СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОРАЗМЕРНОГО ГИДРОКСИЛАПАТИТА Российский патент 2009 года по МПК A61K33/42 A61K33/06 A61K9/10 A61K6/33 A61L27/12 B82B3/00 C01B25/32 

Изобретение относится к технологии получения неорганических материалов, а именно к способу получения наноразмерного высокочистого гидроксилапатита (ГАП) в виде спиртового коллоида (геля), который может быть использован для производства медицинских материалов, стимулирующих восстановление дефектов костной ткани, в том числе в стоматологии.

Известен способ получения суспензии гидроксилапатита по патенту РФ №2122520, опубл. 1998.11.27, который включает взаимодействие гидроксида кальция с фосфорной кислотой в замкнутом циркуляционном контуре при последовательном прохождении суспензии гидроксида кальция через две зоны с непрерывной подачей в первую зону фосфорной кислоты в количестве, необходимом для достижения рН=10-11, скорости движения потока суспензии 0,8-1,5 м/с, выдержкой ее 1,0-1,5 с, разбавлением смеси во второй зоне суспензией гидроксида кальция в 400-500 раз, возвратом полученной смеси в первую зону при кратности циркуляции 4-5 раз за время 10-20 мин, с последующим дополнительным перемешиванием смеси в течение 10-12 мин после прекращения подачи кислоты и выводом готового продукта. При этом полученную после дополнительного перемешивания суспензию подают на поэтапную обработку с последовательным чередованием стадий перемешивания и фильтрации.

Способ позволяет получить однородную с широким диапазоном концентрации суспензию из частиц гидроксилапатита, а также пасту гидроксилапатита, равномерную по концентрационному составу.

Недостатком способа является его многостадийность, сложность аппаратурного оформления, высокая энергоемкость получения суспензии (пасты) гидроксилапатита.

Известен способ по патенту РФ №2165389 (дата публикации 2001.04.20), включающий синтез фосфата кальция, обработку его спиртом при объемном соотношении раствор фосфата кальция:спирт, равном 1:0,001-1, смешение его со спиртовым раствором щелочи, имеющим объемное соотношение водный раствор щелочи:спирт 1:0,001-1, до рН 10-12, отделение, промывку и сушку осадка продукта при температуре не более 60°С. По данному способу при использовании в качестве реакционной смеси водно-спиртовых растворов фосфата кальция и щелочи удается получить тонкодисперсные порошки гидроксилапатита с размером частиц до 0,3-1,0 мкм. Введение спирта в реакционную среду в данном способе предназначено исключительно для предотвращения агломерации частиц, что позволяет получать тонкодисперсный гидроксилапатит с размером частиц 0,3-1 мкм.

Недостаток данного способа заключается в том, что его задача - получение порошка, а не спиртового коллоидного раствора наноразмерного гидроксилапатита.

Наиболее близким является способ получения суспензии гидроксилапатита по патенту РФ №2149827, заключающийся в том, что получение мелкодисперсного гидроксилапатита в виде суспензии осуществляют путем приливания 6-9%-ного раствора фосфорной кислоты со скоростью 70-120 мл/мин к 20-55%-ной суспензии гидроксида кальция, предварительно обработанной ультразвуком с частотой 9-15 кГц в течение 1-2 часов. Формирование частиц гидроксилапатита размером 1-5 мкм происходит в отстойнике в течение 20-24 ч. Концентрация гидроксилапатита в готовой суспензии 320-350 г/л. Недостатком данного технического решения является то, что размеры частиц гидроксилапатита в этой суспензии составляют 1-5 мкм, т.е. их нельзя отнести к наноразмерным.

Общим недостатком всех указанных способов является то, что они не обеспечивают возможность получения готового спиртового коллоида (геля) наноразмерного гидроксилапатита нужной концентрации, обладающего устойчивостью до года. А приготовление спиртового коллоидного раствора (геля) из суспензии или порошка гидроксилапатита даже с размерами частиц, близкими к наноразмерам, непосредственно на рабочем месте практически невозможно.

