СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОРАЗМЕРНОГО ГИДРОКСИЛАПАТИТА Российский патент 2008 года по МПК C01B25/32 B82B3/00 

Изобретение относится к технологии получения неорганических материалов, а именно к способу получения наноразмерного высокочистого гидроксилапатита (ГАП), который может быть использован для производства медицинских материалов, стимулирующих восстановление дефектов костной ткани.

В современной стоматологии и ортопедии гидроксилапатит кальция вытесняет металлы и другие традиционно применяемые материалы (J. Amplantol, 1987, 13, №1, с.120-127; Med. Progr. Technol. 1982, №9, 129-136), т.к. обеспечивает достаточную прочность и пористость керамики и при этом не имеет антигенных свойств и не вызывает микроцентарной воспалительной реакции за счет идентичности минеральной части костной ткани и эмали.

Известно достаточно большое количество способов получения гидроксилапатита, например, по патентам РФ №2100274 (опубл. 1997.12.27), №2038293 (опубл. 1995.06.27).

Недостатком известных способов является то, что они не ставят задачей получение наноразмерных частиц гидроксилапатита и направлены на решение задачи получения готового продукта с высокой чистотой фазового состава в виде порошка, поэтому на заключительной стадии требуют применения высоких температур.

Наиболее близким, выбранным за прототип, является способ по патенту РФ №2104924 (опубл. 20.02.1998), который включает смешивание гидроксида кальция и фосфорной кислоты, отстаивание, фильтрование и сушку готового продукта. Достоинством данного способа является то, что он позволяет получать гидроксилапатит при молярном отношении исходных компонентов 1,33:2,50, в достаточно широком интервале без сложного аппаратурного оформления. При этом выход гидроксилапатита составляет 100%.

Недостатком данного способа является то, что он не ставит целью получение наноразмерных частиц гидроксилапатита и, кроме того, требует достаточно высоких температур для сушки (свыше 100°С) и прокаливания (свыше 1000°С). Использование гидроксилапатита в виде порошка предусматривает перед применением обязательное его разведение жидкой основой, что создает сложности для получения необходимой концентрации и однородности, особенно сложно при этом добиться коллоидного состояния. Современные требования к качеству покрытий на костных имплантатах предусматривают необходимость увеличения их адгезионных характеристик и остеокондуктивных свойств.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения наноразмерного высокочистого гидроксилапатита с размером частиц не более 200 нм по длине и не более 40 нм по ширине в виде готового к употреблению продукта с заранее заданной концентрацией в коллоидном растворе или геле.

Техническим результатом является повышение проникающей способности и биохимической активности гидроксилапатита, что обеспечивает:

- применительно к стоматологии - пролонгированное реминерализирующее воздействие на ткани зуба, повышение адгезионных характеристик к органическим и неорганическим составляющим дентина зуба,

- применительно к ортопедии, хирургии и травматологии - возможность повышения адгезионных характеристик и остеокондуктивных свойств биоактивных покрытий на костных имплантатах.

Дополнительный эффект - возможность получения готового продукта с заранее заданной концентрацией, что обеспечивает удобство при его использовании.

Задача решается за счет того, что для синтеза гидроксилапатита, включающего смешивание гидроксида кальция и фосфорной кислоты при комнатной температуре, отстаивание, фильтрование и сушку готового продукта, в отличие от прототипа используют насыщенный раствор гидроксида кальция, полученный декантированием водного раствора от осевших агрегатов Са(ОН)₂ после суточного отстаивания, в который при перемешивании приливают со скоростью 1.5-2.2 мл/мин на литр щелочного раствора 10-20%-ный раствор ортофосфорной кислоты, продолжают перемешивание в течение 20-30 минут, затем отстаивают в течение 1-2 часов и декантируют, повторяют отстаивание и декантацию до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза. В результате получают 1,5-2% коллоидный раствор высокочистого гидроксилапатита с размером частиц не более 200 нм по длине и не более 40 нм по ширине. Для повышения концентрации коллоидного раствора наноразмерного гидроксилапатита в пределах от 1,5-2 до 30% проводят сушку путем выпаривания при температуре не выше 60°С. А для получения наноразмерного гидроксилапатита с концентрацией 40±2%, образовавшийся коллоидный раствор высокочистого наноразмерного гидроксилапатита концентрацией 1,5-2% подвергают полному замораживанию с последующим размораживанием при температуре не более 60°, отделяют выпавшие в осадок гелеобразные агломераты высокочистого наноразмерного гидроксилапатита от жидкой фазы путем декантации.

