)-2-амино-5,5-диметоксициклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамид:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-1,87 (1H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 2,39 (1H, ушир., J=13,2 Гц), 2,86-2,90 (1H, м), 3,22-3,28(10H, м), 4,00-4,02 (1H, м), 6,77 (1H, c), 7,23 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1H, c), 9,49 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 352 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 119] бензиловый эфир (7R^*,8S^*)-7-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-илкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 116, (4,0 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл), и к раствору добавляли этиленгликоль (5,6 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (192 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,23 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,71 (4Н, м), 2,00 (1H, м), 2,11 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,73 (1H, м), 3,93 (4Н, c), 5,03 (2H, кв., J=12,2 Гц), 5,08 (2H, кв., J=12,2 Гц), 7,32 (10H, c).

MS (ESI) m/z: 441 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 120] N-[(7R^*,8S^*)-7-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид и N-[(7R^*,8S^*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 118, из соединения, полученного в ссылочном примере 119, получали N-[(7R^*,8S^*)-7-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R^*,8S^*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид) и N-[(7R^*,8S^*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R^*,8S^*)-7-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид).

N-[(7R^*,8S^*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R^*,8S^*)-7-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид):

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,81 (4Н, м), 2,11 (2H, м), 2,87 (1H, тд, J=3,9, 11,2 Гц), 3,77 (1H, м), 3,97 (4Н, c), 6,27 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,80 (1H, c), 7,24 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,61 (1H, c), 9,47(ушир.с, 1H).

MS (ESI) m/z: 350 (M+H)⁺.

N-[(7R^*,8S^*)-8-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид (или N-[(7R^*,8S^*)-7-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид):

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,96 (1H, м), 2,31 (1H, дд, J=12,9, 3,2 Гц), 2,96 (1H, м), 3,98 (1H, м), 4,02 (4Н, c), 4,12 (1H, м), 6,77 (1H, c), 7,06 (1H, ушир.с), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,49 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 121] трет-бутиловый эфир (1R,6S)-6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-циклогексен-1-илкарбаминовой кислоты

Гидрохлорид цис-4-циклогексен-1,2-диамин (4,0 г) растворяли в воде (40 мл) и ацетонитриле (40 мл), и к раствору добавляли ди-трет-бутоксикарбонат (11,8 г) и триэтиламин (12 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь выливали в воду, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Слой метиленхлорид промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,12 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (18H, c), 1,98 (2H, дд, J=9,3, 15,9 Гц), 2,48 (2H, ушир.д, J=15,9 Гц), 3,66 (2H, ушир.с), 4,88 (2H, ушир.с), 5,58 (2H, д, J=2,7 Гц).

[Ссылочный пример 122] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксициклогексилкарбаминовой кислоты (смесь стереоизомеров)

Соединение, полученное в ссылочном примере 121, (6,1 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (40 мл), и к раствору добавляли комплекс боран-диметил сульфид (2,22 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли лед, и к смеси добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и 30% перекись водорода (50 мл). Смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:2 → 2: 1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,1 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, c), 1,43 (9H, c), 1,83-1,67 (5Н, м), 2,15 (1H, м), 2,22 (1H, c), 3,34 (1H, м), 3,78 (1H, м), 4,15 (1H, c), 4,98 (1H, кв., J=9,0 Гц), 5,02 (1H, кв., J=9,0 Гц).

MS (ESI) m/z: 331 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 123] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксоциклогексилкарбаминовой кислоты

Оксалил хлорид (8,2 мл) и диметил сульфоксид (6,8 мл) растворяли в метиленхлориде (100 мл), и раствор охлаждали до -60°C. Затем одной порцией добавляли раствор соединения, полученного в ссылочном примере 122 (смесь стереоизомеров), (6,32 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и затем перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь нагревали до -40°C и добавляли триэтиламин (21 мл), нагревая до комнатной температуры. Через 3 часа смесь выливали в воду, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, c), 1,44 (9H, c), 2,24-2,36 (3H, м), 2,39-2,44 (2H, м), 2,75 (1H, дд, J=14,6, 2,9 Гц), 3,66-3,81 (2H, м), 4,95-4,90 (1H, м), 4,97-5,03 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 329 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 124] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(метоксиимино)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 123, (1,5 г) растворяли в метаноле (30 мл), и к раствору добавляли гидрохлорид o-метилгидроксиламина (572 мг) и пиридин (737 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, воду добавляли к остатку, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,52 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (18H, c), 1,64 (1H, м), 2,16 (2H, м), 2,44 (1H, м), 3,45-3,63 (3H, м), 3,82 (3H, c), 4,93 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 358 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 125] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексилкарбаминовой кислоты (стереоизомер A)

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 58, из соединения, полученного в ссылочном примере 122 (смесь стереоизомеров), получали соединение, указанное в заголовке. В то же время также получали трет-бутиловый эфир (1R^*,2S^*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксициклогексилкарбаминовой кислоты (стереоизомер B).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (9H, c), 1,39 (9H, c), 1,40 (9H, c), 1,72 (1H, м), 1,86 (1H, м), 2,13 (1H, м), 3,24 (2H, м), 3,65 (1H, м), 4,83 (1H, м), 7,37(10H, м).

[Ссылочный пример 126] бензиловый эфир (1R*,2S*)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-гидрокси-5-метилциклогексилкарбаминовой кислоты

Безводный хлорид церия (6,4 г) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) и суспензию охлаждали до -78°C в потоке аргона. к суспензии добавляли раствор метиллития (в виде 1,14 н. раствора диэтилового эфира, 22,5 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор соединения, полученного в ссылочном примере 116, (3,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C и затем перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 3% водный раствор уксусной кислоты (100 мл), добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток дважды очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = от 0:100 до 1:19) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (стереоизомер A), (780 мг) и соединения, указанного в заголовке (стереоизомер B), (1,1 г).

Стереоизомер A:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, c), 1,27-2,08 (6Н, м), 3,48 (1H, ушир.с), 3,59 (1H, ушир.с), 5,02-5,09 (5Н, м), 5,33 (1H, ушир.с), 7,30-7,32 (10H, c).

MS (FAB) m/z: 413 (M+H)⁺.

Стереоизомер B:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, c), 1,29-2,07 (6Н, м), 3,39 (1H, ушир.с), 3,82 (1H, ушир.с), 5,02-5,23 (6Н, м), 7,30 (10H, c).

MS (FAB) m/z: 413 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 127] (3R^*,4S^*)-3,4-диамино-1-метилциклогексанол (стереоизомер A)

Раствор соединения, полученного в ссылочном примере 126, (стереоизомер A) (780 мг) в метаноле (100 мл) суспендировали с 10% палладием на угле (350 мг), и суспензию перемешивали в течение 5 часов в потоке водорода. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл), и раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (стереоизомер A) (190 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, c), 1,25-2,48 (11H, м), 2,62 (1H, ушир.с), 2,78 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 128] смесь N-[(1R*,2S*)-2-амино-4-гидрокси-4-метилциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида (стереоизомер A) и N-[(1R*,2S*)-2-амино-5-гидрокси-5-метилциклогексил]-5-хлориндол-2-карбоксамида (стереоизомер A)

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 59, из соединения, полученного в ссылочном примере 127, (стереоизомер A) и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, c), 1,34-2,29 (6Н, м), 4,42-4,70 (4Н, ушир), 7,13 (2H, c), 7,50 (2H, c), 8,00 (1H, c), 11,0 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 129] трет-бутиловый эфир (1R^*,2R^*,5S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиметил)-циклогексилкарбаминовой кислоты

1) Тем же способом, который использовали в ссылочных примерах 90-91, из (1R^*,3S^*,4S^*)-изомера, полученного в ссылочном примере 89, получали этиловый эфир (1R^*,3S^*,4S^*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклогексанкарбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-1,72 (6Н, м), 2,15-2,28 (2H, м), 2,41-2,49 (1H, м), 2,85 (1H, ушир.с), 3,62-3,75 (1H, м), 3,78-3,92 (1H, м), 4,12-4,28 (2H, м), 4,56-4,63 (1H, м), 6,88 (1H, ушир.с), 7,20 (1H, дд, J=8,8 и 2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52-7,57 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,24 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)⁺.

2) Продукт, полученный таким образом, (735 мг) растворяли в метиленхлориде (10 мл), и к раствору добавляли 1 н. раствор гидрид диизобутиламмония в гексане (5 мл) при -78°C, и затем перемешивали в течение 3 часов, и затем при 0°C в течение 30 минут. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси при -78°C, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 19:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (480 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-2,30 (7H, м), 3,60-3,86 (4Н, м), 4,64 (1H, ушир.с), 6,87 (1H, c), 7,20-7,48 (3H, м), 9,15 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 422 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 130] (1R^*,3R^*,6S^*)-3-(метоксиметил)оксабицикло[4,1,0]гептан

1) (1R^*,4R^*,5R^*)-4-Йод-6-оксабицикло[3,2,1]октан-7-он (2,8 г) растворяли в смеси растворителей тетрагидрофуран (27 мл) и вода (3 мл) и добавляли концентрированную HCl (0,1 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, (1R^*,3R^*,4R^*)-3-гидрокси-4-йодциклогексанкарбоновой кислоты (3,23 г) в виде бесцветного твердого продукта.

2) Продукт, полученный в вышеуказанной реакции, (3,22 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), и к раствору добавляли комплекс боран-диметил сульфид (в виде 2 M раствора тетрагидрофурана, 47 мл) при охлаждении льдом, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток растворяли в изопропаноле (10 мл). К раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (12 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем смесь концентрировали до приблизительно одной пятой от первоначального объема, полученную смесь разбавляли водой и метиленхлоридом и затем перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:2) с получением, таким образом, (1R^*,3R^*,6S^*)-7-оксабицикло[4,1,0]гепт-3-илметанола (1,25 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

3) Продукт, полученный в вышеописанной стадии 2) реакции, (4,63 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), и к раствору добавляли бис(триметилсилил)амид калия (в виде 0,5 н. раствора толуола, 80 мл) при -78°C, затем перемешивали при той же температуре в течение 10 минут и добавляли метил йодид (2,93 мл). Полученную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. К полученной таким образом смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,7 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89-1,63 (5Н, м), 1,80-2,05 (2H, м), 1,89-3,06 (4Н, м), 3,16 (3H, c).

[Ссылочный пример 131] (1R^*,2R^*,4S^*)-2-азидо-4-(метоксиметил)циклогексанол

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 87, из соединения, полученного в ссылочном примере 130, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,70 (5Н, м), 1,77-1,95 (2H, м), 1,98-2,08 (1H, м), 3,30 (2H, д, J=6,8 Гц), 3,35 (3H, c), 3,45-3,65 (2H, м).

[Ссылочный пример 132] трет-бутиловый эфир (1R^*,2R^*,5S^*)-2-гидрокси-5-(метоксиметил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 88, из соединения, полученного в ссылочном примере 131, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-2,01(16H, м), 3,05 (1H, ушир.с), 3,32 (2H, д, J=7,1 Гц), 3,34 (3H, c), 3,44-3,62 (2H, м), 4,59 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 133] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*,5S^*)-2-азидо-5-(метоксиметил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 89, из соединения, полученного в ссылочном примере 132, получали эфир метансульфоновой кислоты, и из эфира метансульфоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,93 (16H, м), 3,27 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,32 (3H, c), 3,57-3,70 (1H, м), 3,67 (1H, ушир.с), 3,95 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 134] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*,5S^*)-2-амино-5-(метоксиметил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 90, из соединения, полученного в ссылочном примере 133, получали соединение, указанное в заголовке.

[Ссылочный пример 135] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*,5S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(метоксиметил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 91, из соединения, полученного в ссылочном примере 134, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-2,31 (16H, м), 3,14-3,30 (2H, м), 3,34 (3H, c), 3,92 (1H, ушир.с), 4,13 (1H, ушир.с), 4,88 (1H, ушир.с), 6,82 (1H, c), 7,21 (1H, ушир.д, J=8,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, c), 8,09 (1H, ушир.с), 9,42 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 436 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 136] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*,5S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиметил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 129, из соединения, полученного в ссылочном примере 91, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,78-2,30 (16H, м), 3,41-3,59 (3H, м), 3,86-3,95 (1H, м), 4,12-4,20 (1H, м), 4,82-4,91 (1H, м), 6,81 (1H, c), 7,17-7,40 (2H, м), 7,60 (1H, c), 8,03 (1H, ушир.с), 9,18 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 422 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 137] трет-бутиловый эфир (1R*,2S*,5S^*)-5-(азидометил)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 80, из соединения, полученного в ссылочном примере 136, получали соединение, указанное в заголовке.

[Ссылочный пример 138] трет-бутиловый эфир 3-циклогексен-1-илкарбаминовой кислоты

3-Циклогексен-1-карбоновую кислоту (25,3 г) растворяли в трет-бутанол (250 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (28 мл) и дифенилфосфорил азид (43,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем при 90°C в течение 2 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид). Очищенный продукт затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (24,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,45-1,60 (1H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 2,35-2,45 (1H, м), 3,78 (1H, ушир), 4,56 (1H, ушир), 5,55-5,65 (1H, м), 5,65-5,75 (1H, м).

[Ссылочный пример 139] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3,4-дигидроксициклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 138, (1,24 г) растворяли в смеси растворителей ацетонитрила (15 мл) и воды (5 мл), и к раствору добавляли N-метилморфолин N-оксид (0,90 г) и микроинкапсулированный 10% тетраоксид осмия (1 г) и затем перемешивали при приблизительно 80°C в течение 1 дня. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,28 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,30 (1/2H, м), 1,35-2,00 (15H, м), 2,15-2,30 (3/2H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 3,64 (1H, ушир), 3,75-3,90 (3/2H, м), 4,00 (1/2H, ушир).

MS (FAB) m/z: 232 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 140] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3,4-диазидоциклогексилкарбаминовой кислоты (стереоизомер A и стереоизомер B)

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 80, из соединения, полученного в ссылочном примере 139, получали соединение, указанное в заголовке (стереоизомер A и стереоизомер B).

Стереоизомер A:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,40-1,55 (1H, м), 1,55-1,80 (3H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 3,53 (1H, м), 3,59 (1H, ушир), 3,80 (1H, м), 4,70 (1H, ушир).

Стереоизомер B:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (1H, м), 1,44 (9H, c), 1,40-1,55 (1H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,21 (1H, м), 3,48 (1H, м), 3,77 (1H, ушир), 3,89 (1H, ушир), 4,34 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 141] этиловый эфир (1S,3R,4S)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 96, (3,10 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). К реакционной смеси по каплям добавляли бензилоксикарбонил хлорид (1,71 мл) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный твердый продукт собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,24 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,29-1,44 (1H, м), 1,44 (9H, c), 1,51-1,64 (1H, м), 1,72-2,10 (4Н, м), 2,27-2,43 (1H, м), 3,60-3,73 (1H, м), 4,00-4,18 (3H, м), 4,62 (1H, ушир.с), 5,01-5,13 (2H, м), 5,26 (1H, ушир.с), 7,27-7,38 (5Н, м).

[Ссылочный пример 142] (1S,3R,4S)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 141, (620 мг) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и добавляли водный раствор (10 мл) моногидрата гидроксида лития (93 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество моногидрата гидроксида лития (217 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем полученную смесь нейтрализовали 1 н. водным раствором HCl и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (600 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-2,20 (6Н, м), 1,44 (9H, c), 2,45 (1H, ушир.с), 3,60-3,80 (1H, ушир), 4,09 (1H, ушир.с), 4,66 (1H, ушир.с), 5,00-5,20 (2H, м), 5,26 (1H, ушир.с), 7,20-7,40 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 393 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 143] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 142, (600 мг) и гидрохлорид диметиламина (240 мг) суспендировали в метиленхлориде (50 мл), и добавляли подходящее количество тетрагидрофурана с получением, таким образом, растворенного твердого вещества. К раствору добавляли триэтиламин (0,41 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (422 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (338 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси дополнительно добавляли гидрохлорид диметиламина (480 мг) и триэтиламин (0,82 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду. Органический слой отделяли, и промывали 1 н. HCl и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 3:47 → 2: 23) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (620 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,50 (2H, м), 1,44 (9H, c), 1,50-2,10 (4Н, м), 2,60 (1H, ушир.т, J=11,6 Гц), 2,93 (3H, c), 3,02 (3H, c), 3,70 (1H, ушир.с), 4,14 (1H, ушир.с), 4,65 (1H, ушир.с), 5,00-5,30 (3H, м), 7,26-7,40 (5Н, м).

MS (ESI) m/z=420 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 144] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-амино-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 143, (190 г) в метаноле (8000 мл) добавляли 10% палладий на угле (57 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода под давлением 7 атм. Затем катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол, и смесь, полученную таким образом, концентрировали при пониженном давлении, добавляли гексан (2500 мл) для того, чтобы выпал осадок. Полученный твердый продукт собирали фильтрацией и сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (121 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,77 (6Н, м), 1,45 (9H, c), 2,20-2,35 (1H, ушир), 2,63-2,74 (1H, м), 2,92 (3H, c), 3,02 (3H, c), 3,02-3,11 (2H, м), 3,74-3,82 (1H, м), 4,88-5,00 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 286 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 145] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(6-хлорхинолин-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]-циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 91, из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 54, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, ушир), 1,50-1,70 (1H, м), 1,75-1,95 (2H, м), 1,95-2,25 (3H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,96 (3H, c), 3,07 (3H, c), 4,15-4,30 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 4,95 (1H, ушир), 7,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,84 (1H, c), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 475 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 146] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлорхинолин-3-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 91, из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 57, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,65 (10H, ушир), 1,75-1,90 (2H, м), 1,90-2,25 (3H, м), 2,65-2,90 (1H, ушир), 2,96 (3H, c), 3,08 (3H, c), 4,20-4,30 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 4,93 (1H, ушир), 7,68 (1H, м), 7,90 (1H, ушир), 7,99 (1H, c), 8,35-8,70 (2H, м), 9,01 (1H, ушир).

MS (FAB) m/z: 475 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 147] 2-бром-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 9, из соединения, полученного в ссылочном примере 8, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (6Н, д, J=6,5 Гц), 2,86 (4Н, c), 2,89-3,00 (1H, м), 3,70 (2H, c).

[Ссылочный пример 148] литиевая соль 5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 10, из соединения, полученного в ссылочном примере 147, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,68-2,70 (2H, м), 2,75-2,77 (2H, м), 2,87-2,93 (1H, м), 3,66 (2H, c).

[Ссылочный пример 149] 4-нитрофениловый эфир 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 52, из соединения, полученного в ссылочном примере 10, и п-нитрофенола получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,55 (3H, c), 2,88 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,06-3,12 (2H, м), 3,80 (2H, c), 7,46 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,32 (2H, д, J=9,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 320 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 150] бензиловый эфир 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты

К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (J. Org. Chem., vol. 53, pp. 3841-3843 (1981)) (995 мг) добавляли триэтиламин (2,0 мл) и бензил бромид (1,2 мл) в тетрагидрофуране (5,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали 1 н. водным раствором HCl, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:6) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (886 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,22-3,33 (3H, м), 3,37-3,48 (2H, м), 5,19 (2H, c), 7,31-7,42 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 205 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 151] бензиловый эфир 3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты

К смеси соединения, полученного в ссылочном примере 150, (781 мг), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (0,5 мл) добавляли боргидрид натрия (76 мг) при 0°C, и смесь, полученную таким образом, перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (770 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13-2,27 (3H, м), 2,55-2,71 (3H, м), 4,14-4,23 (1H, м), 5,12 (2H, c), 7,28-7,39 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 207 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 152] 3-гидроксициклобутанкарбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 151, (706 мг) в этаноле (10 мл) добавляли 10% палладия на угле (108 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрацией через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (399 мг).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 2,00-2,21 (2H, м), 2,41-2,61 (3H, м), 4,01-4,13 (1H, м).

[Ссылочный пример 153] бензиловый эфир 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 151, (317 мг) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли метил йодид (194 мл) и оксид серебра (237 мг) и затем перемешивали при 45°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество метил йодида (194 мл) и оксид серы (226 мг) и затем перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:10) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (152 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,14-2,24 (2H, м), 2,44-2,54 (2H, м), 2,59-2,72 (1H, м), 3,21 (3H, c), 3,73-3,81 (1H, м), 5,11 (2H, c), 7,22-7,39 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 221 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 154] 3-метоксициклобутанкарбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 152, из соединения, полученного в ссылочном примере 153, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,17-2,27 (2H, м), 2,48-2,58 (2H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 3,25 (3H, c), 3,76-3,86 (1H, м), 8,60-9,30 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 155] метиловый эфир 3-метокси-2-(метоксиметил)пропионовой кислоты

К раствору метилового эфира 2-(бромметил)акриловой кислоты (1,0 мл) в метаноле (10 мл) добавляли метоксид натрия (1,21 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 26 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (726 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,90-2,96 (1H, м), 3,34 (6Н, c), 3,57 (2H, дд, J=9,3, 5,9 Гц), 3,64 (2H, дд, J=9,3, 6,6 Гц), 3,73 (3H, c).

¹³C-ЯМР (CDCl₃) δ: 172,71, 70,31, 59,91, 46,49.

MS (ESI) m/z: 163 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 156] тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота

К диметиловому эфиру тетрагидро-4H-пиран-4,4-дикарбоновой кислоты (4,04 г) добавляли 20% HCl (20 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали диэтиловый эфир. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и гексан добавляли к остатку. Полученный твердый продукт собирали фильтрацией и промывали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,63 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,95 (4Н, м), 2,55-2,65 (1H, м), 3,40-3,52 (2H, м), 3,93-4,05 (2H, м).

[Ссылочный пример 157] метиловый эфир 3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2,2-диметилпропионовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 41, из метилового эфира 2,2-диметил-3-гидроксипропионовой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (9H, c), 1,20 (6Н, c), 3,64-3,68 (5Н, м), 7,38-7,44 (6Н, м), 7,63-7,65 (4Н, м).

[Ссылочный пример 158] 3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2,2-диметилпропионовой кислоты

К суспензии, содержащей трет-бутоксид калия (5,32 г) и диэтиловый эфир (100 мл), добавляли воду (0,24 мл) при охлаждении льдом. Затем смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 5 минут, добавляли соединение, полученное в ссылочном примере 157, (2,22 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и добавляли 1 н. водный раствор HCl с получением, таким образом кислой смеси. Полученную смесь 3 раза экстрагировали диэтиловым эфиром, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:6) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (735 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (9H, д, J=0,7 Гц), 1,22 (6Н, c), 3,65 (2H, c), 7,36-7,45 (6Н, м), 7,64-7,66 (4Н, м).

[Ссылочный пример 159] метиловый эфир 3-метокси-2,2-диметилпропионовой кислоты

Раствор метилового эфира 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты (25,0 г) в тетрагидрофуране (300 мл) по каплям добавляли к суспензии, содержащей гидрид натрия (в виде 60% масляной суспензии, 8,32 г) и тетрагидрофуран (100 мл), при охлаждении льдом и затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метил йодид (53,7 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Затем осторожно добавляли воду, реакционную смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученное маслянистое вещество отгоняли с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (12,8 г).

Т.кип.: 140-142°C (атмосферное давление).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (6Н, д, J=1,0 Гц), 3,33 (3H, д, J=1,0 Гц), 3,38 (2H, д, J=1,0 Гц), 3,69 (3H, д, J=1,0 Гц).

[Ссылочный пример 160] 3-метокси-2,2-диметилпропионовая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 158, из соединения, полученного в ссылочном примере 159, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (6Н, д, J=0,7 Гц), 3,38 (3H, д, J=0,7 Гц), 3,40 (2H, д, J=0,7 Гц).

[Ссылочный пример 161] 1-(метоксикарбонил)-циклопропанкарбоновая кислота

Диметиловый эфир 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты (25 г) растворяли в метаноле (250 мл). Раствор охлаждали при охлаждении льдом и по каплям добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (158 мл). Смесь, полученную таким образом, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метанол отгоняли, и остаток промывали хлороформом. Водный слой охлаждали льдом и добавляли концентрированный водный раствор HCl, доводя, таким образом, значение pH до 2. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (16,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-1,80 (2H, м), 1,82-1,88 (2H, м), 3,79 (3H, c), 12,73 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 162] метиловый эфир 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 161, (9,0 г) и триэтиламин (9,7 мл) растворяли в тетрагидрофуране (180 мл). Затем раствор охлаждали до -10°C, по каплям добавляли изобутил хлороформиат (9,1 мл) и затем перемешивали в течение 1 часа. Боргидрид натрия (7,1 г) растворяли в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (25 мл). Затем этот раствор охлаждали на льду, по каплям добавляли раствор, полученный ранее, удаляя фильтрацией нерастворимое вещество, и смесь, полученную таким образом, перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в охлажденный 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = от 1:9 до 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,25 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,87-0,93 (2H, м), 1,28-1,30 (2H, м), 3,63 (2H, c), 3,70 (3H, c).

[Ссылочный пример 163] метиловый эфир 1-(бромметил)циклопропанкарбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 162, (4,20 г) в метиленхлориде (168 мл) добавляли трифенилфосфин (10 г) и тетрабромид углерода (16 г) при комнатной температуре в атмосфере азота, и через 2 минуты добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:19) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,15 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,05 (2H, м), 1,52-1,59 (2H, м), 3,61 (2H, c), 3,73 (3H, c).

[Ссылочный пример 164] трет-бутиловый эфир (4S)-4-[(E)-3-этокси-3-оксо-1-пропенил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты

Смесь, содержащую трет-бутиловый эфир (4R)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (11,7 г), (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (20,7 г) и толуол (100 мл), перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 8:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (17 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,43-1,56 (15H, м), 3,80 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 4,09 (1H, дд, J=9,0, 6,6 Гц), 4,11-4,23 (2H, м), 4,30-4,61 (1H, м), 5,83-6,02 (1H, м), 6,74-6,89 (1H, м).

[Ссылочный пример 165] трет-бутиловый эфир (4S)-4-[1-(бензиламино)-3-этокси-3-оксопропил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты

Смесь, содержащую соединение, полученное в ссылочном примере 164, (22,2 г), бензиламин (16 г) и этанол (100 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 8:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (26 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,42-1,63 (15H, м), 2,24-2,33 (0,5H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,63-2,74 (0,5H, м), 3,41-3,52 (1H, м), 3,67-3,80 (1H, м), 3,83 (2H, c), 3,89-4,00 (1H, м), 4,03-4,22 (4Н, м), 7,23-7,45 (5Н, м).

[Ссылочный пример 166] трет-бутиловый эфир (4S)-4-(1-амино-3-этокси-3-оксопропил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 165, (13,6 г) в этаноле (200 мл) добавляли 10% палладий на угле (10 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 2 дней в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество отфильтровывали через слой целлита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (10,5 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19 (1,5Н, т, J=6,6 Гц), 1,20 (1,5Н, т, J=6,6 Гц), 1,32-1,50 (15H, м), 2,63-2,81 (2H, м), 3,22-3,34 (2H, м), 3,93 (1H, дд, J=10,0, 6,8 Гц), 4,08 (2H, кв., J=6,6 Гц), 4,20-4,30 (1H, м).

[Ссылочный пример 167] трет-бутиловый эфир (4S)-4-(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-этокси-3-оксопропил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 166, (3,0 г) суспендировали в 9% водном растворе гидрокарбоната натрия (56 мл), и к суспензии по каплям добавляли раствор N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (2,3 г) в диоксане (12 мл) при охлаждении льдом. Смесь, полученную таким образом, последовательно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, смесь разбавляли этилацетатом. Разбавленную смесь промывали водой, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,48 (9H, c), 1,56 (6Н, c), 2,40-2,51 (2H, м), 2,63-2,70 (2H, м), 3,92-4,04 (1H, м), 4,06-4,10 (2H, м), 4,14-4,22 (1H, м), 5,09 (2H, c), 7,30-7,43 (5Н, м).

[Ссылочный пример 168] этиловый эфир (3S,4S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксивалериановой кислоты (соединение с низкой полярностью) и этиловый эфир (3R,4S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-гидроксивалериановой кислоты (соединение с высокой полярностью)

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 167, (30 г) в метиленхлориде (100 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (100 мл) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл). К раствору последовательно по каплям добавляли триэтиламин (20 мл) и раствор ди-трет-бутил дикарбоната (19 г) в метиленхлориде (100 мл) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, с низкой полярностью (7,6 г) и соединения, указанного в заголовке, с высокой полярностью (10 г).

Соединение с низкой полярностью:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,42 (9H, c), 2,63 (2H, д, J=4,4 Гц), 3,30-3,41 (1H, м), 3,50 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,65 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,75 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,90-4,00 (1H, м), 4,03-4,23 (2H, м), 5,12 (2H, c), 5,13-5,25 (1H, м), 5,79-6,02 (1H, м), 7,32-7,41 (5Н, м).

Соединение с высокой полярностью:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,41 (9H, c), 2,50-2,70 (2H, м), 3,20-3,31 (1H, м), 3,43-3,51 (1H, м), 3,56-3,70 (1H, м), 3,74-3,78 (1H, м), 4,00-4,19 (2H, м), 4,23-4,30 (1H, м), 4,78-4,89 (1H, м), 5,10 (2H, c), 5,56-5,67 (1H, м), 7,31-7,40 (5Н, м).

[Ссылочный пример 169] (3R, 4S)-4-[(метилсульфонил)окси]тетрагидро-3-фураниловый эфир метансульфоновой кислоты

Триэтиламин (12,0 мл) и метансульфонил хлорид (3,6 мл) последовательно по каплям добавляли к раствору 1,4-безводного эритрина (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) при охлаждении льдом, и затем перемешивали в течение 10 минут при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, и разбавленную смесь промывали 10% водным раствором HCl, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (9,2 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,15 (6Н, c), 3,99 (2H, дд, J=11,2, 2,5 Гц), 4,16 (2H, дд, J=11,2, 4,6 Гц), 5,10-5,20 (2H, м).

[Ссылочный пример 170] (3R,4S)-3,4-диазидотетрагидрофуран

Соединение, полученное в ссылочном примере 169, (9,2 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), и добавляли азид натрия (18 г), и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,83 (2H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 3,96-4,12 (4Н, м).

[Ссылочный пример 171] дигидрохлорид (3R,4S)-тетрагидро-3,4-фурандиамин

Соединение, полученное в ссылочном примере 170, (3,8 г) растворяли в этаноле (50 мл), и добавляли 10% палладий на угле (1,0 г), и затем перемешивали в течение 18 часов в атмосфере водорода. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через слой целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. HCl-этанол с получением, таким образом, гидрохлорида, и это соединение перекристаллизовывали из смеси растворителей этанола и диэтилового эфира с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,90 (2H, дд, J=9,0, 3,7 Гц), 4,01-4,13 (4Н, м), 8,84 (6Н, c).

[Ссылочный пример 172] N-[(3R^*,4S^*)-4-аминотетрагидро-3-фуранил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 171, (0,5 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) последовательно добавляли 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (0,29 г), 1-гидроксибензотриазол (0,2 г), и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,6 г) при комнатной температуре, и затем перемешивали при 50°C в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли смесью растворителей, содержащей хлороформ и метанол (9:1). Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 95:5) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,2 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-1,92 (1H, м), 3,62 (1H, дд, J=9,3, 4,2 Гц), 3,68-3,80 (2H, м), 4,06 (1H, дд, J=9,3, 5,6 Гц), 4,21 (1H, дд, J=9,3, 6,8 Гц), 4,36-4,52 (2H, м), 6,87 (1H, c), 7,24 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44-7,56 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,41 (1H, c).

[Ссылочный пример 173] трет-бутиловый эфир (4R)-4-[(E)-3-этокси-3-оксо-1-пропенил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 164, из трет-бутилового эфира (4S)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,40-1,60 (15H, м), 3,80 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 4,09 (1H, дд, J=9,0, 6,6 Гц), 4,11-4,21 (2H, м), 4,32-4,64 (1H, м), 5,78-6,01 (1H, м), 6,67-6,89 (1H, м).

[Ссылочный пример 174] трет-бутиловый эфир (4R)-4-[1-(бензиламино)-3-этокси-3-оксопропил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 165, из соединения, полученного в ссылочном примере 173, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,40-1,61 (15H, м), 2,21-2,32 (0,5H, м), 2,40-2,51 (1H, м), 2,61-2,72 (0,5H, м), 3,43-3,50 (1H, м), 3,67-3,80 (1H, м), 3,83 (2H, c), 3,90-4,03 (1H, м), 4,04-4,22 (4Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м).

[Ссылочный пример 175] трет-бутиловый эфир (4R)-4-(1-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-3-этокси-3-оксопропил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 166, соединение, полученное в ссылочном примере 174, подвергали каталитическому восстановлению для удаления, таким образом, бензильной группы. Затем соединение, полученное таким образом, подвергали реакции конденсации с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой тем же способом, который использовали в ссылочном примере 172, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (1,5Н, т, J=6,6 Гц), 1,25 (1,5Н, т, J=6,6 Гц), 1,50 (4,5H, c), 1,54 (4,5H, c), 1,62 (6Н, c), 2,50-2,70 (1,5Н, м), 2,86 (0,5H, дд, J=16,4, 5,5 Гц), 3,80-3,90 (0,5H, м), 4,00-4,31 (5Н, м), 4,41-4,67 (0,5H, м), 6,85 (0,5H, c), 6,87 (0,5H, c), 7,10-7,20 (1H, м), 7,34 (0,5H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (0,5H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (0,5H, c), 7,63 (0,5H, c), 7,88 (0,5H, д, J=7,6 Гц), 8,54 (0,5H, д, J=7,6 Гц), 9,40 (0,5H, c), 9,54 (0,5H, c).

[Ссылочный пример 176] трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-6-оксотетрагидро-2H-пиран-3-илкарбаминовой кислоты (соединение с низкой полярностью) и трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-6-оксотетрагидро-2H-пиран-3-илкарбаминовой кислоты (соединение с высокой полярностью)

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 175 (1,0 г) в этаноле (20 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл), и затем смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 4 часов, к реакционной смеси добавляли лимонную кислоту, таким образом, доводя значение рН до 4,0. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (50 мл), добавляли моногидрат толуолсульфоновой кислоты (0,1 г) и затем перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 99:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, с низкой полярностью (0,3 г) и соединения, указанного в заголовке, с высокой полярностью (0,3 г).

Соединение с низкой полярностью:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 2,70 (1H, дд, J=16,5, 4,9 Гц), 2,85 (1H, дд, J=16,5, 4,6 Гц), 3,50-3,61 (1H, м), 3,71-3,81 (2H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 5,30 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,89 (1H, c), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=9,5 Гц), 9,30 (1H, c).

Соединение с высокой полярностью:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (9H, c), 2,75 (1H, дд, J=16,5, 4,9 Гц), 2,82 (1H, дд, J=16,5, 4,6 Гц), 3,41-3,52 (2H, м), 3,71-3,82 (1H, м), 3,85-3,94 (1H, м), 5,03 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,99 (1H, c), 7,22-7,31 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,83 (1H, д, J=9,3 Гц), 9,28 (1H, c).

[Ссылочный пример 177] трет-бутиловый эфир 1,1,3,-триоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты

Раствор метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-L-метионинсульфона (60,2 г) в тетрагидрофуране (900 мл) охлаждали до -78°C, и по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид калия (в виде растворе 0,5 M толуола, 900 мл), и затем перемешивали при -78°C в течение 2 часов, и затем при комнатной температуре в течение 4,5 часов. К полученной смеси добавляли 1 M водный раствор хлорида аммония, и смесь, полученную таким образом, перемешивали. Реакционную смесь отделяли, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный твердый продукт собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (12,4 г). Предварительно отделенный водный слой два раза экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Более того, водные слои, которые использовали для промывания органического слоя, объединяли, и смесь еще раз экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Этилацетатные экстракты объединяли. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (27,7 г) (общее количество соединения, указанного в заголовке: 40,1 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,85-1,96 (1H, м), 2,76-2,78 (1H, м), 3,34-3,46 (2H, м), 4,05 (1H, дд, J=13,5, 3,7 Гц), 4,14 (1H, д, J=13,5 Гц), 4,38-4,44 (1H, м), 5,46 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 262(M-H)^-.

[Ссылочный пример 178] трет-бутиловый эфир (3R^*,4R^*)-3-гидрокси-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты

К суспензии соединения, полученного в ссылочном примере 177, (10,1 г) в метаноле (200 мл) добавляли боргидрид натрия (2,17 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к остатку. Водный слой отделяли и два раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (9,96 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 2,21-2,36 (2H, м), 3,03-3,17 (2H, м), 3,26-3,28 (2H, м), 3,77-3,80 (2H, м), 4,26-4,28 (1H, м), 5,05-5,07 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 264 [(M-H)^-].