Задачей изобретения является создание способа получения спиртового коллоида (геля) наноразмерного гидроксилапатита с заранее заданной концентрацией для использования в стоматологии, а также для нанесения биоактивных покрытий методом золь-гель.

Задача решается следующим путем.

В способ, включающий синтез мелкодисперсного гидроксилапатита путем приливания 6-9%-ного раствора фосфорной кислоты со скоростью 70-120 мл/мин к 20-55%-ной суспензии гидроксида кальция, предварительно обработанной ультразвуком с частотой 9-15 кГц в течение 1-2 часов, внесены следующие изменения:

- синтез гидроксилапатита ведут не в суспензии, а в насыщенном растворе гидроксида кальция, который готовят смешиванием оксида кальция с водой 10-20 г/л, отстаиванием в течение суток при температуре 20-25°С и декантацией от осадка гидроксида кальция;

- к полученному насыщенному раствору гидроксида кальция приливают 10-20%-ный раствор ортофосфорной кислоты со скоростью 1,5-2,2 мл/мин на один литр щелочного раствора при температуре 20-25°С до рН реакционной смеси 10,5±0,5;

- производят перемешивание при комнатной температуре (20-25°С) в течение 20-30 минут, затем полученный раствор отстаивают и декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя, повторяя эти процедуры до того момента, пока не перестанет образовываться осветленный верхний слой. В результате получают 1,5-2% коллоидный раствор высокочистого наноразмерного гидроксилапатита, частицы которого имеют поликристаллическую структуру и состоят из вытянутых кристаллитов с размерами 10-20 нм, ориентированных определенным образом и выстраиваемых в цепочки, в том числе параллельные и агломерированные, размеры которых не превышают 200 нм по длине и 40 нм по ширине;

- повышение концентрации коллоидного раствора высокочистого наноразмерного гидроксилапатита в пределах от 1,5-2% до 5-30% проводят путем выпаривания при температуре не выше 60°С;

- повышение концентрации высокочистого наноразмерного гидроксилапатита от 1,5-2 до 40±2% проводят при помощи криообработки: коллоидный раствор с концентрацией гидроксилапатита 1,5-2% полностью замораживают в морозильной камере, затем размораживают при температуре не выше 60°С и отделяют жидкую фазу от полученного осадка в виде гелеобразных крупных агломератов;

- смешивают полученный 5-40%-ный концентрат высокочистого наноразмерного гидроксилапатита с этиловым или изопропиловым спиртом для получения концентрации гидроксилапатита в спирте от 0,2% до 20%.

- обрабатывают полученный спиртовой коллоид высокочистого наноразмерного гидроксилапатита ультразвуком частотой 10-50 кГц в течение 1-2 часов до полной гомогенизации.

Новизну и изобретательский уровень предлагаемого технического решения подтверждают следующие признаки:

- синтез гидроксилапатита ведут в насыщенном растворе гидроксида кальция, который готовят смешиванием оксида кальция с водой 10-20 г/л, отстаиванием в течение суток при температуре 20-25°С и декантацией от осадка гидроксида кальция, приливают 10-20%-ный раствор ортофосфорной кислоты со скоростью 1,5-2,2 мл/мин на один литр щелочного раствора при температуре 20-25°С до рН реакционной смеси 10,5±0,5, перемешивают при комнатной температуре (20-25°С) в течение 20-30 минут, затем полученный раствор отстаивают и декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя, повторяя эти процедуры до того момента, пока не перестанет образовываться осветленный верхний слой, и повышают концентрацию полученного 1,5-2% коллоидного раствора высокочистого наноразмерного гидроксилапатита до 5-30% путем выпаривания, до 40±2% путем криообработки;

- коллоидный раствор высокочистого наноразмерного гидроксилапатита с концентрацией от 5% до 40±2% смешивают с этиловым или изопропиловым спиртом, получая концентрацию гидроксилапатита в спирте от 0,2 до 20%;

- полученную спиртовую смесь, содержащую 0,2-20% высокочистого наноразмерного гидроксилапатита, обрабатывают ультразвуком частотой 10-50 кГц в течение 1-2 часов до полной гомогенизации, что позволяет разбить сформировавшиеся в процессе выпаривания агломераты и получить полностью гомогенизированный спиртовой коллоид (гель) наноразмерного гидроксилапатита.

