СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ГЕСТАЦИОННОГО ПИЕЛОНЕФРИТА Российский патент 2008 года по МПК G01N33/48 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и может быть использовано для объективной оценки тяжести течения острого гестационного пиелонефрита.

Известен традиционный способ диагностики острого пиелонефрита, предусматривающий анализ клинических проявлений заболевания, лабораторные, ультразвуковые, рентгенологические методы исследований мочевыводящих путей (см. Руководство по урологии под ред. Лопаткина Н.Ф., том 2, с.400-431).

Известен также способ дифференциальной диагностики серозной и гнойно-деструктивной форм острого пиелонефрита [1], когда в сыворотке крови больных определяют содержание иммуноглобулинов, бета-лизинов и пропердина. Определение иммунохимических показателей проводят общепринятыми методами и по уровню содержания в сыворотке крови больных бета-лизинов и пропердина диагностируют остроту заболевания.

Недостатком данного способа по сравнению с предлагаемым нами методом является то, что проводится дифференциальная диагностика между серозной и гнойно-деструктивной фазами острого гестационного пиелонефрита с помощью двух параметров, не отражающих на современном уровне, с точки зрения учения о системной воспалительной реакции, степень тяжести течения воспалительного процесса. К тому же в практике диагноз гнойно-диструктивного воспаления, как правило, не вызывает сомнения и не требует дополнительных иммунохимических исследований, а выявляется с помощью традиционных клинических симптомов и лабораторных методик.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу и по достигаемому эффекту нами выбран в качестве прототипа способ диагностики острого пиелонефрита путем иммунологических исследований сыворотки крови [2].

Недостатком данного способа диагностики является то, что дифференциальную диагностику между серозной и гнойной формами пиелонефрита проводят также по двум параметрам, что с точки зрения современного учения о системной воспалительной реакции неполно отражает степень тяжести течения воспалительного процесса.

Задачей настоящего изобретения является выбор наиболее информативных критериев, характеризующих степень выраженности воспалительного процесса, и создание оригинальной шкалы тяжести течения острого гестационного пиелонефрита в фазе серозного воспаления, призванной автоматизировать процесс диагностики с помощью традиционных клинических исследований.

Техническим результатом изобретения является определение иммунологических показателей сыворотки крови, но дополнительно исследуются параметры мочи на наличие у больного протеинурии, пиурии, гематурии, кроме того, учитывается морфометрия лоханки почки, температура, болевой синдром, наличие экстрагенитальной патологии, степень гестоза и сроки гестации, по полученным показателям вычисляется коэффициент тяжести течения острого гестационного пиелонефрита.

Указанная задача решается следующим образом. Представлялось необходимым, прежде всего, решить вопрос о выборе наиболее информативных критериев, характеризующих степень выраженности воспалительного процесса. Основные положения учения о системной воспалительной реакции (СВР), синдроме, который наиболее полно отражает степень тяжести воспалительного процесса, особенности его течения и реакцию организма на инициирующий воспаление фактор, указывают, что в ответ на воздействие этого фактора в организме реализуется характерная мало зависящая от этиологического фактора ответная реакция, характеризующаяся, прежде всего, сдвигами в иммунной системе. Возникает гиперцитокинемия, возрастает концентрация острофазных протеинов, увеличивается содержание стрессовых гормонов, возникает эндотоксемия. В зависимости от фазы течения в кровотоке преобладают те или иные маркеры СВР.

Степень выраженности системной воспалительной реакции является наиболее объективным критерием тяжести течения воспалительного процесса. Следовательно, маркеры этой реакции должны быть наиболее информативными параметрами течения воспалительного процесса и могут быть использованы для оценки значимости традиционных клинических параметров в диагностике тяжести течения гестационного пиелонефрита. Однако до решения этого основного вопроса представлялось целесообразным изучение особенностей течения системной воспалительной реакции у больных с данной патологией.

Исследование критериев СВР проводилось у больных в соответствии с клиническими проявлениями болезни (лихорадка, головная боль, ознобы, боли в брюшно-поясничной области со стороны поражения), разделенных на 2 группы: группу «А», у которых эта симптоматика была выражена в меньшей степени, и группу «Б» с более тяжелым течением. Основным критерием разделения больных на группы служил фактор необходимости дренирования мочевыводящих путей.

Регистрация соответствующих параметров проводилось в 1 сутки до начала терапии (исходные данные), а также на 3 и 10 сутки стационарного лечения. Для характеристики степени выраженности воспалительного процесса при гестационном пиелонефрите было избрано изучение динамики противовоспалительных цитокинов - интралейкина 1β (IL₁) и интралейкина 4 (IL₄), их баланса (IL₄/IL₁), а также уровня фактора некроза опухоли (TNFα). О наличии острофазной реакции протеинов судили на основании концентрации в кровотоке С-реактивного протеина и комплемента С₅. Информацию об окислительно-восстановительных процессах получали на основании исследования системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОА). Об интенсивности стрессового воздействия инициирующего воспаление фактора судили на основании регистрации концентрации в кровотоке кортизола.