[Ссылочный пример 179] трет-бутиловый эфир (3R^*,4R^*)-3-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты (соединение с низкой полярностью) и трет-бутиловый эфир (3R^*, 4S^*)-3-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты (соединение с высокой полярностью)

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 178, (9,66 г) и трифенилфосфина (10,5 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли диэтил азодикарбоксилат (6,96 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученный твердый продукт собирали фильтрацией, и твердый продукт, полученый таким образом, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3) с получением, таким образом, смеси (7,25 г), содержащей трет-бутиловый эфир 1,1-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиопиран-4-илкарбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Более того, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3) с получением, таким образом, смеси (9,18 г), содержащей трет-бутиловый эфир 1,1-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиопиран-4-илкарбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта (общее количество: 16,4 г). Смесь, полученную таким образом, растворяли в диоксане (60 мл), и добавляли 28% водный раствор аммония (60 мл), и затем перемешивали при 60°C в течение 4,5 часов в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться, смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем диоксан отгоняли, остаток экстрагировали метиленхлоридом пять раз. Органические слои объединяли, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 96:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, с низкой полярностью (2,31 г) и соединения, указанного в заголовке, с высокой полярностью (4,31 г).

Соединение с низкой полярностью:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 2,14-2,28 (2H, м), 3,01-3,08 (3H, м), 3,23 (1H, дд, J=13,8, 3,9 Гц), 3,47-3,49 (1H, м), 3,71-3,76 (1H, м), 5,32 (1H, д, J=7,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 265 (M+H⁺).

Соединение с высокой полярностью:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,94-2,01 (1H, м), 2,37-2,44 (1H, м), 2,91 (1H, дд, J=11,2, 14,1 Гц), 3,04-3,07 (2H, м), 3,12-3,19 (1H, м), 3,26-3,30 (1H, м), 3,39-3,42 (1H, м), 4,62 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 265 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 180] (2S,3S)-2,3-бис(метоксиметокси)-1,4-бутандиол

Хлорметилметиловый эфир (4,8 мл) по каплям добавляли к смеси, содержащей диэтил L-тартрат (8,6 г), диизопропилэтиламин (40 мл) и метиленхлорид (40 мл), при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем смесь перемешивали в течение 18 часов, реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли этилацетатом. Разбавленную смесь промывали 10% водным раствором HCl, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране, и к суспензии алюмогидрида лития (2,2 г) в тетрагидрофуране по каплям добавляли раствор, полученный таким образом, при охлаждении льдом, и затем перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. Затем к реакционной смеси осторожно добавляли 10% водный раствор гидросульфата натрия при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором, и разбавленную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-1,64 (2H, м), 3,44 (6Н, c), 3,70-3,81 (6Н, м), 4,70 (2H, д, J=6,9 Гц), 4,76 (2H, д, J=6,9 Гц).

[Ссылочный пример 181] (3S,4S)-3,4-бис(метоксиметокси)-тетрагидрофуран

К смеси, содержащей соединение, полученное в ссылочном примере 180, (3,0 г), трифенилфосфина (4,5 г), тетрагидрофурана (10 мл) и толуола (40 мл), по каплям добавляли диэтил азидокарбоксилат (2,64 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали, и к остатку добавляли смесь растворителей (160 мл), содержащую гексан и диэтиловый эфир (1: 1), и затем перемешивали в течение 3 часов. Полученное нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,95 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,38 (6Н, c), 3,80 (2H, дд, J=9,2, 1,7 Гц), 4,00 (2H, дд, J=9,2, 4,4 Гц), 4,23 (2H, дд, J=4,4, 1,7 Гц), 4,67 (2H, д, J=6,9 Гц), 4,71 (2H, д, J=6,9 Гц).

[Ссылочный пример 182] (3S,4S)тетрагидро-3,4-фурандиол

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 181, (1,95 г) в метаноле (6,0 мл) добавляли концентрированную HCl (2,1 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли хлороформом, и затем сушили карбонатом калия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,52 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (2H, д, J=4,7 Гц), 3,73 (2H, д, J=10,2 Гц), 4,08 (2H, дд, J=10,2, 3,7 Гц), 4,18-4,34 (2H, м).

[Ссылочный пример 183] (3S,4S)тетрагидро-3,4-фурандиамин

Тем же способом, который использовали в ссылочных примерах 169-171, из соединения, полученного в ссылочном примере 182, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,46 (4Н, м), 3,19 (2H, дд, J=5,6, 4,1 Гц), 3,50 (2H, дд, J=9,0, 4,1 Гц), 4,09 (2H, дд, J=9,0, 5,6 Гц).

[Ссылочный пример 184] (2R, 3R)-2,3-бис(метоксиметокси)-1,4-бутандиол

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 180, из диэтил D-тартрата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР: Данные совпадали с данными его энантиомера ссылочного примера 180.

[Ссылочный пример 185] (3R,4R)-3,4-бис(метоксиметокси)тетрагидрофуран

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 181, из соединения, полученного в ссылочном примере 184, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР: Данные совпадали с данными его энантиомера ссылочного примера 181.

[Ссылочный пример 186] (3R,4R)тетрагидро-3,4-фурандиол

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 182, из соединения, полученного в ссылочном примере 185, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР: Данные совпадали с данными его энантиомера ссылочного примера 182.

[Ссылочный пример 187] (3R,4R)тетрагидро-3,4-фурандиамин

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 183, из соединения, полученного в ссылочном примере 186, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР: Данные совпадали с данными его энантиомера ссылочного примера 183.

[Ссылочный пример 188] (3R,4R)-1-бензил-3,4-дигидрокси-2,5-пирролидиндион

L-Винная кислота (30 г) и бензиламин (22 мл) добавляли к ксилену (150 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником при 150°C в течение 3 часов, при этом удаляя воду с помощью аппарата Dean-Stark. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться в течение ночи, полученные кристаллы собирали фильтрацией и промывали ацетоном. Сырой продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывали из этанола с получением соединения, указанного в заголовке (23,2 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,36-4,40 (2H, м), 4,55 (каждый 1H, AB типа д, J=15 Гц), 6,26-6,30 (2H, м), 7,25-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный пример 189] (3S,4S)-1-бензил-3,4-пирролидиндиол

Соединение, полученное в ссылочном примере 188, (11 г) растворяли в тетрагидрофуране (110 мл), и маленькими порциями добавляли алюмогидрид лития (5,69 г) при охлаждении льдом. Смесь, полученную таким образом, нагревали до комнатной температуры, и через 1 час смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь оставляли охлаждаться, и к смеси последовательно добавляли воду (5,7 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (5,7 мл), воду (17,1 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Полученный осадок фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,35 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,44 (2H, м), 2,88-2,92 (2H, м), 3,58 (каждый 1H, AB типа д, J=7,8 Гц), 4,04 (2H, т, J=4,2 Гц), 7,25-7,34 (5Н, м).

[Ссылочный пример 190] (3S,4S)-1-бензил-4-[(метилсульфонил)окси]пирролидиниловый эфир метансульфоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 169, из соединения, полученного в ссылочном примере 189, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,76 (2H, дд, J=11, 4,6 Гц), 3,08 (6Н, c), 3,64 (2H, д, J=2,5 Гц), 3,68-3,75 (2H, м), 5,12-5,15 (2H, м), 7,27-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный пример 191] трет-бутиловый эфир (3S,4S)-3,4-бис[(метилсульфонил)окси]-1-пирролидинкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 190, (1,57 г) растворяли в 1,2-дихлорэтане (16 мл) и добавляли 1-хлорэтил хлорформиат (0,73 мл) при комнатной температуре, нагревая при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли метанол (16 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, и кристаллы собирали фильтрацией с получением, таким образом, гидрохлорида (3S,4S)-3,4-бис-[(метилсульфонил)окси]пирролидина (1,30 г) в виде бесцветных кристаллов. К раствору полученного таким образом гидрохлорида и триэтиламина (1,40 мл) в метиленхлориде (26 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,15 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали, и остаток разбавляли этилацетатом. Разбавленную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = от 1:9 до 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,40 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 3,12 (6Н, c), 3,70-3,73 (2H, м), 3,79 (1H, д, J=4,5 Гц), 3,82 (1H, д, J=4,5 Гц), 5,19 (2H, ушир).

[Ссылочный пример 192] трет-бутиловый эфир (3R,4R)-3,4-диазидо-1-пирролидинкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 170, из соединения, полученного в ссылочном примере 191, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 3,37-3,46 (2H, м), 3,64-3,71 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=3,2 Гц).

[Ссылочный пример 193] трет-бутиловый эфир (3R,4R)-3-амино-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочных примерах 171 и 172, из соединения, полученного в ссылочном примере 192, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (9H, c), 2,95-3,00 (1H, м), 3,09-3,13 (1H, м), 3,52 (1H, дд, J=10, 6,5 Гц), 3,68 (1H, дд, J=10, 7,8 Гц), 4,04-4,09 (2H, м), 7,16 (1H, c), 7,18 (1H, c), 7,42 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,50 (1H, д, J=6,5 Гц), 11,77 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 194] трет-бутиловый эфир (3S)-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбаминовой кислоты

К раствору бензилового эфира (3S)-(-)-тетрагидро-5-оксо-3-фуранилкарбаминовой кислоты (3,3 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (4,1 г) и 10% палладий на угле (0,4 г) и затем перемешивали в течение 1 дня в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,5 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 2,45 (1H, дд, J=17,8, 2,7 Гц), 2,86 (1H, дд, J=17,8, 7,3 Гц), 4,12-4,23 (1H, м), 4,54-4,62 (2H, м), 4,85-4,95 (1H, м).

[Ссылочный пример 195] трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-азидо-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 194, (0,87 г) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (в виде 1 M раствора тетрагидрофурана, 8,65 мл) при -78°C, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 30 минут. Затем, добавляли раствор азида п-толуолсульфонила (1,02 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и затем перемешивали в течение 5 минут, и затем добавляли триметилхлорсилан (1,7 мл), смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и разбавленную смесь промывали 10% водным раствором HCl, 5% насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,62 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 4,09 (1H, дт, J=15,3, 7,6 Гц), 4,12-4,23 (1H, м), 4,37-4,50 (1H, м), 4,54 (1H, дд, J=9,0, 7,6 Гц), 4,81-4,90 (1H, м).

[Ссылочный пример 196] трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочных примерах 90 и 91, из соединения, полученного в ссылочном примере 195, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 4,01-4,13 (1H, м), 4,20-4,36 (1H, м), 4,78-4,93 (2H, м), 6,15 (1H, c), 6,93 (1H, c), 7,03-7,11 (1H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,61 (1H, c), 9,27 (1H, c).

[Ссылочный пример 197] трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 90, из соединения, полученного в ссылочном примере 195, получали трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-амино-5-оксотетрагидро-3-фуранилкарбаминовой кислоты. Затем полученное, таким образом, соединение взаимодействовало с соединением, полученным в ссылочном примере 10, в реакционных условиях, описанных в ссылочном примере 91, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 2,52 (3H, c), 2,83 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,79-3,02 (2H, м), 3,74 (2H, c), 4,03-4,12 (1H, м), 4,21-4,36 (1H, м), 4,80-4,95 (2H, м), 6,14-6,24 (1H, м), 7,76-7,85 (1H, м).

[Ссылочный пример 198] этиловый эфир 2-[((3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-4-гидроксибутаноил)амино]уксусной кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 196, (0,4 г), гидрохлорид этиловый эфир аминоуксусной кислоты (1,0 г) и триэтиламин (1,0 мл) добавляли в этанол (20 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, и разбавленную смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 98:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,31 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,34 (6Н, c), 1,36 (3H, c), 3,51-3,63 (0,6Н, м), 3,72-3,80 (2H, м), 4,06 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,11-4,23 (1,4H, м), 4,67-4,82 (1H, м), 4,85-4,91 (1H, м), 6,48 (0,4Н, д, J=9,5 Гц), 6,80 (0,6Н, д, J=9,5 Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (0,4Н, д, J=2,0 Гц), 7,73 (0,6Н, д, J=2,0 Гц), 8,23-8,31 (0,6Н, м), 8,34-8,41 (0,4Н, м), 8,43-8,50 (1H, м), 11,83 (1H, c).

[Ссылочный пример 199] гидрохлорид этилового эфира 2-((4R)-4-амино-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты

В условиях реакции, описанных в ссылочном примере 181, соединение, полученное в ссылочном примере 198, преобразовывали до производного пирролидона. Затем трет-бутоксикарбонильную группу удаляли тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (2H, т, J=7,0 Гц), 1,23 (1H, т, J=7,0 Гц), 3,31-3,40 (0,6Н, м), 3,57 (0,4Н, д, J=11,2 Гц), 3,90-4,23 (4Н, м), 4,42 (0,6Н, дд, J=12,0, 6,1 Гц), 4,50-4,60 (0,4Н, м), 4,62 (0,6Н, дд, J=12,0, 3,9 Гц), 5,12-5,23 (0,4Н, м), 7,17 (0,4Н, c), 7,20 (0,4Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,28 (0,6Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,30 (0,6Н, c), 7,44 (0,4Н, д, J=8,8 Гц), 7,50 (0,6Н, д, J=8,8 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,20-8,33 (1H, м), 8,71-8,94 (3,6H, м), 9,22-9,35 (0,4Н, м), 11,97 (0,4Н, c), 12,44 (0,6Н, c).

[Ссылочный пример 200] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-метил-5-оксопирролидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 198, соединение, полученное в ссылочном примере 196, взаимодействовало с метиламином (в виде 40% раствора метанола). Затем из соединения, полученного таким образом, тем же способом, который использовали в ссылочном примере 181, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, c), 2,90 (3H, c), 4,26 (1H, ушир.с), 4,36 (2H, м), 4,51-4,52 (1H, м), 5,35 (1H, ушир.с), 6,95-6,99 (2H, м), 7,22-7,32 (3H, м), 7,63 (1H, c), 8,95 (1H, ушир.с)

[Ссылочный пример 201] N-[(3S,4R)-4-амино-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, из соединения, полученного в ссылочном примере 200, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,95 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,91-3,93 (1H, м), 4,19 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,36 (1H, дд, J=11, 1,7 Гц), 4,48 (1H, дд, J=11, 2,0 Гц), 6,90-6,97 (2H, м), 7,21-7,33 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,90 (1H, c)

[Ссылочный пример 202] трет-бутиловый эфир 3,6-дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты

К смеси 1,2,3,6-тетрагидропиридина (2,50 г) и 10% водного раствора карбоната натрия (3,0 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (6,55 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,5 н. HCl, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,08 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 2,12 (2H, ушир.с), 3,48 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,88 (2H, ушир.с), 5,60 (1H, ушир.с), 5,78-5,90 (1H, м).

[Ссылочный пример 203] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3,4-дигидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 202, (18,45 г) растворяли в ацетонитриле (200 мл), и к раствору добавляли воду (38 мл), 0,039 M водный раствор тетраоксида осмия (82 мл) и N-оксид N-метилморфолина (23,13 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем избыток окислителя обрабатывали насыщенным водным раствором сульфита натрия, смесь, полученную таким образом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, 0,5 н. HCl, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (15,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,60-1,73 (1H, м), 1,77-1,90 (1H, м), 2,68 (1H, ушир.с), 2,80-3,20 (1H, ушир), 3,22-3,32 (1H, м), 3,42 (1H, дд, J=14,3, 3,4 Гц), 3,50-3,62 (2H, м), 3,77 (1H, ушир.с), 3,81-3,92 (1H, м).

[Ссылочный пример 204] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3,4-бис[(метилсульфонил)окси]-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 169, из соединения, полученного в ссылочном примере 203, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,85-1,97 (1H, м), 2,08-2,20 (1H, м), 3,00-4,20 (4Н, м), 3,12 (6Н, c), 4,85 (1H, ушир.с), 4,94 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 205] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3,4-диазидо-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 170, из соединения, полученного в ссылочном примере 204, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,70-1,80 (1H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 3,05-4,00 (6Н, м).

[Ссылочный пример 206] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3,4-диамино-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 171, из соединения, полученного в ссылочном примере 205, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,48-1,60 (2H, м), 1,80-2,10 (4Н, ушир), 2,85-2,91 (2H, м), 2,97 (1H, ушир.с), 3,09 (1H, дд, J=13,6, 2,7 Гц), 3,74 (1H, дд, J=13,6, 4,2 Гц), 3,81 (1H, c).

[Ссылочный пример 207] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3-амино-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 206, (3,23 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (2,08 мл) и соединение, полученное в ссылочном примере 52, (3,80 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду. Смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1 - 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,70 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,58 (3H, м), 1,41 (9H, c), 1,75-1,90 (1H, м), 2,95 (1H, ушир.с), 2,98-3,05 (1H, м), 3,19-3,28 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=19,5, 15,4 Гц), 3,79 (1H, ушир.с), 4,04-4,12 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 1,9 Гц), 7,21 (1H, c), 7,42 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,68 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,00 (1H, ушир.д, J=7,6 Гц), 11,80 (1H, c).

[Ссылочный пример 208] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3-амино-4-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 206, (3,23 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и добавляли триэтиламин (2,08 мл). Затем добавляли соединение, полученное в ссылочном примере 149, (3,83 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и воду добавляли к остатку. Смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток отделяли хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 10:1 - 5:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,27 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,62 (3H, м), 1,47 (9H, c), 1,78-1,88 (1H, м), 2,51 (3H, c), 2,81 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,85-2,98 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,71 (2H, c), 3,80-4,15 (3H, м), 7,79 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 209] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3-амино-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 172, из соединения, полученного в ссылочном примере 206, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,70 (3H, м), 1,48 (9H, c), 2,79-2,92 (1H, м), 2,99-3,14 (1H, м), 4,00-4,23 (3H, м), 6,85 (1H, c), 7,04 (1H, тд, J=9,0, 2,4 Гц), 7,07-7,20 (1H, ушир), 7,27 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 7,35 (1H, д, J=9,0, 4,4 Гц), 9,25-9,50 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 377 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 210] этиловый эфир (3S,4R)-5-азидо-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-валериановой кислоты

К раствору (3S,4S)-изомера (соединение с низкой полярностью), полученного в ссылочном примере 168 (7,1 г), в метиленхлориде (100 мл) последовательно по каплям добавляли триэтиламин (4,80 мл) и метансульфонил хлорид (1,55 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, и разбавленную смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения метансульфонила (9,20 г). Смесь, содержащую метансульфонильное соединение, азид натрия (5,64 г) и N,N-диметилформамид (100 мл), перемешивали при 80°C в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,42 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,43 (9H, c), 2,56-2,68 (2H, м), 3,48-3,60 (2H, м), 3,88-3,97 (1H, м), 4,04-4,20 (3H, м), 4,88-4,97 (1H, ушир), 5,10 (2H, c), 5,60-5,75 (1H, ушир), 7,30-7,40 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 436 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 211] бензиловый эфир (4S,5R)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-оксопиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

К смеси соединения, полученного в ссылочном примере 210, (5,42 г), этанола (150 мл) и тетрагидрофурана (10,0 мл) добавляли катализатор Линдлара (2,71 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода, и затем в течение 14 часов в атмосфере азота. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли триэтиламин (3,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 25:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,50 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 2,30-2,50 (1H, ушир), 2,65-2,90 (1H, ушир), 3,15-3,30 (1H, ушир), 3,35-3,65 (1H, ушир), 4,00-4,25 (2H, ушир), 5,11 (2H, c), 5,55-5,60 (1H, ушир), 5,65-5,90 (1H, ушир), 6,25-6,55 (1H, ушир), 7,28-7,40 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 364 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 212] бензиловый эфир (3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 211, (2,49 г) в тетрагидрофуране (70 мл) по каплям добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (в виде 1 M раствора тетрагидрофурана, 34,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем смесь перемешивали в течение 20 часов, метанол (100 мл) добавляли к реакционной смеси, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (45 мл), воду (5 мл) и триэтиламин (10 мл), и смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол:воду = 7:3:1, низший слой) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,61 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,65-1,72 (2H, м), 2,67 (1H, т, J=12,0 Гц), 2,82 (12H, д, J=12,0 Гц), 2,90-3,10 (1H, ушир), 3,60-3,80 (2H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 5,00-5,20 (2H, м), 5,40-5,60 (2H, ушир), 7,25-7,74 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 213] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-1-ацетил-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 212, взаимодейстовало с ацетил хлоридом в присутствии триэтиламина в метиленхлориде с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,85-2,15 (2H, м), 2,07 (1,5Н, c), 2,14 (1,5Н, c), 2,75-2,90 (1H, м), 3,10-3,20 (0,5H, м), 3,25-3,35 (0,5H, ушир.д, J=14,2 Гц), 3,65-4,05 (3H, м), 4,38-4,47 (0,5H, ушир.д, J=13,0 Гц), 4,5, 4-4,63 (0,5H, м), 4,69-4,83 (1H, ушир), 4,98-5,20 (2,5H, м), 5,90-6,05 (0,5H, ушир), 7,30-7,40 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 214] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 213, (745 мг) в этаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на угле (532 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток взаимодействовал с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой (467 мг) тем же способом, который использовали в ссылочном примере 68 с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (650 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, c), 1,60-1,80 (2H, м), 2,12 (1H, c), 2,16 (2H, c), 2,30-2,45 (0,5H, м), 2,67-2,82 (0,3Н, м), 2,89 (0,7Н, д, J=13,7 Гц), 3,23 (0,7Н, т, J=12,9 Гц), 3,37 (0,3Н, д, J=13,7 Гц), 3,81-3,95 (1H, м), 4,05-4,33 (2H, м), 4,62-4,72 (0,3Н, ушир), 4,77 (0,7Н, д, J=13,7 Гц), 5,10-5,27 (1H, м), 6,81 (0,3Н, ушир.с), 6,85 (0,7Н, c), 7,21 (1H, ушир.д, J=8,8 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (0,3Н, ушир.с), 7,61 (0,7Н, c), 8,55-8,65 (0,5H, ушир), 9,43-9,53 (0,7Н, ушир), 9,60-9,70 (0,3Н, ушир).

MS (ESI) m/z: 435 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 215] этиловый эфир (3R,4R)-5-азидо-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]валериановой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 210, из (3R,4S)-изомера (соединение с высокой полярностью), полученного в ссылочном примере 168, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,42 (9H, c), 2,51-2,63 (2H, м), 3,43-3,50 (2H, м), 3,84-3,92 (1H, м), 4,03-4,23 (3H, м), 5,10 (2H, c), 5,11-5,24 (1H, м), 5,54-5,60 (1H, м), 7,32-7,44 (5Н, м).

[Ссылочный пример 216] бензиловый эфир (4R,5R)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-оксопиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 211, из соединения, полученного в ссылочном примере 215, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (9H, c), 2,19 (1H, дд, J=17,4, 9,1 Гц), 2,41-2,51 (1H, м), 2,97 (1H, т, J=9,1 Гц), 3,00-3,11 (1H, м), 3,51-3,64 (1H, м), 3,67-3,73 (1H, м), 5,00 (2H, c), 6,71-6,80 (1H, м), 7,20-7,30 (5Н, м), 7,44-7,52 (1H, м), 8,30 (1H, c).

[Ссылочный пример 217] бензиловый эфир (3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 212, из соединения, полученного в ссылочном примере 216, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (9H, c), 2,05 (2H, д, J=12,9 Гц), 2,40 (1H, т, J=11,0 Гц), 2,63 (1H, т, J=12,0 Гц), 3,09 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,31 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,42-3,53 (2H, м), 4,80-4,91 (1H, м), 5,09 (2H, c), 5,23-5,32 (1H, м), 7,34-7,41 (5Н, м).

[Ссылочный пример 218] трет-бутиловый эфир (3R,4R)-1-ацетил-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 213, из соединения, полученного в ссылочном примере 217, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, c), 1,53-1,67 (1H, м), 1,89-2,00 (1H, м), 2,09 (1,5Н, c), 2,15 (1,5Н, c), 2,57 (1H, т, J=12,0 Гц), 2,78 (1H, т, J=12,0 Гц), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,56 (2H, м), 4,23-4,31 (1H, м), 4,45-4,56 (1H, м), 5,01-5,08 (1H, м), 5,10 (2H, c), 7,32-7,44 (5Н, м).

[Ссылочный пример 219] трет-бутиловый эфир (3R,4R)-1-ацетил-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 214, из соединения, полученного в ссылочном примере 218, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, c), 1,42-1,56 (2H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,12 (1,5Н, c), 2,17 (1,5Н, c), 2,31-2,43 (1H, м), 2,67-3,00 (1H, м), 3,55-3,63 (1H, м), 3,78-4,00 (1H, м), 4,03-4,21 (1H, м), 4,78-5,24 (2H, м), 6,91 (0,5H, c), 6,92 (0,5H, c), 7,22-7,32 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (1H, c), 9,45 (0,5H, c), 9,51 (0,5H, c).

[Ссылочный пример 220] бензиловый эфир (3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 213, из соединения, полученного в ссылочном примере 212, и хлорида метоксиацетила получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,70-2,15 (2H, м), 2,70-2,85 (1H, м), 2,90-3,30 (1H, м), 3,35-3,70 (1H, м), 3,43 (3H, c), 3,75-3,90 (2H, м), 3,90-4,25 (3H, м), 4,40-4,80 (1H, м), 5,05-5,09 (1H, м), 5,10 (2H, ушир.с), 7,30-7,40 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 322 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 221] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 214, из соединения, полученного в ссылочном примере 220, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, c), 1,60-1,80 (1H, м), 2,20-2,40 (1H, м), 2,70-2,80 (0,6Н, м), 2,90-3,00 (0,4Н, м), 3,15-3,30 (0,4Н, м), 3,32-3,40 (0,6Н, м), 3,46, 3,49(все 3H, каждый c), 3,85-4,30 (5Н, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,11 (0,4Н, ушир.с), 6,05 (0,6Н, ушир.с), 6,86 (1H, c), 7,20 (1H, дд, J=8,7, 2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,61 (1H, c), 8,40-8,60 (1H, м), 9,41 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 465 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 222] бензиловый эфир (3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 213, из соединения, полученного в ссылочном примере 217, и хлорида метоксиацетила получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, c), 1,45-1,67 (1H, м), 2,01-2,14 (1H, м), 2,63 (1H, т, J=12,0 Гц), 2,75 (1H, т, J=12,0 Гц), 3,20-3,30 (1H, м), 3,32-3,41 (5Н, м), 3,44-3,56 (2H, м), 4,21-4,32 (1H, м), 4,50-4,63 (1H, м), 5,03-5,08 (1H, м), 5,09 (2H, c), 7,32-7,40 (5Н, м).

[Ссылочный пример 223] трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 214, из соединения, полученного в ссылочном примере 222, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, c), 1,41-1,56 (2H, м), 2,11-2,23 (0,5H, м), 2,34-2,50 (0,5H, м), 2,78-2,89 (0,5H, м), 3,01-3,12 (0,5H, м), 3,42 (5Н, c), 3,45-3,56 (1H, м), 3,78-3,89 (1H, м), 4,00-4,21 (2H, м), 4,78-5,21 (2H, м), 6,91 (0,5H, c), 6,93 (0,5H, c), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, c), 9,37 (0,5H, c), 9,54 (0,5H, c).

[Ссылочный пример 224] этиловый эфир (3R,4S)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}валериановой кислоты

К раствору (3R,4S)-изомера (соединение с высокой полярностью), полученного в ссылочном примере 168, (0,74 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,47 мл), имидазол (0,19 г) и трет-бутилхлордифенилсилан (0,7 мл) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем смесь перемешивали в течение 4 дней, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 8:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,85 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, c), 1,19 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40 (9H, c), 2,40-2,50 (1H, м), 2,60 (1H, дд, J=15,9, 4,5 Гц), 3,56-3,67 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=11,2, 4,5 Гц), 3,78-3,89 (1H, м), 4,08 (2H, кв., J=7,4 Гц), 4,21-4,30 (1H, м), 4,99-5,13 (3H, м), 5,41-5,52 (1H, м), 7,40-7,53 (6Н, м), 7,60-7,72 (4Н, м).

[Ссылочный пример 225] этиловый эфир (3R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}валериановой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 214, бензилоксикарбонильную группу удаляли из соединения, полученного в ссылочном примере 224, и полученное таким образом соединение подвергали реакции конденсации с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (9H, c), 1,20 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32 (9H, c), 2,40-2,52 (1H, м), 2,71 (1H, дд, J=15,9, 4,5 Гц), 3,67-3,81 (2H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,56-4,74 (1H, м), 5,00-5,11 (1H, м), 6,81 (1H, c), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,50 (6Н, м), 7,58 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,63-7,74 (5Н, м), 9,01-9,14 (1H, м).

[Ссылочный пример 226] трет-бутиловый эфир (3R^*,4R^*)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 68, из (3R^*,4R^*)-изомера (соединение с низкой полярностью), полученного в ссылочном примере 179, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, c), 2,30-2,37 (2H, м), 2,51 (3H, c), 2,82-2,85 (2H, м), 2,92-2,95 (2H, м), 3,17-3,20 (4Н, м), 3,40-3,43 (1H, м), 3,69-3,77 (2H, м), 3,97-3,98 (1H, м), 4,98 (1H, ушир), 5,25 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 227] гидрохлорид N-(3R^*,4R^*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, из соединения, полученного в ссылочном примере 226, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,29-2,33 (2H, м), 2,93 (3H, c), 3,16 (2H, ушир), 3,40 (2H, ушир), 3,52 (2H, ушир), 3,69-3,76 (3H, м), 4,48 (1H, ушир), 4,71-4,82 (2H, м), 8,34 (2H, ушир), 8,82 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 345 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 228] трет-бутиловый эфир (3R^*,4R^*)-3-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 68, из (3R^*,4R^*)-изомера (соединение с низкой полярностью), полученного в ссылочном примере 179, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,34 (9H, c), 2,09 (2H, ушир), 3,07 (1H, д, J=12,6 Гц), 3,24-3,28 (1H, м), 3,48 (2H, ушир), 4,12 (1H, ушир), 4,53 (1H, ушир), 7,04 (1H, c), 7,16-7,18 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,67 (1H, c), 8,37 (1H, ушир), 11,81 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 442 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 229] гидрохлорид N-[(3R^*,4R^*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-хлориндол-2-карбоксамида

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, из соединения, полученного в ссылочном примере 228, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,24-2,33 (2H, м), 3,43-3,55 (3H, м), 3,60-3,66 (1H, м), 3,77 (1H, ушир), 4,75-4,79 (1H, м), 7,18-7,21 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,39 (2H, ушир), 8,58 (1H, д, J=6,8 Гц), 11,93 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 342 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 230] трет-бутиловый эфир (3R^*,4S^*)-3-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 98, из (3R^*,4S^*)-изомера (соединение с высокой полярностью), полученного в ссылочном примере 179, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (9H, c), 2,14-2,24 (1H, м), 2,33-2,38 (1H, м), 2,50 (3H, c), 2,78-2,83 (2H, м), 2,86-2,95 (2H, м), 3,08-3,14 (3H, м), 3,55 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,68 (1H, д, J=15,5 Гц), 3,72 (1H, д, J=15,5 Гц), 3,86-3,88 (1H, м), 4,45-4,53 (1H, м), 4,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 445 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 231] гидрохлорид N-[(3R^*, 4S^*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, из соединения, полученного в ссылочном примере 230, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,03-2,12 (1H, м), 2,51 (1H, ушир), 2,93 (3H, c), 3,14 (2H, д, J=12,2 Гц), 3,28 (2H, ушир), 3,33 (2H, ушир), 3,48 (3H, ушир), 3,72 (2H, ушир), 4,49 (2H, ушир), 4,71-4,74 (1H, м), 8,38 (2H, ушир), 9,21-9,24 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 345 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 232] трет-бутиловый эфир (3R^*,4R^*)-3-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-1,1-диоксогексагидро -1-тиопиран-4-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 68, из (3R^*,4R^*)-изомера (соединение с низкой полярностью), полученного в ссылочном примере 179, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37 (9H, c), 2,10-2,13 (2H, м), 3,06 (1H, ушир), 3,37-3,49 (3H, м), 4,13 (1H, ушир), 4,57 (1H, ушир), 6,95-7,01 (2H, м), 7,14 (1H, ушир), 7,30 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,8, 4,5 Гц), 8,28 (1H, ушир), 11,68 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 426 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 233] гидрохлорид N-[(3R^*,4R^*)-4-амино-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-3-ил]-5-фториндол-2-карбоксамида

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, из соединения, полученного в ссылочном примере 232, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,25-2,31 (1H, м), 2,47 (1H, ушир), 3,30 (1H, ушир), 3,49-3,53 (2H, м), 3,60-3,66 (1H, м), 3,78 (1H, ушир), 4,79 (1H, ушир), 7,01-7,05 (1H, м), 7,21 (1H, c), 7,38 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,8, 4,4 Гц), 8,40 (2H, ушир), 8,56 (1H, ушир), 11,81 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 326 (M+H⁺).

[Ссылочный пример 234] этиловый эфир (3R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксовалериановой кислоты

К смеси, содержащей (3R,4S)-изомер (соединение с высокой полярностью), полученный в ссылочном примере 168 (0,5 г), диметилсульфоксид (6,8 мл) и триэтиламин (2,6 мл), постепенно добавляли комплекс триоксида серы-пиридина (1,5 г) при комнатной температуре, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь выливали в воду, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,51 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,44 (9H, c), 2,51-2,70 (2H, м), 4,01-4,23 (2H, м), 4,45-4,67 (1H, м), 5,00-5,23 (2H, c), 5,24-5,42 (1H, м), 7,23-7,43 (5Н, м), 9,63 (0,5H, c), 9,67 (0,5H, c).

[Ссылочный пример 235] бензиловый эфир (4R)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-метил-2-оксопиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 234, (0,51 г) в этаноле (10 мл) последовательно добавляли уксусную кислоту (0,27 мл) и метиламин (в виде 2 M тетрагидрофуранового раствора, 1,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивая. Затем смесь перемешивали в течение 1 часа, добавляли цианборгидрид натрия (0,15 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, и разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (20 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (2 мл), нагревая при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 98:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,28 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36 (3,6H, c), 1,38 (5,4H, c), 2,22-2,43 (1H, м), 2,44-2,61 (1H, м), 2,72 (1,2H, с), 2,80 (1,8H, с), 3,10 (0,5H, дд, J=12,5, 8,3 Гц), 3,21-3,30 (0,5H, м), 3,33-3,45 (1H, м), 3,56-3,82 (1H, м), 3,89-4,00 (1H, м), 4,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,00 (1,2H, с), 5,01 (0,8H, c), 6,89-7,02 (0,5H, м), 7,23-7,44 (5,5H, м).

[Ссылочный пример 236] трет-бутиловый эфир (4R)-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-1-метил-6-оксопиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 214, из соединения, полученного в ссылочном примере 235, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24 (5,4H, c), 1,35 (3,6H, c), 2,43-2,56 (2H, м), 2,80 (3H, c), 3,10-3,20 (1H, м), 3,30-3,52 (1H, м), 3,83-3,91 (0,4Н, м), 4,02-4,10 (0,6Н, м), 4,20-4,31 (0,6Н, м), 4,43-4,54 (0,4Н, м), 6,94 (0,6Н, д, J=8,1 Гц), 7,08 (1H, c), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,30 (0,4Н, c), 8,36 (0,4Н, д, J=7,3 Гц), 8,43 (0,6Н, д, J=8,3 Гц), 11,75 (0,6Н, c), 11,78 (0,4Н, c).

[Ссылочный пример 237] гидрохлорид 4-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты

Гидрохлорид 4-бромпиридина (11,7 г) и 4-карбоксифенилбороновую кислоту (10,0 г) растворяли в смеси растворителей толуола (250 мл) и воды (250 мл), и к раствору последовательно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,0 г) и безводный карбонат натрия (25,4 г), нагревая при кипячении с обратным холодильником при 120°C в течение 19 часов. Затем полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали водой. В водный слой добавляли концентрированную HCl, делая, таким образом, ее кислой. Водный слой промывали этилацетатом и концентрировали. Полученный твердый осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (8,37 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,14 (2H, dJ=8,8 Гц), 8,35 (2H, д, J=6,6 Гц), 8,97 (2H, д, J=6,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 200 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 238] метиловый эфир 4-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 237, (12,4 г) растворяли в метаноле (200 мл), и при комнатной температуре добавляли концентрированную серную кислоту (5 мл), нагревая при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь, полученную таким образом, экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и к остатку добавляли гексан, высаживая таким образом соединение, указанное в заголовке (9,86 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,96 (3H, c), 7,54 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,16 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,71 (2H, д, J=5,9 Гц).

[Ссылочный пример 239] N-оксид 4-[4-(метоксикарбонил)фенил]пиридина

Соединение, полученное в ссылочном примере 238, (1,49 г) растворяли в метиленхлориде (30 мл), и добавляли 70% м-хлорпербензойную кислоту (3,46 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли водный раствор сульфита натрия для разделения смеси. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,33 г).

¹H-ЯМР (DMSO) δ: 3,88 (3H, c), 7,86 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,30 (2H, д, J=7,2 Гц).

MS (FAB) m/z: 230 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 240] N-оксид 4-(4-карбоксифенил)пиридина

Соединение, полученное в ссылочном примере 239, (802 мг) растворяли в диоксане (20 мл), и добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь нейтрализовали 1 н. водным раствором HCl (5 мл) и добавляли воду (5 мл). Полученный осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (627 мг).

¹H-ЯМР (DMSO) δ: 7,85 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,03 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,30 (2H, д, J=7,2 Гц).