В результате использование предложенного способа позволяет получить стабильный во времени спиртовой коллоид (гель) высокочистого наноразмерного гидроксилапатита дозированием исходных компонентов в достаточно широком интервале без сложного аппаратурного оформления. Частицы гидроксилапатита синтезированного данным способом имеют поликристаллическую структуру и состоят из вытянутых кристаллитов с размерами 10-20 нм, ориентированных определенным образом и выстраиваемых в цепочки, в том числе параллельные и агломерированные, которые по длине не превышают 100-200 нм, по ширине 30-40 нм.

Предложенный способ осуществляют следующим образом

Пример 1.

Готовят насыщенный раствор гидроксида кальция Са(ОН)₂, тщательно перемешивают и отстаивают 1 сутки при t_{(раствора)}=20-25°С и рН_{(раствора)}=12.50±0,2.

Полученный щелочной раствор декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя. Насыщенный щелочной раствор должен быть прозрачный и без агрегатов Са(ОН)₂. Осадок Са(ОН)₂ можно залить дистиллированной водой для повторного использования.

К полученному после декантации насыщенному щелочному раствору гидроксида кальция медленно при постоянном перемешивании и температуре 20-25°С приливают 10-20%-ный раствор ортофосфорной кислоты со скоростью 1,5-2.2 мл/мин на 1 л щелочного раствора, постоянно контролируя значение рН при помощи рН-метра, до достижения в реакционной смеси рН не ниже 10,5±0,5. В результате образуется коллоидный раствор гидроксилапатита с размерами частиц по длине не более 100-200 нм, по ширине 30-40 нм.

Раствор перемешивают в течение 20-30 минут и дают отстояться, через 1-2 часа коллоидный раствор гидроксилапатита оседает и составляет 1/3 от общего объема, смесь декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя. Процедуры отстаивания и декантации повторяют до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза.

В результате полученный продукт представляет собой 1,5-2% коллоидный раствор высокочистого гидроксилапатита в виде вытянутых кристаллитов с размерами 10-20 нм, ориентированных определенным образом и выстраиваемых в цепочки, в том числе параллельные и агломерированные, размеры которых не превышают 200 нм по длине и 40 нм по ширине. Затем коллоидный раствор гидроксилапатита выпаривают при температуре не более 60°С до повышения концентрации гидроксилапатита не менее 5%, но не более 30%. Приливают этиловый или изопропиловый спирт до получения концентрации гидроксилапатита в спиртовом растворе от 0,2 до 1% и обрабатывают ультразвуком частотой 10-50 кГц в течение 1-2 часов до полной гомогенизации спиртового раствора гидроксилапатита. Получают седиментационно-устойчивый 0,2-1% спиртовой коллоид гидроксилапатита, который может быть использован для нанесения биоактивных покрытий методом золь-гель. Устойчивость такого коллоида сохраняется в течение не менее полугода.

Пример 2.

Проводят синтез гидроксилапатита по примеру 1. Затем для повышения концентрации коллоидного раствора наноразмерного гидроксилапатита в пределах от 1,5-2 до 10-30% проводят выпаривание при температуре не выше 60°С.

Полученный наноразмерный гидроксилапатит с концентрацией от 10 до 30% разбавляют этиловым или изопропиловым спиртом до получения 5-20% концентрации гидроксилапатита в спиртовом растворе и обрабатывают ультразвуком частотой 10-50 кГц в течение 1-2 часов до полной гомогенизации спиртового раствора гидроксилапатита.