Взаимосвязи и взаимовлияние параметров СВР изучались путем проведения регрессионного и корреляционного анализа с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмена.

При оценке величины коэффициента корреляции и уровня его достоверности приоритет отдавался величине коэффициента, поскольку именно она отражает взаимосвязь и взаимозависимость изучаемых параметров, а уровень достоверности зависит больше от численности массива. В соответствии с правилами вариационной статистики коэффициенты корреляции более 0.6 оценивались нами, как выражающие сильную корреляционную связь, коэффициенты в диапазоне 0.3-0.6 - слабую связь и коэффициенты ниже 0.3 - отсутствие связи.

Поскольку основные (ключевые) закономерности течения системной воспалительной реакции не зависят от степени выраженности воспалительного процесса, корреляционный анализ проводился на всем массиве нашего материала без учета тяжести течения (группа «А+Б») и сроков наблюдения. На основании проведенных исследований доказано, что основу патогенеза гестационного пиелонефрита составляет системная воспалительная реакция и, следовательно, ее маркеры могут быть объективным критерием тяжести течения воспалительного процесса.

При выборе клинического критерия для исследования его диагностической значимости приоритет отдавался симптомам, величины которых достоверно различались у больных с различной тяжестью гестационного пиелонефрита, и проявляли корреляционные связи с параметрами синдрома системной воспалительной реакции. Для того чтобы заключение о значимости клинической симптоматики в диагностике тяжести воспалительного процесса при гестационном пиелонефрите было абсолютно корректным, достоверность выявленных фактов подтверждена исследованием степени чувствительности (информативности) и специфичности каждого из перечисленных параметров.

Чувствительность (информативность) и специфичность клинической симптоматики определялись по общепринятой методике на основании анализа так называемой «характеристической кривой» - ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic).

Чувствительность параметра оценивается как частота встречаемости какого-либо признака в анализируемой группе больных, специфичность - как частота его отсутствия в этой же группе. Очевидно, что информативность и специфичность являются противоположными тестами (находятся в обратной пропорциональной зависимости).

Поскольку анализируемые нами параметры представлены числовыми значениями, то их информативность и чувствительность оценивались на основании учета сдвига величины соответствующего параметра от некой средней величины, имеющей наиболее высокий уровень чувствительности и специфичности. Эта средняя величина определялась с помощью компьютерной программы NCSS and PASS (Number Cruncher Statistical System. Kaysville) [Hintze J. NCSS and PASS. Utah. 2001 // WWW.NCSS.COM]. Эта же программа позволяет определить уровень достоверности полученного результата.

На основании анализа характеристической кривой, построенной в системе координат, в которой по оси Х откладывается показатель специфичности, по оси Y - показатель чувствительности, оценивается уровень достоверности. Путем интегрирования показателя чувствительности и специфичности величины соответствующего параметра в составе анализируемой группы больных рассчитывается площадь под кривой (AUC), по величине которой и определяется вероятность (разрешающая возможность) правильного прогноза тяжести воспалительного процесса у изучаемого контингента больных. Чем больше площадь, тем выше достоверность разрешающейся возможности.

На Фиг.1 прямая линия отражает площадь, характеризующую низкую (недостоверную) разрешающую возможность прогноза 50 на 50%. Площадь, ограниченная прямой и кривой линиями, характеризует прирост разрешающей возможности (вероятности) прогноза вплоть до 100% (идеальный прогноз). Результаты ROC-анализа приведены в табл.1.

Примечание: Л|М - меньше точки разделения и легкое течение; Т|М - меньше точки разделения и тяжелое течение; Л|Б - больше точки разделения и легкое течение; Т|Б - больше точки разделения и тяжелое течение.

Границей, разделяющей группы, имеющей приблизительно равные показатели чувствительности (83,3%) и специфичности (81,2%), является уровень 32 баллов. А это значит, что у пациента, имеющего сумму баллов меньше 32, можно предполагать легкое течение пиелонефрита. У пациента, имеющего суму баллов больше 32, - более тяжелое течение. Уровень достоверности правильного распределения на группы по степени тяжести (AUC) составляет 92,6±3,1%.

В конечном итоге были добыты достоверные данные, позволившие получить довольно точное представление о диагностической ценности значительного числа клинических симптомов в прогнозировании тяжести течения воспалительного процесса. Все это позволило разработать шкалу достоверной диагностики тяжести течения гестационного пиелонефрита (см. табл.2).

Признаку с более высоким рейтингом присваивался более высокий балл. Так, размер лоханки и процентное содержание лимфоцитов, имеющих самую высокую чувствительность и специфичность, а также самую высокую прогностическую ценность, рассчитывались по максимальной 10-балльной шкале. Концентрация глюкозы в плазме крови и число эритроцитов - по 8-балльной шкале, процентное содержание нейтрофилов - по 7-балльной шкале и т.д.

Распределение рейтингов (баллов) внутри шкалы, в зависимости от выраженности того или иного симптома, основывалось на результатах статистического анализа, учитывающего уровень и степень достоверности различий их величин в группах больных, а также на основании величины и уровня достоверности коэффициентов корреляции.

