НОВЫЕ 5,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТРОМБИНА Российский патент 2008 года по МПК C07D211/98 C07D213/75 C07D401/12 C07D401/14 C07D409/12 A61K31/4412 A61K31/444 A61K31/4436 A61P7/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

где А представляет собой S(O)₂ или C_1-6алкилен, возможно замещенный одним или более атомами фтора; R¹ представляет собой (а) С_1-10алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила и Het¹, (б) арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, С_1-4алкила, CF₃ и С_1-4алкокси, или (в) Het³; R^2a, R^2b, R^3a и R^3b независимо представляют собой H или С_1-3алкил; R⁴ представляет собой (а) Н, (б) C_1-6алкил; R⁵ и R⁶ независимо представляют собой H, F или метил; G представляет собой (а) -С(O)N(R^8a)-[CH(С(O)R⁹)]_0-1-С_0-3алкилен-(Q¹)_a-, (б) -С(О)N(R^8b)-С_2-3алкенилен-(Q¹)_а-, R⁹ представляет собой Н; Q¹ представляет собой О; а равно 0 или 1; L представляет собой (а) С_0-6алкилен-R^a,

Ar представляет собой фенил или нафтил; Het представляет собой 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую одно или два кольца и включающую в качестве гетероатома(ов) один атом серы или кислорода и/или один или более чем один атом азота; R^11a представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила и С_1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, С_1-4алкокси); R^11c независимо представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила, C_1-6алкокси; R^a, R^b и R^d независимо представляют собой

или R^b и R^d также могут представлять собой Н; Q³ представляет собой О; Q⁴ представляет собой О или СН₂; а равно 0 или 1; R^13a-R^13b независимо представляют собой (а) Н, (б) C(O)OR¹⁶; R¹⁶ представляет собой С_1-10алкил; R^8a-R^8b и R^14a-R^14d независимо представляют собой (а) Н или (б) С_1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено и ОН), или R^14a и R^14b независимо представляют собой С(O)O-С_1-6алкил, или R^14c представляет собой (а) С_3-7циклоалкил, (б) С(O)O-С_1-6алкил, или R^14c и R^14d вместе представляют собой С_3-6н-алкилен, возможно прерванный О, S, N(H) или N(С_1-4алкил) и/или замещенный одной или более C_1-4алкильными группами; каждый арил независимо представляет собой С_6-10карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать или одно, или два кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С_1-10алкила, (в) OR^17a, R^17a представляет собой (а) Н, (б) C_1-10алкил; Het¹ и Het³ независимо представляют собой 4-9-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С_1-10алкила, (в) =O, (г) OR^19a, R^19a представляет собой (а) Н, (б) С_1-10алкил; n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, применению, к способу лечения; способу получения соединений формулы I, а также к соединениям формулы II, IV, V, VI. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении тромбина. 9 н. и 3 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы I

где А представляет собой S(O)₂ или C_1-6алкилен, возможно замещенный одним

или более атомами фтора;

R¹ представляет собой

(а) C_1-10алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила и Het¹,

(б) арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, С_1-4алкила, CF₃ и С_1-4алкокси, или

(в) Het³;

R^2a, R^2b, R^3a и R^3b независимо представляют собой Н или C_1-3алкил;

R⁴ представляет собой

(а) Н,

(б) C_1-6алкил;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой Н, F или метил;

G представляет собой

(a) -C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3алкилен-(Q^l)_a-,

(б) -С(O)N(R^8b)-C_2-3алкенилен-(Q¹)_a-,

R⁹ представляет собой Н;

Q¹ представляет собой О;

а равно 0 или 1;

L представляет собой

(а) С_0-6алкилен-R^a,

(б)

или (в)

Ar представляет собой фенил или нафтил;

Het представляет собой 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую одно или два кольца и включающую в качестве гетероатома(ов) один атом серы или кислорода и/или один или более чем один атом азота;

R^11a представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила и С_1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, С_1-4алкокси);

R^11c независимо представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C_1-6алкила, C_1-6алкокси;

R^a, R^b и R^d независимо представляют собой

(а)

(б)

(в)

или (г)

или R^b и R^d также могут представлять собой Н;