[Ссылочный пример 241] N-оксид 2-(4-карбоксифенил)-1-пиридин

Тем же способом, который использовали в ссылочных примерах 237, 238, 239, и 240, из 2-бромпиридина получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,45 (2H, м), 7,65-7,69 (1H, м), 7,94 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,02 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,34-8,38 (1H, м), 13,09 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 242] этиловый эфир 2-(4-хлоранилино)-2-оксоуксусной кислоты

К раствору 4-хлоранилина (1,16 г) в метиленхлориде (26 мл) последовательно при охлаждении льдом добавляли триэтиламин (1,52 мл) и этилхлороксоацетат (1,11 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси. Органический слой промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и высушивали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,89 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,42 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,86 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 228 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 243] метиловый эфир 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

2-Амино-5-хлорпиридин (1,16 г) и триэтиламин (1,51 мл) растворяли в метиленхлориде (26 мл), и при охлаждении льдом добавляли этилхлороксоацетат (1,10 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1). Полученный бледно-желтый твердый продукт растворяли в метаноле (20 мл), и раствор перемешивали при 50°C в течение 11 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и высушивали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,43 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, c), 7,73 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,39 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 244] (1S)-3-циклогексен-1-карбоновая кислота

(R)-(+)-α-Метилбензиламиновую соль (1S)-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (J. Am. Chem. Soc., vol. 100, pp. 5199-5203 (1978)) (95,0 г) растворяли в этилацетате (1,6 л) и 2 н. HCl (1,6 л). Затем органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл × 2). Органические слои объединяли, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (300 мл × 2). Затем органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл), и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Все органические слои объединяли, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (48,3 г).

[α] ²⁵ _D=-104°(c=1, хлороформ).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,77 (1H, м), 2,00-2,20 (3H, м), 2,20-2,38 (2H, м), 2,57-2,65 (1H, м), 5,65-5,75 (2H, м).

[Ссылочный пример 245] (1S,4S,5S)-4-йод-6-оксабицикло[3,2,1]октан-7-он

К смеси соединения, полученного в ссылочном примере 244, (48,0 г), метиленхлорида (580 мл), йодида калия (82,1 г), гидрокарбоната натрия (42,0 г) и воды (530 мл) добавляли йод (125,4 г) при температуре внутри реакционного сосуда 5°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор тиосульфата натрия (800 мл), и смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом (1 л, 500 мл). Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл), водой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл) и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией, и промывали гексаном, и затем сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (89,5 г).

т.пл.: 130-131°C.

[α] ²⁵ _D=-41°(c=1, хлороформ)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-1,96 (2H, м), 2,12 (1H, дд, J=16,5Гц, 5,2 Гц), 2,35-2,50 (2H, м), 2,65-2,70 (1H, м), 2,80 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,45-4,55 (1H, м), 4,77-4,87 (1H, м).

[Ссылочный пример 246] этиловый эфир (1S,3S,6R)-7-оксабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоновой кислоты

К суспензии соединения, полученного в ссылочном примере 245, (89,3 г) в этаноле (810 мл) при комнатной температуре при перемешивании добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (213 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали на бане при температуре 35°C при пониженном давлении. К полученному маслянистому веществу добавляли воду (500 мл), и смесь, полученную таким образом, экстрагировали метиленхлоридом (500 мл и 300 мл). Органический слой промывали водой (300 мл) и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 85:15) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (41,3 г).

[α] ²⁵ _D=-58°(c=1, хлороформ).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50-1,70 (2H, м), 1,71-1,82 (1H, м), 2,08-2,28 (4Н, м), 3,16 (2H, c), 4,12 (2H, кв., J=7,2 Гц).

[Ссылочный пример 247] этиловый эфир (1S,3R,4R)-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Смесь соединения, полученного в ссылочном примере 246, (41,0 г), N,N-диметилформамида (300 мл), хлорида аммония (19,3 г) и азида натрия (23,5 г) перемешивали при 76°C в течение 13 часов. Затем нерастворимое вещество собирали фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, не давая растворителю выпариться досуха. Остаток объединяли с твердым продуктом, собранным при предыдущей фильтрации, и смесь, полученную таким образом, растворяли в воде (500 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (500 мл, 300 мл). Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (51,5 г).

[α] ²⁵ _D=+8°(c=1, хлороформ).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,37-1,64 (3H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,04-2,16 (1H, м), 2,32-2,41 (1H, м), 2,44 (1H, ушир.с), 2,68-2,78 (1H, м), 3,45-3,60 (2H, м), 4,17 (2H, кв., J=7,1 Гц).

[Ссылочный пример 248] этиловый эфир (1S,3R,4R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Смесь соединения, полученного в ссылочном примере 247, (51,2 г), ди-трет-бутил дикарбоната (68,1 г), 5% палладия на угле (5,0 г) и этилацетата (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении водорода 7 кг/см². Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали, и полученное таким образом маслянистое вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1 → 3:1). Полученное таким образом соединение перекристаллизовывали из гексана с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (46,9 г). Затем маточную жидкость очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 100:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,74 г).

[α] ²⁵ _D=+25°(c=1, хлороформ).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,38-1,57 (3H, м), 1,45 (9H, c), 1,86-1,95 (1H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,29-2,39 (1H, м), 2,61-2,68 (1H, м), 3,34 (1H, ушир.с), 3,39-3,48 (1H, м), 3,53-3,64 (1H, м), 4,10-4,24 (2H, м), 4,54 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 249] Этиловый эфир (1S,3R,4S)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 248, (53,5 г) в метиленхлориде (500 мл) и триэтиламине (130 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (42 мл) при от -10°C до -15°C в течение 20 минут. Смесь, полученную таким образом, нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов и перемешивали в течение еще 2 часов. К реакционной смеси по каплям добавляли 0,5 н. HCl (800 мл) при 0°C, делая таким образом смесь кислой, и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (500 мл, 300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием. Полученные кристаллы растворяли в N,N-диметилформамиде (335 мл) и добавляли азид натрия (60,5 г), затем перемешивали при 67-75°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, упаривая, таким образом, 250 мл растворителя. Остаток объединяли с твердым продуктом, собранным при предыдущей фильтрации, и смесь, полученную таким образом, растворяли в воде (500 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (1 л и 300 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (400 мл, 200 мл) и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием. Полученные кристаллы очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (18,4 г).

[α] ²⁵ _D=+62°(c=1, хлороформ).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,35-2,00 (15H, c), 2,60-2,68 (1H, м), 3,80-3,96 (2H, м), 4,15 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,61 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 250] (1S,3R,4S)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 249, (1,0 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли гидроксид лития (102 мг) и воду (5 мл), и после перемешивания смеси, полученной таким образом, в течение 17 часов, добавляли дополнительное количество гидроксида лития (50 мг) и затем перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор HCl (6,3 мл), и смесь, полученную таким образом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (980 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-2,20 (6Н, м), 1,45 (9H, c), 2,70-2,80 (1H, м), 3,94 (2H, ушир.с), 4,73 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 251] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 250, (4,77 г) растворяли в метиленхлориде (150 мл), и к раствору добавляли гидрохлорид диметиламина (3,26 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,60 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (3,24 г) и N-метилморфолин (8,09 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси. Органический слой сушили, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:50) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,90 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,90 (4Н, м), 1,45 (9H, c), 1,97-2,18 (2H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 2,92 (3H, c), 3,02 (3H, c), 3,68-3,80 (1H, м), 4,05-4,20 (1H, м), 4,55-4,75 (1H, м).

[Ссылочный пример 252] N-{(1R,2S,5S)-2-азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

Соединение, полученное в ссылочном примере 251, (9,13 г) растворяли в метиленхлориде (100 мл) и добавляли HCl-этанол (100 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл). К раствору добавляли соединение, полученное в ссылочном примере 10, (7,75 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (4,47 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (11,2 г) и триэтиламин (2,02 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной смеси затем добавляли соединение, полученное в ссылочном примере 10, (2,38 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,60 г) и затем перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 47:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (7,38 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,97 (4Н, м), 2,10-2,27 (2H, м), 2,51 (3H, c), 2,77-3,05 (11H, м), 3,68 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,74 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,86-3,93 (1H, м), 4,54-4,60 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=7,6 Гц).

[Ссылочный пример 253] N-{(1R,2S,5S)-2-амино-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 252, (9,0 г) в метаноле (300 мл) добавляли 10% палладий на угле (6,0 г), и смесь, полученную таким образом, энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов при давлении водорода 4 атм. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (7,67 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42-1,54 (1H, м), 1,66-1,89 (5Н, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,51 (3H, c), 2,68-3,05 (6Н, м), 2,92 (3H, c), 3,00 (3H, c), 3,10-3,18 (1H, м), 3,65-3,77 (2H, м), 4,21-4,28 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=6,1 Гц).

[Ссылочный пример 254] метиловый эфир 2-(4-фторанилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 4-фторанилина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, c), 7,00-7,14 (2H, м), 7,55-7,68 (2H, м), 8,85 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 198 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 255] метиловый эфир 2-(4-броманилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 4-броманилина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, c), 7,49 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,55 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,85 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 258 M⁺.

[Ссылочный пример 256] метиловый эфир 2-(4-хлор-2-метиланилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 4-хлор-2-метиланилина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,31 (3H, c), 3,99 (3H, c), 7,15-7,30 (2H, м), 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,77 (1H, ушир).

MS (FAB) m/z: 228 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 257] метиловый эфир 2-[(4-хлор-3-метиланилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 4-хлор-3-метиланилина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39 (3H, c), 3,98 (3H, c), 7,33 (1H, д, J=12,5 Гц), 7,44 (1H, дд, J=12,5, 2,5 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,81 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 228 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 258] метиловый эфир 2-(4-хлор-2-фторанилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 4-хлор-2-фторанилина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, c), 7,15-7,24 (2H, м), 8,33 (1H, т, J=8,4 Гц), 9,05 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 232 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 259] метиловый эфир 2-(2,4-дифторанилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 2,4-дифторанилина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, c), 6,87-7,00 (2H, м), 8,29-8,38 (1H, м), 8,99 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 215 M⁺.

[Ссылочный пример 260] метиловый эфир 2-(3,4-дифторанилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 3,4-дифторанилина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, c), 7,10-7,28 (2H, м), 7,67-7,78 (1H, м), 8,83 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 215 M⁺.

[Ссылочный пример 261] метиловый эфир 2-оксо-2-(пиридин-4-иламино)уксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 4-аминопиридина и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, c), 7,58 (2H, дд, J=4,8, 1,6 Гц), 8,60 (2H, дд, J=4,8, 1,6 Гц), 9,04 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 181 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 262] метиловый эфир 2-[(5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 2-амино-5-бромпиридин и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, c), 7,87 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,38 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 259 M⁺.

[Ссылочный пример 263] этиловый эфир 2-[(6-хлорпиридин-3-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

5-Амино-2-хлорпиридин (386 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), и к раствору добавляли калий 2-этокси-2-оксоацетат (469 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (863 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (203 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, остатка (200 мг), содержащего соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,44 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,03 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 264] метиловый эфир 2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

3-Амино-6-хлорпиридазин (516 мг) растворяли в пиридине (26 мл), и к раствору последовательно добавляли триэтиламин (665 мкл) и метил хлороксоацетат (441 мкл) при охлаждении льдом, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду для разделения смеси, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (748 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,03 (3H, c), 7,59 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,52 (1H, д, J=9,3 Гц), 9,88 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 215 M⁺.

[Ссылочный пример 265] метиловый эфир 2-[(5-хлортиазол-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из 2-амино-5-хлортиазол и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,02 (3H, c), 7,48 (1H, c), 11,03 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 221 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 266] литиевая соль 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 243, (1,12 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли воду (5,0 мл) и гидроксид лития (128 мг) при комнатной температуре, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному твердому продукту добавляли гексан (30 мл), и затем перемешивали в течение 30 минут. Полученный твердый продукт собирали фильтрацией и сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,02 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,90 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,6 Гц), 10,18 (1H, c).

[Ссылочный пример 267] этиловый эфир 2-(4-хлоранилино)уксусной кислоты

4-Хлоранилин (2,0 г) растворяли в ацетонитриле (20 мл), и добавляли бромэтилацетат (2,1 г) и карбонат калия (2,2 г), и затем перемешивали при 60°C в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:хлороформ = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,3 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,86 (2H, c), 4,24 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,26-4,35 (1H, м), 6,53 (2H, дд, J=6,6, 2,2 Гц), 7,14 (2H, дд, J=6,6, 2,2 Гц).

[Ссылочный пример 268] этиловый эфир 2-(4-хлор-2-фторанилино)уксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 267, из 4-хлор-2-фторанилина и бромэтилацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,91 (2H, c), 4,22 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,42-4,51 (1H, м), 6,49 (1H, т, J=8,8 Гц), 6,98 (1H, дт, J=8,8, 2,5 Гц), 7,01 (1H, дд, J=11,3, 2,5 Гц).

[Ссылочный пример 269] этиловый эфир 2-[((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 253, (1,5 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл), и к раствору добавляли 2-этокси-2-оксоацетат калия (962 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,18 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (277 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и метиленхлорида. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 47:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,13 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,55-2,15 (6Н, м), 2,52 (3H, c), 2,77-2,89 (3H, м), 2,94 (5Н, ушир.с), 3,06 (3H, c), 3,71 (1H, д, J=15,5 Гц), 3,73 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,06-4,13 (1H, м), 4,32 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,60-4,63 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 466 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 270] литиевая соль 2-[((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 269, (1,13 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), метаноле (10 мл) и добавляли воду (10 мл) и гидроксид лития (58 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,10 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41-1,73 (4Н, м), 2,00-2,07 (2H, м), 2,39 (3H, c), 2,74-2,99 (11H, м), 3,67 (2H, c), 3,82-3,88 (1H, м), 4,28-4,30 (1H, м), 8,66-8,70 (2H, м).

[Ссылочный пример 271] N-{(1R,2S,5S)-2-азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-5,6-дигидро-4H-пироло[3,4-d]тиазол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 252, из соединения, полученного в ссылочном примере 293 и соединения, полученного в ссылочном примере 251, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,87 (4Н, м), 2,11-2,20 (2H, м), 2,67 (3H, c), 2,85-2,90 (1H, м), 2,93 (3H, c), 3,00 (3H, c), 3,90-4,10 (5Н, м), 4,57-4,62 (1H, м), 7,20-7,22 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 378 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 272] N-{(1R,2S,5S)-2-амино-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-5,6-дигидро-4H-пироло[3,4-d]тиазол-2-карбоксамид

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 253, из соединения, полученного в ссылочном примере 271, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,97 (6Н, м), 2,36-2,40 (1H, м), 2,67 (3H, c), 2,92 (3H, c), 3,00 (3H, c), 3,07-3,18 (1H, м), 3,92-3,95 (2H, м), 4,02-4,06 (2H, м), 4,23-4,26 (1H, м), 7,50-7,52 (1H, м).

[Ссылочный пример 273] метиловый эфир 5-хлор-4-фториндол-2-карбоновой кислоты

Этанол (100 мл) добавляли к гидриду натрия (60%-ное содержание гидрида натрия, 4,7 г) при 0°C в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 10 минут. 2-Нитропропан (11 мл) добавляли к реакционной смеси, и затем смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 10 минут, добавляли 1-(бромметил)-3-хлор-2-фторбензол (10 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывали последовательно 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:7) с получением, таким образом, сырого 3-хлор-2-фторбензальдегида (5,5 г) в виде бледно-желтого маслянистого продукта. Метанол (20 мл) добавляли к гидриду натрия (60%-ное содержание гидрида натрия, 1,6 г) в атмосфере аргона при 0°C, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 10 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до -20°C, добавляли раствор сырого 3-хлор-2-фторбензальдегида (5,5 г) и метил 2-азидоацетат (5,0 г) в метаноле (10 мл) в течение 20 минут. Затем реакционную смесь нагревали до 0°C, смесь перемешивали в течение 2,5 часов и добавляли воду (40 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали смесью метиленхлорида и этилацетата. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (толуол:гексан = 3:17) с получением, таким образом, сырого метилового эфира 2-азидо-3-[(3-хлор-2-фтор)фенил]акриловой кислоты (2,6 г). Это соединение растворяли в ксилоле (50 мл), и раствор перемешивали при 130-140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид). Полученное таким образом соединение перекристаллизовывали из диэтилового эфира-гексана с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (440 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,08 (3H, c), 7,20 (1H, c), 7,31-7,38 (2H, м).

MS (FAB) m/z: 228 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 274] 5-хлор-4-фториндол-2-карбоновая кислота

Соединение, полученное в ссылочном примере 273, (440 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и добавляли водный раствор (5 мл) гидроксида лития (160 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси затем добавляли водный раствор (5 мл) гидроксида лития (240 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток нейтрализовали 1 н. водным раствором HCl. Смесь, полученную таким образом, экстрагировали этилацетатом 3 раза, и органические слои объединяли. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (390 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,79 (1H, c), 7,16-7,26 (2H, м).

MS (FAB) m/z: 214 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 275] этиловый эфир 1-бензил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (1,4 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), и к раствору добавляли карбонат калия (2,9 г) и бензилхлорид (2,4 мл), и затем перемешивали на бане при температуре 100°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток выливали в ледяную воду. Смесь, полученную таким образом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:19). Полученное таким образом соединение перекристаллизовывали из диэтилового эфира-гексана с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,33 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,83 (2H, c), 7,00-7,02 (2H, d), 7,20-7,38 (6Н, м), 7,67 (1H, д, J=1,7 Гц).

[Ссылочный пример 276] этиловый эфир 1-бензил-5-хлор-3-фториндол-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 275, (2,2 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляли трифлат 1-фтор-2,6-дихлорпиридиния (4,4 г), и смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли. Объединенный органический слой промывали последовательно 1 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:24) с получением, таким образом, сырого соединения, указанного в заголовке (2,8 г). Часть полученного таким образом соединения очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,29 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,77 (2H, c), 6,97-6,99 (2H, м), 7,18-7,28 (3H, м), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,1 Гц), 7,69 (1H, дд, J=9,0, 2,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=2,1 Гц).

[Ссылочный пример 277] этиловый эфир 5-хлор-3-фториндол-2-карбоновой кислоты

Сырое соединение, полученное в ссылочном примере 276, (1,4 г) растворяли в анизоле (30 мл), и небольшими порциями добавляли хлорид алюминия (2,9 г) при охлаждении льдом, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество хлорида алюминия (2,9 г), и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли хлорид алюминия (8,0 г), и смесь перемешивали в течение 5 часов. Затем добавляли воду, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Объединенный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (470 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,45 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,25-7,31 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=0,73 Гц), 8,53 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 242 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 278] 5-хлор-3-фториндол-2-карбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 274, из соединения, полученного в ссылочном примере 277, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,31 (1H, дд, J=8,8, 1,9 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,8, 1,9 Гц), 7,70 (1H, д, J=1,9 Гц), 11,78 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 214 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 279] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-{[(5-хлор-3-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)-карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 97, из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 278, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,73-2,11 (6Н, м), 2,65 (1H, ушир.с), 2,96 (3H, c), 3,07 (3H, c), 4,20 (1H, ушир.с), 4,28 (1H, ушир.с), 4,78 (1H, ушир), 7,23-7,30 (3H, м), 7,58 (1H, c), 9,03 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 481 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 280] этиловый эфир 3-бром-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты

N-Бромсукцинимид (440 мг) добавляли к раствору этилового эфира 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (500 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:9). Полученный таким образом белый порошок промывали гексаном с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (680 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42-1,48 (3H, м), 4,43-4,49 (2H, м), 7,30-7,32 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=0,74 Гц), 9,11 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 303 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 281] 3-бром-5-хлориндол-2-карбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 274, из соединения, полученного в ссылочном примере 280, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,35 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,48-7,53 (2H, м), 12,33 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 275 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 282] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(3-бром-5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)-карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 97, из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 281, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, c), 1,58-2,17 (6Н, м), 2,70 (1H, ушир.с), 2,96 (3H, c), 3,07 (3H, c), 4,23-4,28 (2H, м), 4,83 (1H, ушир), 7,34-7,41 (3H, м), 7,52 (1H, c), 9,76 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 542 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 283] этиловый эфир 3-хлор-5-фториндол-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 5-фториндол-2-карбоновой кислоты (2,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), и по каплям при охлаждении льдом добавляли раствор N-хлорсукцинимида (1,4 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 5:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (3H, т, J=7,4 Гц), 4,46 (2H, кв., J=7,4 Гц), 7,14 (1H, дт, J=8,0, 2,7 Гц), 7,32-7,36 (2H, м), 8,91 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 284] 3-хлор-5-фториндол-2-карбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 274, из соединения, полученного в ссылочном примере 283, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,20 (1H, дт, J=8,8, 2,4 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 4,4 Гц), 12,12 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 285] этиловый эфир 5-хлор-3-формилиндол-2-карбоновой кислоты

Оксихлорид фосфора (2,0 мл) добавляли к N-метилформанилиду (2,9 г), и после перемешивания смеси в течение 15 минут добавляли 1,2-дихлорэтан (50 мл) и этиловый эфир 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (4,0 г) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный раствор (28 мл) ацетата натрия (14 г) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 18 часов. Нерастворимый продукт собирали фильтрацией, и промывали последовательно водой и диэтиловым эфиром с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,56 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,44 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,19 (1H, д, J=1,4 Гц), 10,53 (1H, c).

[Ссылочный пример 286] 5-хлор-3-формилиндол-2-карбоновая кислота

Соединение, полученное в ссылочном примере 285, (1,0 г) растворяли в этаноле (10 мл), и по каплям добавляли 1 н. водный раствор гидроксид натрия (10 мл), и затем перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор HCl (11 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали. Полученный нерастворимый продукт собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,86 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,20 (1H, c), 10,58 (1H, c), 12,90 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 287] 5-хлор-2-этоксикарбонилиндол-3-карбоновая кислота

Соединение, полученное в ссылочном примере 286, (1,5 г) и сульфаминовую кислоту (1,7 г) растворяли в трет-бутаноле (30 мл) и воде (30 мл), добавляли хлорит натрия (1,6 г) и затем перемешивали в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, и разбавленную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 1 н. водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей, содержащей изопропиловый эфир и гексан, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,7 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,38 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,97 (1H, д, J=1,4 Гц), 12,75 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 288] этиловый эфир 5-хлор-3-[(диметиламино)карбонил]индол-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 287, (0,7 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), и к раствору добавляли диметиламин гидрохлорид (0,26 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,43 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,0 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и разбавленную смесь промывали последовательно 1 н. водным раствором HCl, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей, содержащей изопропиловый эфир и гексан, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,6 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,29 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,78 (3H, c), 3,04 (3H, c), 4,30 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,45 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,0 Гц), 12,29 (1H, c).

[Ссылочный пример 289] 5-хлор-3-[(диметиламино)карбонил]индол-2-карбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 286, из соединения, полученного в ссылочном примере 288, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91 (6Н, c), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, c), 12,16 (1H, c).

[Ссылочный пример 290] 5-(фенилсульфонил)-5,6-дигидро-4H-пироло[3,4-d]тиазол

Бензолсульфонамид (638 мг) и 4,5-бис(бромметил)тиазол (M. Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem., pp. 593-594 (1998)) (1,10 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом, сразу добавляли гидрат натрия (60% в масле, 357 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь распределяли между водой и метиленхлоридом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:этилацетат = 9:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (137 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,60-4,63 (2H, м), 4,70-4,73 (2H, м), 7,52-7,64 (3H, м), 7,88-7,92 (2H, м), 8,71 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 267 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 291] 5,6-дигидро-4H-пироло[3,4-d]тиазол дигидробромид

Смесь соединения, полученного в ссылочном примере 290, (800 мг), фенол (800 мкл) и 47%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (5,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь распределяли между этилацетатом и водой. Растворитель отгоняли из водного слоя при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли этилацетат, полученный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (521 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,42 (2H, ушир. c), 4,56 (2H, ушир. c), 9,14 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 127 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 292] 5-метил-5,6-дигидро-4H-пироло[3,4-d]тиазол

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 9, из соединения, полученного в ссылочном примере 291, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (3H, c), 3,95-3,99 (2H, м), 4,01-4,05 (2H, м), 8,69 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 141 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 293] литиевая соль 5-метил-5,6-дигидро-4H-пироло[3,4-d]тиазол-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 5, из соединения, полученного в ссылочном примере 292, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,52 (3H, c), 3,73 (2H, т, J=3,2 Гц), 3,87 (2H, т, J=3,2 Гц).

[Ссылочный пример 294] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-[(6-хлор-2-нафтоил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]-циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 97, из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и 6-хлорнафталин-2-карбоновой кислоты (Eur. J. Chem-Chim. Ther., vol. 19, pp. 205-214 (1984)) получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-2,00 (15H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 2,96 (3H, c), 3,09 (3H, c), 4,00-4,20 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м), 4,75-4,95 (1H, м), 7,44 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,70-7,95 (5Н, м), 8,31 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 474 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 295] этиловый эфир (E)-3-(морфолин-4-ил)-2-акриловой кислоты

Этиловый эфир пропионовой кислоты (2,0 мл) растворяли в метиленхлориде (20 мл), при охлаждении льдом по каплям добавляли морфолин (1,70 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,72 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,21 (4Н, т, J=5,1 Гц), 3,71 (4Н, т, J=5,1 Гц), 4,14 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,70 (1H, д, J=13,4 Гц), 7,36 (1H, д, J=13,4 Гц).

MS (FAB) m/z: 186 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 296] 3-хлорбензолдиазоний тетрафторборат

3-Хлоранилин (2,0 г) растворяли в смеси растворителей воды (30 мл) и концентрированной HCl (3,5 мл) и при охлаждении льдом добавляли нитрит натрия (1,30 г), затем перемешивали в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли концентрированную HCl (5,3 мл) и тетрафторборат натрия (6,90 г) и затем перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой, метанолом и диэтиловым эфиром с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,63 г). Соединение использовали непосредственно в следующей реакции.

[Ссылочный пример 297] этиловый эфир 7-хлорциннолин-3-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 295, (1,45 г) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и добавляли соединение, полученное в ссылочном примере 296 (1,73 г). Смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид → метиленхлорид:этилацетат = 10:1, затем гексан:этилацетат = 4:1 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,25 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,62 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,64 (1H, c), 8,68 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Ссылочный пример 298] 7-хлорциннолин-3-карбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 286, из соединения, полученного в ссылочном примере 297, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,02 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,70 (1H, c), 8,90 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 209 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 299] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 97, из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 298, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (9H, c), 1,80-2,20 (5Н, м), 2,72 (1H, м), 2,96 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,49 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,30-4,45 (2H, м), 4,87 (1H, ушир), 7,77 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,59 (2H, ушир), 8,72 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 476 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 300] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 143, (235 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (50 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток и 5-хлорбензимидазол-2-карбоновой кислоту (Bull. Chem. Soc. Jpn., vol. 62, p. 2668 (1989)) (165 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), и к раствору добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (100 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (171 мг) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали, и к остатку добавляли метиленхлорид, водный раствор гидрокарбоната натрия и воду для разделения остаток. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, и органические слои объединяли. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (250 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,01-2,00 (6Н, м), 1,34 (9H, c), 2,79 (3H, c), 2,80-2,95 (1H, м), 2,98 (3H, c), 3,89-4,06 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,62 (2H, ушир.с), 8,47 (1H, д, J=8,5 Гц), 13,46 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 466 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 301] метиловый эфир 3-(4-фторфенил)-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-амино-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (2,01 г), п-толуолсульфонилхлорид (2,25 г) и 4-диметиламинопиридин (309 мг) растворяли в хлороформе (30 мл) и добавляли пиридин (3,0 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Добавляли дополнительное количество п-толуолсульфонилхлорида (2,20 г), и смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Реакционную смесь выливали в лед и 1 н. HCl (17 мл) для разделения смеси. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 9:1 → 2: 1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,89 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,41 (3H, c), 2,90-3,10 (2H, м), 3,51 (3H, c), 4,10-4,20 (1H, м), 5,04 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,85-6,95 (2H, м), 7,00-7,10 (2H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,60-7,70 (2H, м).

MS (ESI) m/z: 352 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 302] метиловый эфир 7-фтор-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 301, (1,50 г) и параформальдегид (207 мг) растворяли в хлороформе (40 мл), и затем реакционный сосуд продували аргоном, добавляли комплекс трифторборан-диэтиловый эфир (1,20 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Реакционную смесь выливали в лед и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,45 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42 (3H, c), 3,15 (2H, д, J=3,9 Гц), 3,46 (3H, c), 4,45 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,69 (1H, д, J=15,9 Гц), 5,01 (1H, т, J=4,4 Гц), 6,70-6,80 (1H, м), 6,80-6,90 (1H, м), 7,00-7,10 (1H, м), 7,29 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 364 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 303] метиловый эфир 7-фторизохинолин-3-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 302, (1,45 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл), и в реакционную смесь вводили газообразный кислород и затем перемешивали при 100°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,59 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,07 (3H, c), 7,55-7,65 (1H, м), 7,65-7,75 (1H, м), 8,00-8,05 (1H, м), 8,61 (1H, c), 9,30 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 206 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 304] гидрохлорид 7-фторизохинолин-3-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 303, (1,45 г) растворяли в концентрированной HCl (18 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией. Кристаллы промывали водой и сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,46 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,90-8,00 (1H, м), 8,15-8,25 (1H, м), 8,40-8,50 (1H, м), 8,82 (1H, c), 9,55 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 192 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 305] этиловый эфир 7-хлор-2H-хромен-3-карбоновой кислоты

4-Хлор-2-гидроксибензальдегид (Acta. Chem. Scand., vol. 53, p. 258 (1999)) (510 мг) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), и добавляли гидрид натрия (60% в масле, 157 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли раствор этилового эфира 2-диэтилфосфоноакриловой кислоты (J. Org. Chem., vol. 43, p. 1256 (1978)) (769 мг) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, нагревая при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (247 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,27 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,99 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,85 (1H, д, J=1,2 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (1H, д, J=1,0 Гц).

MS(EI) m/z: 238(M⁺).

[Ссылочный пример 306] 7-хлор-2H-хромен-3-карбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 274, из соединения, полученного в ссылочном примере 305, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,1, 2,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,44 (1H, c).

MS(EI) m/z: 210(M)⁺.

[Ссылочный пример 307] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-5-[(диметиламино)-карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 97, из соединения, полученного в ссылочном примере 144, и 4-хлорциннаминовой кислоты получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,55 (3H, м), 1,48 (9H, c), 1,60-2,30 (4Н, м), 2,57-2,70 (1H, м), 2,95 (3H, c), 3,06 (3H, c), 4,01 (1H, ушир. c), 4,10-4,20 (1H, м), 4,78 (1H, ушир.с), 6,30 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,02 (1H, c), 7,31 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,52 (1H, д, J=15,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 308] метиловый эфир 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты

Диметил ацетилендикарбоксилат (13,5 мл) к раствору добавляли 4-хлоранилин (12,76 г) в метаноле (150 мл), и смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дифениловом эфире (70 мл), и затем перемешивали при 240°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли смесь растворителей гексана и диэтилового эфира. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией, и промывали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (11,09 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,97 (3H, c), 7,76 (1H, дд, J=9,0, 2,5 Гц), 7,90-8,05 (2H, м), 12,28 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 238 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 309] 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновая кислота

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 286, из соединения, полученного в ссылочном примере 308, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,90-7,05 (1H, м), 7,90-8,05 (2H, м), 10,10-10,30 (1H, м), 12,13 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 224 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 310] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 97, (5,00 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли воду (10 мл) и гидроксид лития (263 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток и гидрохлорид диметиламина (1,85 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл), и к раствору добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,75 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,32 г) и диизопропилэтиламин (11,3 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, и к остатку добавляли метиленхлорид, водный раствор гидрокарбоната натрия и воду для разделения остатка. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, и органические слои объединяли. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:ацетон = 2:1 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,59 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,76 (2H, м), 1,73 (9H, c), 1,76-1,87 (1H, м), 1,93 (1H, ушир.с), 2,14 (1H, ушир.с), 2,28 (1H, ушир.с), 2,65 (1H, ушир.с), 2,95 (3H, c), 3,05 (3H, c), 4,01 (1H, ушир.с), 4,21 (1H, ушир.с), 4,84 (1H, ушир.с), 6,81 (1H, ушир.с), 7,20 (1H, дд, J=8,8, 1,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, ушир.с), 8,02 (1H, ушир.с), 10,06 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 465 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 311] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

1) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 91, этиловый эфир (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты получали из соединения, полученного в ссылочном примере 96, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,52 (9H, c), 1,67-2,41 (7H, м), 3,97 (1H, ушир.с), 4,15 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,08-4,22 (1H, м), 6,83 (1H, c), 7,00-7,05 (1H, м), 7,32-7,36 (1H, м), 8,02 (1H, c), 9,51 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 448 (M+H)⁺.

2) Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 310, из вышеуказанного соединения получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, c), 1,57-1,79 (2H, м), 1,79-2,00 (2H, м), 2,14 (1H, ушир.с), 2,31 (1H, ушир.с), 2,65 (1H, ушир.с), 2,95 (3H, c), 3,07 (3H, c), 4,02 (1H, ушир.с), 4,17-4,25 (1H, м), 4,80 (1H, ушир.с), 6,82 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, дт, J=2,3, 9,0 Гц), 7,24 (1H, ушир.с), 7,35 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 7,91 (1H, ушир.с), 9,49 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 447 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 312] этиловый эфир 2-амино-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5 (4Н)-карбоновой кислоты

Цианид меди (918 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) в токе аргона, и затем суспензию охлаждали до -20°C, по каплям в течение 5 минут добавляли н-бутиллитий (в виде 1,56 н. раствора в гексане, 6,41 мл), и затем перемешивали при -20°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -50°C, и по каплям в течение 20 минут добавляли диизобутилалюминийгидрид (в виде 1,00 M раствора в гексане) и затем перемешивали при -50°C в течение 1 часа. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор этилового эфира 2,2-диметил-5-оксо-5,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (Helv. Chim. Acta, vol. 81, p. 303 (1998)) (986 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 5 минут, и затем перемешивали при -50°C в течение 2 часов. Полученную смесь нагревали до -20°C и сразу добавляли бром (4,90 мл), затем перемешивали при -20°C в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли, и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли тиомочевину (760 мг), и смесь, полученную таким образом, перемешивали при 50°C в течение ночи. Растворитель отгоняли, и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (412 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,54 (6Н, c), 2,65-2,67 (2H, м), 4,09 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,44-4,46 (2H, м), 4,78 (2H, ушир.с).

[Ссылочный пример 313] этиловый эфир 2-бром-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5 (4Н)-карбоновой кислоты

Бромид меди (431 мг) суспендировали в ацетонитриле (8 мл), и по каплям добавляли трет-бутил нитрит (249 мг) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли раствор соединения, полученного в ссылочном примере 312, (412 мг) в ацетонитриле (8 мл) при охлаждении льдом, и смесь, полученную таким образом, нагревали до 50°C, и затем перемешивали в течение 15 минут. Растворитель отгоняли, и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и 10%-ной HCl. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 6:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (151 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,55 (6Н, c), 2,79-2,81 (2H, м), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,65-4,67 (2H, м).

MS (ESI) m/z: 319 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 314] этиловый эфир 6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5 (4Н)-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 313, (432 мг) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли н-бутиллитий (в виде 1,56 н. раствора в гексане, 1,04 мл) при -78°C, и смесь, полученную таким образом, перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (307 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,55 (6Н, c), 2,90 (2H, c), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,75 (2H, м), 8,63 (1H, c).

[Ссылочный пример 315] 6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин

Соединение, полученное в ссылочном примере 314, (307 мг) растворяли в смеси растворителей воды (5 мл), этанола (5 мл) и диоксана (5 мл), и к реакционной смеси добавляли гидроксид лития (598 мг), нагревая при кипячении с обратным холодильником в течение 7 дней. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и распределяли между водой и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом 6 раз, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (207 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (6Н, c), 2,71-2,73 (2H, м), 4,09-4,11 (2H, м), 8,61 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 168(M⁺).

[Ссылочный пример 316] трет-бутиловый эфир 6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5 (4Н)-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 315, (207 мг) растворяли в метиленхлориде (5 мл), и к раствору добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (404 мг) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (151 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли дополнительное количество ди-трет-бутил дикарбоната (404 мг), смесь, полученную таким образом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и далее добавляли еще дополнительное количество ди-трет-бутил дикарбоната (1,00 г), и затем перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь распределяли между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором HCl, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (95,4 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,52 (6Н, c), 2,87 (2H, c), 4,69 (2H, c), 8,62 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 269 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 317] литиевая соль 4-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-2-карбоновой кислоты

Этиленацеталь 2,4-дихлортиазол-5-карбальдегида (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, p. 973 (1992)) (2,26 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли н-бутиллития (в виде 1,5 н. раствора в гексане, 6,8 мл), охлаждая сухим льдом-ацетоном. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, при той же температуре в смесь вводили газообразный диоксид углерода. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 1,5 часов, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан, и полученный порошок собирали фильтрацией. Порошок суспендировали в этилацетате, и опять собирали порошок фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,65 г).