Корректность построенной шкалы была проверена методом ROC-анализа. Для анализа были использованы группы наших больных с легким (группа «А» - 24 пациента) и более тяжелым (группа «Б» - 32 пациента) течением. Часть больных, не имеющих полного набора симптомов, которые должны быть учтены в шкале, из анализа были исключены. Границей, разделяющей группы, имеющей приблизительно равные показатели чувствительности (83,3%) и специфичности (81,2%), является уровень 32 баллов. А это значит, что у пациента, имеющего сумму баллов меньше 32, можно предполагать легкое течение пиелонефрита. У пациента, имеющего суму баллов больше 32, - более тяжелое течение. Уровень достоверности правильного распределения на группы по степени тяжести (AUC) составляет 92,6±3,1% (см. Фиг.1).

Таким образом, можно констатировать, что построенная шкала обладает высокой чувствительностью, специфичностью и высоким уровнем достоверности правильного прогноза.

Для тестирования шкалы, объективной оценки ее работоспособности, она была проверена на независимой выборке больных, параметры которых не участвовали в разработке шкалы. Для этой цели был использован архивный материал, из которого были выбраны по 20 пациенток, относящихся к группе «А» и группе «Б». Параметры этих больных были введены в шкалу, после чего этот материал подвергся ROC-анализу. В таблице 3 приведены результаты ROC-анализа проверки шкалы.

Примечание: Л|М - меньше точки разделения и легкое течение; Т|М - меньше точки разделения и тяжелое течение; Л|Б - больше точки разделения и легкое течение; Т|Б - больше точки разделения и тяжелое течение. Фиг.2. На основании анализа характеристической кривой, построенной в системе координат, в которой по оси Х откладывается показатель специфичности, по оси Y - показатель чувствительности, оценивается уровень достоверности. Путем интегрирования показателя чувствительности и специфичности величины соответствующего параметра в составе анализируемой группы больных рассчитывается площадь под кривой (AUC), по величине которой и определяется вероятность (разрешающая возможность) правильного прогноза тяжести воспалительного процесса у изучаемого контингента больных. Чем больше площадь, тем выше достоверность разрешающейся возможности.

Сравнение результатов ROC-анализа шкалы и независимой выборки показало высокую степень совпадения информации. Следует отметить, что в независимой выборке даже несколько увеличились чувствительность (с 83 до 90%) и специфичность (с 81 до 92%) при одинаковой прогностической значимости характеристической кривой.

Таким образом, у нас имеются все основания считать, что разработанная шкала является надежным диагностическим критерием для оценки тяжести течения гестационного пиелонефрита. Таким образом, у клинициста появляется новый метод точной диагностики тяжести течения гестационного пиелонефрита, что может оказаться полезным для выбора лечебной тактики.

Проведенные исследования по патентным и научно-техническим источникам информации показали, что предлагаемый способ неизвестен и соответствует критериям "новизны".

Предлагаемый способ можно применять в любой иммунологической лаборатории клиник, поликлиник и отделений урологии, снабженных типовым оборудованием. Таким образом, заявляемый способ является доступным, экономичным и практически применимым.

Источники, принятые во внимание при составлении заявки

1. А.с. РФ №1714507, кл. G01N 33/53, опубликовано в бюл. №7, 1992 года.

2. Патент РФ №2263918, кл. G01N 33/68, опубликовано 2005.11.10. - Прототип.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и может быть использовано для объективной оценки тяжести течения острого гестационного пиелонефрита. Для осуществления способа исследуют следующие параметры крови: содержание эритроцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, глюкозы, мочевины, калия, креатинина, А/Г коэффициент. Дополнительно исследуют мочу на наличие у больного протеинурии, пиурии, гематурии, а также учитывают клинические симптомы и морфометрию лоханки почки. Полученные показатели сравнивают с разработанной шкалой клинических симптомов и присваивают соответствующие баллы. По сумме баллов от 0 до 32 диагностируют легкое течение острого гестационного пиелонефрита, а свыше 32 - тяжелое течение. Заявляемый способ является доступным и может быть использован в любой иммунологической лаборатории. Использование изобретения позволяет повысить точность диагностики тяжести течения гестационного пиелонефрита. 2 ил., 3 табл.

Способ определения тяжести течения острого гестационного пиелонефрита путем исследования крови, отличающийся тем, что определяют содержание эритроцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, глюкозы, мочевины, калия, креатинина, А/Г коэффициент, дополнительно исследуют мочу на наличие у больного протеинурии, пиурии, гематурии, кроме того, учитывают морфометрию лоханки почки, температуру, наличие болей, экстрагенитальной патологии, степень гестоза и сроки гестации, полученные показатели сравнивают со шкалой клинических симптомов, присваивают соответствующие баллы, и по сумме баллов оценивают тяжесть течения острого гестационного пиелонефрита, при этом при значении от 0 до 32 баллов диагностируют легкое течение, а свыше 32 - тяжелое течение.