Отличительные признаки, подтверждающие новизну и изобретательский уровень заявляемого способа:

- синтез гидроксилапатита проводят в насыщенном растворе гидроксида кальция, полученного путем декантации от осевших агрегатов гидроксида кальция после суточного отстаивания при комнатной температуре. Это техническое решение позволяет осуществлять синтез гидроксилапатита в ионно-молекулярном растворе гидроксида кальция, который не содержит отдельных агрегатов, что в результате приводит к получению частиц гидроксилапатита размером не более 200 нм по длине и не более 40 нм по ширине;

- при постоянном перемешивании приливают 10-20%-ный раствор ортофосфорной кислоты со скоростью 1.5-2.2 мл/мин на литр щелочного раствора до достижения значения рН=10,5±0,5 и продолжают перемешивание в течение 20-30 минут. При этом должно соблюдаться условие: чем выше концентрация кислоты, тем ниже скорость приливания и наоборот. Выполнение этих условий (зависимость скорости приливания от концентрации кислоты и от объема насыщенного раствора гидроксида кальция) позволяет синтезировать наноразмерные частицы гидроксилапатита равномерно в полном объеме реакционной смеси и плавно довести значение рН до 10,5±0,5, но не ниже, чтобы избежать образование других Са-Р соединений;

- после одно-двухчасового отстаивания декантируют осветленный верхний слой, повторяя процедуру отстаивания и декантации до прекращения появления на поверхности жидкой фазы, что позволяет получить коллоидный раствор наноразмерного гидроксилапатита с концентрацией 1,5-2%;

- увеличение концентрации коллоидного раствора гидроксилапатита в пределах от 2 до 30% проводят путем выпаривания при температуре не более 60°С. Это техническое решение позволяет остановить процесс сушки в момент достижения необходимой концентрации полученного готового продукта в виде коллоидного раствора или геля. Дополнительное преимущество - энергосбережение, т.к. не требуется использование высоких температур, как при получении гидроксилапатита в виде порошка, а также удобство использования готового продукта с заранее известной концентрацией. Повышение концентрации свыше 30% путем выпаривания нежелательно - это приводит к образованию на поверхности геля гидроксилапатита твердых агломератов. Температура выпаривания ниже 40°С удлиняет процесс выпаривания, а выше - появляется угроза рекристаллизации гидроксилапатита;

- для получения наноразмерного гидроксилапатита с концентрацией 40±2% образовавшийся коллоидный раствор гидроксилапатита концентрацией 1,5-2% подвергают полному замораживанию с последующим размораживанием при температуре не более 60°С, в результате гидроксилапатит получают в виде выпавших в осадок крупных гелеобразных агломератов, которые отделяют от жидкой фазы путем декантации. При этом полученные гелеобразные агломераты, обладающие свойством пластичности, состоят из наноразмерных частиц высокочистого гидроксилапатита.

Частицы дисперсной фазы в коллоидной системе при концентрации 1,5-2% гидроксилапатита равномерно заполняют весь объем дисперсионной среды, и система является седиментационно-устойчивой. В процессе выпаривания при достижении 8-30% концентрации или при заморозке с получением концентрации 40±2% происходит структурирование коллоидного раствора, и он переходит в гель. В результате использования предлагаемого способа получают наноразмерный гидроксилапатит с размером частиц по длине 100-200 нм, по ширине 30-40 нм в виде коллоидного раствора или геля с заранее заданной концентрацией, сохраняющего без изменения свои свойства не менее 3 месяцев. Использование готового продукта с заранее заданной концентрацией повышает удобство использования.

Пример 1.

Готовят насыщенный раствор гидроксида кальция Са(ОН)₂, тщательно перемешивают и отстаивают 1 сутки при t_{(раствора)}=20-25°С и рН_{(раствора)}=12,50±0,2.

Полученный щелочной раствор декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя. Насыщенный щелочной раствор должен быть прозрачный и без агрегатов Са(ОН)₂. Осадок Ca(OH)₂ можно залить дистиллированной водой для повторного использования.

К полученному после декантации насыщенному щелочному раствору гидроксида кальция в количестве 1 л медленно при постоянном перемешивании и температуре 20-25°С приливают 10%-ный раствор ортофосфорной кислоты со скоростью 2.2 мл/мин, постоянно контролируя значение рН при помощи рН-метра, до достижения в реакционной смеси рН не ниже 10,5±0,5. В результате образуется хлопьевидный коллоидный раствор гидроксилапатита с размерами частиц по длине 100-200 нм, по ширине 30-40 нм.

Раствор перемешивают в течение 20-30 минут и дают отстояться, через 1-2 часа коллоидный раствор гидроксилапатита оседает и составляет 1/3 от общего объема, смесь декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя. Процедуру отстаивания и декантацию повторяют до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза.

В результате полученный продукт представляет собой 1,5-2% коллоидный раствор высокочистого гидроксилапатита с размерами частиц по длине 100-200 нм, по ширине 30-40 нм.

Пример 2.

Готовят насыщенный раствор гидроксида кальция Ca(OH)₂, тщательно перемешивают и отстаивают 1 сутки при t_{(раствора)}=20-25°С и рН_{(раствора)}=12,50±0,2.

Полученный щелочной раствор декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя. Насыщенный щелочной раствор должен быть прозрачный и без агрегатов Са(ОН)₂. Осадок Са(ОН)₂ можно залить дистиллированной водой для повторного использования.