[Ссылочный пример 318] этиловый эфир 4-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 317, (242 мг) и этанол (0,2 мл) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), и к раствору добавляли 1 моногидратгидроксибензотриазола (136 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (250 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и добавляли диэтиловый эфир и разбавленную HCl. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (170 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,00-4,10 (2H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 4,48 (2H, кв., J=7,3 Гц), 6,15 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 264 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 319] этиловый эфир 4-хлор-5-формилтиазол-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 318, (132 мг) растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) и добавляли 20%-ный водный раствор HCl (0,3 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали диэтиловым эфиром и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (110 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,52 (2H, кв., J=7,1 Гц), 10,12 (1H, c).

[Ссылочный пример 320] этиловый эфир 4-азидо-5-формилтиазол-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 319, (5,15 г) растворяли в диметилсульфоксиде (30 мл) и добавляли азид натрия (1,52 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду, и смесь, полученную таким образом, экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт дважды промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 24:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,78 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,50 (2H, кв., J=7,1 Гц), 9,95 (1H, c).

[Ссылочный пример 321]

Этил 6-метил-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиримидин-2-карбоксилат:

Соединение (1,56 г), полученное в ссылочном примере 320, растворяли в метиленхлориде (20 мл), к раствору добавляли уксусную кислоту (2 мл), метиламин (2 н. тетрагидрофурановый раствор, 21 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (2,98 г) и затем перемешивали. Через 1 час к смеси прибавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (2,98 г), и перемешивание продолжали в течение еще 4,5 часов. Для подщелачивания к реакционной смеси добавляли 0,5 н. водный раствор гидроксида натрия (100 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом, экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, коричневого масла (1,43 г). Это масло растворяли в этаноле (50 мл), и к раствору добавляли 10%-ный палладий на угле (2,0 г) с последующим гидрированием при нормальной температуре и нормальном давлении. Спустя 2,5 часа катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл), и к раствору добавляли триметилортоформиат (0,7 мл) и комплекс трифторида бора-диэтилового эфира (0,3 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 97:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (100 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,95 (3H, с), 4,44 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,87 (2H, с), 7,06 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 226 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 322]

6-Метил-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиримидин-2-карбоксилат лития:

Соединение (463 мг), полученное в ссылочном примере 321, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и к раствору добавляли гидроксид лития (54,1 мг) и воду (4 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток сушили с помощью вакуумного насоса с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (460 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,86 (3H, с), 4,71 (2H, с), 7,03 (1H, с).

[Ссылочный пример 323]

трет-бутил (1R,2S,5S)-2-азидо-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексилкарбамат:

Соединение, указанное в заголовке, получали путем конденсации соединения, полученного в ссылочном примере 250, с этилметиламином.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08, 1,18 (все 3H, каждый т, J=7,1 Гц), 1,46 (9H, с), 1,52-1,80 (4Н, м), 2,04-2,08 (2H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 2,89, 2,98 (все 3H, каждый c), 3,32, 3,39 (все 2H, каждый кв., J=7,1 Гц), 3,74-3,76 (1H, м), 4,09-4,11 (1H, м), 4,60 (1H, ушир.с).

MS (EI) m/z: 326 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 324]

Трет-бутил (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]-амино}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексилкарбамат:

Соединение (1,44 г), полученное в ссылочном примере 323, растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 10%-ный палладий на угле (150 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода. Через 24 часа катализатор удаляли с помощью фильтрации, и растворитель затем концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, бесцветного масла. Это масло как таковое использовали в следующей реакции.

Полученное выше масло растворяли в метиленхлориде (30 мл), и к раствору добавляли соединение (850 мг), полученное в ссылочном примере 57, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (1,27 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (900 мг) и N-метилморфолин (1,34 г) и затем перемешивали при комнатной температуре. По прошествии 17 часов к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:50) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,61 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10, 1,22 (все 3H, каждый т, J=7,1 Гц), 1,43 (9H, с), 1,84-2,17 (6Н, м), 2,66 (1H, ушир.с), 2,92, 3,03 (все 3H, каждый c), 3,35-3,44 (2H, м), 4,20-4,30 (2H, м), 5,30 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,00 (1H, с), 8,40 (1H, ушир.с), 8,56 (1H, с), 9,03 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 489 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 325]

N-((1S,2R,4S)-2-Амино-4-[(7-хлоризохинолин-3-ил)-карбонил]-4-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексил)-7-хлоризохинолин-3-карбоксамид:

Соединение (1,60 г), полученное в ссылочном примере 324, растворяли в HCl-этаноле (25 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и добавляли к остатку метиленхлорид и 1 н. водный раствор гидроксида натрия для разделения смеси. Полученный водный слой экстрагировали метиленхлоридом, и органические слои объединяли и сушили карбонатом калия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли гексан, и осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,22 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10, 1,23 (все 3H, каждый т, J=7,1 Гц), 1,26 (2H, ушир.с), 1,69-2,11 (6Н, м), 2,89 (1H, ушир.с), 2,93, 3,05 (все 3H, каждый c), 3,38-3,45 (2H, м), 3,52 (1H, с), 4,18 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,50 (1H, ушир.с), 8,59 (1H, с), 9,11 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 389 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 326]

Этил (1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексанкарбоксилат:

Соединение (28,0 г), полученное в ссылочном примере 88, растворяли в N,N-диметилформамиде (500 мл) и добавляли трет-бутилдифенилсилил хлорид (63,5 мл) и имидазол (19,9 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для разделения смеси. Полученный водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, дважды промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 1:0 → 47:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (52,5 г), содержащего 0,4 молекулы N,N-диметилформамида.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,38 (9H, с), 1,43-1,59 (3H, м), 1,63-1,67 (1H, м), 1,92-1,98 (1H, м), 2,25-2,32 (1H, м), 2,37-2,42 (1H, м), 3,66 (1H, ушир.с), 3,80 (1H, ушир.с), 4,16 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,34-7,46 (6Н, м), 7,65-7,73 (4Н, м).

[Ссылочный пример 327]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-(гидроксиметил)циклогексанкарбамат:

Алюмогидрид лития (7,11 г) суспендировали в абсолютном диэтиловом эфире (100 мл) при 0°C при продувке аргоном, и в течение 30 минут по каплям добавляли раствор в диэтиловом эфире (500 мл) соединения (52,5 г), полученного в ссылочном примере 326. Затем перемешивали при 0°C в течение 30 минут, к реакционной смеси по каплям добавляли метанол (100 мл). Полученную взвесь удаляли с помощью фильтрации через целит, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (29,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,32-1,74 (16H, м), 1,87 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,35-3,55 (2H, м), 3,71 (1H, ушир.с), 3,79 (1H, ушир.с), 4,36 (1H, ушир.с), 7,34-7,44 (6Н, м), 7,65-7,72 (4Н, м).

[Ссылочный пример 328]

((1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексил)метил метан-сульфонат:

Соединение (29,5 г), полученное в ссылочном примере 327, растворяли в метиленхлориде (200 мл) и пиридине (20 мл). К раствору добавляли метансульфонилхлорид (9,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат и воду для разделения смеси. Полученный водный слой экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, дважды промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (29,8 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (9H, с), 1,38 (9H, с), 1,43-1,61 (5Н, м), 1,86-1,89 (2H, м), 3,02 (3H, с), 3,77 (1H, ушир.с), 3,81 (1H, ушир.с), 4,10 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,32 (1H, ушир.с), 7,35-7,45 (6Н, м), 7,64-7,68 (4Н, м).

MS (ESI) m/z: 562 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 329]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-(цианометил)циклогексанкарбамат:

Соединение (29,8 г), полученное в ссылочном примере 328, растворяли в N,N-диметилформамиде (400 мл), и к раствору добавляли цианид натрия (3,64 г) и затем перемешивали при 80°C в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси. Полученный водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 5:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (20,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (9H, с), 1,38 (9H, с), 1,43-1,68 (5Н, м), 1,79-1,85 (1H, м), 1,88-1,95 (1H, м), 2,32 (2H, д, J=7,1 Гц), 3,77 (1H, ушир.с), 3,82 (1H, ушир.с), 4,32 (1H, ушир.д, J=6,8 Гц), 7,35-7,45 (6Н, м), 7,65-7,71 (4Н, м).

[Ссылочный пример 330]

трет-Бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-(2-оксоэтил)циклогексанкарбамат:

Соединение (2,00 г), полученное в ссылочном примере 329, растворяли в абсолютном метиленхлориде (20 мл), и систему продували аргоном и затем охлаждали до -78°C. К раствору по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (0,95 M раствор гексана, 8,55 мл). Температуре смеси затем дают подняться до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли метанол (10 мл). Полученную взвесь удаляли с помощью фильтрации через целит, и фильтрат удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 1:0 → 49:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,45 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,38 (9H, с), 1,43-1,54 (5Н, м), 1,82-1,88 (1H, м), 2,06 (1H, ушир.с), 2,42-2,43 (2H, м), 3,72 (1H, ушир.с), 3,77 (1H, ушир.с), 4,38 (1H, ушир.с), 7,34-7,44 (6Н, м), 7,65-7,68 (4Н, м), 9,77 (1H, т, J=1,7 Гц).

MS (FAB) m/z: 496 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 331]

2-((1R*,3S*,4S*)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексил)уксусной кислоты:

Соединение (8,40 г), полученное в ссылочном примере 330, растворяли в смеси растворителей воды (33 мл) и трет-бутанола (120 мл). К раствору добавляли 2-метил-2-бутен (8,08 мл), дигидрат дигидрофосфата (2,64 г) и хлорит натрия (3,45 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли метиленхлорид и воду для разбавления. pH полученного водного слоя устанавливали около 4 с помощью 1 н. соляной кислоты. Смесь разделяли и полученный водный слой дважды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (7,62 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9H, с), 1,22-1,63 (15H, м), 1,82 (1H, ушир.с), 2,17 (1H, ушир.с), 2,27-2,33 (1H, м), 3,69 (1H, ушир.с), 3,84 (1H, ушир.с), 7,00 (1H, ушир.с), 7,33-7,42 (6Н, м), 7,63-7,65 (4Н, м).

MS (ESI) m/z: 512 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 332] трет-бутил (1R*,2R*,5S*)-2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-5-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-циклогексанкарбамат:

Соединение (7,62 г), полученное в ссылочном примере 331, растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл). К раствору, добавляли гидрохлорид диметиламина (6,07 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (8,56 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,01 г) и триэтиламин (10,3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси. Полученный водный слой экстрагировали метиленхлоридом, и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1). Растворитель отгоняли, к остатку добавляли гексан, и образованный белый осадок собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,42 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (9H, с), 1,38 (9H, ушир.с), 1,43-1,55 (5Н, м), 1,79-1,86 (1H, м), 2,03 (1H, ушир.с), 2,21-2,32 (2H, с), 2,94 (3H, с), 3,03 (3H, с), 3,74 (1H, ушир.с), 3,80 (1H, ушир.с), 4,49 (1H, ушир.с), 7,33-7,44 (6Н, м), 7,64-7,69 (4Н, м).

MS (ESI) m/z: 539 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 333] трет-бутил (1R*,2R*,5S*)-5-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-2-гидроксициклогексанкарбамат:

Соединение (6,36 г), полученное в ссылочном примере 332, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), и к раствору добавляли фторид тетрабутиламмония (1 н. раствор тетрагидрофурана, 17,85 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 24:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,49 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, с), 1,46-1,60 (4Н, м), 1,79-1,84 (2H, м), 2,28-2,35 (3H, с), 2,82 (1H, ушир.с), 2,95 (3H, с), 3,01 (3H, с), 3,56 (2H, ушир.с), 4,67 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 301 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 334] метансульфонат (1R*,2R*,4S*)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]циклогексил:

Соединение (8,05 мг), полученное в ссылочном примере 333, растворяли в метиленхлориде (50 мл), и раствор охлаждали до -78°C в атмосфере аргона и по каплям добавляли хлорид метансульфонила (2,70 мл). Затем смесь оставляли нагреваться до 0°C, смесь перемешивали в течение 30 минут и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду для разделения смеси, и полученный водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1 → 0:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,63 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, с), 1,59-1,74 (4Н, м), 1,85-2,30 (5Н, м), 2,95 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,79-3,83 (1H, м), 4,72 (1H, ушир.с), 4,91 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 379 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 335] трет-бутил (1R*,2S*,5S*)-2-азидо-5-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]циклогексанкарбамат:

Соединение (3,62 г), полученное в ссылочном примере 334, растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), и к раствору добавляли азид натрия (3,11 г) и затем перемешивали при 75°C в течение 17 часов. Реакционную смесь выливали в смесь растворителей воды и этилацетата для разделения смеси. Полученный водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,30 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14-1,21 (1H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,61-1,71 (1H, м), 1,78-1,91 (3H, м), 2,22-2,27 (3H, м), 2,94 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,60-3,62 (1H, м), 3,97 (1H, ушир.с), 4,76 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 326 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 336] гидрохлорид N-{(1R*,2S*,4R*)-2-амино-4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]циклогексил}-5-хлориндол-2-карбоксамида:

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 324, каталитически восстанавливали соединение, полученное в ссылочном примере 335, и продукт конденсировали 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой, а затем обрабатывали тем же способом, который использовали в ссылочном примере 69, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16-1,19 (1H, м), 1,51-1,56 (1H, м), 1,70-1,73 (1H, м), 1,81-1,91 (2H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 2,19-2,30 (3H, м), 2,83 (3H, с), 2,99 (3H, с), 3,63 (1H, ушир.с), 4,08 (1H, ушир.с), 7,19 (1H, дд, J=8,7, 1,7 Гц), 7,35 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,22 (3H, ушир.с), 8,62 (1H, д, J=7,1 Гц), 11,91 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 377 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 337] трет-бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-(гидроксиметил)циклогексанкарбамат:

Тем же способом, который использовали стадии 2) ссылочного примера 129, из соединения, полученного в ссылочном примере 97, получали соединение, указанное в заголовке.

[Ссылочный пример 338] метансульфонат ((1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклогексил)метила:

Соединение (500 мг), полученное в ссылочном примере 337, и триэтиламин (329 мл) суспендировали в тетрагидрофуране (8 мл) - метиленхлориде (8 мл), и суспензию охлаждали до -78°C. Затем к суспензии по каплям добавляли метансульфонил хлорид (138 мл), температуру суспензию постепенно уменьшали до -5°C, и суспензию перемешивали в течение 15 часов при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, воду добавляли к остатку, и смесь 3 раза экстрагировали метиленхлоридом. Полученные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (654 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (9H, с), 1,84-2,01 (4Н, м), 2,28-2,31 (1H, м), 3,04 (3H, с), 3,68 (1H, с), 3,74-3,75 (1H, м), 3,91-3,93 (1H, м), 4,02-4,12 (2H, м), 4,18-4,20 (1H, м), 4,85 (1H, ушир.с), 6,81 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, с), 8,02 (1H, ушир.с), 9,27 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 500 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 339] трет-бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(метилсульфанил)метил]-циклогексанкарбамат:

Соединение (654 мг), полученное в ссылочном примере 338, растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), и к раствору добавляли 15% водный раствор тиометоксида натрия (1,8 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Полученные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 24:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (492 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, с), 1,87-3,04 (13H, м), 3,91-3,94 (1H, м), 4,12-4,15 (1H, м), 4,95 (1H, ушир.с), 6,81 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 1,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (1H, с), 9,82 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 452 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 340] трет-бутил (1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(метилсульфонил)метил]-циклогексанкарбамат:

Соединение (300 мг), полученное в ссылочном примере 339, растворяли в метиленхлориде (10 мл), и к раствору добавляли м-хлорпербензойную кислоту (70%, 400 мг) при перемешивании при 0°C. Затем смесь перемешивали в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в воду и 3 раза экстрагировали метиленхлоридом. Полученные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 24:1), и затем разделяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом, и полученный органический слой концентрировали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (254 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-2,19 (13H, м), 2,22-2,30 (2H, м), 2,89-3,25 (7H, м), 3,93-4,15 (2H, м), 4,98 (1H, ушир.с), 6,82 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, ушир.с), 9,54 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 341] (5-Хлортиен-3-ил)метанол:

5-Хлортиофен-3-карбоновой кислоты (Monatsh. Chem., Vol. 120, p. 53, 1989) (6,93 г) растворяли в тетрагидрофуране (750 мл) и триэтиламина (27,3 мл), и к раствору добавляли этил хлорформиат (18,7 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. По каплям добавляли водный раствор (41 мл) боргидрида натрия (19,3 г) в течение 10 минут, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов. Затем реакционную смесь подкисляли, добавляя уксусную кислоту, растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и метиленхлорид для разделения смеси. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,17 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,59 (2H, д, J=5,3 Гц), 6,91 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,98-6,99 (1H, м).

[Ссылочный пример 342] 5-Хлортиофен-3-карбальдегид:

Соединение (5,17 г), полученное в ссылочном примере 341, растворяли в метиленхлориде (400 мл), и к раствору добавляли диоксид магния (51,3 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,84 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,88 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,75 (1H, с).

[Ссылочный пример 343] Этил 2-азидо-3-(5-хлортиен-3-ил)акрилат:

После добавления этанола (15 мл) к 20%-ному этанольному раствору (10,7 мл) этоксида натрия и охлаждения смеси до 0°C, в течение 30 минут по каплям добавляли смесь соединения (1,01 г), полученного в ссылочном примере 342, и этил азидоацетата (3,55 г), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли охлажденный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь 3 раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:49) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,04 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,34 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,75 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,54 (1H, д, J=1,7 Гц).

[Ссылочный пример 344] Этил 2-хлор-6H-тиено[2,3-b]пиррол-5-карбоксилат:

Соединение (0,97 г), полученное в ссылочном примере 343, растворяли в ксилоле (20 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться, растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан, твердые продукты собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,608 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,35 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,90 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=1,9 Гц), 9,32 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 345] 2-Хлор-6H-тиено[2,3-b]пиррол-5-карбоновой кислоты:

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 274, из соединения, полученного в ссылочном примере 344, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 3,35 (1H, с), 6,94 (1H, с), 6,96 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 200(M-H)^-.

[Ссылочный пример 346] 1-Хлор-4-(2,2-дибромвинил)бензол:

4-Хлорбензальдегид (2,81 г) растворяли в метиленхлориде (300 мл), и к раствору добавляли тетрабромид углерода (13,3 г) и трифенилфосфин (21,0 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем выпавший в осадок нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (5,54 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,33 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,43 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,5 Гц).

MS (EI) m/z: 296(M⁺).

[Ссылочный пример 347] 3-(4-Хлорфенил)-2-пропиоловая кислота:

Соединение (1,0 г), полученное в ссылочном примере 346, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), и при -78°C в атмосфере аргона по каплям добавляли н-бутиллитий (1,59 н. раствор в гексане, 4,46 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°C, перемешивали в течение 2 минут в атмосфере диоксида углерода и затем нагревали до комнатной температуры. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляли насыщенный солевой раствор и этилацетат для разделения смеси. Водный слой подкисляли 3 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (453 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,55 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,5 Гц), 13,90 (1H, ушир.с).

MS (EI) m/z: 180(M⁺).

[Ссылочный пример 348] Этил 6-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-карбоксилат:

К раствору 2-амино-5-хлорбензамида (2,50 г) в пиридине (15 мл) добавляли этил хлороксоацетат (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок растворяли в уксусной кислоте (50 мл). К раствору добавляли уксусный ангидрид (5,0 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли этанол. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и промывали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,71 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,38 (2H,кв., J=7,1 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,3 Гц), 12,85 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 253 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 349] 6-Хлор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты:

К раствору соединения (1,26 г), полученного в ссылочном примере 348, в смеси растворителей воды (5 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляли гидроксид лития (263 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой (11 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,96 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,50-8,20 (3H, м), 12,44 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 265 (M+H+CH₃CN)⁺.

[Ссылочный пример 350] 2-Хлор-N-(4-хлорфенил)ацетамид:

п-Хлоранилина (3,82 г) растворяли в этилацетате (30 мл), и к раствору добавляли хлорацетилхлорид (2,39 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 3,5 часов, выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,78 г). Фильтрат концентрировали до около 1/4, и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,01 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,19 (2H, с), 7,33 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,51 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,22 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 351] S-[2-(4-хлоранилино)-2-оксоэтил]тиосульфат натрия:

Соединение (5,79 г), полученное в ссылочном примере 350, растворяли в этаноле (140 мл), и к раствору при 70°C добавляли водный раствор (140 мл) пентагидрат тиосульфата натрия (7,04 г) при перемешивании, нагревая при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно 1/10, и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (8,20 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,73 (2H, с), 7,35 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 10,30 (1H, с).

[Ссылочный пример 352] Гидрохлорид 2-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамида:

2-Амино-5-хлорпиридин (3,85 г) растворяли в этилацетате (60 мл), и к раствору добавляли хлорацетилхлорид (2,39 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 30 минут, добавляли дополнительное количество хлорацетилхлорида (0,5 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение еще 1 часа. Порошок, выпавший в осадок, собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,18 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,36 (2H, с), 7,94 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,7 Гц), 11,03 (1H, с).

[Ссылочный пример 353] S-{2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}тиосульфат натрия:

Соединение (6,18 г), полученное в ссылочном примере 352, растворяли в этаноле (130 мл), и к раствору добавляли водный раствор (130 мл) пентагидрат тиосульфата натрия (6,35 г) и растворенный в нем гидрокарбонат натрия (2,15 г) при 80°C при перемешивании, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов при внешней температуре, равной 110°C. Реакционную смесь концентрировали до твердого вещества при пониженном давлении, и к остатку добавляли этанол (500 мл). Полученную смесь нагревали и дважды экстрагировали. Экстракт концентрировали до приблизительно 1/20 и добавляли диэтиловый эфир. Нерастворимый продукт, выпавший в осадок, собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,65 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,77 (2H, с), 7,89 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,7 Гц), 10,57 (1H, с).

[Ссылочный пример 354] Гидрохлорид N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-хлорацетил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида:

Соединение (100 мг), полученное в ссылочном примере 253, растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли хлорацетилхлорид (21,6 мкл), нагревали и перемешивали смесь при 60°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь оставляли остывать, нерастворимый продукт собирали фильтрацией и растворяли в метиленхлориде-метаноле, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (112 мг) в неочищенном виде.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (1H, м), 1,55-2,00 (5Н, м), 2,78 (3H, с), 2,98 (3H, с), 3,00-3,25 (5Н, м), 3,17 (3H, с), 3,80-3,90 (1H, м), 3,96 (1H, д, J=12,9 Гц), 4,00-4,15 (1H, м), 4,02 (1H, д, J=12,9 Гц), 4,45-4,70 (2H, м), 7,85-8,00 (1H, ушир), 8,12 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,35 (1H, д, J=8,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 442 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 355] S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетратиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)-карбонил]амино}циклогексил)амино]-2-оксоэтил}тиосульфат натрия:

Соединение (106 мг), полученное в ссылочном примере 354, растворяли в этаноле (1,5 мл), и к раствору добавляли водный раствор (1,5 мл) пентагидрат тиосульфата натрия (55 мг) и гидрокарбоната натрия (18,6 мг), растворенного в нем, при 90°C, перемешивая. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до твердого продукта при пониженном давлении, и к остатку добавляли этанол (10 мл). Полученную смесь экстрагировали при нагревании. Экстракт концентрировали до приблизительно 1/2 и добавляли изопропиловый эфир (10 мл). Нерастворимый продукт, выпавший в осадок, собирали фильтрацией с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (72 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (1H, м), 1,55-1,90 (5Н, м), 2,40 (3H, с), 2,78 (3H, с), 2,80-3,10 (5Н, м), 2,96 (3H, с), 3,44 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,50 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,68 (2H, с), 3,75-3,90 (1H, м), 4,45-4,50 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,3 Гц).

[Ссылочный пример 356] Метил 2-[(5-хлортиен-2-ил)амино]-2-оксоацетат:

К суспензии 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (0,99 г) в толуоле (20 мл) добавляли триэтиламин (1,25 мл) и дифенилфосфорилазид (1,55 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли трет-бутанол (2 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному осадку добавляли метиленхлорид (200 мл). Полученную смесь последовательно промывали дистиллированной водой, 10% водным раствором лимонной кислоты, дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, трет-бутил 5-хлор-2-тиенилкарбамата (1,05 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9H, с), 6,21 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,60 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,91 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 234 (M+H)⁺.

Продукт (1,87 г), полученный выше, добавляли к 4 н. HCl-диоксану (40 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл). К суспензии добавляли гидрокарбонат натрия (2,02 г) и метил хлороксоацетат (0,883 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду и метиленхлорид для разделения смеси, полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1), и растворитель отгоняли с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,44 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,98 (3H, с), 6,61 (1H, д, J=4,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=4,2 Гц), 9,42 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 220 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 357] Метил 2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетат:

Соединение, указанное в заголовке, получали из 2-амино-5-фторпиридина и метил хлороксоацетата тем же способом, который описан в ссылочном примере 242.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, с), 7,48-7,53 (1H, м), 8,21 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,27-8,31 (1H, м), 9,41 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 198 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 358] Метил 2-[4-хлор-2-(трифторметил)анилино]-2-оксоацетат:

Соединение, указанное в заголовке, получали из 4-хлор-2-трифторанилина и метил хлороксоацетата тем же способом, который описан в ссылочном примере 242.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,01 (3H, с), 7,58 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,30 (1H, ушир.с).

MS (EI) m/z: 281 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 359] 2-[4-Хлор-2-(трифторметил)анилино]-2-оксоуксусная кислота:

К раствору соединения (297 мг), полученного в ссылочном примере 358, добавляли гидроксид лития (28 мг) в смеси растворителей тетрагидрофурана (7 мл) и воды (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1 н. соляную кислоту (8 мл) и метиленхлорид (20 мл) для разделения смеси. Затем полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (291 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,61 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,26 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,36 (1H, ушир.с).

MS (ESI, анион) m/z: 267(M-H)^-.

[Ссылочный пример 360] 5-Хлор-N,N-диметил-2-нитробензамид:

Соединение, указанное в заголовке, получали путем конденсирования 5-хлор-2-нитробензойной кислоты с диметиламином тем же способом, который описан в ссылочном примере 143.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,86 (3H, с), 3,16 (3H, с), 7,38 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц).

[Ссылочный пример 361] 2-Амино-5-хлор-N,N-диметилбензамид:

К раствору соединения (2,8 г), полученного в ссылочном примере 360, в смеси растворителей N,N-диметилформамида (80 мл) и воды (40 мл) добавляли гексагидрат хлорида железа (III) (9,93 г) и порошок цинка (8,01 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит 545, и к фильтрату добавляли этилацетат (200 мл) для разделения смеси. Полученный водный слой промывали этилацетатом (100 мл × 2), и органические слои объединяли, промывали дистиллированной водой (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (метиленхлорид:гексан = 1:1 → 1:0 → метанол:метиленхлорид = 1:100) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,41 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13 (6Н, с), 4,33 (2H, ушир), 6,65 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц).

MS (ESI) m/z: 240 (M+MeCN)⁺.

[Ссылочный пример 362] Метил 2-{4-хлор-2-[(диметиламино)карбонил]анилино}-2-оксоацетат:

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, из соединения, полученного в ссылочном примере 361, и метил хлороксоацетата получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09 (6Н, ушир), 3,96 (3H, с), 7,30 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8, 2,4 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 10,46 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 285 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 363] 4-Хлор-2-метоксианилина:

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 361, из 5-хлор-2-нитроанизола получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,65-3,95 (2H, ушир), 3,87 (3H, с), 6,61 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,74-6,78 (2H, м).

MS (ESI) m/z: 199(M+MeCN+H)⁺.

[Ссылочный пример 364] Метил 2-(4-хлор-2-метоксианилино)-2-оксоацетат:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 363, и метил хлороксоацетата тем же способом, который описан в ссылочном примере 242.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, с), 3,97 (3H, с), 6,90 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,33-9,44 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 244 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 365] Этил 2-(4-хлоранилино)-2-(гидроксиимино)ацетат:

Соединение, указанное в заголовке, получали из 4-хлоранилина (3,03 г) и этил 2-хлор-2-гидроксииминоацетата тем же способом, который описан в литературе (Gilchrist, T. L.; Peek, M. E.; Rees, C. W.; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,60-1,80 (1H, ушир), 4,28 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,15-8,45 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 243 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 366] трет-бутил (1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлоранилино)-2-(гидроксиимино)ацетил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]-циклогексилкарбамат:

Соединение (597 мг), полученное в ссылочном примере 144, добавляли к раствору соединения (350 мг), полученного в ссылочном примере 365, в этаноле (5,0 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 30:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (180 мг).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,46 (9H, с), 1,47-1,84 (6Н, м), 1,88-1,95 (1H, м), 2,90 (3H, с), 3,08 (3H, с), 3,90-3,97 (1H, м), 4,11-4,17 (1H, м), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,8 Гц).

MS (ESI) m/z: 504(M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 367] трет-бутиловый эфир (3R, 4S)-4-{[2-(4-хлоранилино)-2-оксоацетил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 214, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 374, и соединение, полученное в ссылочном примере 220, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,55-1,75 (1H, ушир), 1,94-2,07 (1H, ушир), 2,70-3,00 (1H, м), 3,10-3,37 (1H, м), 3,44 (3H, c), 3,88-4,22 (4Н, м), 4,55-4,69 (1H, ушир), 4,80-4,90 (0,5H, ушир), 5,36-5,48 (0,5H, ушир), 7,20-7,30 (1H, ушир), 7,32 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,20-8,40 (1H, ушир), 9,15-9,25 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 469 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 368] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 214, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 266, и соединение, полученное в ссылочном примере 220, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,65-2,30 (2H, ушир), 2,68-3,02 (1H, м), 3,10-3,35 (1H, м), 3,44 (3H, c), 3,80-4,25 (4Н, м), 4,45-4,70 (1H, м), 5,05-5,20 (0,5H, м), 5,80-5,93 (0,5H, м), 7,30-7,40 (1H, ушир), 7,71 (1H, ушир. д, J=8,7 Гц), 7,95-8,05 (0,3Н, ушир), 8,19 (1H, ушир. д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, ушир.с), 8,38-8,53 (0,7Н, ушир), 9,74-9,84 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 470 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 369] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-({2-[(5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 214, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 375, и соединения, полученного в ссылочном примере 220, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,50-1,75 (1H, м), 1,95-2,13 (1H, ушир), 2,70-2,98 (1H, м), 3,05-3,36 (1H, м), 3,45 (3H, c), 3,80-4,24 (4Н, м), 4,57-4,73 (1H, ушир), 4,85-4,95 (0,25H, ушир), 5,10-5,15 (0,25H, ушир), 5,45-5,58 (0,5H, ушир), 7,30-7,38 (1H, м), 7,84 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,30-8,55 (1H, ушир), 8,40 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,68 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 370] этиловый эфир 3-(4-хлоранилино)-3-оксопропионовой кислоты

К раствору 4-хлоранилина (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре калий этилмалонат (3,2 г), 1-гидроксибензотриазол (2,1 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,5 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,47 (2H, c), 4,26 (2H, кв., J=7,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,32 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 371] 3-(4-хлоранилино)-3-оксопропионовая кислота

К раствору соединения (1,0 г), полученного в ссылочном примере 370, в этаноле (10 мл), по каплям добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор соляной кислоты (10 мл) и затем перемешивали, и нерастворимый осадок, выпавший в осадок, фильтрировали с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,5 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,34 (2H, c), 7,35 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,8 Гц), 10,26 (1H, c), 12,66 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 372] этиловый эфир 3-(3-хлоранилино)-3-оксопропионовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 370, 3-хлоранилин конденсировали с этилмалонатом калия, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,47 (2H, c), 4,26 (2H, кв., J=7,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,22-7,26 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, c), 9,35 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 373] 3-(3-хлоранилино)-3-оксопропионовая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 371, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 372, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,35 (2H, c), 7,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,78 (1H, c), 10,31 (1H, c), 12,67 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 374] 2-(4-хлоранилино)-2-оксоуксусная кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 359, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 242, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,37 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,8 Гц), 10,66 (1H, c).

[Ссылочный пример 375] 2-[(5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусная кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 359, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 262, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,95-8,00 (1H, м), 8,08 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,0 Гц), 10,74 (1H, c).

[Ссылочный пример 376] 4-хлор-3-фторбензойная кислота

К смеси 4-хлор-3-фторбензальдегида (10 г), амида серной кислоты (18 г), трет-бутилового спирта (50 мл) и воды (50 мл) по каплям добавляли хлорит натрия (17 г) при охлаждении льдом. Температуру смеси постепенно вновь подняли до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и полученную смесь промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей диизопропиловым эфиром и гексаном с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (11,2 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,72 (1H, дт, J=8,3, 1,5 Гц), 7,77 (1H, дт, J=8,3, 1,6 Гц), 7,82 (1H, дт, J=9,7, 1,5 Гц), 13,45 (1H, c).

[Ссылочный пример 377] метиловый эфир 2-(4-хлор-3-фторанилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 356, соединение, полученное в ссылочном примере 376, подвергали реакции перегруппировки Курциуса. Полученное соединение конденсировали с метил хлороксоацетатом с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, c), 7,25-7,27 (1H, м), 7,39 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,72 (1H, дд, J=10,4, 2,4 Гц), 8,90 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 378] 2-(4-хлор-3-фторанилино)-2-оксоуксусная кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 359, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 377, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,88 (1H, дд, J=12,0, 2,2 Гц), 10,83 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 379] этиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-оксопропионовой кислоты

К суспензии этилмалоната калия (8,2 г) в этилацетате (100 мл) при охлаждении льдом добавляли триэтиламин (17 мл) и хлорид магния (5,5 г). Температуру полученной смеси постепенно повышали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 18 часов. Кроме того, суспензию 4-хлорбензойной кислоты (5,0 г), тионилхлорида (12 мл), N,N-диметилформамида (1 капля) и толуола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, и реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, и раствор по каплям добавляли в вышеуказанную смесь при охлаждении льдом. Температуру смеси постепенно повышали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты, и смесь перемешивали в течение 30 минут, и органический слой разделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,96 (2H, c), 4,21 (2H, кв., J=7,3 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,8 Гц).

[Ссылочный пример 380] этиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропионовой кислоты

К соединению (1,0 г), полученному в ссылочном примере 379, растворенному в тетрагидрофуране (10 мл), по каплям добавляли боргидрид натрия (0,2 г) при охлаждении льдом. Температуру смеси постепенно повышали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток отделяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,56 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,71 (1H, д, J=3,4 Гц), 3,37 (1H, д, J=3,4 Гц), 4,18 (2H, кв., J=7,3 Гц), 5,09-5,13 (1H, м), 7,30-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный пример 381] 3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропионовая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 359, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 380, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,25-3,32 (1H, м), 4,89-4,95 (1H, м), 5,45-5,53 (1H, м), 7,35-7,36 (5Н, м), 12,11-12,18 (1H, м).

MS (ESI, анион) m/z: 198(M-H)^-.

[Ссылочный пример 382] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропаноил]амино}-5-[(диметиламино)-карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 91, соединение, полученное в ссылочном примере 144, конденсировали с соединением, полученным в ссылочном примере 381, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21-1,44 (2H, м), 1,46 (9H, c), 1,76-1,92 (2H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,94 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,82-3,96 (1H, м), 4,02-4,17 (1H, м), 4,65-4,80 (2H, м), 5,03-5,13 (1H, м), 7,28-7,33 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 468 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 383] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

К раствору соединения (0,5 г), полученного в ссылочном примере 382, в 1,4-диоксане (20 мл), добавляли диоксид магния (0,47 г) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 4 дней. Нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации через слой из целлита. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (0,46 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28-1,39 (1H, м), 1,40 (9H, c), 1,41-1,63 (3H, м), 2,25-2,42 (2H, м), 2,76 (3H, c), 2,90-2,97 (1H, м), 2,98 (3H, c), 3,56 (2H, c), 3,89-3,97 (1H, м), 4,88-4,98 (1H, м), 6,65-6,70 (1H, м), 7,30-7,35 (4Н, м), 7,33 (1H, дд, J=2,9, 1,7 Гц).

MS (ESI, анион) m/z: 464(M-H)^-.

[Ссылочный пример 384] этиловый эфир (1S,3R,4R)-4-азидо-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 249, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 248, с получением соединения, указанного в заголовке.

[α] _D ²⁵+62°(c=1, хлороформ).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,46 (9H, c), 1,61 (1H, c), 1,61-1,71 (2H, м), 1,81-1,90 (1H, м), 1,97-2,03 (1H, м), 2,22-2,28 (1H, м), 2,56-2,60 (1H, м), 3,54 (1H, ушир.с), 3,63-3,68 (1H, м), 4,16 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,58 (1H, ушир.с),

[Ссылочный пример 385] трет-бутиловый эфир (1R,2R,5S)-2-азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способы, описанные в ссылочном примере 250 и ссылочном примере 251, осуществляли, используя соединения, полученные в ссылочном примере 384, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,40-2,20 (6Н, м), 2,70-2,80 (1H, м), 2,93 (3H, c), 3,03 (3H, c), 3,60-3,78 (1H, м), 3,83-3,95 (1H, м), 4,65 (1H, д, J=7,2 Гц).