Q³ представляет собой О;

Q⁴ представляет собой О или СН₂;

а равно 0 или 1;

R^13a-R^13b независимо представляют собой

(а) Н,

(б) C(O)OR¹⁶;

R¹⁶ представляет собой С_1-10алкил;

-R^8a-R^8b и R^14a-R^14d независимо представляют собой

(а) Н или

(б) С_1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено и ОН),

или R^14a и R^14b независимо представляют собой С(O)O-С_1-6алкил,

или R^14c представляет собой

(а) С_3-7циклоалкил,

(б) С(O)O-С_1-6алкил,

или R^14c и R^14d вместе представляют собой С_3-6н-алкилен, возможно прерванный О, S, N(H) или N(С_1-4алкил) и/или замещенный одной или более С_1-4алкильными группами;

каждый арил независимо представляет собой С_6-10карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать или одно, или два кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из

(а) галогено,

(б) С_1-10алкила,

(в) OR^17a,

R^17a представляет собой

(а) Н,

(б) С_1-10алкил;

Het¹ и Het³ независимо представляют собой 4-9-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из

(а) галогено,

(б) С_1-10алкила,

(в) -О,

(г) OR^19a,

R^19a представляет собой

(а) Н,

(б) С_1-10алкил;

n, р и q независимо равны 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

где X¹ представляет собой СН или N;

когда X¹ представляет собой СН, тогда

(а) R^x представляет собой R^b, как определено в п.1, и

(б) R^y представляет собой R^11a, как определено в п.1;

когда X¹ представляет собой N, тогда

(а) R^x представляет собой R^d, как определено в п.1, и

(б) R^y представляет собой R^11c, как определено в п.1;

r равно 1-3;

s равно 2-4;

R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, R^11a, R^11c, R^13a, R^14a, R^b, R^d и А являются такими, как определено в п.1.

где А представляет собой CH₂, (СН₂)₂ или CF₂CH₂ (причем в последней группе группировка CF₂ присоединена к R¹);

R¹ представляет собой

(а) фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, метила, CF₃ и метокси,

(б) пиразолил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из Cl и метила,

(в) тиенил, возможно замещенный Cl,

(г) пиридинил, возможно замещенный ОН или метокси,

(д) пиридонил или

(е) бензодиоксолил, возможно замещенный галогено;

R^2a, R^2b', R^3a, R^3b все представляют собой Н;

R⁴ представляет собой метил;

r равно 1;

R⁵ и R⁶ оба представляют собой Н;

группа

представляет собой

или

R° представляет собой Н, F, Cl, ОН, метил, тетразол-1-ил или CH₂N(H)R^14c;

R^14c представляет собой С(O)O-трет-бутил, Н, этил, CH₂CF₃ или циклопентил;

R^m представляет собой Н, метил, CF₃, метокси, F или Cl; и

R^ya представляет собой Н или метил.

для соединений формулы I, где группа G представляет собой

(i) C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹]_0-1-C_0-3алкилен-(Q^l)_a-,

(ii) С(O)N(R^8b)-С_2-3алкенилен-(Q¹)_а-,

а) сочетание соединения формулы II или его защищенного производного

где R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ и А являются такими, как определено в п.1,

с соединением формулы III

где L такой, как определено в п.1, и G^a представляет собой

(i) -N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3алкилен-(Q^l)_a-,

(ii) -N(R^8b)-C_2-3алкенилен-(Q¹)_a-,

и R^8a, R^8b, R⁹, Q¹ и а такие, как определено в п.1;

б) для соединений формулы I, где R^14c представляет собой Н, удаление защиты с соответствующего соединения формулы I, где R^14c представляет собой С(O)O-С_1-6алкил.

где R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ и А являются такими, как определено в п.1.

где L^a представляет собой L, как определено в п.1, за исключением того, что она не является группой С₀алкилен-R^a, и R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ и А такие, как определено в п.1.

где L^b представляет собой L, как определено в п.1, за исключением того, что R^a, R^b, R^c или R^d (где это подходит) замещены группой циано или -С(=NH)O-С_1-4алкил, и R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G и А являются такими, как определено в п.1.

где R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G и L такие, как определено в п.1.