Пример 3.

Проводят синтез гидроксилапатита по примеру 1. Затем проводят криообработку коллоидного раствора наноразмерного гидроксилапатита для повышения концентрации до 40±2%. Коллоидный раствор гидроксилапатита полностью замораживают в морозильной камере. Размораживают при температуре не выше 60°С, декантируют жидкую фазу от гидроксилапатита, выпавшего в осадок в виде гелеобразных крупных агломератов;

Затем агломераты гидроксилапатита разбавляют этиловым или изопропиловым спиртом до 5-20% концентрации гидроксилапатита в спирте и обрабатывают ультразвуком частотой 10-50 кГц до полной гомогенизации смеси не менее 2 часов.

Полученный по примеру 2 и 3 спиртовый гель гидроксилапатита обладает устойчивостью в течение как минимум года и может применяться как основа для лечебно - профилактических лаков и паст в стоматологии.

Таким образом, авторами предлагается простой и надежный способ получения наноразмерного гидроксилапатита в виде спиртового коллоида (геля), который позволяет получать целевой продукт с заранее заданной концентрацией (в достаточно широком интервале) без сложного аппаратурного оформления. Синтез гидроксилапатита данным способом позволяет получить гидроксилапатит в виде вытянутых кристаллитов размером 10-20 нм, ориентированных определенным образом и выстраиваемых в цепочки, в том числе параллельные и агломерированные, размеры которых не превышают 200 нм по длине и 40 нм по ширине, такая форма кристаллов способствует образованию устойчивых коагуляционных структур.

Изобретение касается способа получения наноразмерного высокочистого гидроксилапатита (ГАП) в виде спиртового коллоидного раствора (геля), который может быть использован для производства лечебно-профилактических препаратов в стоматологии, для нанесения биоактивных покрытий на костные имплантанты. Способ характеризуется тем, что он включает синтез гидроксиапатита путем приливания к раствору гидроксида кальция раствора ортофосфорной кислоты и воздействие ультразвуком, при этом к коллоиду высокочистого наноразмерного гидроксилапатита с концентрацией от 5% до 40±2% добавляют этиловый или изопропиловый спирт до достижения концентрации гидроксилапатита в спирте от 0,2 до 20%. Затем спиртовую смесь обрабатывают ультразвуком частотой 10-50 кГц в течение 1-2 часов. Заявленный способ позволяет получить спиртовой коллоид наноразмерного гидроксиапатита с высокой стабильностью. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения спиртового коллоида (геля) наноразмерного гидроксилапатита, включающий синтез гидроксилапатита путем приливания к раствору гидроксида кальция раствора ортофосфорной кислоты, воздействие ультразвуком в течение 1-2 ч, отличающийся тем, что к коллоиду наноразмерного гидроксилапатита концентрацией 5-40±2% добавляют этиловый или изопропиловый спирт до концентрации гидроксилапатита в спиртовом растворе от 0,2 до 20%, а воздействие ультразвуком производят с частотой 10-50 кГц после добавления спирта.2. Способ получения спиртового коллоида (геля) наноразмерного гидроксилапатита по п.1, отличающийся тем, что синтез гидроксилапатита ведут в насыщенном растворе гидроксида кальция, декантированном после суточного отстаивания от осевших агрегатов Ca(OH)₂, путем приливания со скоростью 1,5-2,2 мл/мин на литр щелочного раствора 10-20%-ного раствора ортофосфорной кислоты при постоянном перемешивании до достижения значения рН реакционной смеси не ниже 10,5±0,5; перемешивают в течение 20-30 мин, отстаивают в течение 1-2 ч и декантируют осветленный верхний слой; концентрацию образовавшегося коллоидного раствора гидроксилапатита повышают от 1,5-2 до 5-30% путем выпаривания при температуре не выше 60°С или от 1,5-2 до 40±2% при помощи криообработки, включающей полное замораживание с последующим размораживанием при температуре не более 60°С и декантацией жидкой фазы.