[Ссылочный пример 386] трет-бутиловый эфир (1R,2R,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 90, азидогруппу соединения, полученного в ссылочном примере 385, преобразуют в аминогруппу. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 91, преобразованное соединение подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13-2,25 (16H, м), 2,94 (3H, c), 3,03 (3H, c), 3,60-3,78 (1H, м), 4,13-4,31 (1H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 7,80 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,03 (1H, ушир.с), 8,21 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,71 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 468 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 387] N-{(1R,2R,5S)-2-азидо-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

Способ, описанный в ссылочном примере 252, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 385, и соединение, полученное в ссылочном примере 10, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,08 (6Н, м), 2,20-2,32 (1H, м), 2,51 (3H, c), 2,75-2,97 (4Н, м), 2,95 (3H, c), 3,04 (3H, c), 3,65-3,80 (3H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 7,17-7,28 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 388] трет-бутиловый эфир 4-[(2-метокси-2-оксоацетил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 242, осуществляли с использованием (4-амино-N-трет-бутоксикарбонил)пиперидина и метил хлороксоацетата, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (9H, c), 1,34-1,51 (2H, м), 1,89-1,98 (2H, м), 2,82-2,96 (2H, м), 3,91 (3H, c), 3,88-4,14 (3H, м), 6,96-7,07 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 287 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 389] трет-бутиловый эфир 4-{[2-({(1R,2S,5S)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}амино)-2-оксоацетил]амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

Способ, описанный в примере 191, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 310, и соединение, полученное в ссылочном примере 388, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (9H, c), 1,35-2,28 (11H, м), 2,70-3,18 (9H, м), 3,80-4,57 (4Н, м), 6,78 (1H, c), 7,15-8,12 (6Н, м), 9,45 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 617 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 390] метиловый эфир 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)(метил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 242, осуществляли с использованием 5-хлор-N-метил-2-пиридинамина и метил хлороксоацетата с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,43 (3H, c), 3,81 (3H, c), 7,08 (1H, ушир.с), 7,68-7,78 (1H, м), 8,27 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 229 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 391] метиловый эфир 2-[(5-хлор-пиримидин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 242, осуществляли с использованием 2-амино-5-хлорпиримидина и метил хлороксоацетата, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,00 (3H, c), 8,63 (2H, c), 9,58 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 392] N-((1R,2S,5S)-2-азидо-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксамид

Способ, описанный в ссылочном примере 252, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 323, и соединение, полученное в ссылочном примере 293, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08, 1,15 (3H, каждый т, J=7,1 Гц), 1,74-1,88 (4Н, м), 2,12-2,22 (2H, м), 2,67 (3H, c), 2,81-2,86 (1H, м), 2,89, 2,96 (3H, каждый c), 3,28-3,43 (2H, м), 3,91-4,10 (5Н, м), 4,60-4,62 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 393] метиловый эфир 2-(4-хлор-3-метоксианилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 361, 2-хлор-5-нитроанизол восстанавливали до соответствующего аминосоединения. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 242, аминосоединение подвергали конденсации с метил хлороксоацетатом, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (3H, c), 3,98 (3H, c), 7,00 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,89 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 394] 2-(4-хлор-3-метоксианилино)-2-оксоуксусная кислота

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 359, соединение, полученное в ссылочном примере 393, подвергали гидролизу с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81 (3H, c), 7,36 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 10,79 (1H, c).

MS (ESI, анион) m/z: 228(M-H)^-.

[Ссылочный пример 395] N¹-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-N²-(4-хлор-3-метоксифенил)этандиамид

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 97, соединение, полученное в ссылочном примере 144, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 394. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 69, конденсированное соединение обрабатывали соляной кислотой и нейтрализовали 1 н. водным раствором гидроксида натрия с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-2,00 (8H, м), 2,84-2,93 (1H, м), 2,95 (3H, c), 3,08 (3H, c), 3,33-3,35 (1H, м), 3,89-3,94 (4Н, м), 7,06 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,43 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 397(M⁺).

[Ссылочный пример 396] метиловый эфир 2-(4-этиниланилино)-2-оксоуксусной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 242, осуществляли с использованием 4-этиниланилина и метил хлороксоацетата, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09 (1H, c), 3,98 (3H, c), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,89 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 397] натриевая соль 2-(4-этиниланилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 266, соединение, полученное в ссылочном примере 396, подвергали гидролизу с помощью гидроксида натрия с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,06 (1H, c), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 10,33 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 398] метиловый эфир 2-[(5-хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который использовали в ссылочном примере 242, соединение, указанное в заголовке, получали из метил хлороксоацетата и 2-амино-5-хлорпиразина, который был синтезирован в соответствии с литературой (Sato, Nobuhiro et al., J.Heterocycl.Chem,1982, 19(3), 673-4).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,02 (3H, c), 8,35 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,37 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,41 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 399] 2-[(5-хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоуксусная кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 359, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 398, таким образом получая соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,62 (1H, c), 9,02 (1H, ушир.с), 11,30 (1H, c).

MS(EI) m/z: 201 M⁺.

[Ссылочный пример 400] 2-(4-хлор-3-нитроанилино)-2-оксоуксусная кислота

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 242, 4-хлор-3-нитроанилина подвергали конденсации с метил хлороксоацетатом. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 359, конденсированное соединение подвергали гидролизу с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,76 (1H, дд, J=8,8 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,24 (1H, c). Протон карбоновой кислоты не обнаружен.

MS(EI) m/z: 244 M⁺.

[Ссылочный пример 401] натриевая соль 2-(4-хлор-2-нитроанилино)-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 242, 4-хлор-2-нитроанилина подвергали конденсации с метил хлороксоацетатом. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 266, конденсированное соединение подвергали гидролизу. Остаток растворяли в метаноле, добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия, и выпавший продукт выделяли с помощью фильтрации, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,84 (1H, дд, J=9,0, 2,5 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,67 (1H, д, J=9,0 Гц), 11,89 (1H, c).

[Ссылочный пример 402] 6-хлор-4-метил-3-пиридинамин

2-Хлор-4-метил-5-нитропиридин (173 мг) растворяли в этаноле (5 мл). К раствору добавляли каталитическое количество никеля Ренея, и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 9 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (113 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13 (3H, c), 3,85 (2H, ушир.с), 6,96 (1H, c), 7,74 (1H, c).

MS(EI) m/z: 142 M⁺.

[Ссылочный пример 403] N¹-(2-аминофенил)-N²-(4-хлорфенил)этандиамид

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 59, 1,2-бензолдиамин подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 374, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,00 (2H, c), 6,59-6,63 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=8,1, 1,2 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,25 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 10,04 (1H, c), 10,91 (1H, c).

MS (FAB): 290 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 404] N-((1R,2S,5S)-2-азидо-5-{[этил(метил)амино]карбонил}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 252, соединение, полученное в ссылочном примере 323, обрабатывали соляной кислотой для удаления защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 10, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (1/2 3H, т, J=7,2 Гц), 1,14 (1/2 3H, т, J=7,2 Гц), 1,70-1,90 (4Н, м), 2,10-2,25 (2H, м), 2,52 (3H, c), 2,78-3,00 (8H, м), 3,25-3,45 (2H, м), 3,69 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,73 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,87-3,95 (1H, м), 4,55-4,62 (1H, м), 7,26 (1H, д, J=7,6 Гц).

[Ссылочный пример 405] фениловый эфир 2-(4-хлорфенил)-1-гидразинкарбоновой кислоты

(4-Хлорфенил)гидразин гидрохлорид (3,00 г) добавляли к смеси тетрагидрофурана (50 мл), диэтилового эфира (50 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением, таким образом, (4-хлорфенил)гидразина в виде коричневого твердого продукта. Твердый продукт растворяли в бензоле (15 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником. При кипячении с обратным холодильником добавляли по каплям в течение 30 минут или более дифенил карбонат (5,22 г), растворенный в бензоле (8,0 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов, давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли бензол (15 мл), и смесь переводили во взвесь под воздействием ультразвука. Добавляли гексан (50 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Твердый продукт отделяли с помощью фильтрации и затем сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,05 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,86 (1H, ушир.с), 6,83-6,92 (3H, м), 7,17 (1H, ушир.с), 7,20-7,32 (4Н, м), 7,37 (2H, т, J=7,7 Гц).

MS (ESI) m/z: 263 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 406] литиевая соль 5-трет-бутоксикарбонил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 10, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 33, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (9H, c), 4,30-4,70 (4Н, м).

[Ссылочный пример 407] бензиловый эфир 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты

Триэтиламин (1,0 мл) и бензилбромид (650 мкл) добавляли к раствору 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (409 мг) в тетрагидрофуране (3,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. К реакционной смеси добавляли метиленхлорид и 1 н. водный раствор соляной кислоты с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили сульфатом натрия с получением, таким образом, сырого продукта. Сырой продукт подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (607 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (2H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 1,32 (2H, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 3,09 (0,5H, c), 3,11 (0,5H, c), 5,17 (2H, c), 7,30-7,39 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 192 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 408] бензиловый эфир 1-метоксициклопропанкарбоновой кислоты

Соединение (600 мг), полученное в ссылочном примере 407, растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл). К раствору добавляли 60% гидрид натрия в масле (345 мг) и метил йодид (900 мкл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 28 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили сульфатом натрия с получением, таким образом, сырого продукта. Сырой продукт подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (340 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (2H, дд, J=7,9, 4,8 Гц), 1,31 (2H, дд, J=7,9, 4,8 Гц), 3,42 (3H, c), 5,18 (2H, c), 7,30-7,39 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 207 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 409] 1-метоксициклопропанкарбоновая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 152, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 408, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (2H, дд, J=8,0, 4,9 Гц), 1,38 (2H, дд, J=8,0, 4,9 Гц), 3,45 (3H, c), 8,80-9,00 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 410] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-{[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 214, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 220, и соединение, полученное в ссылочном примере 57, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, ушир. c), 1,62-1,80 (1H, м), 2,04-2,22 (1H, м), 2,95-3,32 (1H, м), 3,38-3,53 (1H, м), 3,46 (3H, c), 3,84-3,95 (1H, м), 4,02-4,27 (3H, м), 4,30-4,65 (2H, м), 4,87-4,98 (0,5H, ушир), 5,32-5,43 (0,5H, ушир), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,02 (1H, c), 8,55-8,66 (0,7Н, ушир), 8,58 (1H, c), 8,73-8,85 (0,3Н, ушир), 9,14 (1H, ушир. c).

MS (ESI) m/z: 477 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 411] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-{[2-(4-хлор-3-фторанилино)-2-оксоацетил]амино}-1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 214, соединение, полученное в ссылочном примере 220, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 377, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,60-1,75 (1H, м), 1,92-2,08 (1H, м), 2,68-2,80 (0,5H, м), 2,88-3,03 (0,5H, м), 3,06-3,24 (0,5H, м), 3,27-3,36 (0,5H, м), 3,45 (3H, c), 3,90-4,22 (5Н, м), 4,56-4,71 (1H, м), 4,80-4,92 (0,3Н, ушир), 5,44-5,54 (0,7Н, ушир), 7,24 (1H, д, J=12,9 Гц), 7,35 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,72 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 8,20-8,42 (1H, ушир), 9,18-9,28 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 487 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 412] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-({2-[(5-хлор-2-тиенил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 214, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 220, и литиевую соль карбоновой кислоты, полученной гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 356, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,55-1,75 (1H, ушир), 1,90-2,10 (1H, ушир), 2,68-2,80 (0,7Н, м), 2,90-3,03 (0,3Н, ушир), 3,07-3,22 (0,3Н, ушир), 3,25-3,35 (0,7Н, ушир), 3,45 (3H, c), 3,83-4,22 (5Н, м), 4,55-4,70 (1H, ушир), 4,80-4,90(0,2H, ушир), 5,07-5,14(0,2H, ушир), 5,44-5,55 (0,6Н, ушир), 6,58-6,64 (1H, ушир), 6,73 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,05-8,27 (1H, ушир), 9,65-9,88 (1H, ушир).

MS (FAB) m/z: 475 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 413] этиловый эфир 5-метил-5H-пирроло[3,4-d]тиазоло-2-карбоновой кислоты

1) К раствору 3-бром-2-бутанона (26,36 г) в этаноле (250 мл) добавляли этил 2-тиоксоацетат (26,75 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 6:1) с получением, таким образом, этил 4,5-диметилтиазол-2-карбоксилата (19,53 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,42 (3H, c), 2,44 (3H, c), 4,45 (2H, кв., J=7,1 Гц).

2) Вышеуказанный продукт (19,53 г) растворяли в 1,2-дихлорэтане (500 мл). К раствору добавляли N-бромсукцинимид (62,42 г) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (227 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 42 часов. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли воду и метиленхлорид с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем концентрировали при пониженном давлении, получая таким образом сырой продукт (40,54 г) в виде темно-коричневого масла. Сырой продукт (8,41 г) растворяли в ацетонитриле (400 мл). К раствору добавляли триэтиламин (8,0 мл) и раствор (11,0 мл) метиламина (2 моль) в тетрагидрофуране при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метиленхлорид и насыщенный солевой раствор с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (270 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,91 (3H, c), 4,48 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=1,7 Гц).

MS (ESI) m/z: 211 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 414] этиловый эфир 6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона к этанолу (10 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (1,68 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли диэтилоксалат (3,36 мл), к полученной смеси добавляли по каплям 5'-хлор-2'-гидроксиацетофенон (2,82 г), растворенный в этаноле (20 мл), и затем добавляли этанол (40 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов и при перемешивании при 50°C в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли концентрированную серную кислоту (1,5 мл) и этанол (10 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, чтобы уменьшить количество растворителя наполовину, и к концентрированной смеси добавляли толуол и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:1). Полученный твердый продукт промывали гексаном с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,20 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,47 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,12 (1H, c), 7,58 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,69 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,7 Гц).

MS (ESI) m/z: 293 (M+MeCN+H)⁺.

[Ссылочный пример 415] 6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 359 осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 414, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,12 (1H, c), 7,60 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,7 Гц).

MS (FAB) m/z: 225 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 416] этиловый эфир (1S,3R,4S)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 90, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 249, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,80 (4Н, м), 1,25 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,46 (9H, c), 1,85-2,00 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,30-2,45 (1H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,84 (1H, ушир. c), 4,12 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,75 (1H, ушир. c).

[Ссылочный пример 417] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-ил)карбонил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (213 мг), полученное в ссылочном примере 415, растворяли в тионилхлориде (2,0 мл). Добавляли N,N-диметилформамид (0,02 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4,0 мл). К раствору добавляли триэтиламин (500 мкл) и соединение (294 мг), полученное в ссылочном примере 144, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 30:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (230 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33-1,77 (3H, м), 1,50 (9H, c), 1,81-2,34 (3H, м), 2,63-2,80 (1H, м), 2,95 (3H, c), 3,10 (3H, c), 3,90-4,04 (1H, ушир), 4,18-4,31 (1H, ушир), 4,93-5,12 (1H, ушир), 7,13 (1H, c), 7,55 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,77-8,92 (1H, ушир).

MS (ESI) m/z: 492 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 418] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карбонил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 214, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 220, и литиевую соль карбоновой кислоты, полученную гидролизом эфира, описанного в ссылочном примере 297, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (9H, c), 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,80-3,00 (0,6Н, м), 3,00-3,15 (0,4Н, м), 3,20-3,50 (1H, м), 3,46 (3H, c), 3,80-4,70 (6Н, м), 4,87 (0,4Н, ушир. c), 5,30 (0,6Н, ушир. c), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,61 (1H, c), 8,62-8,90 (1H, ушир), 8,73 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 478 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 419] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 68, соединение, полученное в ссылочном примере 144, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,65 (1H, м), 1,45 (9H, c), 1,65-1,89 (2H, м), 1,90-2,10 (3H, м), 2,56-2,74 (1H, ушир), 2,95 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,94-4,01 (1H, м), 4,18-4,27 (1H, м), 4,70-4,90 (0,7Н, ушир), 5,80-6,20 (0,3Н, ушир), 7,68 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,83 (1H, ушир. c), 8,14 (1H, ушир. д, J=7,8 Гц), 8,30 (1H, c), 9,72 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 468 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 420] гидрохлорид N¹-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид

Способ, описанный в ссылочном примере 69, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 419, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,51 (1H, м), 1,65-1,85 (3H, м), 1,96-2,10 (2H, м), 2,81 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,23-3,33 (1H, м), 3,74 (1H, ушир. c), 3,84-3,92 (1H, м), 8,02 (1H, дд, J= 9,0, 2,5 Гц), 8,07 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,34 (3H, ушир. c), 8,46 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,96 (1H, д, J=6,6 Гц), 10,34 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 368 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 421] трет-бутиловый эфир 2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}амино)карбонил]-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 420, подвергали конденсации с 5-(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиено-[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислотой (WO 94/21599) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9H, c), 1,73-1,95 (3H, м), 1,95-2,06 (1H, м), 2,08-2,20 (2H, м), 2,82 (3H, ушир. c), 2,94 (3H, c), 3,03 (3H, c), 3,60-3,80 (2H, м), 3,96-4,08 (1H, м), 4,44 (2H, ушир. c), 4,66 (1H, ушир. c), 6,74 (1H, ушир. c), 7,20-7,32 (1H, м), 7,66 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,13-8,25 (1H, м), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,75 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 633 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 422] 2-хлор-N-(4-фторфенил)ацетамид

Способ, описанный в ссылочном примере 350, осуществляли с использованием п-фторанилина, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,19 (2H, c), 7,05 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,51 (2H, дд, J=9,1, 4,7 Гц), 8,19 (1H, ушир. c).

[Ссылочный пример 423] натриевая соль S-[2-(4-фторанилино)-2-оксоэтил]тиосерной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 351, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 422, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,72 (2H, c), 7,14 (2H, т, J=9,0 Гц), 7,56 (2H, дд, J=9,0, 5,1 Гц), 10,21 (1H, c).

[Ссылочный пример 424] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-{[2-(4-фторанилино)-2-оксоэтантиоил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,1 г), полученное в ссылочном примере 144, и соединение (1,24 г), полученное в ссылочном примере 423, растворяли в N-метилморфолине (20 мл). Раствор нагревали от комнатной температуры до 140°C на бане в течение 15 минут и перемешивали при 140°C в течение 15 минут. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, добавляли смесь льда и воды, и нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 200:1 → 197:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,43 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,70-2,10 (5Н, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 2,96 (3H, c), 3,07 (3H, c), 4,30-4,50 (2H, м), 4,65-4,85 (1H, м), 7,06 (2H, т, J=8,5 Гц), 7,50-7,70 (2H, м), 9,75-9,95 (1H, м), 10,13 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 467 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 425] гидрохлорид 2-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)ацетамида

Способ, описанный в ссылочном примере 352, осуществляли с использованием 2-амино-5-фторпиридина, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,35 (2H, c), 7,74-7,82 (1H, м), 8,10 (1H, дд, J=9,0, 4,2 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,9 Гц), (1H, ушир. c).

MS (ESI) m/z: 188 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 426] натриевая соль S-{2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}тиосерной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 353, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 425, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,75 (2H, c), 7,67-7,77 (1H, м), 8,07 (1H, дд, J=9,2, 4,2 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,9 Гц), 10,48 (1H, c).

[Ссылочный пример 427] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-({2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,20 г), полученное в ссылочном примере 144, растворяли в пиридине (70 мл). Полученный раствор нагревали при 120°C, и добавляли соединение (2,42 г), полученное в ссылочном примере 426. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем давали охладиться до комнатной температуры, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку для разделения смеси добавляли метиленхлорид (100 мл), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и воду (50 мл). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:тетрагидрофуран = 1:1). Полученный твердый продукт преобразовывали во взвесь в изопропиловом эфире (40 мл) в течение 1 часа, и твердый продукт удаляли с помощью фильтрации, затем сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (920 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,70-2,10 (5Н, м), 2,27 (1H, ушир. c), 2,70 (1H, ушир. c), 2,96 (3H, c), 3,08 (3H, c), 4,34-4,44 (2H, м), 4,77 (1H, ушир. c), 7,44-7,51 (1H, м), 8,18-8,27 (2H, м), 9,90 (1H, ушир. c), 10,57 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 468 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 428] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 427, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 144, и соединение, полученное в ссылочном примере 353, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, c), 1,65-2,35 (6Н, м), 2,70 (1H, ушир. c), 2,95 (3H, c), 3,09 (3H, c), 4,30-4,60 (2H, м), 4,87(1/2H, ушир. c), 6,92(1/2H, ушир. c), 7,69 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,95-8,20 (1H, ушир), 8,29 (1H, c), 9,67(1/2H, ушир. c), 9,93(1/2H, ушир. c), 10,54 (1H, ушир. c).

[Ссылочный пример 429] 2-хлор-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-илформамид

К раствору 2-хлор-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазола (Helv. Cim. Acta., 1994, Vol,77, 1256) (4,53 г) в метаноле (200 мл) добавляли ацетат аммония (18,58 г) и цианборгидрид натрия (10,68 г), и смесь кипятили с обратным холодильником. Спустя 19 часов добавляли соляную кислоту для разложения избытка реагентов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали 1 н. водным раствором гидроксида натрия и добавляли метиленхлорид для разделения смеси. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1), и растворитель отгоняли с получением, таким образом, светло-желтого маслянистого соединения (2,42 г). Маслянистое соединение растворяли в метиленхлориде (100 мл). К полученному раствору добавляли муравьиную кислоту (530 мкл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,68 г), 1-гидроксибензотриазол (2,60 г) и N-метилморфолин (3,88 г) и затем перемешивали при комнатной температуре. По прошествии 20 часов к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,21 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,93-2,11 (2H, м), 2,63-2,69 (1H, м), 2,83-2,89 (2H, м), 3,13 (1H, дд, J=16,2, 4,4 Гц), 4,46-4,48 (1H, м), 5,76 (1H, ушир. c), 8,17 (1H, c).

[Ссылочный пример 430] трет-бутиловый эфир N-(2-хлор-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)-N-метилкарбаминовой кислоты

Соединение (2,11 г), полученное в ссылочном примере 429, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). К раствору добавляли 1 M раствор (14,6 мл) комплекса борана-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране, и полученную смесь кипятили с обратным холодильником. По прошествии 15 часов затем добавляли 1 M раствор (6,0 мл) комплекса борана-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране, затем нагревали с обратным холодильником. По прошествии 4 часов добавляли этанол (10 мл) и 1 н. соляную кислоту (15 мл), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником. По прошествии 3 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и метиленхлорида для разделения смеси. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (50 мл) и добавляли триэтиламин (1,28 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,21 г), и затем перемешивали при комнатной температуре. По прошествии 30 минут к реакционной смеси добавляли метиленхлорид и 1 н. соляную кислоту для разделения смеси. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,26 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,96-1,98 (2H, м), 2,80-2,96(7H, м), 4,40-4,50 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 303 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 431] трет-бутиловый эфир N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}амино)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)-N-метилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,0 г), полученное в ссылочном примере 430, растворяли в диэтиловом эфире (10 мл) и тетрагидрофуране (5 мл), и раствор охлаждали до -78°C. Добавляли 1,6 н. раствор трет-бутиллитийпентана (3,1 мл), полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и вводили газообразный диоксид углерода в течение 20 минут. Температуру реакционной смеси возвращали до комнатной температуры, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, литиевой соли 6-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-карбоновой кислоты.

Соединение (490,5 мг), полученное в ссылочном примере 420, растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). К полученному раствору добавляли вышеуказанную литиевую соль карбоновой кислоты (350,2 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (287,6 мг), 1-гидроксибензотриазол (202,7 мг) и N-метилморфолин (0,319 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и метиленхлорид для разделения смеси. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 40:1 → 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (323,9 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48, 1,49 (все 9H, каждый c), 1,60-1,92 (4Н, м), 1,95-2,20 (6Н, м), 2,78-3,10 (3H, м), 2,83 (3H, c), 2,95 (3H, c), 3,06, 3,07 (все 3H, каждый c), 4,05-4,15 (1H, м), 4,20-4,60 (1H, м), 4,63-4,73 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1H, дт, J=8,8, 2,6 Гц), 7,95-8,10 (1H, м), 8,13-8,22 (1H, м), 8,30-8,35 (1H, м), 9,72 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 662 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 432] гидрохлорид N-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-5-хлориндол-2-карбоксамида

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 69, соединение, полученное в ссылочном примере 310, подвергали удалению защитных групп, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43-1,56 (0,5H, м), 1,72-1,97(4,5H, м), 2,82 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,11-3,26 (1H, м), 3,75-3,84 (1H, м), 4,07-4,14 (1H, м), 4,22-4,41 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, c), 8,07 (3H, ушир), 8,47 (1H, м), 11,85 (1H, ушир).

[Ссылочный пример 433] литиевая соль 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

К суспензии 2-амино-5-хлорпиридина (100 г) и гидрокарбоната натрия (78,4 г) в тетрагидрофуране (2,000 мл) при 0°C по каплям добавляли метилхлороксоацетат (78,7 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. При перемешивании реакционную смесь добавляли к смеси диэтилового эфира (2,000 мл), хлорида аммония (62,4 г) и воды (1,000 мл). Полученную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем сушили с получением, таким образом, метилового эфира 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты (162 г). Эфир (160 г) растворяли в тетрагидрофуране (1,800 мл), и к раствору добавляли воду (450 мл) и гидроксид лития (18,2 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан (3,000 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученный твердый продукт удаляли с помощью фильтрации, и затем сушили. Ацетонитрил (1,000 мл) добавляли к твердому продукту (190 г), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученный твердый продукт удаляли с помощью фильтрации с последующим промыванием диэтиловым эфиром (500 мл) и высушиванием с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (158 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,92 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 8,13 (1H, дд, J=9,1, 0,5 Гц), 8,36 (1H, дд, J=2,7, 0,5 Гц), 10,19 (1H, c).

[Ссылочный пример 434] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 91, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 144, и соединение, полученное в ссылочном примере 433, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-1,55 (1H, м), 1,45 (9H, c), 1,60-2,15 (5Н, м), 2,56-2,74 (1H, ушир), 2,95 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,90-4,01 (1H, м), 4,18-4,27 (1H, м), 4,70-4,85 (0,7Н, ушир), 5,70-6,00 (0,3Н, ушир), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,75-8,00 (1H, ушир), 8,16 (1H, ушир. д, J=8,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,73 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 468 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 435] гидрохлорид N¹-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамида

Способ, описанный в ссылочном примере 69, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 434, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,51 (1H, м), 1,65-1,85 (3H, м), 1,92-2,09 (2H, м), 2,80 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,20-3,32 (1H, м), 3,55-4,40 (2H, ушир), 8,02 (1H, дд, J=9,1, 2,5 Гц), 8,07 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,15-8,40 (3H, ушир), 8,45 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,96 (1H, д, J=6,6 Гц), 10,33 (1H, c).

[Ссылочный пример 436] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 143, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 142, и метиламин гидрохлорид с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (9H, c), 1,40-1,61 (4Н, м), 1,63-1,73 (1H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 2,23-2,48 (1H, м), 2,53 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,48 (1H, ушир.с), 3,80-3,91 (1H, м), 5,01 (1H, 1/2АВкв., J=12,1 Гц), 5,03 (1H, 1/2АВкв., J=12,1 Гц), 6,28-6,40 (1H, м), 6,82-6,98 (1H, м), 7,25-7,40 (5Н, м), 7,50-7,60 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 406 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 437] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(метиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 144, соединение, полученное в ссылочном примере 436, подвергали удалению защитных групп с получением соответствующего аминового соединения. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 91, аминовое соединение подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 433, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,75 (3H, м), 1,39 (9H, c), 1,75-1,86 (2H, м), 1,87-1,95 (1H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,55 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,79-3,90 (2H, м), 6,73-6,90 (1H, м), 7,58-7,70 (1H, м), 8,00-8,13 (2H, м), 8,46 (1H, дд, J=2,2, 1,0 Гц), 8,67 (1H, д, J=7,6 Гц), 10,26 (1H, c).

MS (ESI: отрицительный) m/z: 452 [(M-H)^-, Cl³⁵], 454 [(M-H)^-, Cl³⁷].

[Ссылочный пример 438] гидрохлорид 2-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)ацетамида

Способ, описанный в ссылочном примере 425, осуществляли с использованием 2-амино-5-пиколина с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,30 (3H, c), 4,40 (2H, c), 7,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,21 (1H, c), 11,40 (1H, c).

[Ссылочный пример 439] натриевая соль S-{2-[(5-метилпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}тиосерной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 353, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 438, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,24 (3H, c), 3,74 (2H, c), 7,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,12 (1H, c), 10,26 (1H, c).

[Ссылочный пример 440] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-({2-[(5-метилпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 427, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 144, и соединения, полученного в ссылочном примере 439, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,60-2,10 (5Н, м), 2,15-2,35 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,60-2,80 (1H, м), 2,95 (3H, c), 3,07 (3H, c), 4,30-4,45 (2H, м), 4,65-4,85 (1H, м), 7,54 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 8,06 (1H, ушир.д), 8,18 (1H, c), 9,70-9,90 (1H, м), 10,48 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 441] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-{[2-(4-хлоранилино)-2-оксоэтантиоил]амино}-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 214, соединение, полученное в ссылочном примере 220, подвергали удалению защитных групп с помощью каталитического восстановления. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 427, полученный амин подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 351, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,59-1,84 (1H, м), 2,10-2,33 (1H, м), 2,68-2,81 (0,7Н, м), 2,94-2,04 (0,3Н, м), 3,15-3,40 (1H, м), 3,44 (3H, c), 3,91-4,32 (4Н, м), 4,45-4,58 (1H, м), 4,60-4,77 (1H, м), 5,15-5,30 (0,3Н, ушир), 5,84-5,94 (0,7Н, м), 7,32 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,12 (1H, c), 10,19-10,33 (1H, ушир).

MS (FAB) m/z: 485 [(M+H)⁺, Cl³⁵], 487 [(M+H)⁺, Cl³⁷].

[Ссылочный пример 442] 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (856 мг), полученное в ссылочном примере 144, растворяли в ацетоне (10 мл). К раствору добавляли 9-флуоренилметиловый эфир пентафторфенилкарбаминовой кислоты (1,34 г) и гидрокарбоната натрия (302 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем добавляли 9-флуоренилметиловый эфир пентафторфенилкарбаминовой кислоты (609 мг) и гидрокарбоната натрия (151 мг), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (SI-40B, метиленхлорид:метанол = 93:7) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,47 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,30-2,05 (6Н, м), 2,63 (1H, ушир.с), 2,94 (3H, c), 3,04 (3H, c), 3,69 (1H, ушир.с), 4,15 (1H, ушир.с), 4,21 (1H, ушир.с), 4,37 (2H, ушир.с), 4,73 (1H, ушир.с), 5,41 (1H, ушир.с), 7,29 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,39 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,57 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,75 (2H, д, J=7,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 508 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 443] 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(диметиламино)карботиоил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,26 г), полученное в ссылочном примере 442, растворяли в толуоле (50 мл) и добавляли реагент Лоусона (Lawson) (1,00 г). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (50 мл) и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (541 мг) и гидрокарбонат натрия (208 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1 → метиленхлорид:метанол = 9:1), получая таким образом соединение, указанное в заголовке (609 мг) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, c), 1,43-2,10 (6Н, м), 2,92 (1H, ушир.с), 3,31 (3H, c), 3,47 (3H, c), 3,74 (1H, ушир.с), 4,09-4,19 (2H, м), 4,38 (2H, ушир.с), 4,75 (1H, ушир), 5,29 (1H, ушир.с), 7,29 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,38 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,55 (2H, ушир.с), 7,75 (2H, д, J=7,3 Гц).

[Ссылочный пример 444] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(диметиламино)карботиоил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,11 г), полученное в ссылочном примере 443, растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), и добавляли пиперазин (3,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат и воду для разделения смеси. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Способом, подобным описанному в ссылочном примере 91, остаток подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 433, с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (629 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,48-2,23 (6Н, м), 2,98 (1H, ушир.с), 3,36 (3H, c), 3,49 (3H, c), 3,98-4,04 (1H, м), 4,22-4,25 (1H, м), 4,75 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,85 (1H, ушир.с), 8,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,73 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 484 [(M+H)⁺, Cl³⁵], 486 [(M+H)⁺, Cl³⁷].

[Ссылочный пример 445] дигидрохлорид N¹-{(1S,2R,4S)-2-амино-4-[(диметиламино)карботиоил]циклогексил}-N²-(5-хлорпиридин-2-ил)этандиамид

Способ, описанный в ссылочном примере 69, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 444, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,66-2,11 (6Н, м), 3,38 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,52 (1H, ушир.с), 3,75 (1H, ушир.с), 3,88 (1H, ушир.с), 8,03-8,09 (2H, м), 8,21 (3H, ушир.с), 8,48 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,06 (1H, д, J=6,8 Гц), 10,34 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 384[ (M+H)⁺, Cl³⁵], 386[ (M+H)⁺, Cl³⁷] .

[Ссылочный пример 446] 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

Способом, подобным описанному в ссылочном примере 214, соединение, полученное в ссылочном примере 220, подвергали удалению защитных групп с помощью каталитического восстановления с получением соответствующего амина. Способ, описанный в ссылочном примере 442, осуществляли с использованием полученного амина, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, c), 1,55-1,80 (1H, м), 1,92-2,20 (1H, м), 2,70-3,35 (2H, м), 3,44 (3H, c), 3,77-4,90 (10H, м), 5,29-5,45 (0,6Н, ушир), 5,75-5,90 (0,4Н, ушир), 7,26-7,34 (2H, м), 7,39 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,55-7,65 (2H, м), 7,76 (2H, д, J=7,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 510 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 447] 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтантиоил)пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 443, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 446, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, c), 1,50-1,80 (1H, м), 2,07-2,23 (1H, м), 3,04-3,18 (0,5H, м), 3,25-3,37 (0,5H, м), 3,44 (1,5Н, c), 3,47 (1,5Н, c), 3,88-4,75 (9H, м), 5,00-5,70 (2H, ушир), 5,98-6,23 (1H, ушир), 7,26-7,29 (2H, м), 7,39 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,55-7,68 (2H, м), 7,77 (2H, д, J=7,3 Гц).

MS (FAB) m/z: 526 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 448] трет-бутиловый эфир (3R,4S)-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(2-метоксиэтантиоил)пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 444, соединение, полученное в ссылочном примере 447, обрабатывали диэтиламином для удаления защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 433, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,73-1,88 (1H, м), 2,07-2,22 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,27-3,42 (1H, м), 3,45 (1H, c), 3,48 (2H, c), 4,10-4,54 (5Н, м), 5,12-5,21 (0,3Н, ушир), 5,48-5,56 (0,7Н, ушир), 5,61-5,74 (1H, ушир), 7,70 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,42-8,60 (1H, ушир), 9,72 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 486[ (M+H)⁺, Cl³⁵], 488[ (M+H)⁺, Cl³⁷] .

[Ссылочный пример 449] этиловый эфир (1S,3R,4S)-4-{[(аллилокси)карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение (10,0 г), полученное в ссылочном примере 141, растворяли в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и этанола (40 мл), и к раствору добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (10,2 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 63 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло растворяли в тетрагидрофуране (25 мл). При комнатной температуре добавляли пиридин (2,3 мл). К смеси при 0°C добавляли по каплям аллилхлороформиат (2,70 мл) и затем перемешивали в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли лед и этилацетат и затем перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 40:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,03 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,31-1,40 (1H, м), 1,45 (9H, c), 1,51-1,65 (1H, м), 1,72-1,86 (1H, м), 1,89-2,10 (3H, м), 2,25-2,50 (1H, ушир), 3,63-3,72 (1H, м), 4,03-4,15 (1H, ушир), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,49-4,59 (2H, м), 4,60-4,75 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=10,5 Гц), 5,22-5,32 (1H, ушир), 5,29 (1H, дд, J=17,1, 1,7 Гц), 5,85-5,97 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 371 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 450] (1S,3R,4S)-4-{[(аллилокси)-карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоновая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 142, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 449, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-2,15 (6Н, ушир), 1,45 (9H, c), 2,35-2,65 (1H, ушир), 3,65-3,75 (1H, м), 4,00-4,15 (1H, ушир), 4,48-4,63 (2H, м), 4,63-4,80 (1H, ушир), 5,03-5,33 (1H, ушир), 5,21 (1H, д, J=10,3 Гц), 5,29 (1H, дд, J=17,1, 1,5 Гц), 5,86-5,97 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 343 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 451] 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1S,3R,4S)-4-{[(аллилокси)карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору соединения (5,93 г), полученного в ссылочном примере 450, в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,99 г), 1-гидроксибензотриазол (2,81 г), 2,2,2-трихлорэтанол (4,15 мл) и 4-диметиламинопиридин (4,15 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат и воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, затем промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 40:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (8,88 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,50 (1H, м), 1,46 (9H, c), 1,55-1,73 (1H, м), 1,77-2,22 (4Н, м), 2,50-2,65 (1H, ушир), 3,66-3,75 (1H, м), 4,05-4,20 (1H, м), 4,50-4,60 (2H, м), 4,60-4,80 (1H, ушир), 4,71 (1H, д, J=11,8 Гц), 4,77 (1H, д, J=11,8 Гц), 5,18-5,34 (1H, ушир), 5,20 (1H, д, J=10,5 Гц), 5,30 (1H, дд, J=17,4, 1,0 Гц), 5,86-5,97 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 473 [(M+H)⁺, 3×Cl³⁵], 475 [(M+H)⁺, 2×Cl³⁵, Cl³⁷], 477 [(M+H)⁺, Cl³⁵, 2×Cl³⁷].

[Ссылочный пример 452] 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1S,3R,4S)-4-амино-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору соединения (8,83 г), полученного в ссылочном примере 451, в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли диэтиламин (20 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (719 мг). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (250 мл) для подкисления, и добавляли диэтиловый эфир. Водный слой промывали диэтиловый эфир и добавляли карбонат натрия для подщелачивания, затем экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,35 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,50 (3H, м), 1,46 (9H, c), 1,58-1,69 (1H, м), 1,70-1,81 (2H, м), 1,98-2,07 (1H, м), 2,22-2,31 (1H, м), 2,55-2,66 (1H, м), 2,97-3,04 (1H, м), 3,79-3,93 (1H, ушир), 4,70 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,75-4,85 (1H, ушир), 4,78 (1H, д, J=12,0 Гц).

MS (ESI) m/z: 389 [(M+H)⁺, 3×Cl³⁵], 391 [(M+H)⁺, 2×Cl³⁵, Cl³⁷], 393 [(M+H)⁺, Cl³⁵, 2×Cl³⁷].

[Ссылочный пример 453] 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)циклогексанкарбоновой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 91, соединение, полученное в ссылочном примере 452, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 433, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,50-1,63 (1H, м), 1,65-1,79 (2H, м), 1,87-2,08 (2H, м), 2,10-2,22 (2H, м), 2,50-2,70 (1H, ушир), 3,94-4,02 (1H, м), 4,17-4,30 (1H, ушир), 4,73 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,78 (1H, д, J=12,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,90-8,07 (1H, ушир), 8,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,72 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 571 [(M+H)⁺, 3×Cl³⁵], 573 [(M+H)⁺, 2×Cl³⁵, Cl³⁷], 575 [(M+H)⁺, Cl³⁵, 2×Cl³⁷].

[Ссылочный пример 454] метиловый эфир 2-[((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)амино]-2-(метоксиимино)уксусной кислоты

Соединение (435 мг), полученное в ссылочном примере 144, и метиловый эфир 2-(метоксиимино)-2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (WO 99/67209) (233 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли триэтиламин (332 мкл), и затем перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси. Масляный слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 91:9) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (111 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42-2,10 (6Н, м), 2,52 (3H, c), 2,70-3,10 (11H, м), 3,71 (2H, ушир.с), 3,83 (3H, c), 3,84 (3H, c), 4,22-4,35 (1H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 5,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,30 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 481 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 455] N¹-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)-N²-{5-[2-(триметилсилил)этинил]пиридин-2-ил}этандиамид

Соединение (658 мг), полученное в примере 204, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), N,N-диметилформамиде (10 мл) и триэтиламине (20 мл). Добавляли трифенилфосфин (87 мг), триметилсилилацетилене (471 мкл) и ацетат палладия (50 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем тщательно промывали метиленхлоридом. Для разделения смеси к фильтрату добавляли воду. Органический слой обесцвечивали с помощью активированного угля (около 3 г) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 93:7) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (360 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,25 (9H, c), 1,66-2,13 (6Н, м), 2,52 (3H, c), 2,78-2,96 (8H, м), 3,05 (3H, c), 3,70 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,73 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,08-4,15 (1H, м), 4,66-4,69 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,4, 2,1 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,1 Гц), 9,74 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 610 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 456] метиловый эфир 5-метил-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиррол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 4,5-бис(хлорметил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (D. J. Zwanenburg и Hans Wynberg, J. Org. Chem., 34, 333-340, (1969)) (520 мг) растворяли в ацетонитриле (600 мл). Добавляли метиламин (40% раствора метанола, 722 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 1:0 → 19:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (176 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,63 (3H, c), 3,82-3,83 (2H, м), 3,86 (3H, c), 3,97-3,99 (2H, м), 7,51 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 198 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 457] 2-хлор-N-(6-хлорпиридазин-3-ил)ацетамид

3-Амино-6-хлорпиридазин (10,4 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл). Добавляли хлорацетилхлорид (7,48 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Выпавший твердый продукт отделяли с помощью фильтрации, затем промывали этилацетатом и водой с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (9,39 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,30 (2H, c), 7,56 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,51 (1H, д, J=9,3 Гц), 9,68 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 458] натриевая соль S-{2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтил}тиосерной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 353, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 457, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,84 (2H, c), 7,87 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,4 Гц), 11,21 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 459] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 427, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 458, и соединение, полученное в ссылочном примере 144, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,58 (10H, м), 1,71-1,80 (1H, м), 1,86-1,94 (2H, м), 2,09 (1H, ушир.с), 2,30 (1H, ушир.с), 2,96 (3H, c), 3,08 (3H, c), 4,36 (2H, ушир.с), 4,79 (1H, ушир.с), 5,30 (1H, ушир.с), 7,54 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,47 (1H, д, J=9,0 Гц), 10,03 (1H, ушир.с), 11,03 (1H, c).

[Ссылочный пример 460] гидрохлорид (1S,3R,4S)-3-амино-4-({2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамида

Способ, описанный в ссылочном примере 69, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 459, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,53 (1H, м), 1,73-1,85 (3H, м), 2,03-2,07 (1H, м), 2,15-2,24 (1H, м), 2,82 (3H, c), 3,08 (3H, c), 3,32-3,37 (1H, м), 4,06 (1H, ушир.с), 4,39 (1H, ушир.с), 8,01 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,43 (3H, ушир.с), 11,11 (1H, д, J=6,6 Гц), 11,37 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 385[ (M+H)⁺, Cl³⁵], 387[ (M+H)⁺, Cl³⁷] .

[Ссылочный пример 461] 2-хлор-N-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетамид

Способ, описанный в ссылочном примере 457, осуществляли с использованием 5-амино-2-хлорпиридина, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,22 (2H, c), 7,34 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,14 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 8,30 (1H, ушир.с), 8,45 (1H, д, J=2,7 Гц).

[Ссылочный пример 462] натриевая соль S-{2-[(6-хлорпиридин-3-ил)амино]-2-оксоэтил}тиосерной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 353, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 461, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,77 (2H, c), 7,47 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,7 Гц), 10,51 (1H, c).

[Ссылочный пример 463] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(6-хлорпиридин-3-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 427, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 462, и соединение, полученное в ссылочном примере 144, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, ушир.с), 1,60-2,23 (6Н, м), 2,68 (1H, ушир.с), 2,96 (3H, c), 3,08 (3H, c), 4,34-4,38 (2H, м), 4,78 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,09 (1H, ушир.с), 8,63 (1H, c), 9,91 (1H, ушир.с), 10,24 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 506[(M+Na)⁺, Cl³⁵], 508[(M+Na)⁺, Cl³⁷] .

[Ссылочный пример 464] гидрохлорид (1S,3R,4S)-3-амино-4-({2-[(6-хлорпиридин-3-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамида

Способ, описанный в ссылочном примере 69, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 463, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46-1,49 (1H, м), 1,79-1,81 (3H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 2,14-2,16 (1H, м), 2,82 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,25-3,28 (1H, м), 3,99 (1H, ушир.с), 4,30-4,60 (1H, ушир), 7,55 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,26 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,38 (3H, ушир.с), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,90 (1H, д, J=6,8 Гц), 11,07 (1H, c).

MS (FAB) m/z: 384 [(M+H)⁺, Cl³⁵], 386 [(M+H)⁺, Cl³⁷].

[Ссылочный пример 465] 2'-аминосульфонил-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота

2-Бромбензолсульфонамид (800 мг) и 4-карбоксифенилборную кислоту (563 мг) суспендировали в смеси растворителей толуола (5 мл) и воды (5 мл). К реакционной смеси последовательно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (392 мг) и безводный карбонат натрия (1,08 г), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли диэтиловый эфир и воду для разделения смеси. Органический слой экстрагировали дважды водой. Все полученные водные слои объединяли вместе, и для подкисления добавляли 12 н. водный раствор соляной кислоты. Смесь концентрировали до приблизительно 20 мл при пониженном давлении, и выпавший бесцветный порошок удаляли с помощью фильтрации, и затем сушили при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (539 мг).

MS(EI) m/z: 277 M⁺.

[Ссылочный пример 466] метиловый эфир 2-[(5-метилпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 242, осуществляли с использованием 2-амино-5-метилпиридина и метил хлороксоацетата, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,33 (3H, c), 3,98 (3H, c), 7,57 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,0 Гц).

MS (ESI) m/z: 195 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 467] литиевая соль 2-[(5-метилпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 266, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 466, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,25 (3H, c), 7,63 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (1H, c), 10,00 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 181(M-Li+2H)⁺.

[Ссылочный пример 468] метиловый эфир 2-оксо-2-(4-толуидино)уксусной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 242, осуществляли с использованием п-толуидина и метил хлороксоацетата, с получением соединения, указанного в заголовке.

MS (ESI) m/z: 194 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 469] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-{[2-оксо-2-(4-толуидино)ацетил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 91, литиевую соль карбоновой кислоты, полученную гидролизом эфира, описанного в ссылочном примере 468, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 144, с получением соединения, указанного в заголовке.

MS (ESI) m/z: 447 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 470] метиловый эфир 4-бромметил-3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 3-хлор-4-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (3,81 г) растворяли в тетрахлориде углерода (40 мл). К раствору добавляли N-бромсукцинимид (3,56 г) и α,α'-азобисизобутиронитрил (200 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:19 → 1:9) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,92 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, c), 4,46 (2H, c), 7,59 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 269 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 471] 4-{[(трет-бутоксикарбонил)-(метил)амино]метил}-3-хлор-2-тиофенкарбоновая кислота

К раствору метиламина (2 моль/л тетрагидрофуранового раствора, 27 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 30 минут по каплям добавляли раствор соединения (2,92 г), полученного в ссылочном примере 470, в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали наполовину при пониженном давлении и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (3,0 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат. Полученную смесь отавляли стоять в течение ночи. К полученной смеси добавляли воду для разделения смеси. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 99:1 → 19:1) с получением, таким образом, бесцветного масла (4,0 г). К раствору масла (4,0 г) в метаноле (35 мл) добавляли воду (5 мл) и гидроксид натрия (1,2 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли ледяную воду, и полученную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из гексана с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,67 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, c), 2,74 (3H, ушир.с), 4,14 (2H, ушир.с), 7,40 (0,5H, ушир.с), 7,48 (0,5H, ушир.с).

[Ссылочный пример 472] трет-бутиловый эфир (1R,2S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 68, трет-бутиловый эфир (1R,2S)-2-аминоциклогексилкарбаминовой кислоты (WO 01/74774) подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,90 (8H, м), 1,46 (9H, c), 3,97 (1H, ушир.с), 4,00-4,12 (1H, м), 4,73-4,82 (1H, м), 7,69 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,90 (1H, br. c), 8,17 (1H, дд, J=8,8, 0,55 Гц), 8,29 (1H, дд, J=2,5, 0,55 Гц), 9,76 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 397 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 473] 5-[(4-метилфенил)сульфонил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[5,4-c]азепин-2-иламин

3-Бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-азепанон (6,54 г) (J. Chem. Soc. Perkin trans., 1995, Vol. 1, 2355) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл). Добавляли тиомочевину (1,44 г) и затем перемешивали при 60°C в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли метиленхлорид (100 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) для разделения смеси. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Все органические слои объединяли, затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (100 мл), и выпавший светло-желтый порошок удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, 5-[(4-метилфенил)сульфонил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[5,4-c]азепин-2-илформамида (1,86 г) в сыром виде. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением, таким образом, смеси (4,01 г) указанного в заголовке соединения и 5-[(4-метилфенил)сульфонил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[5,4-c]-азепин-2-илформамида. Эту смесь и вышеуказанный сырой продукт объединяли. Полученную смесь суспендировали в диоксане (50 мл), добавляли 3 н. HCl (50 мл), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси добавляли метиленхлорид (250 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (200 мл). Масляный слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (100 мл). Выпавший светло-желтый порошок удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (4,47 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,87 (2H, м), 2,40 (3H, c), 2,62 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,53 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,37 (2H, c), 4,73 (2H, ушир.с), 7,25 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,5 Гц).

MS (ESI) m/z: 324 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 474] соль 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[5,4-c]азепин-2-иламин бромистоводородной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 291, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 473, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95 (2H, ушир.с), 2,70-2,90 (2H, м), 3,38 (2H, ушир.с), 4,56 (2H, ушир.с), 9,07 (3H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 170 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 475] 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[5,4-c]азепин-2-иламин

Соединение (2,73 г), полученное в ссылочном примере 474, суспендировали в метаноле. К суспензии при охлаждении льдом добавляли триэтиламин (2,30 мл), уксусную кислоту (453 мкл), 37%-ный водный раствором формальдегида (668 мкл) и цианборгидрид натрия (544 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), и полученную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:17). К полученному сырому продукту добавляли метанол (100 мл) и безводный карбонат натрия (20 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метиленхлорид (250 мл) и метанол (50 мл), и нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный бледно-желтый порошок промывали ацетонитрилом (100 мл) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,23 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,85 (2H, c), 2,38 (3H, c), 2,77 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,97 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,65 (2H, c), 4,68 (2H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 184 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 476] 2-бром-5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[5,4-c]азепин

Соединение (1,13 г), полученное в ссылочном примере 475, суспендировали в воде (10 мл). К суспензии добавляли 48%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (7,0 мл) и затем перемешивали при охлаждении льдом. К реакционной смеси осторожно по каплям добавляли водный раствор (3,0 мл), содержащий нитрит натрия (639 мг). После прибавления по каплям эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли метиленхлорид (100 мл), и при перемешивании полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия. После распределения водный слой экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:47) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (582 мг) в виде бледно-оранжевого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,85 (2H, c), 2,38 (3H, c), 2,95-3,05 (4Н, м), 3,79 (2H, c).

MS (ESI) m/z: 247 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 477] литиевая соль 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[5,4-c]азепин-2-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 10, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 476, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65 (2H, ушир.с), 2,23 (3H, c), 2,80-2,97 (4Н, м), 3,75 (2H, c).

[Ссылочный пример 478] 4,4,5-триметил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-2-иламин

1,2,2-Триметилпирролидин-3-он (1,00 г) растворяли в циклогексане (5 мл). Последовательно добавляли пирролидин (1,31 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (7,48 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней и давали охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, сырого продукта 1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррола (972 мг). К продукту, растворенному в диметилформамиде (10 мл), добавляли гидрохлорид дисульфид формамидина (1,20 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (50 мл) и безводный карбонат натрия (20 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации, затем промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:99 → 1:9) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (580 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (6Н, c), 2,48 (3H, c), 3,83 (2H, c), 4,83 (2H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 184 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 479] 2-бром-4,4,5-триметил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол

Способ, описанный в ссылочном примере 476, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 478, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (6Н, c), 2,49 (3H, c), 3,91 (2H, c).

MS (ESI) m/z: 247 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 480] 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 291, осуществляли с использованием этилового эфира 2-[(4-метилфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (Chem. Commun., 2001, 1102), с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,60-4,75 (4Н, м), 8,17 (1H, c), 8,78 (1H, c), 9,69 (2H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 165 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 481] литиевая соль 2-(трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты

Соединение (1,66 г), полученное в ссылочном примере 480, растворяли в метаноле (100 мл). Добавляли тионилхлорид (3,0 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и для разделения смеси добавляли метиленхлорид (100 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). К водному слою добавляли метиленхлорид (100 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (1,40 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После разделения органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан (50 мл), и выпавший светло-желтый порошок удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, сырого продукта метилового эфира 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (602 мг). Сырой продукт (564 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 1 н. водный раствор гидроксида лития (2,20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (591 мг) виде светло-коричневого твердого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (9H, ушир.с), 4,63 (2H, ушир.с), 4,65 (2H, ушир.с), 7,93 (0,5H, ушир.с), 7,96 (0,5H, ушир.с), 8,40 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 265 (M-Li+2H)⁺.

[Ссылочный пример 482] метиловый эфир 5-(пиридин-4-ил)пиримидин-2-карбоновой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 237, соединение получали из пиридин-4-илбороновой кислоты и 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты, и полученное соединение этерифицировали метанолом с использованием тионилхлорида, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,12 (3H, c), 7,57 (2H, д, J=6,1 Гц), 8,83 (2H, д, J=6,1 Гц), 9,18 (2H, c).

MS (ESI) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 483] литиевая соль 5-(пиридин-4-ил)пиримидин-2-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 322, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 482, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,85 (2H, д, J=6,0 Гц), 8,69 (2H, д, J=6,0 Гц), 9,12 (2H, c).

MS (ESI) m/z: 202 (M-Li+2H)⁺.

[Ссылочный пример 484] 2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид

Способ, описанный в ссылочном примере 237, осуществляли с использованием 2-бромтолуола и 4-формилбензолбороновой кислоты с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,28 (3H, c), 7,20-7,33 (4Н, м), 7,50 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,2 Гц), 10,07 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 197 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 485] 2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты

Соединение (1,51 г), полученное в ссылочном примере 484, суспендировали в воде (100 мл). К суспензии последовательно добавляли трет-бутанол (10 мл), 2-метил-2-бутен (20 мл), хлорит натрия (3,67 г) и дигидрат дигидрофосфата натрия (3,62 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси для разделения смеси добавляли диизопропиловый эфир (200 мл). Органический слой промывали 3 н. HCl (50 мл) и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (1,43 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,29 (3H, c), 7,20-7,35 (4Н, м), 7,65 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,18 (2H, д, J=8,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 213 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 486] метиловый эфир 2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты

Соединение (1,42 г), полученное в ссылочном примере 485, суспендировали в метаноле. К суспензии добавляли тионилхлорид (1 мл), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, затем давали охладиться до комнатной температуры. Для разделения смеси к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и метиленхлорид (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (1,51 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,26 (3H, c), 3,94 (3H, c), 7,20-7,35 (4Н, м), 7,40 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,08 (2H, д, J=7,8 Гц).

MS (ESI) m/z: 227 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 487] метиловый эфир 2'-[(диметиламино)метил]-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты

Соединение (663 мг), полученное в ссылочном примере 486, растворяли в 1,2-дихлорэтане (30 мл). К раствору добавляли N-бромсукцинимид (521 мг) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (48,1 мг), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°C, добавляли диметиламин (40% водный раствор, 0,99 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К этой смеси для разделения смеси добавляли воду (100 мл) и метиленхлорид (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:25) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (607 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13 (6Н, c), 3,31 (2H, c), 3,95 (3H, c), 7,23 (1H, дд, J=7,4, 1,5 Гц), 7,31 (1H, дт, J=1,5, 7,4 Гц), 7,37 (1H, дт, J=1,5, 7,4 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,52 (1H, дд, J=7,4, 1,5 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,2 Гц).

MS (ESI) m/z: 270 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 488] литиевая соль 2'-[(диметиламино)метил]-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 322, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 487, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,06 (6Н, c), 3,29 (2H, c), 7,20-7,38 (5Н, м), 7,49 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,0).

MS (ESI) m/z: 256 (M-Li+2H)⁺.

[Ссылочный пример 489] N-оксид 4-[4-(метоксикарбонил)фенил]-2-метил-1-пиридина

Способ, описанный в ссылочном примере 239, осуществляли с использованием метилового эфира 4-(2-метилпиридин-4-ил)бензойной кислоты (Japanese Patent Application Laid-Open (kokai) No. 2000-143623) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,60 (3H, c), 3,96 (3H, c), 7,42 (1H, дд, J=6,8, 2,7 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,14 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=6,8 Гц).

MS (FAB) m/z: 244 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 490] метиловый эфир 4-{2-[(ацетилокси)метил]пиридин-4-ил}бензойная кислота

Соединение (980 мг), полученное в ссылочном примере 489, растворяли в ангидриде уксусной кислоты (25 мл), и раствор перемешивали при 130°C в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждали до 90°C и добавляли метанол (50 мл), затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метиленхлорид (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл). Добавляли твердый продукт гидрокарбоната натрия до тех пор, пока полученная смесь становилась основной, и затем перемешивали в течение 3 часов и распределяли. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2×50 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 40:1 → 10:1), и затем очищали с помощью колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (749 мг) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,19 (3H, c), 3,96 (3H, c), 5,29 (2H, c), 7,47 (1H, дд, J=5,1, 1,7 Гц), 7,57-7,60 (1H, м), 7,70 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,68 (1H, д, J=5,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 286 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 491] метиловый эфир 4-(2-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиридин-4-ил)бензойной кислоты

Соединение (532 мг), полученное в ссылочном примере 490, растворяли в тетрагидрофуране (4,0 мл), и при комнатной температуре к раствору добавляли воду (1,0 мл) и гидроксид лития (137 мг) и затем перемешивали в течение 24 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении и добавляли воду (4,0 мл) и 1 н. соляную кислоту (5,65 мл). Полученный твердый продукт удаляли с помощью фильтрации, затем промывали водой и сушили с получением, таким образом, белого твердого продукта (400 мг). Часть твердого продукта (272 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл) и при комнатной температуре добавляли метанол (2,0 мл) и триметилсилилдиазометан (2,0 M раствор гексана, 890 мкл), и затем перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору метиленхлорида (10 мл) полученного твердого продукта добавляли этилацетат (5,0 мл), гидрохлорид триметиламина (12 мг), метансульфонилхлорид (140 мкл) и триэтиламин (252 мкл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и метиленхлорид (20 мл) для разделения смеси. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2×15 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное масло красно-лилового цвета растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл). Добавляли азид натрия (155 мг) при комнатной температуре, и затем перемешивали в течение 1 часа. Для разделения смеси к полученной смеси добавляли воду (100 мл) и метиленхлорид (30 мл). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3×20 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем добавляли диоксан (5,0 мл). Полученную смесь концентрировали до около 5 мл при пониженном давлении. К полученной коричневой смеси добавляли тетрагидрофуран (5,0 мл), ди-трет-бутил дикарбонат (400 мг) и 10%-ный палладий на угле (100 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:ацетон = 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (270 мг) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, c), 3,96 (3H, c), 4,52 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,94 (0,5H, ушир.с), 5,59 (0,5H, ушир.с), 7,42 (1H, дд, J=5,1, 1,7 Гц), 7,51 (1H, ушир.с), 7,69 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,61 (1H, д, J=5,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 343 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 492] этиловый эфир 1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

К этиловому эфиру изонипекотиновой кислоты (1,08 мл), растворенному в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли триэтиламин (1,40 мл) и бензолсульфонилхлорид (1,02 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. К смеси добавляли лед и затем перемешивали в течение 10 минут. Добавляли этилацетат и 0,5 н. соляную кислоту с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1 → 2: 1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,66 г) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,76-1,87 (2H, м), 1,92-2,01 (2H, м), 2,20-2,29 (1H, м), 2,49 (2H, дт, J=2,9, 11,4 Гц), 3,59-3,67 (2H, м), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,51-7,63 (3H, м), 7,74-7,78 (2H, м).

MS (ESI) m/z: 298 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 493] 1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 274, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 492, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,90 (2H, м), 1,90-2,04 (2H, м), 2,23-2,33 (1H, м), 2,39-2,54 (2H, м), 3,58-3,72 (2H, м), 7,48-7,64 (3H, м), 7,67-7,80 (2H, м).

MS (ESI) m/z: 270 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 494] этиловый эфир 1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 492, осуществляли с использованием этилового эфира изонипекотиновой кислоты и п-фторбензоилхлорида с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,60-2,10 (4Н, ушир), 2,54-2,62 (1H, м), 2,95-3,13 (2H, м), 3,55-3,90 (1H, ушир), 4,16 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,30-4,70 (1H, ушир), 7,09 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,41 (2H, дд, J=8,8, 5,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 280 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 495] 1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 274, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 494, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-2,20 (4Н, ушир), 2,57-2,68 (1H, м), 2,98-3,20 (2H, м), 3,55-4,00 (1H, ушир), 4,25-4,65 (1H, ушир), 7,09 (2H, т, J=8,5 Гц), 7,40 (2H, дд, J=8,5, 5,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 252 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 496] метиловый эфир 4-(пирролидин-1-илкарбонил)бензойной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 492, осуществляли с использованием пирролидина и монометил хлорида терефталевой кислоты с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,85-1,93 (2H, м), 1,94-2,01 (2H, м), 3,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,66 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,94 (3H, c), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 234 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 497] 4-(пирролидин-1-илкарбонил)бензойная кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 274, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 496, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,85-2,03 (4Н, м), 3,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,67 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,14 (2H, д, J=8,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 220 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 498] метиловый эфир 4-(пирролидин-1-илметил)бензойной кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 212, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 496, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,84 (4Н, м), 2,47-2,56 (4Н, м), 3,37 (2H, c), 3,90 (3H, c), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 220 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 499] 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (823 мг), полученное в ссылочном примере 436, растворяли в метаноле (20 мл), добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (117 мг), и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации на стеклянном фильтре. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному бесцветному вязкому маслу (622 мг), растворенному в 1,2-диметоксиэтане (15 мл), добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл), воду (2 мл) и флуорен-9-илметил сукцинимидилкарбонат (867 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем добавляли воду с получением, таким образом, двух слоев. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и смесь в виде взвеси промывали. С помощью фильтрации удаляли белый порошок. Маточную жидкость в виде взвеси также концентрировали при пониженном давлении и промывали диэтиловым эфиром. Белый порошок удаляли с помощью фильтрации. Соответствующий порошок растворяли в этилацетате, затем перемешивали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем сушили с помощью вакуумного насоса с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (939 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, ушир.с), 1,60-1,74 (1H, м), 1,78-1,92 (2H, м), 1,92-2,07 (2H, м), 2,10-2,26 (1H, м), 2,81 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,62-3,77 (1H, ушир), 3,85-4,63 (5Н, м), 5,30-5,67 (2H, ушир), 7,24-7,33 (2H, м), 7,39 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,58 (2H, ушир.д, J=7,1 Гц), 7,76 (2H, д, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 394 (M-COOtBu)⁺.

[Ссылочный пример 500] 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(метиламино)-карботиоил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 443, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 499, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, ушир.с), 1,55-2,10 (6Н, м), 2,45-2,72 (1H, ушир), 3,17 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,65-3,77 (1H, ушир), 3,78-3,88 (0,5H, м), 4,00-4,65 (4Н, ушир), 4,75-5,25 (0,5H, ушир), 5,30-5,60 (0,5H, ушир), 6,85-7,00 (0,5H, ушир), 7,25-7,34 (2H, м), 7,39 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,42-7,53 (0,5H, ушир), 7,58 (2H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,75 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,80-7,90 (0,5H, ушир).

MS (ESI) m/z: 410(M-COOtBu)⁺.

[Ссылочный пример 501] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[(метиламино)карботиоил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 444, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 500, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,50-1,70 (1H, м), 1,80-2,16 (5Н, м), 2,60-2,75 (1H, ушир), 3,19 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,94-4,05 (1H, ушир), 4,10-4,28 (1H, ушир), 4,80-5,00 (0,8H, ушир), 5,75-5,90 (0,2H, ушир), 7,40-7,55 (1H, ушир), 7,68 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,96-8,07 (1H, ушир), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,76 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 414 (M-^tBu+H)⁺.

[Ссылочный пример 502] 2,2-дихлор-N-(5-хлорпиримидин-2-ил)ацетамид

К 2-амино-5-хлорпиримидину (1,30 г), растворенному в N,N-диметилформамиде (30 мл), добавляли дихлорацетилхлорид (1,44 мл) и гидрокарбонат натрия (1,26 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и воду. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, и полученную смесь промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1). Полученный белый твердый продукт в виде взвеси промывали смесью растворителей гексан-диэтиловый эфир (4: 1), затем с помощью фильтрации отделяли с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (1,24 г) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,43 (1H, ушир.с), 8,65 (2H, c), 9,07 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 240 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 503] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (8,03 г), полученное в ссылочном примере 144, соединение (6,76 г), полученное в ссылочном примере 502, и серу (947 мг) добавляли в N,N-диметилформамид (90 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C. Добавляли диизопропилэтиламин (9,57 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 10 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли метиленхлорид и нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации через целит. К фильтрату добавляли воду для разделения смеси, и органический слой промывали водой и затем подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 19:1), получая таким образом сырой продукт. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде, добавляли гексан и полученный твердый продукт удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (940 мг) в виде светло-желтого твердого продукта. Фильтрат также очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (940 мг), содержащего N,N-диметилформамид в виде светло-коричневого твердого продукта.

¹H-ЯМР (DMSO) δ: 1,28-2,22 (15H, м), 2,71 (1H, ушир.с), 2,96 (3H, c), 3,07 (3H, c), 4,25-4,42 (2H, м), 8,62 (2H, c), 9,88 (1H, ушир.с), 10,89 (1H, c).

[Ссылочный пример 504] 2-хлор-N-(4-хлор-3-нитрофенил)ацетамид

Способ, описанный в ссылочном примере 502, осуществляли с использованием 4-хлор-3-нитроанилина и хлорацетилхлорида с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,23 (2H, c), 7,54 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,39 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 505] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[2-(4-хлор-3-нитроанилино)-2-оксоэтантиоил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (498 мг), полученное в ссылочном примере 504, растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл) и добавляли серу (128 мг) и триэтиламин (833 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли соединение (571 мг), полученное в ссылочном примере 144, и гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (767 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и воду. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли. Полученную смесь промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (688 мг) в виде желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, м), 1,48-1,59 (1H, м), 1,72-1,81 (1H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,04 (1H, ушир.с), 2,23 (1H, ушир.с), 2,69 (1H, ушир.с), 2,96 (3H, c), 3,09 (3H, c), 4,34-4,39 (2H, м), 4,78 (1H, ушир.с), 7,52 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,39 (1H, ушир.с), 9,95 (1H, ушир.с), 10,37 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 528 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 506] этиловый эфир (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 97, соединение, полученное в ссылочном примере 96, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 298, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,36 (9H, c), 1,53-2,16 (6Н, м), 2,48 (1H, ушир.с), 4,17 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,30-4,35 (2H, м), 4,86 (1H, ушир.с), 7,78 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,59-8,60 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,73 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 477 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 507] этиловый эфир (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карботиоил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 443, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 506, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,37 (9H, ушир.с), 1,59-2,26 (6Н, м), 2,49 (1H, ушир.с), 4,17 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,54 (1H, ушир.с), 4,83-4,87 (2H, м), 7,76 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,57 (1H, c), 9,20 (1H, c), 10,64 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 493 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 508] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карботиоил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 251, карбоновую кислоту, полученную гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 507, подвергали конденсации с диметиламин гидрохлоридом, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (9H, ушир.с), 1,66 (1H, ушир.с), 1,82-2,05 (4Н, м), 2,29-2,32 (1H, м), 2,76 (1H, ушир.с), 2,97 (3H, c), 3,09 (3H, c), 4,56-4,59 (1H, м), 4,90 (2H, ушир.с), 7,75 (1H, дд, J=8,7, 2,0 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,56 (1H, c), 9,19 (1H, ушир.с), 10,60 (1H, д, J=7,8 Гц).

MS (ESI) m/z: 492 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 509] (1S,3R,4S)-3-амино-4-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карботиоил]амино}-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид

Способ, описанный в ссылочном примере 325, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 508, с получением соединения, указанного в заголовке.

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 510] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({[(4-хлорбензоил)амино]карбонил}амино)-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

К дихлорэтановому (20 мл) раствору п-хлорбензамида (311 мг) добавляли оксалилхлорид (435 мкл), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору соединения (571 мг), полученного в ссылочном примере 144, растворенного в ацетонитриле (20 мл), по каплям добавляли раствор остатка в ацетонитриле (10 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли эфир, и полученный твердый продукт удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (678 мг) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, c), 1,52-2,01 (6Н, м), 2,68 (1H, ушир.с), 2,95 (3H, c), 3,08 (3H, c), 3,95 (1H, ушир.с), 4,29 (1H, ушир.с), 4,84 (1H, ушир.с), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,88 (2H, ушир.с), 8,92 (1H, д, J=7,6 Гц), 9,78 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 489(M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 511] (1S,3R,4S)-3-амино-4-({[(4-хлорбензоил)амино]карбонил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид

Способ, описанный в ссылочном примере 325, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 510, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (2H, ушир.с), 1,67-1,96 (6Н, м), 2,90 (1H, ушир.с), 2,95 (3H, c), 3,08 (3H, c), 3,44 (1H, ушир.с), 3,93 (1H, ушир.с), 7,47 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,85 (1H, ушир.с), 8,93 (1H, д, J=7,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 367 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 512] метиловый эфир (E)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-акриловой кислоты

Гидрид натрия (60% масло, 580 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл). при -30°C, добавляли по каплям метиловый эфир 2-(диметоксифосфорил)уксусной кислоты (2,35 мл), растворенный в тетрагидрофуране (30 мл), и затем перемешивали при -30°C в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли тетрагидрофуран (10 мл) и 5-хлорпиридин-2-карбоксиальдегид (J. Med. Chem, 1970, Vol. 13, 1124) (1,96 г), растворенные в тетрагидрофуране (15 мл), ступенчато нагревая до комнатной температуры в течение 1 часа. Для разделения смеси добавляли воду (100 мл) и диэтиловый эфир (50 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Органические слои объединяли, и полученную смесь промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному белому твердому продукту добавляли гексан (30 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали для отделения с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,89 г) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,82 (3H, c), 6,91 (1H, дд, J=15,7, 0,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,64 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,68 (1H, ddd, J=8,3, 2,4, 0,9 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 197(M⁺).

[Ссылочный пример 513] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)акрилоил]амино}-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 97, литиевую соль карбоновой кислоты, полученную гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 512, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 144, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,65-1,88 (3H, м), 1,88-2,00 (2H, м), 2,05-2,22 (1H, м), 2,65 (1H, ушир.с), 2,94 (3H, c), 3,05 (3H, c), 4,05 (1H, ушир.с), 4,10-4,18 (1H, м), 4,78 (1H, ушир.с), 6,71 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, д, J=15,4 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,54 (1H, д, J=15,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 451 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 514] этиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-фтор-3-гидроксипропионовой кислоты

Порошок цинка (1,96 г) добавляли к 4-хлорбензальдегиду (141 мг), растворенному в бензоле (20 мл), и к смеси добавляли каталитическое количество йода при нагревании с обратным холодильником. Добавляли по каплям этил бромфторацетат (185 мг) в бензоле (2,5 мл) и затем перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли 1 н. соляную кислоту (12,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Порциями добавляли воду и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (гексан:этилацетат = 3:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (диастереомерная смесь), (117 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16-1,24 (3H, м), 3,35 (1H, ушир.д, J=51,9 Гц), 4,15-4,25 (2H, м), 4,89-5,11 (2H, м), 7,31-7,33 (4Н, м).

MS(EI) m/z: 246(M⁺).

[Ссылочный пример 515] этиловый эфир (Z)-3-(4-хлорфенил)-2-фторакриловой кислоты

Соединение (51 мг), полученное в ссылочном примере 514, растворяли в метиленхлориде (1,0 мл). Добавляли пиридин (100 мкл), и смесь охлаждали до 0°C. К полученной смеси добавляли тионилхлорид (20 мкл) и затем перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Для разделения смеси добавляли 1 н. соляную кислоту и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (2 мл) и добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (34 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Для разделения смеси к полученной смеси добавляли 1 н. соляную кислоту и метиленхлорид. Слой водного раствора экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографиии (гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (22 мг) в виде бледно-желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,35 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=34,9 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,3 Гц).

[Ссылочный пример 516] (Z)-3-(4-хлорфенил)-2-фторакриловая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 274, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 515, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,06 (1H, д, J=36,4 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,2 Гц).

MS (ESI-отрицительный) m/z: 198(M-H)^-.

[Ссылочный пример 517] 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (10,0 г), полученное в ссылочном примере 144, растворяли в пиридине (175 мл). К раствору добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтил хлороформиата (10,6 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси добавляли метиленхлорид и 0,5 н. соляную кислоту. Полученный органический слой промывали дважды 0,5 н. соляной кислотой, и затем однократно промывали насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и добавляли гексан. Полученный твердый продукт отделяли с помощью фильтрации. Твердый продукт в виде взвеси промывали диэтиловым эфиром с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (13,6 г) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,62-1,97 (6Н, м), 2,67 (1H, ушир.с), 2,94 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,71-3,76 (1H, м), 4,16 (1H, ушир.с), 4,64-4,86 (3H, м), 5,62 (1H, д, J=7,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 518] 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 252, соединение, полученное в ссылочном примере 517 обрабатывали соляной кислотой для удаления защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 10, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53-2,17 (6Н, м), 2,52 (3H, c), 2,74-2,93(8H, м), 3,03 (3H, c), 3,72 (2H, ушир.с), 3,83-3,90 (1H, м), 4,62-4,79 (3H, м), 5,65 (1H, ушир.д, J=6,8 Гц), 7,36 (1H, ушир.д, J=8,5 Гц).

MS (ESI) m/z: 540 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 519] трет-бутиловый эфир (1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (5,01 г), полученное в ссылочном примере 518, растворяли в смеси этанола (100 мл) и воды (5 мл). Добавляли цинк (6,06 г) и хлорид аммония (2,48 г) и затем перемешивали при 40°C в течение 4,5 часов. Цинк удаляли с помощью фильтрации через целит. К фильтрату добавляли гидрокарбонат натрия (7,78 г) и ди-трет-бутил дикарбонат (6,08 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и воду. Водный слой экстрагировали дважды метиленхлоридом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 7:3). Остаток затем очищали с помощью препаративной возвратной ВЭЖХ (Japan Analytical Industry Co., LC908-C60, колонка:JAIGEL 1H-40 и 2H-40, растворитель:хлороформ) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (2,30 г) в виде светло-желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, c), 1,48-2,07 (6Н, м), 2,52 (3H, c), 2,70-2,96(8H, м), 3,00 (3H, c), 3,68-3,77 (3H, м), 4,57-4,60 (1H, м), 4,94 (1H, ушир.с), 7,33 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 466 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 520] 2,2-дихлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид

Способ, описанный в ссылочном примере 457, осуществляли с использованием 2-амино-5-хлорпиридин с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,06 (1H, c), 7,73 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 0,5 Гц), 8,30 (1H, дд, J=2,5, 0,5 Гц), 8,78 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 239 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 521] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-5-[(метиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,01 г), полученное в ссылочном примере 436, растворяли в метаноле (50 мл). К раствору добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (0,35 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл). К смеси добавляли соединение, полученное в ссылочном примере 520, (600 мг), диизопропилэтиламин (5,0 мл) и серу (80,3 мг) и затем перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали дважды метиленхлоридом (200 мл). Органический слой промывали последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 50:1 → 30:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (812 мг) в виде стеклообразного твердого продукта желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-2,50 (7H, м), 1,46 (9H, c), 2,82 (3H, д, J=4,9 Гц), 4,23-4,43 (2H, м), 4,80-5,10 (0,8H, ушир), 5,50-5,80 (1H, ушир), 580-6,05(0,2H, ушир), 7,69 (1H, дд, J=8,8, 22,4 Гц), 8,02 (1H, c), 8,10-8,23 (1H, м), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,50-9,85(0,2H, ушир), 9,85-10,15 (0,8H, ушир), 10,56 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 470 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 522] гидрохлорид (1S,3R,4S)-3-амино-4-({2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамида

Способ, описанный в ссылочном примере 69, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 427, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-1,55 (1H, м), 1,72-1,90 (3H, м), 2,00-2,09 (1H, м), 2,11-2,28 (1H, м), 2,82 (3H, c), 3,08 (3H, c), 3,27-3,40 (1H, м), 4,03 (1H, ушир.с), 4,35-4,45 (1H, м), 7,89 (1H, дт, J=2,9, 9,0 Гц), 8,14 (1H, дд, J=9,0, 4,2 Гц), 8,33 (3H, ушир.с), 8,44 (1H, д, J=2,9 Гц), 10,64 (1H, c), 10,97 (1H, д, J=7,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 368 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 523] гидрохлорид этилового эфира 3-амидинобензойной кислоты

В 3-цианобензойную кислоту (5 г) в этаноле (100 мл) при охлаждении льдом и при перемешивании вводили газообразный HCl до насыщения. К полученной суспензии добавляли этанол (400 мл) до растворения, нагревая до комнатной температуры. Полученную смесь герметизировали, оставляли стоять в течение 18 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (100 мл), и при охлаждении льдом и при перемешивании вводили газообразный аммиак до насыщения. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, герметизировали и оставляли стоять в течение 18 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью синтетического абсорбционного материала HP-20 (вода → ацетонитрил:вода = 1:4). Полученный сырой продукт растворяли в метанол/дихлорметан = 1/4, и нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации. Остаток затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:4) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (5,53 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,38 (2H, кв., J=7 Гц), 7,78 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,11 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 8,27 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,38 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,41 (1H, ушир.с), 9,61 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 193 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 524] этиловый эфир 3-[[(трет-бутоксикарбонил)амино](имино)метил]бензойной кислоты

Соединение (250 мг), полученное в ссылочном примере 523, растворяли в метаноле (5,0 мл). К раствору добавляли изопропилэтиламин (952 мкл) и ди-трет-бутоксикарбонат (480 мг), затем перемешивали в течение 3 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 25:1), получая таким образом соединение, указанное в заголовке, (285 мг) в виде белого пенообразного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,56 (9H, c), 4,41 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,52 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 293 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 525] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-[(3-цианобензоил)амино]-5-[(диметиламино)карбонил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (800 мг), полученное в ссылочном примере 144, и 3-цианобензоил хлорид (560 мг) растворяли в метиленхлориде (30 мл). К раствору добавляли диизопропилэтиламин (730 мкл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Для разделения смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:ацетон = 5:1 → 1: 1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (1,15 г) в виде белого пенообразного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,78 (2H, м), 1,47 (9H, c), 1,78-1,94 (2H, м), 2,08-2,40 (2H, м), 2,60-2,70 (1H, м), 2,96 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,94-4,08 (1H, м), 4,16-4,34 (1H, м), 4,79-4,88 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,75 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,06-8,16 (3H, м).

MS (ESI) m/z: 415 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 526] этиловый эфир 3-[[(этоксикарбонил)амино](имино)метил]бензойной кислоты

К соединению (250 мг), полученному в ссылочном примере 523, добавляли метиленхлорид (10 мл), диизопропилэтиламин (952 мкл) и этиловый эфир хлормуравьиной кислоты (160 мкл). Полученную смесь перемешивали в течение 8 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид для разделения смеси. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 25:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (270 мг) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,23 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,39 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,84 (1H, ушир.с), 7,51 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,10-8,25 (2H, м), 8,45 (1H, c), 9,63 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 265 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 527] 2,2-дихлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)ацетамид

К 2-амино-5-фторпиридину (250 мг) в этилацетате (10 мл) добавляли дихлорацетилхлорид (279 мкл) при комнатной температуре и затем перемешивали при 60-70°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения смеси. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (438 мг) в виде сырого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,05 (1H, c), 7,45-7,55 (1H, м), 8,15-8,25 (2H, м), 8,72 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 223 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 528] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]-2-({2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексилкарбаминовой кислоты

N,N-диметилформамид (1,0 мл) и диизопропилэтиламин (1,0 мл) добавляли к соединению (112 мг), полученному в ссылочном примере 527, соединению (143 мг), полученному в ссылочном примере 144, и сере (17 мг). Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 20 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали метиленхлоридом. Эту полученную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 99:1), затем промывали диизопропиловым эфиром с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (121 мг). Данные ЯМР соответсвуют соединению по ссылочному примеру 424.

[Ссылочный пример 529] метиловый эфир 4-морфолинобензойной кислоты

При охлаждении льдом в метанол (10 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (436 мкл). Добавляли 4-морфолинобензойную кислоту (207 мг), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и воду. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,28 (4Н, т, J=4,9 Гц), 3,84-3,87(7H, м), 6,86 (2H, дт, J=9,6, 2,5 Гц), 7,94 (2H, дт, J=9,6, 2,4 Гц).

MS(EI) m/z: 222 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 530] метиловый эфир 4-(3-оксоморфолин-4-ил)бензойной кислоты

К соединению (207 мг), полученному в ссылочном примере 529, растворенному в метиленхлориде (10 мл), добавляли хлорид бензилтриэтиламмония (639 мг) и перманганат калия (222 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Для разделения смеси к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидросульфита натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (41 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,80-3,83 (2H, м), 3,92 (3H, c), 4,03-4,07 (2H, м), 4,36 (2H, c), 7,47 (2H, дт, J=9,0, 2,2 Гц), 8,08 (2H, дт, J=9,0, 2,2 Гц).

MS(EI) m/z: 236 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 531] 4-(3-оксоморфолин-4-ил)бензойная кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 274, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 530, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,78-3,82 (2H, м), 3,97-4,01 (2H, м), 4,23 (2H, c), 7,57 (2H, дт, J=9,1, 2,2 Гц), 7,96 (2H, дт, J=9,1, 2,2 Гц), 12,97 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 532] этиловый эфир 3-(5-хлортиен-2-ил)-2-фтор-3-гидроксипропионовой кислоты

К 5-хлортиофен-2-карбоксиальдегиду (1,07 мл) в бензоле (200 мл) добавляли порошок цинка (19,6 г), и смесь кипятили с обратным холодильником. Добавляли каталитическое количество йода и по каплям добавляли бромфторэтилацетат (3,70 г) в бензоле (25 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем добавляли каталитическое количество йода, и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться, и при охлаждении льдом добавляли 1 н. соляную кислоту (125 мл) и затем перемешивали в течение 1 часа. Нерастворимый продукт фильтровали через целит, затем промывали этилацетатом. Фильтрат разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан → гексан:этилацетат = 4:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,53 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24-1,31 (3H, м), 3,09-3,21 (1H, м), 4,21-4,31 (2H, м), 4,97-5,12 (1H, м), 5,21-5,28 (1H, м), 6,79-6,86 (2H, м).

MS(EI) m/z: 252(M⁺).

[Ссылочный пример 533] этиловый эфир (Z)-3-(5-хлортиен-2-ил)-2-фторакриловой кислоты

К соединению (2,46 г), полученному в ссылочном примере 532, растворенному в метиленхлориде (50 мл), добавляли при охлаждении льдом пиридин (4,70 мл) и тионилхлорид (849 мкл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 н. соляную кислоту для разделения смеси. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали 1 н. соляной кислотой, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (150 мл). Добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1,60 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,05 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,34 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,90 (1H, дд, J=3,9, 2,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=33,7 Гц), 7,08-7,10 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 235 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 534] (Z)-3-(5-хлортиен-2-ил)-2-фторакриловая кислота

Способ, описанный в ссылочном примере 274, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 533, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,22 (1H, дд, J=3,9, 2,0 Гц), 7,35-7,40 (2H, м), 13,76 (1H, ушир.с).

MS (ESI-нег.) m/z: 205(M-H)^-.

[Ссылочный пример 535] 6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[4,5-d]азепин-2-иламин

Способ, описанный в ссылочном примере 475, осуществляли с использованием 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[4,5-d]азепин-2-иламина (Japanese Patent Application Laid-Open (kokai) No. 2-45489) с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,44 (3H, c), 2,66-2,69 (2H, м), 2,71 (4Н, c), 2,80-2,83 (2H, м), 4,66 (2H, c).

MS (ESI) m/z: 184 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 536] 2-бром-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[4,5-d]азепин

Способ, описанный в ссылочном примере 476, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 535, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,45 (3H, c), 2,66-2,72 (4Н, м), 2,85-2,88 (2H, м), 3,03-3,06 (2H, м).

MS (ESI) m/z: 247 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 537] литиевая соль 6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиазоло[4,5-d]азепин-2-карбоновой кислоты

Способ, описанный в ссылочном примере 10, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 536, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33 (3H, c), 2,56-2,63 (4Н, м), 2,77-2,93 (4Н, м).

MS (ESI) m/z: 213 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 538] гидрохлорид 5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридин-2-карбонитрила

Трет-бутиловый эфир 2-циано-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-карбоновой кислоты (WO 00/09480) (3,74 г) растворяли в метиленхлориде (5,0 мл). Добавляли 4 н. HCl-диоксановый раствор (14 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 минут и перемешивали при 40°C в течение 40 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 4 н. HCl-диоксановый раствор (8 мл), и затем перемешивали при 45°C в течение 75 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и выпавший порошок удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,20 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,14 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,50-3,70 (2H, м), 4,40 (2H, c), 7,93 (1H, c), 8,30 (1H, c), 9,49 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 539] 6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридин-2-карбонитрил

Способ, описанный в ссылочном примере 9, осуществляли, используя соединение, полученное в ссылочном примере 538, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49 (3H, c), 2,81 (2H, кв., J=6,0 Гц), 3,10 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,71 (2H, c), 7,44 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,8 Гц).

[Ссылочный пример 540] гидрохлорид 6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1, 6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты

К соединению (2,46 г), полученному в ссылочном примере 539, добавляли концентрированную соляную кислоту (12 мл), и смесь нагревали при 100-110°C в течение 5,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду, и смесь подщелачивали 1 н. гидроксидом натрия. Полученную смесь концентрировали наполовину и нейтрализовали 1 н. соляной кислотой. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол, и полученную смесь нагревали при 40-50°C. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле, и добавляли 1 н. HCl-этанол (18 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (2,33 г) в неочищенном виде.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,93 (3H, c), 3,16 (1H, д, J=16,4 Гц), 3,37-3,80 (3H, м), 4,35-4,47 (1H, м), 4,59 (1H, д, J=16,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,1 Гц).

[Ссылочный пример 541] трет-бутиловый эфир (1S,3R,4S)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение (7,15 г), полученное в ссылочном примере 142, растворяли в метиленхлориде (100 мл). К раствору добавляли 2-метил-2-пропанол (4,88 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,89 г) и 4-диметиламинопиридин (2,08 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:ацетон = 30:1 → 20:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (7,07 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-2,09 (6Н, м), 1,43 (9H, c), 1,44 (9H, c), 2,26 (1H, ушир.с), 3,62-3,72 (1H, м), 4,10 (1H, ушир.с), 4,52-5,40 (4Н, м), 7,27-7,38 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 449 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 542] трет-бутиловый эфир (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение (700 мг), полученное в ссылочном примере 541, растворяли в метаноле (7,0 мл)-тетрагидрофуране (7,0 мл). Добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (сырой, 350 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли серу (65 мг), соединение (374 мг), полученное в ссылочном примере 520, и диизопропилэтиламин (0,816 мл), и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метиленхлорид, и смесь промывали последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 100:1 → 50:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (373 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,48 (9H, c), 1,49-1,70 (2H, м), 1,80-2,40 (5Н, м), 4,26-4,39 (2H, м), 4,79 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,19 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,01 (1H, ушир.с), 10,58 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 513 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 543] гидрохлорид трет-бутилового эфира (1S,3R,4S)-3-амино-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)циклогексанкарбоновой кислоты

К соединению (530 мг), полученному в ссылочном примере 542, растворенному в этилацетате (3,90 мл), добавляли 1 н. HCl-этилацетатный раствор (1,30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Выпавший твердый продукт удаляли с помощью фильтрации, и затем сушили при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (284 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (9H, c), 1,49-1,61 (1H, м), 1,71-1,88 (2H, м), 1,88-2,03 (1H, м), 2,04-2,26 (2H, м), 2,71-2,85 (1H, м), 3,84-4,12 (1H, м), 4,44 (1H, ушир.с), 8,00-8,29 (5Н, м), 8,44-8,51 (1H, м), 10,67 (1H, c), 10,91 (1H, д, J=6,8 Гц).

MS (ESI) m/z: 413 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 544] трет-бутиловый эфир (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)циклогексанкарбоновой кислоты

Соединение (1,00 г), полученное в ссылочном примере 541, растворяли в метаноле (20 мл)-тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (влажный, 500 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К полученной смеси последовательно добавляли соединение (231 мг), полученное в ссылочном примере 266, 1-гидроксибензотриазол (139 мг) и гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (288 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Масляный слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Масляный слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (364 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,46 (9H, c), 1,54-2,09 (6Н, м), 2,20-2,38 (1H, м), 3,83-3,98 (1H, м), 4,08-4,29 (1H, м), 4,71 (1H, ушир.с), 7,69 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 8,00 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,72 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 441 (M-tBu)⁺.

[Ссылочный пример 545] метиловый эфир 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинкарбоновой кислоты

К 2-(трет-бутиловому)эфиру 6-метиловому эфиру 3,4-дигидро(1H)изохинолин-2,6-дикарбоновой кислоты (WO 00/09480) (344 мг), растворенному в метиленхлориде (6 мл), при охлаждении льдом добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и затем перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли хлороформом. Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом/метанолом (4/1). Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1 → 1: 1) с получением, таким образом, метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты (154 мг). Этот продукт растворяли в метиленхлориде (5 мл) и при комнатной температуре добавляли формалин (90,6 мкл) и затем перемешивали в течение 10 минут. При охлаждении льдом добавляли уксусную кислоту (46 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (269 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 105 минут и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (162 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,47 (3H, c), 2,70 (2H, дд, J=6,0 Гц), 2,96 (2H, дд, J=6,0 Гц), 3,62 (2H, c), 3,90 (3H, c), 7,08 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,78 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,80 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 206 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 546] флуорен-9-илметиловый эфир (1S,2R,4S)-4-(аминокарбонил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,92 г), полученное в ссылочном примере 142, растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) при охлаждении льдом. К раствору последовательно добавляли хлорид аммония (523 мг), 1-гидроксибензотриазол (661 мг), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,41 г) и диизопропилэтиламин (1,70 мл). Температуру полученной смеси вновь возвращали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Масляный слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку для отверждения продукта добавляли гексан, получая таким образом трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-5-(аминокарбонил)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты (1,66 г) в виде сырого продукта. Смесь сырого продукта (1,65 г), катализатора 10%-ного палладия на угле (400 мг) и метанола (150 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли 9-флуоренилметиловый эфир сукцинимидилкарбоновой кислоты (2,13 г), 1,2-диметоксиэтан (130 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (130 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для разделения смеси к реакционной смеси добавляли этилацетат, насыщенный солевой раствор и воду. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,99 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,53-2,08 (6Н, м), 2,30 (1H, ушир.с), 3,71 (1H, ушир.с), 4,07-4,15 (1H, м), 4,21 (1H, ушир.с), 4,37 (2H, ушир.с), 4,70-5,80 (4Н, м), 7,26-7,33 (2H, м), 7,39 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,53-7,61 (2H, м), 7,76 (2H, д, J=7,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 502(M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 547] флуорен-9-илметиловый эфир (1S,2R,4S)-4-(аминокарботиоил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,98 г), полученное в ссылочном примере 546, растворяли в тетрагидрофуране (200 мл). Добавляли реагент Ловенсона (1,22 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционной смеси затем добавляли реагент Ловенсона (0,50 г) и затем перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли силикагель, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1). К полученному маслу добавляли диэтиловый эфир и затем перемешивали. Выпавший порошок удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,25 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, ушир.с), 1,57-2,10 (6Н, м), 2,69 (1H, ушир.с), 3,71 (1H, ушир.с), 4,06-4,27 (2H, м), 4,36 (2H, ушир.с), 4,89 (1H, ушир.с), 5,46 (1H, ушир.с), 7,11 (1H, ушир.с), 7,26-7,34 (2H, м), 7,39 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,57 (3H, ушир.с), 7,76 (2H, д, J=7,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 518(M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 548] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-5-(аминокарботиоил)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)циклогексилкарбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-цианоциклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (4,64 г), полученное в ссылочном примере 547, растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). Добавляли пиперидин (2,78 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:47 → 3: 17) с получением, таким образом, трет-бутилового эфира (1R,2S,5S)-2-амино-5-(аминокарботиоил)циклогексилкарбаминовой кислоты (2,17 г) в виде сырого продукта. Сырой продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл). К этому раствору последовательно добавляли соединение (1,78 г), полученное в ссылочном примере 266, 1-гидроксибензотриазол (1,07 г) и гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,28 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Масляный слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1) с получением, таким образом, указанного в заголовке цианосоединения (427 мг), содержащего цианогруппу в 5-положении, и указанное в заголовке аминокарботиоильное соединение (718 мг), содержащее аминокарботиоильную группу 5-положении.

5-циано форма: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,56-1,66 (1H, м), 1,74-1,87 (1H, м), 1,90-2,23 (4Н, м), 2,72 (1H, ушир.с), 4,02-4,23 (2H, м), 4,71 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,85 (1H, ушир.с), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,69 (1H, ушир.с).

5-(аминокарботиоил) форма: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,74-2,17 (6Н, м), 2,70 (1H, c), 3,94-4,04 (1H, м), 4,23 (1H, ушир.с), 4,86 (1H, ушир.с), 6,97 (1H, ушир.с), 7,50 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,98 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,72 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 549] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5RS)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(тиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (72 мг) с аминокарботиоильной группой в 5-положении, полученное в ссылочном примере 548, и диметилацеталь бромацетоальдегида (20,4 мкл) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 8 часов. Затем добавляли диметилацеталь бромацетоальдегида (80 мкл) и затем перемешивали в течение 13 часов. Полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (34,5 мг) и безводный гидрокарбонат натрия (200 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (97 мкл) и затем перемешивали в течение 2 часов. Для разделения смеси к реакционной смеси добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Органический слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (37,5 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,51 (9H, м), 1,75-2,16 (5Н, м), 2,19-2,39 (1H, м), 3,10-3,38 (1H, м), 3,91-4,08 (1H, м), 4,21-4,40 (1H, м), 4,80-4,94 (0,5H, м), 5,61-5,90 (0,5H, м), 7,24-7,26 (1H, м), 7,66-7,74 (2H, м), 7,80-7,90 (0,5H, м), 8,02-8,11 (0,5H, м), 8,16-8,22 (1H, м), 8,27-8,33 (1H, м), 9,66-9,80 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 480 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 550] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (427 мг) с цианогруппой в 5-м положении, полученное в ссылочном примере 548, и безводный гидрокарбонат натрия (84,9 мг) суспендировали в этаноле. К суспензии добавляли сульфат гидроксиламина (82,9 мг), нагревая при 60°C и при перемешивании в течение 6 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:9) с получением, таким образом, трет-бутилового эфира (1R,2S,5S)-5-[амино(гидроксиимино)метил]-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)циклогексилкарбаминовой кислоты (183 мг) в виде сырого продукта. К сырому продукту при комнатной температуре добавляли метил ортоформиат (5 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (1 капля), нагревая при 55°C и при перемешивании в течение 20 минут. Полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (57,6 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,53-1,70 (1H, м), 1,73-1,94 (1H, м), 1,95-2,30 (4Н, м), 3,03 (1H, ушир.с), 4,00-4,11 (1H, м), 4,27 (1H, ушир.с), 4,87 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, дд, J=8,9, 2,4 Гц), 8,04 (1H, c), 8,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,66 (1H, c), 9,74 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 463(M-H)^-.

[Ссылочный пример 551] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (4,0 г), полученное в ссылочном примере 142, растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл). К раствору добавляли гидразин моногидрат (765 мг), 1-гидроксибензотриазол (1,38 г) и гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,93 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Полученные органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия удаляли с помощью фильтрации, и к фильтрату добавляли силикагель (25 г) и метанол (15 мл) и затем перемешивали. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, бензилового эфира (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(гидразинокарбонил)циклогексилкарбаминовой кислоты (3,71 г) в виде сырого продукта. К сырому продукту (1,73 г) добавляли метил ортоацетат (10 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (2 капли), нагревая при 70°C и при перемешивании в течение ночи. Полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Полученные органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,10 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,68-2,27 (6Н, м), 2,50 (3H, c), 2,95-3,09 (1H, м), 3,66-3,86 (1H, м), 4,08-4,24 (1H, м), 4,76 (1H, ушир.с), 5,04-5,16 (2H, м), 5,27-5,36 (1H, м), 7,29-7,39 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 431 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 552] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(5-метил-1, 3, 4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Смесь соединения (1,10 г), полученного в ссылочном примере 551, катализатор 10%-ный палладий на угле (300 мг) и метанол (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). К раствору последовательно добавляли соединение (632 мг), полученное в ссылочном примере 266, 1-гидроксибензотриазол (381 мг) и гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (810 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Масляный слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (944 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,58-1,88 (2H, м), 1,92-2,31 (4Н, м), 2,52 (3H, c), 3,04 (1H, ушир.с), 3,98-4,09 (1H, м), 4,27 (1H, ушир.с), 4,83 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,02 (1H, ушир.с), 8,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,72 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 479 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 553] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 551, соединение, полученное в ссылочном примере 142, подвергали конденсации с гидразином. С использованием метил ортоформиата конденсированное соединение подвергали реакции циклизации с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,71-2,30 (6Н, м), 3,04-3,15 (1H, м), 3,80 (1H, ушир.с), 4,17 (1H, ушир.с), 4,75 (1H, ушир.с), 5,05-5,15 (2H, м), 5,25 (1H, c), 7,30-7,38 (5Н, м), 8,35 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 417 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 554] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 553, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, таким образом получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,59-1,92 (2H, м), 2,00-2,33 (4Н, м), 3,02-3,22 (1H, м), 3,94-4,10 (1H, м), 4,27 (1H, ушир.с), 4,83 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 8,00 (1H, ушир.с), 8,19 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,37 (1H, ушир.с), 9,72 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 465 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 555] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 143, соединение, полученное в ссылочном примере 142, подвергали конденсации с 2-аминоэтанолом с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,50-2,07 (6Н, м), 2,28-2,39 (1H, м), 3,26-3,49 (1H, м), 3,45-3,63 (1H, м), 3,65-3,84 (3H, м), 3,90-4,07 (1H, м), 5,02-5,28 (4Н, м), 6,21-6,35 (1H, м), 7,28-7,39 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 436 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 556] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(1,3-оксазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К оксалилхлориду (2,85 мл) в метиленхлориде (50 мл) в атмосфере азота и при охлаждении при -60°C по каплям добавляли диметилсульфоксиду (3,47 мл) и затем по каплям добавляли соединение (3,55 г), полученное в ссылочном примере 555, растворенное в метиленхлориде (20 мл) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивали при -60°C в течение 45 минут и по каплям добавляли триэтиламин (11,4 мл), затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси при -60°C добавляли воду, и температуру полученной смеси вновь возвращали до комнатной температуры, затем экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 50:1 → 10:1) с получением, таким образом, желтого твердого продукта (2,43 г). К трифенилфосфину (4,41 г) в метиленхлориде (25 мл) последовательно добавляли гексахлорэтан (3,32 г), триэтиламин (4,69 мл) и желтый твердый продукт (2,43 г), растворенный в метиленхлориде (35 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 50:1) с получением, таким образом, оксазол циклизованного продукта в виде смеси, содержащей трифенилфосфин оксид. Смесь растворяли в метаноле (30 мл), и добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (2,08 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (1,02 г), и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 50:1 → 1:1). Полученное соединение и соединение (612 мг), полученное в ссылочном примере 266, растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл). К полученной смеси при комнатной температуре добавляли гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (872 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (461 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов и добавляли хлороформ. Полученную смесь промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = 50:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (390 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,54-2,30 (6Н, м), 2,90-3,07 (1H, м), 3,97-4,08 (1H, м), 4,15-4,30 (1H, м), 4,91-5,10 (1H, м), 7,03 (1H, c), 7,58 (1H, c), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,98-8,11 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,75 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 557] (1S,3R,4S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-({[2-(триметилсилил)этокси]карбонил}-амино)циклогексанкарбоновая кислота

Смесь соединения (4,20 г), полученного в ссылочном примере 141, катализатор 10%-ный палладий на угле (1,0 г) и этанол (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 часов. Катализатор удаляли с помощью фильтрации, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли диоксан (50 мл), воду (50 мл) и триэтиламин (2,09 мл), и смесь охлаждали льдом. К полученной смеси добавляли 1-[2-(триметилсилил)этоксикарбонилокси]-пирролидин-2,5-дион (2,85 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Масляный слой последовательно промывали насыщенным солевым раствором, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, светло-желтого масла (4,46 г). К маслу, растворенному в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли воду (10 мл) и гидроксид лития (479 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Масляный слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный бесцветный порошок промывали гексаном с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,51 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,06 (9H, c), 0,97 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,46 (9H, ушир.с), 1,52-2,22 (6Н, м), 2,47 (1H, ушир.с), 3,68 (1H, c), 3,97-4,24 (3H, м), 4,69 (0,5H, ушир.с), 4,95 (0,5H, ушир.с), 5,18 (0,5H, ушир.с), 6,42 (0,5H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 401(M-H)^-].

[Ссылочный пример 558] N-гидроксиацетамидин

Гидроксиамин (50% водный раствор, 661 мг) растворяли в ацетонитриле (10 мл), и затем перемешивали при 60°C в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный бесцветный порошок промывали диэтиловым эфиром с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (673 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62 (3H, c), 5,33 (2H, ушир.с), 8,66 (1H, ушир.с).

[Ссылочный пример 559] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (201 мг), полученное в ссылочном примере 557, и соединение (37 мг), полученное в ссылочном примере 558, суспендировали в 1,2-диметоксиэтане (5 мл). К суспензии добавляли гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (115 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли молекулярные сита (MS-4A, порошок, 1,0 г). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (96,5 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,04 (9H, c), 0,98 (2H, т, J=8,4 Гц), 1,46 (9H, c), 1,60-1,83 (2H, м), 1,87-2,28 (4Н, м), 2,38 (3H, c), 3,04 (1H, ушир.с), 3,76 (1H, ушир.с), 4,07-4,22 (3H, м), 4,72 (1H, ушир.с), 5,14 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 341(M-Boc+2H)⁺.

[Ссылочный пример 560] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (96,5 мг), полученное в ссылочном примере 559, растворяли в этаноле (10 мл). К раствору добавляли при комнатной температуре п-толуолсульфоновую кислоту (45,8 мг). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение ночи. Полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, бесцветного порошка. К порошку добавляли соединение (67 мг), полученное в ссылочном примере 10, и N,N-диметилформамид (5 мл). Добавляли 1-гидроксибензотриазол (44,5 мг) и гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (84 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3:47) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (110 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,02 (9H, c), 0,97 (2H, дд, J=9,9, 7,0 Гц), 1,57-1,72 (1H, м), 1,79-1,92 (1H, м), 2,06-2,37 (4Н, м), 2,38 (3H, c), 2,53 (3H, c), 2,84-2,89 (2H, м), 2,93-2,99 (2H, м), 3,12-3,23 (1H, м), 3,76 (2H, ушир.с), 3,85-3,94 (1H, м), 4,14 (2H, дд, J=9,9, 7,0 Гц), 4,60-4,69 (1H, м), 5,23 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 521 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 561] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,0 г), полученное в ссылочном примере 557, растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). К раствору последовательно добавляли гидразид муравьиной кислоты (149 мг), 1-гидроксибензотриазол (335 мг) и гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (713 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для разделения смеси к остатку добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Масляный слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, бесцветного порошка (1,12 г). К порошку при комнатной температуре добавляли толуол (50 мл) и реагент Ловессона (2,0 г), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли силикагель, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1 → 0:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (511 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,04 (9H, c), 0,99 (2H, т, J=8,4 Гц), 1,46 (9H, c), 1,59-1,85 (2H, м), 1,91-2,02 (1H, м), 2,05-2,14 (1H, м), 2,18-2,27 (1H, м), 2,29-2,40 (1H, м), 3,31-3,44 (1H, м), 3,69-3,86 (1H, м), 4,09-4,23 (3H, м), 4,71-4,93 (1H, м), 5,07-5,34 (1H, м), 9,05 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 443 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 562] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 560, соединение, полученное в ссылочном примере 561, обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой для удаления защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 10, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,03 (9H, c), 0,97 (2H, т, J=8,5 Гц), 1,63-1,75 (1H, м), 1,81-1,93 (1H, м), 2,01-2,22 (2H, м), 2,25-2,37 (1H, м), 2,42-2,51 (1H, м), 2,52 (3H, c), 2,81-2,89 (2H, м), 2,92-2,99 (2H, м), 3,47-3,57 (1H, м), 3,73 (2H, c), 3,86-3,96 (1H, м), 4,14 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,61-4,69 (1H, м), 5,21-5,28 (1H, м), 7,41-7,53 (1H, м), 9,06 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 523 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 563] гидрохлорид (1S,3R,4S)-3-амино-4-({2-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-2-оксоэтантиоил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид

Соединение (73,3 г), полученное в ссылочном примере 427, суспендировали в диоксане (350 мл)-метаноле (200 мл). К суспензии в течение 5 минут добавляли по каплям раствор 4 н. HCl-диоксан (350 мл). Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 10 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной отгонке с диоксаном и тетрагидрофураном, затем сушили с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (76,4 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,34-1,55 (1H, м), 1,64-1,84 (3H, м), 1,97-2,11 (1H, м), 2,11-2,30 (1H, м), 2,80 (3H, ушир.с), 3,06 (3H, ушир.с), 3,20-3,58 (1H, м), 3,91-4,07 (1H, м), 4,22-4,42 (1H, м), 7,74-7,91 (1H, м), 8,00-8,16 (1H, м), 8,25-8,60 (4Н, м), 10,64 (1H, д, J=11,9 Гц), 10,89-10,99 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 367 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 564] гидрохлорид 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

К соединению (3,00 г), полученному в ссылочном примере 10, добавляли 1 н. HCl в этаноле (36 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы удаляли с помощью фильтрации, затем промывали этанолом (9 мл). Влажный продукт сушили при комнатной температуре при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,76 г).

¹H-ЯМР (D₂O) δ: 4,82-4,88 (1H, д, J=16,0 Гц), 4,51-4,57 (1H, д, J=16,0 Гц), 3,88-3,96 (1H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 3,22-3,33 (2H, м), 3,15 (3H, c).

[Ссылочный пример 565] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 561, соединение, полученное в ссылочном примере 557, подвергали конденсации с ацетогидразидом. Конденсированное соединение подвергали взаимодействию с реагентом Ловессона при нагревании с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,04 (9H, c), 0,98 (2H, т, J=8,5 Гц), 1,46 (9H, c), 1,61-1,75 (1H, м), 1,80-2,00 (3H, м), 2,11-2,20 (1H, м), 2,22-2,31 (1H, м), 2,75 (3H, c), 3,17-3,32 (1H, м), 3,61-3,88 (1H, м), 4,07-4,22 (3H, м), 4,82 (1H, ушир.с), 5,24 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 457 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 566] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 560, соединение, полученное в ссылочном примере 565, обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой для удаления защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 564, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,02 (9H, c), 0,97 (2H, т, J=7,8 Гц), 1,59-1,73 (1H, м), 1,74-1,87 (1H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,08-2,20 (1H, м), 2,20-2,31 (1H, м), 2,36-2,45 (1H, м), 2,52 (3H, c), 2,75 (3H, c), 2,84 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,95 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,35-3,49 (1H, м), 3,73 (2H, ушир.с), 3,89 (1H, ушир.с), 4,14 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,58-4,69 (1H, м), 5,29 (1H, ушир.с), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 537 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 567] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(1,3-оксазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К смеси хинолина (8,00 мл) и п-толуолсульфонилхлорида (4,84 г) по каплям добавляли N-метилформамид (0,99 мл) при пониженном давлении при 75°C. Образовавшийся газообразный продукт охлаждали до жидкого состояния с помощью конденсатора Либиха и собирали в ловушку, охлажденную до -78°C, получая таким образом метил изоцианид (553 мг). К метил изоцианиду (349 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли н-бутиллитий (1,57 M раствор гексана, 6,95 мл) в атосфере азота при -78°C и затем перемешивали в течение 15 минут. К реакционной смеси по каплям добавляли соединение (1,02 г), полученное в ссылочном примере 141, растворенное в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C, и затем перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли уксусную кислоту (0,62 мл), затем перемешивали при 0°C в течение 45 минут. Полученную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 1:49 → 3:97) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (663 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,50-2,20 (6Н, м), 2,75-2,88 (1H, м), 3,69-3,81 (1H, м), 4,19-4,23 (1H, м), 4,65-4,84 (1H, м), 5,05-5,18 (2H, м), 6,78 (1H, c), 7,30-7,45 (6Н, м), 7,77 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 416 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 568] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(1,3-оксазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 567, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,53-1,68 (1H, м), 1,70-1,92 (2H, м), 1,94-2,24 (3H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 3,94-4,05 (1H, м), 4,16-4,30 (1H, м), 4,88-5,04 (1H, м), 6,78 (1H, c), 7,69 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,78 (1H, c), 7,95-8,10 (1H, м), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,74 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 569] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-4-(аминокарбонил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 143, соединение, полученное в ссылочном примере 557, подвергали конденсации с хлоридом аммония с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,04 (9H, c), 0,97 (2H, т, J=8,3 Гц), 1,45 (9H, c), 1,62-2,07 (6Н, м), 2,33 (1H, ушир.с), 3,69 (1H, ушир.с), 4,00-4,21 (3H, м), 4,93 (1H, ушир.с), 5,15 (1H, ушир.с), 5,60 (1H, ушир.с), 5,75 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 302(M-Boc)⁺.

[Ссылочный пример 570] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-цианоциклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (1,48 г), полученное в ссылочном примере 569, и триэтиламин (1,04 мл) растворяли в метиленхлориде (25 мл). При охлаждении льдом добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,790 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид для разделения смеси. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Гексан добавляли к остатку для отверждения до твердого продукта с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,18 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,01 (9H, c), 0,91 (2H, дд, J=9,0, 7,1 Гц), 1,38 (9H, c), 1,48-1,64 (3H, м), 1,65-1,77 (1H, м), 1,81 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,03 (1H, ушир.с), 3,62 (1H, ушир.с), 3,78 (1H, ушир.с), 4,02 (2H, дд, J=9,0, 7,1 Гц), 6,54 (1H, ушир.с), 6,74 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 406 (M+Na)⁺, 328 (M-tBu)⁺, 284 (M-Boc)⁺.

[Ссылочный пример 571] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 550, соединение, полученное в ссылочном примере 570, подвергали взаимодействию с гидроксиламином. Используя триметил ортоацетат, полученное соединение подвергали реакции циклизации с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,03 (9H, c), 0,98 (2H, т, J=8,4 Гц), 1,35-2,18 (6Н, м), 1,45 (9H, c), 2,56 (3H, c), 2,81-2,96 (1H, м), 3,65-3,79 (1H, м), 4,05-4,23 (3H, м), 4,65-4,83 (1H, м), 5,10-5,30 (1H, м).

[Ссылочный пример 572] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-{[(5-метил-l-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 560, соединение, полученное в ссылочном примере 571, обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой для удаления защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 10, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,02 (9H, c), 0,96 (2H, т, J=8,4 Гц), 1,52-1,66 (1H, м), 1,73-1,90 (1H, м), 2,00-2,29 (4Н, м), 2,56 (3H, c), 2,58 (3H, c), 2,85-3,11 (5Н, м), 3,73-3,93 (3H, м), 4,13 (2H, т, J=8,4 Гц), 4,59-4,68 (1H, м), 5,15-5,26 (1H, м), 7,34-7,45 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 521 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 573] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-({[2-(триметилсилил)этокси]карбонил}-амино)циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (3,14 г), полученному в ссылочном примере 142, в толуоле (60 мл) добавляли триэтиламин (1,67 мл) и дифенилфосфорил азид (2,06 мл), и затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли триметилсилилэтанол (4,59 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этилацетате. Раствор промывали последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 50:1). Гексан добавляли к полученному твердому продукту, и смесь подвергали фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (2,72 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,03 (9H, c), 0,91-1,01 (2H, м), 1,23-1,64 (3H, м), 1,44 (9H, c), 1,90-2,08 (3H, м), 3,51-3,75 (2H, м), 4,04-4,18 (3H, м), 4,49 (1H, ушир.с), 4,78 (1H, ушир.с), 5,03-5,14 (2H, м), 5,36 (1H, ушир.с), 7,28-7,38 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 508 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 574] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-4-амино-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (1,02 г), полученному в ссылочном примере 573, растворенному в тетрагидрофуране (6,0 мл) добавляли 1 н. тетрагидрофуран тетрабутиламмония (6,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли этилацетат, и полученную смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол:концентрированный водный раствор аммония = 100:10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (660 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19-1,63 (3H, м), 1,44 (9H, c), 1,80-2,06 (3H, м), 2,79-2,91 (1H, м), 3,63-3,72 (1H, м), 4,11 (1H, ушир.с), 4,68 (1H, ушир.с), 5,03-5,14 (2H, м), 5,27 (1H, ушир.с), 7,28-7,38 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 363 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 575] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)-4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино]циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (182 мг), полученному в ссылочном примере 574, в пиридине (3,0 мл) добавляли 1,2-диформилгидразин (154 мг), триэтиламин (0,464 мл) и хлортриметилсилан (0,952 мл), и затем перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по частям насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 30:1 → 10:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (127 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,54-1,91 (3H, м), 1,91-2,15 (2H, м), 2,21 (1H, д, J=12,5 Гц), 2,37 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,82 (1H, ушир.с), 4,24 (1H, ушир.с), 4,36 (1H, ушир.с), 5,05-5,16 (2H, м), 5,35 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,30-7,40 (5Н, м), 8,26 (2H, c).

MS (ESI) m/z: 416 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 576] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 575, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,60-1,98 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,36-2,45 (1H, м), 4,03-4,13 (1H, м), 4,37 (1H, ушир.с), 4,47 (1H, ушир.с), 5,42 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,04 (1H, ушир.с), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31-8,33 (3H, м), 9,71 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 577] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-амино-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (5,74 г), полученное в ссылочном примере 551, растворяли в метаноле (110 мл), затем добавляли катализатор 10%-ный палладий на угле (1,22 г) и при перемешивании в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 17 часов. Катализатор отфильтровывали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (3,95 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,65-2,45 (6Н, м), 2,51 (3H, c), 3,03-3,60 (3H, м), 4,12-4,35 (1H, м), 5,45-5,76 (1H, м), 6,86-7,17 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 297 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 578] литиевая соль 2-[(5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоуксусной кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 266, из соединения, полученного в ссылочном примере 262, получали соединение, указанное в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,03 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,18 (1H, c).

[Ссылочный пример 579] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (900 мг), полученному в ссылочном примере 577, в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли соединение (1,24 г), полученное в ссылочном примере 578, гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (1,17 г) и 1-гидроксибензотриазол (205 мг), и затем перемешивали при 40°C в течение 7 часов. К реакционной смеси по частям добавляли этилацетат и воду. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 19:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,51 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,56-2,31 (6Н, м), 2,52 (3H, c), 3,01-3,12 (1H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 4,26 (1H, ушир.с), 4,92 (1H, ушир.с), 7,84 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,72 (1H, c).

[Ссылочный пример 580] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлорциннолин-3-ил)карбонил]амино}-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 579, литиевую соль карбоновой кислоты, полученную гидролизом соединения, полученного в ссылочном примере 297, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 577, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (9H, c), 1,68-1,82 (1H, м), 1,82-1,99 (1H, м), 2,01-2,37 (4Н, м), 2,53 (3H, c), 3,12 (1H, ушир.с), 4,40 (2H, ушир.с), 4,96 (1H, ушир.с), 7,79 (1H, дд, J=8,8, 1,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,61 (1H, c), 8,69 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,74 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 487 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 581] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-{[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]амино}-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 579, соединение, полученное в ссылочном примере 577, подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 57, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,57-1,74 (1H, м), 1,79-2,49 (5Н, м), 2,53 (3H, c), 3,00-3,16 (1H, м), 4,24-4,38 (2H, м), 5,00 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,90-7,97 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,45-8,62 (2H, м), 9,05 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 486 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 582] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Смесь соединения (994 мг), полученного в ссылочном примере 569, и N,N-диметилформамид диметилацеталь (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан с получением бесцветного порошка. К порошку добавляли 70%-ный водный растворо уксусной кислоты (10 мл) и гидроксиламин (50%-ный водный раствор, 197 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку по частям добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (759 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,04 (9H, c), 0,91-1,04 (2H, м), 1,46 (9H, c), 1,61-2,44 (6Н, м), 2,98-3,49 (1H, м), 3,73 (1H, ушир.с), 4,03-4,25 (2H, м), 4,85 (1H, ушир.с), 5,30 (1H, ушир.с), 6,70 (1H, ушир.с), 8,34 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 449(M+Na)⁺, 327(M-Boc)⁺.

[Ссылочный пример 583] 2-(триметилсилил)этиловый эфир (1S,2R,4S)-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}-4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 560, соединение, полученное в ссылочном примере 583, обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой для удаления защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 564, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,02 (9H, c), 0,97 (2H, дд, J=9,9, 7,0 Гц), 1,58-1,94 (2H, м), 2,07-2,20 (2H, м), 2,21-2,30 (1H, м), 2,35-2,44 (1H, м), 2,53 (3H, c), 2,85 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,95 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,20-3,32 (1H, м), 3,74 (2H, c), 3,90 (1H, ушир.с), 4,14 (2H, дд, J=9,9, 7,0 Гц), 4,62-4,69 (1H, м), 5,19 (1H, ушир.с), 7,39 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,35 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 507 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 584] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[2-(2,2,2-трифторацетил)гидразино]карбонил}циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (4,00 г), полученному в ссылочном примере 142, в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидразин моногидрат (765 мг), 1-гидроксибензотриазол (1,38 г) и гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,93 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку по частям добавляли метиленхлорид и водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, и полученные органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия отфильтровывали и к полученному фильтрату добавляли силикагель (25 г) и метанол (15 мл), затем перемешивали и фильтровали для удаления нерастворимого продукта. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, бесцветного маслянистого сырого продукта бензилового эфира (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(гидразинокарбонил)циклогексил-карбаминовой кислоты (3,71 г). К полученному бесцветному маслянистому продукту (306 мг) добавляли метиленхлорид (10 мл) и триэтиламин (115 мкл). Добавляли безводную трифторуксусную кислоту (116 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем добавляли триэтиламин (115 мкл) и безводную трифторуксусную кислоту (116 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси по частям добавляли метиленхлорид и воду. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, и органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (283 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, c), 1,52-2,06 (6Н, м), 2,53 (1H, ушир.с), 3,73 (1H, ушир.с), 4,09 (1H, ушир.с), 4,99-5,15 (3H, м), 5,34 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,27-7,36 (5Н, м), 8,92-9,36 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 525(M+Na)⁺, 403(M-Boc)⁺.

[Ссылочный пример 585] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Трифенилфосфин (392 мг) растворяли в метиленхлориде (10 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом последовательно добавляли гексахлорэтан (296 мг), триэтиламин (416 мкл) и соединение (250 мг), полученное в ссылочном примере 584, в метиленхлориде (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и к реакционной смеси по частям добавляли метиленхлорид и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Органический слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (204 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,51-1,62 (1H, м), 1,71-1,90 (1H, м), 1,92-2,16 (2H, м), 2,16-2,25 (1H, м), 2,28-2,38 (1H, м), 3,16 (1H, ушир.с), 3,81 (1H, ушир.с), 4,20 (1H, ушир.с), 4,56-4,84 (1H, м), 5,04-5,16 (2H, м), 5,20-5,28 (1H, м), 7,29-7,39 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 429(M-tBu)⁺, 385(M-Boc)⁺.

[Ссылочный пример 586] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 585, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,55-1,66 (1H, м), 1,79-1,94 (1H, м), 1,98-2,19 (2H, м), 2,23-2,32 (1H, м), 2,32-2,41 (1H, м), 3,18 (1H, ушир.с), 4,00-4,10 (1H, м), 4,29 (1H, ушир.с), 4,86 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,98 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,72 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 477(M-tBu)⁺, 433(M-Boc)⁺.

[Ссылочный пример 587] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[(2-хлорэтокси)карбонил]амино}циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (872 мг), полученному в ссылочном примере 574, в метиленхлориде (30 мл) при охлаждении льдом добавляли хлорэтил хлороформиат (323 мкл) и триэтиламин (499 мкл) и затем перемешивали при 0°C в течение 1 часа. По частям к реакционной смеси добавляли воду. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:2) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (1,03 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24-1,70 (12H, м), 1,99-2,03 (3H, м), 3,59-3,73 (4Н, м), 4,06-4,13 (1H, м), 4,29 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,82 (1H, ушир.с), 4,86 (1H, ушир.с), 5,05-5,12 (2H, м), 5,41 (1H, ушир.с), 7,28-7,36 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 492(M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 588] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К суспензии 60%-ного гидрида натрия (87 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли соединение (926 мг), полученное в ссылочном примере 587, в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси по частям добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2: 3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (680 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,45-2,08 (6Н, м), 3,44-3,54 (2H, м), 3,64 (1H, ушир.с), 3,77-3,87 (1H, м), 4,20 (1H, ушир.с), 4,29-4,36 (2H, м), 4,84 (1H, ушир.с), 5,05-5,13 (2H, м), 5,37 (1H, ушир.с), 7,27-7,36 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 434 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 589] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 588, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,58-1,65 (2H, м), 1,79-2,05 (4Н, м), 3,47-3,55 (2H, м), 3,84-3,93 (2H, м), 4,29 (1H, ушир.с), 4,33-4,39 (2H, м), 5,08 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 8,10 (1H, ушир.с), 8,19 (1H, дд, J=8,8, 0,7 Гц), 8,31 (1H, дд, J=2,5, 0,7 Гц), 9,71 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 504(M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 590] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(формиламино)циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (200 мг), полученному в ссылочном примере 574, в метиленхлориде (5 мл) добавляли муравьиную кислоту (31,1 мкл), 1-гидроксибензотриазол (108 мг), триэтиламин (115 мкл) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (210 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 49:1 → 97:3) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (100 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27-1,50 (2H, м), 1,44 (9H, c), 1,94-2,07 (4Н, м), 3,66-3,74 (1H, м), 3,97-4,07 (1H, м), 4,08-4,15 (1H, м), 4,80-4,88 (1H, м), 5,05 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,10 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,33-5,41 (1H, м), 5,43-5,50 (1H, м), 7,30-7,37 (5Н, м), 8,12 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 591] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-[(бензилоксикарбонил)амино]-5-(тетразол-1-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Соединение (792 мг), полученное в ссылочном примере 590, и пиридин (1,63 мл) растворяли в метиленхлориде (10 мл). При охлаждении льдом добавляли трихлорметил хлороформиат (268 мкл) и затем перемешивали при постоянной температуре в течение 10 минут. Температуру реакционной смеси вновь возвращали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 15 минут. Добавляли триметилсилилазид (295 мкл), и смесь перемешивали в течение 22 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации, затем промывали водой. Полученный твердый продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 199:1 → 49:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (60 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,55-1,59 (1H, м), 2,02-2,14 (2H, м), 2,21-2,32 (2H, м), 2,41-2,49 (1H, м), 3,84-3,92 (1H, м), 4,20-4,25 (1H, м), 4,65-4,76 (1H, м), 5,07-5,16 (3H, м), 5,21-5,28 (1H, м), 7,32-7,38 (5Н, м), 8,68 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 417 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 592] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(тетразол-1-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 591, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,73-1,92 (1H, м), 2,07-2,21 (2H, м), 2,28-2,41 (2H, м), 2,45-2,53 (1H, м), 4,10-4,19 (1H, м), 4,33-4,40 (1H, м), 4,71-4,89 (1H, м), 4,99-5,14 (1H, м), 7,71 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,96-8,04 (1H, м), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,69 (1H, c), 9,71 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 465 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 593] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(1H-пиррол-1-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К смеси соединения (200 мг), полученного в ссылочном примере 574, 2,5-диметокситетрагидрофуран (71,3 мкл), воды (10 мл) и 1,2-дихлорэтана (10 мл) добавляли 1 н. соляную кислоту (550 мкл) и затем перемешивали при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и по частям добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и метиленхлорид. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (84 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9H, c), 1,71-2,20 (5Н, м), 2,22-2,31 (1H, м), 3,78 (1H, ушир.с), 3,99 (1H, ушир.с), 4,22 (1H, ушир.с), 4,73 (1H, ушир.с), 5,04-5,16 (2H, м), 5,29 (1H, ушир.с), 6,15 (2H, т, J=2,2 Гц), 6,70 (2H, т, J=2,2 Гц), 7,29-7,39 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 436(M+Na)⁺.

[Ссылочный пример 594] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(1H-пиррол-1-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 593, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,80-2,33 (6Н, м), 3,92-4,08 (2H, м), 4,31 (1H, ушир.с), 4,89 (1H, ушир.с), 6,17 (2H, т, J=2,0 Гц), 6,71 (2H, т, J=2,0 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,02 (1H, ушир.с), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,72 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 462 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 595] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-({[(диметиламино)метилиден]амино}-карбонил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (1,50 г), полученному в ссылочном примере 142, в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли хлорид аммония (409 мг), 1-гидроксибензотриазол (516 мг), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,03 г) и триэтиламин (1,06 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку по частям добавляли этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты. Органический слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом магния и упаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный порошок суспендировали в N,N-диметилформамиде диметилацетале (30 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и выпавший бесцветный порошок собирали фильтрацией, затем промывали диэтиловым эфиром с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (957 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-1,40 (1H, м), 1,44 (9H, c), 1,53-1,66 (1H, м), 1,73-2,08 (4Н, м), 2,32-2,46 (1H, м), 3,07 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,63-3,75 (1H, м), 4,13 (1H, ушир.с), 4,59-4,75 (1H, м), 5,07 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,12 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,30-5,45 (1H, м), 7,28-7,37 (5Н, м), 8,40 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 447 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 596] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(1,2,4-триазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (400 мг), полученному в ссылочном примере 595, в уксусной кислоте (10 мл) добавляли гидразин моногидрат (51,9 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку по частям добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (370 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (9H, c), 1,48-1,62 (2H, м), 1,62-1,75 (2H, м), 1,88-2,06 (2H, м), 3,06 (1H, ушир.с), 3,56 (1H, ушир.с), 3,95 (1H, ушир.с), 4,95-5,10 (2H, м), 6,62 (1H, ушир.с), 7,00 (1H, ушир.с), 7,27-7,38 (5Н, м), 13,59 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 416 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 597] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(1,2,4-триазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 596, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (9H, c), 1,50-2,03 (5Н, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,94-3,20 (1H, м), 3,85-3,99 (2H, м), 7,06 (1H, ушир.с), 7,80 (0,5H, ушир.с), 8,03 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,39 (0,5H, c), 8,47 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56-8,69 (1H, м), 10,27 (1H, c), 13,59-13,66 (1H, м).

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 598] бензиловый эфир (1S,2R,4S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

К соединению (400 мг), полученному в ссылочном примере 595, в уксусной кислоте (10 мл) добавляли метилгидразин (56,9 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку по частям добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 1:19) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (224 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, c), 1,53-1,80 (2H, м), 1,88-2,18 (4Н, м), 2,77-2,89 (1H, м), 3,71-3,83 (1H, м), 3,86 (3H, c), 4,17 (1H, ушир.с), 4,74 (1H, ушир.с), 5,08 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,12 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,25-5,42 (1H, м), 7,29-7,39 (5Н, м), 7,91 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 430 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 599] трет-бутиловый эфир (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-5-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)циклогексилкарбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 598, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,50-1,65 (1H, м), 1,72-1,87 (1H, м), 1,95-2,22 (4Н, м), 2,81-2,94 (1H, м), 3,87 (3H, c), 3,97-4,06 (1H, м), 4,25 (1H, ушир.с), 4,91 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,93 (1H, c), 8,06 (1H, ушир.с), 8,20 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,74 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 478 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 600] 2-триметилсиланилэтиловый эфир (3R,4S)-4-[(бензилоксикарбонил)амино]-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-карбаминовой кислоты

К соединению (5,98 г), полученному в ссылочном примере 212, в диоксане (50 мл) добавляли 9%-ный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл), и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли 1-[(2-триметилсилил)этоксикарбонилокси]пирролидин-2,5-дион (4,83 г) в диоксане (20 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1 → 2: 1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (6,75 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,00 (9H, c), 0,96 (2H, т, J=8,3 Гц), 1,36-1,53 (1H, м), 1,41 (9H, c), 1,82-2,00 (1H, м), 2,85 (1H, т, J=12,1 Гц), 3,01 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,66-3,81 (1H, м), 3,87-4,25 (5Н, м), 4,63-4,81 (1H, м), 5,06 (2H, ушир.с), 5,22-5,69 (1H, ушир), 7,23-7,40 (5Н, м).

ESI-MS m/z: 394 (M-Boc)⁺.

[Ссылочный пример 601] 2-триметилсиланилэтиловый эфир (3R,4S)-4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-карбаминовой кислоты

Тем же способом, который описан в ссылочном примере 552, соединение, полученное в ссылочном примере 600, подвергали удалению защитных групп. Соединение с удаленными защитными группами подвергали конденсации с соединением, полученным в ссылочном примере 266, с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,05 (9H, c), 0,84-0,92 (2H, м), 1,47 (9H, c), 1,51-1,70 (1H, м), 1,98 (1H, д, J=11,2 Гц), 2,84-2,98 (1H, м), 3,07 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,94-4,29 (6Н, м), 4,81-4,95 (1H, ушир), 7,70 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,09-8,34 (1H, ушир), 8,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,31 (1H, c), 9,69 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 442 (M-Boc)⁺, 486 (M-tBu)⁺.

[Ссылочный пример 602] трет-бутиловый эфир (3R, 4S)-[4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)пиперидин-3-ил]карбаминовой кислоты

К соединению (6,92 г), полученному в ссылочном примере 601, в тетрагидрофуране (90 мл) добавляли 1,0 ммоль/л фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (40 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и метиленхлоридом. Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 30:1 → 20:1 → 10:1) с получением, таким образом, сырого соединения (7,96 г). К сырому соединению добавляли этилацетат, и нерастворимый продукт удаляли с помощью фильтрации с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (466 мг). К фильтрату добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом и метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным хлоридом натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке, (4,86 г) в виде смеси, содержащей около 30% фторида тетрабутиламмония.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, c), 1,55-1,72 (2H, м), 1,84-1,99 (1H, м), 2,71 (1H, т, J=10,7 Гц), 2,85 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,03 (2H, т, J=12,7 Гц), 3,85-3,98 (1H, м), 3,98-4,09 (1H, м), 5,40-5,71 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,13 (1H, ушир.с), 8,21 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,75 (1H, c).

MS (ESI) m/z: 398 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 603] трет-бутиловый эфир (3R, 4S)-[4-({2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]-2-оксоацетил}амино)-1-(тиазол-2-ил)пиперидин-3-ил]карбаминовой кислоты

Продукт в виде смеси (401 мг) из ссылочного примера 602, содержащего соединение и фторид тетрабутиламмония, растворяли в толуоле (4 мл). К полученному раствору добавляли 2-бромтиазол (115 мкл), третбутоксид натрия (91 мг), (S)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (65 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28 мг), затем перемешивалии в атмосфере аргона при 80°C в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали, добавляли этилацетат, нерастворимый продукт отфильтровывали через целит, и к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1 → 1:1) с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (169 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9H, c), 1,78-1,93 (1H, м), 2,07-2,18 (1H, м), 3,05-3,19 (1H, м), 3,27 (1H, дд, J=13,2, 1,7 Гц), 3,98 (1H, ушир.д, J=12,9 Гц), 4,04-4,15 (2H, м), 4,18-4,29 (1H, ушир), 5,04-5,34 (1H, м), 6,65 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,21 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,23-8,33 (1H, ушир), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,73 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 481 (M+H)⁺.

[Пример 1]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}циклопропил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамид:

Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (71 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (100 мг) добавляли к раствору соединения (108 мг), полученного в ссылочном примере 59, и соединения (124 мг), полученного в ссылочном примере 10, растворенного в N,N-диметилформамиде, (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 8 дней. Затем концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, используя вакуумный насос, к остатку добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (метиленхлорид:метанол = 10:1). Затем к полученной таким образом аморфной субстанции добавляли 1 н. соляную кислоту, метиленхлорид и метанол, смесь концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (72 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,35 (2H, м), 2,88 (3H, с), 2,95-3,25 (4Н, м), 3,35-3,75 (2H, м), 4,32-4,45 (1H, м), 4,68 (1H, ушир., J=15,4 Гц), 7,08 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, с), 8,50 (1H, ушир., J=11,0 Гц), 8,56 (1H, ушир.с), 11,56 (1H, ушир., J=19,3 Гц), 11,86 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 430 (M+H)⁺.

[Пример 2]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклобутил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение (136 мг), полученное в ссылочном примере 10, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (255 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (90 мг) добавляли к раствору соединения (117 мг), полученного в ссылочном примере 60, растворенного в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем отгоняли при пониженном давлении, используя вакуумный насос, и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол:метиленхлорид = 7:93). Затем этилацетат и 1 н. HCl в этаноле добавляли к полученному таким образом соединению для подкисления, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Вновь добавляли этилацетат, и образующийся осадок собирали фильтрацией и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (56 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,00-2,35 (4Н, м), 2,88 (3H, с), 3,10 (2H, ушир.с), 3,20-3,75 (3H, м), 4,20-4,85 (3H, м), 7,09 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,85 (1H, д, J=8,6 Гц), 10,85-11,20 (1H, ушир), 11,81 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 444 (M+H)⁺.

[Пример 3]

Гидрохлорид N-((1R^*,2R^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклопентил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

5-Хлориндол-2-карбоновую кислоту (80 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (98 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (23 мг) и триэтиламин (141 мкл) добавляли к раствору соединения (120 мг), полученного в ссылочном примере 62, растворенного в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 93:7). После добавления метиленхлорида (5 мл) и 1 н. HCl в этаноле (282 мкл) к полученному таким образом бледно-желтому твердому продукту добавляли этилацетат. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образующийся осадок собирали фильтрацией с получением соединения, указанного в заголовке (109 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,74 (4Н, м), 1,98-2,02 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,14 (2H, ушир.с), 3,47-3,65 (2H, м), 4,29-4,63 (4Н, м), 7,10 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,55 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,49 (1H, ушир.с), 11,76 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 458 (M+H)⁺.

[Пример 4]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)сульфонил]амино}-циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение (400 мг), полученное в ссылочном примере 67, суспендировали в метиленхлориде (10 мл), добавляли триэтиламин (0,514 мл) и хлорид 5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонила (Japanese Patent Application Laid-Open (kokai) No. 2000-119253) (319 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси для разделения смеси добавляли воду, полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 100:3) с получением бледно-желтого пенообразного вещества. Это вещество растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), и добавляли метанол (2 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку для разделения смеси добавляли метиленхлорид и 1 н. соляную кислоту. Затем полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 100:3). К полученному продукту добавляли 1 н. соляную кислоту (1 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (108 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,78(8H, м), 2,94 (3H, с), 3,13 (2H, ушир.с), 3,22-3,40 (1H, м), 3,44-3,70 (3H, м), 3,83-3,95 (1H, м), 4,20-4,70 (1H, м), 6,78 (1H, с), 7,18-7,30 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,69 (1H, ушир.с), 8,09 (1H, ушир.с), 11,92 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 508 (M+H)⁺.

[Пример 5]

Гидрохлорид N-((1R^*,2R^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

5-Хлориндол-2-карбоновую кислоту (109 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (9 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (321 мг) и триэтиламин (0,232 мл) добавляли к раствору соединения (300 мг), полученного в ссылочном примере 65, растворенного в N,N-диметилформамиде (20 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, используя вакуумный насос, и для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид и воду. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 25:1) с получением бесцветного пенообразного вещества. Это вещество суспендировали в 1 н. соляной кислоте (1 мл), и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (203 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,40 (2H, м), 1,46-1,81 (4Н, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,00-3,76 (5Н, м), 3,86-3,97 (1H, м), 4,00-4,10 (1H, м), 4,25-4,72 (1H, м), 7,03 (1H, с), 7,12 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,64 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,70 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 6]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 67, и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты тем же способом, что в примере 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,70 (6Н, м), 1,80-2,06 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,00-3,27 (2H, м), 3,35-3,51 (1H, м), 3,57-3,82 (1H, м), 4,15-4,30 (2H, м), 4,32-4,48 (1H, м), 4,60-4,74 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1H, ушир.с), 8,36-8,48 (1H, м), 11,51 (1H, ушир.с), 11,86 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 7]

Гидрохлорид N-{(1R^*,2S^* )-2-[(6-хлор-2-нафтоил)амино]-циклогексил}-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида:

Тем же способом, который был использован в примере 5, получали соединение, указанное в заголовке. Соединение (275 мг), полученное в ссылочном примере 67, 6-хлорнафталин-2-карбоновую кислоту (Eur. J. Chem. Chim. Ther., 1984, Vol. 19, pp. 205-214) (148 мг), триэтиламин (0,298 мл) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (11 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). К полученному раствору добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (412 мг), и смеси давали взаимодействовать с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (186 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,56 (2H, м), 1,57-1,77 (4Н, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,90 (3H, с), 3,13 (2H, ушир.с), 3,28-3,74 (2H, м), 4,26 (2H, ушир.с), 4,30-4,74 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,03-8,11 (2H, м), 8,25-8,58 (3H, м), 11,52 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 483 (M+H)⁺.

[Пример 8]

Гидрохлорид N-((1R^*,2R^*)-2-{[(6-хлор-1-бензотиофен-2-ил)-карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида:

Тем же способом, который был использован в примере 5, получали соединение, указанное в заголовке. Соединение (255 мг), полученное в ссылочном примере 65, 6-хлорбензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту (Japanese Patent Application Laid-Open (kokai) No. 2000-119253) (141 мг), триэтиламин (0,276 мл) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (10 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). К полученному раствору добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (382 мг), и смеси давали взаимодействовать с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке (239 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,98(8H, м), 2,88 (3H, с), 3,00-3,72 (4Н, м), 3,84-4,09 (2H, м), 4,20-4,75 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,54-8,67 (2H, м), 11,53 (1H, ушир.с).

MS (FAB) m/z: 489 (M+H)⁺.

[Пример 9]

Гидрохлорид N-((1R^*,2R^*)-2-{[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 65, и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты тем же способом, что в примере 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,38 (2H, м), 1,40-1,57 (1H, м), 1,54-1,68 (1H, м), 1,71 (2H, д, J=7,3 Гц), 1,88 (2H, д, J=12,0 Гц), 2,86 (3H, с), 2,95-3,24 (2H, м), 3,40 (1H, ушир.с), 3,63 (1H, ушир.с), 3,90 (1H, ушир.с), 3,97-4,10 (1H, м), 4,20-4,44 (1H, м), 4,53-4,70 (1H, м), 6,98 (1H, дд, J=9,2, 2,3 Гц), 7,01 (1H, с), 7,31-7,39 (2H, м), 8,26 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,59 (1H, д, J=8,4 Гц), 11,21(1/2H, ушир.с), 11,42(1/2H, ушир.с), 11,60 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Пример 10]

Гидрохлорид N-((1R^*,2R^*)-2-{[(5-хлор-6-фториндол-2-ил)-карбонил]амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 65, и соединения, полученного в ссылочном примере 23, тем же способом, что в примере 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,40 (2H, м), 1,40-1,80 (4Н, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,87 (3H, с), 3,01 (2H, ушир.с), 3,30-3,80 (2H, м), 3,81-3,97 (2H, м), 4,20-4,80 (2H, м), 7,06 (1H, с), 7,28 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,86 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,32 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,77 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 490 (M+H)⁺.

[Пример 11]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-броминдол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 67, и 5-броминдол-2-карбоновой кислоты тем же способом, что в примере 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43 (2H, ушир.с), 1,61 (4Н, ушир.с),

1,80-2,10 (2H, м), 2,88 (3H, с), 3,00-3,26 (2H, м), 3,40 (1H, ушир.с), 3,65 (1H, ушир.с), 4,22 (1H, ушир.с), 4,26 (1H, ушир.с), 4,41 (1H, ушир.с), 4,67 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,14 (1H, с), 7,28 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,84 (1H, с), 8,13 (1H, ушир.с), 8,33-8,52 (1H, м), 11,51 (1H, ушир.с), 11,86 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 515(M⁺).

[Пример 12]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-этинилиндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Триэтиламин (6 мл), N,N-диметилформамид (5 мл), триметилсилилацетилен (0,250 мл) и ацетат палладия (20 мг) добавляли к раствору тетрагидрофурана (2 мл) соединения (300 мг), полученного в примере 11, и трифенилфосфин (70 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 90°C в течение 2 часов реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и для разделения добавляли смесь метиленхлорида (20 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (30 мл). Полученный водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3 × 10 мл), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением осадка. Полученный осадок очищали с помощью тонкослойной хроматографии (метиленхлорид:ацетон:метанол = 10:10:1) с получением бесцветных твердых продуктов. Этот продукт растворяли в метаноле (6 мл), добавляли калий карбонат (120 мг), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Для разделения смеси к реакционной смеси добавляли метиленхлорид (20 мл) и воду (20 мл). Полученный водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2 × 15 мл), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (метиленхлорид:ацетон:метанол = 10:10:1) и растворяли в воде-метаноле-метиленхлориде. Полученный раствор затем концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (72 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-2,25 (8H, м), 2,53 (3H, с), 2,85 (2H, ушир.с), 2,93 (2H, ушир.с), 3,01 (1H, с), 3,74 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,77 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,21 (1H, ушир.с), 4,45 (1H, ушир.с), 6,91 (1H, с), 7,25-7,42 (2H, м), 7,61 (1H, ушир.с), 7,80-7,97 (2H, м), 9,72 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 462 (M+H)⁺.

[Пример 13]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]-пиридазин-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 51, тем же способом, что в примере 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2H, м), 1,50-1,75 (4Н, м), 1,80-2,10 (2H, м), 2,70 (3H, ушир.с), 2,79 (3H, ушир.с), 4,10-4,70 (6Н, м), 7,10-7,27 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,47 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,85 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 487 (M+H)⁺.

[Пример 14]

N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклогексил)-6,7-дигидро-4H-пирано[4,3-d]тиазол-2-карбоксамид:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 26, тем же способом, что в примере 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36-1,72 (6Н, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,80-2,87 (2H, м), 3,93 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,20-4,32 (2H, м), 4,81 (2H, с), 7,12 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,11 (1H, д, J=6,6 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,78 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 459 (M+H)⁺.

[Пример 15]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 29, тем же способом, что в примере 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,74 (6Н, м), 1,82-2,10 (2H, м), 2,92 (3H, с), 3,12-3,50 (3H, м), 3,69 (1H, ушир.с), 4,13-4,39 (3H, м), 4,51 (1H, ушир.с), 7,10-7,19 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1H, с), 8,10 (1H, ушир.с), 8,40 (1H, ушир.с), 11,41 (1H, ушир.с), 11,87 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 16]

Гидрохлорид N-((1R^*,2R^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 69, и соединения, полученного в ссылочном примере 21, тем же способом, что в примере 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,39 (2H, м), 1,40-1,81 (4Н, м), 1,82-1,98 (2H, м), 2,60-3,00 (5Н, м), 3,20-3,70 (2H, м), 3,87-3,96 (1H, м), 3,98-4,10 (1H, м), 4,12-4,70 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,33 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,61 (1H, ушир.с), 11,72 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Пример 17]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида:

Тем же способом, который был использован в примере 2, получали соединение, указанное в заголовке. Соединение, полученное в ссылочном примере 71, подвергали конденсации с 5-(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (WO 94/21599), с последующей обработкой соляной кислотой для удаления защитных групп с получением, таким образом, соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (2H, ушир.с), 1,56-1,76 (4Н, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,04 (2H, ушир.с), 3,32-3,45 (2H, м), 4,15 (3H, ушир.с), 4,26 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,23 (1H, с), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,18-8,30 (2H, м), 9,42 (2H, ушир.с), 11,92 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 457 (M+H)⁺.

[Пример 18]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино}-циклогексил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение (171 мг), полученное в примере 17, суспендировали в метиленхлориде (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,104 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После добавления к реакционной смеси уксусной кислоты (0,059 мл) добавляли 35%-ный формалин (0,070 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (118 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления к реакционной смеси 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл) для разделения смеси добавляли воду. Затем полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель затем отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 50:3) с получением бесцветного пенообразного вещества. Это вещество суспендировали в 1 н. соляной кислоте, и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (85 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (2H, ушир.с), 1,50-1,71 (4Н, м), 1,97-2,05 (2H, м), 2,87 (3H, с), 2,98-3,20 (1H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,54-3,70 (1H, м), 4,05-4,42 (4Н, м), 7,14 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,17-8,27 (2H, м), 10,83 (1H, ушир.с), 11,92 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 471 (M+H)⁺.

[Пример 19]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-6-(диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 71, и соединения, полученного в ссылочном примере 31, тем же способом, что в примере 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (2H, ушир.с), 1,52-1,68 (4Н, м), 1,87-2,08 (3H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,65-2,75 (1H, м), 2,77 (6Н, с), 2,95-3,17 (2H, м), 3,30-3,70 (2H, м), 4,15-4,30 (2H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,1 Гц), 10,95 (1H, ушир.с), 11,83 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 500 (M+H)⁺.

[Пример 20]

Гидрохлорид N-((1R^*,2S^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогексил)-5-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло-[5,4-c]пиридин-2-карбоксамида:

После добавления по каплям н-бутиллития (1,60 н. раствор в гексане, 0,704 мл) к раствору соединения (204 мг), полученного в ссылочном примере 24, в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°C смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь вновь охлаждали до -78°C, при барботировании диоксида углерода в течение 20 минут давали ей нагреться до комнатной температуры и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Соединение (400 мг), полученное в ссылочном примере 71, моногидрат 1-гидрокси-бензотриазола (254 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (360 мг) и диизопропиламин (0,491 мл) добавляли к раствору образовавшегося остатка в N,N-диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 дней реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и для разделения смеси к остатку добавляли метиленхлорид (30 мл), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и воду (100 мл). Полученный водный слой экстрагировали метиленхлоридом (4 × 15 мл), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1 → 10:1). Очищенный продукт растворяли в 1 н. соляной кислоте-метаноле-метиленхлориде. Полученный раствор затем концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (245 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (2H, ушир.с), 1,60 (4Н, ушир.с), 1,84-1,94 (1H, м), 1,94-2,08 (1H, м), 2,97 (2H, ушир.с), 3,97-4,13 (2H, м), 4,19 (1H, ушир.с), 4,27 (1H, ушир.с), 5,03 (2H, с), 7,13 (1H, ушир.с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,32 (2H, ушир.с), 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1H, ушир., J=7,3 Гц), 8,31 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,90 (1H, с), 14,03 (1H, ушир.с).

MS (ESI) m/z: 535 (M+H)⁺.

[Пример 21]

Гидрохлорид N-((1R^*,2R^*)-2-{[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-амино}циклогептил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]-пиридин-2-карбоксамида:

Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 74, и соединения, полученного в ссылочном примере 10, тем же способом, что в примере 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51-1,55 (4Н, м), 1,75-1,80 (6Н, м), 2,88 (3H, с), 3,12 (1H, ушир.с), 3,35-3,63 (4Н, м), 4,10-4,13 (1H, м), 4,29-4,61 (2H, м), 7,06 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,46 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,77 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,21-11,35 (1H, м), 11,71 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 486 (M+H)⁺.