К полученному после декантации насыщенному щелочному раствору гидроксида кальция в количестве 1 л медленно при постоянном перемешивании и температуре 20-25°С приливают 20%-ный раствор ортофосфорной кислоты со скоростью 1,5 мл/мин, постоянно контролируя значение рН при помощи рН-метра, до достижения в реакционной смеси рН не ниже 10,5±0,5. В результате образуется хлопьевидный коллоидный раствор гидроксилапатита с размерами частиц по длине 100-200 нм, по ширине 30-40 нм.

Раствор перемешивают в течение 20-30 минут и дают отстояться, через 1-2 часа коллоидный раствор гидроксилапатита оседает и составляет 1/3 от общего объема, смесь декантируют путем сливания осветленного верхнего слоя. Процедуру отстаивания и декантацию повторяют до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза.

В результате полученный продукт представляет собой 1,5-2% коллоидный раствор высокочистого гидроксилапатита с размерами частиц по длине 100-200 нм, по ширине 30-40 нм.

Пример 3.

Коллоидный раствор высокочистого гидроксилапатита, полученный по примеру 1 или по примеру 2, подвергают сушке путем выпаривания при температуре не более 60°С до повышения концентрации гидроксилапатита в пределах от 1,5-2% до 30%. При этом ведут контроль за изменением концентрации и останавливают процесс выпаривания в момент достижения необходимой концентрации гидроксилапатита. В результате получают наноразмерный высокочистый гидроксилапатит в виде коллоидного раствора или геля с заранее заданной концентрацией в пределах от 1,5-2% до 30%.

Пример 4.

Коллоидный раствор высокочистого гидроксилапатита, полученный по примеру 1 или по примеру 2, подвергают полному замораживанию в морозильной камере. Размораживают при температуре не выше 60°С. В результате гидроксилапатит выпадает в осадок крупными гелеобразными агломератами из частиц, сохранивших наноразмеры (по длине 100-200 нм, по ширине 30-40 нм), проводят декантацию жидкой фазы. Криообработка позволяет увеличить концентрацию готового продукта до 40±2%.

Таким образом, авторами предлагается простой и надежный способ получения наноразмерного высокочистого гидроксилапатита с размером частиц гидроксилапатита по длине 100-200 нм, по ширине 30-40 нм в виде готового к употреблению коллоидного или гелеобразного продукта с заранее заданной концентрацией.

Изобретение относится к технологии получения неорганических материалов, а именно к способам получения наноразмерного высокочистого гидроксилапатита (ГАП) в виде коллоидного раствора или геля, который может быть использован для производства лечебно-профилактических препаратов для стоматологии, для нанесения биоактивных покрытий на костные имплантаты. Способ получения наноразмерного коллоидного гидроксилапатита включает синтез гидроксилапатита в насыщенном растворе гидроксида кальция, декантированном после суточного отстаивания от осевших агрегатов Са(ОН)₂, путем приливания со скоростью 1.5-2.2 мл/мин на литр щелочного раствора 10-20%-ного раствора ортофосфорной кислоты при постоянном перемешивании до достижения значения рН реакционной смеси не ниже 10,5±0,5. Перемешивают в течение 20-30 минут, отстаивают в течение 1-2 часов и декантируют до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза. Полученный продукт представляет собой коллоидный раствор высокочистого гидроксилапатита с концентрацией 1,5-2%. Увеличение концентрации гидроксилапатита в пределах от 2 до 30% проводят путем выпаривания при температуре не более 60°С, а для получения наноразмерного гидроксилапатита с концентрацией 40±2% исходный коллоидный раствор подвергают полному замораживанию с последующим размораживанием при температуре не более 60°С и декантацией жидкой фазы. Заявленные способы позволяют получить стабильный продукт с заранее заданной концентрацией, обладающий повышенной проникающей способностью и биохимической активностью. 3 н.п. ф-лы.

1. Способ получения наноразмерного гидроксилапатита, включающий синтез гидроксилапатита в насыщенном растворе гидроксида кальция, декантированном после суточного отстаивания от осевших агрегатов Са(ОН)₂, путем приливания со скоростью 1,5-2,2 мл/мин на литр щелочного раствора 10-20% раствора ортофосфорной кислоты при постоянном перемешивании до достижения значения рН реакционной смеси не ниже 10,5±0,5; продолжают перемешивание в течение 20-30 мин, затем отстаивают в течение 1-2 ч и декантируют, повторяют отстаивание и декантацию до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза.2. Способ получения наноразмерного гидроксилапатита, включающий синтез гидроксилапатита в насыщенном растворе гидроксида кальция, декантированном после суточного отстаивания от осевших агрегатов Са(ОН)₂, путем приливания со скоростью 1,5-2,2 мл/мин на литр щелочного раствора 10-20% раствора ортофосфорной кислоты при постоянном перемешивании, до достижения значения рН реакционной смеси не ниже 10,5±0,5; продолжают перемешивание в течение 20-30 мин, затем отстаивают в течение 1-2 ч и декантируют, повторяют отстаивание и декантацию до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза, проводят сушку образовавшегося коллоидного раствора гидроксилапатита концентрацией 1,5-2% путем выпаривания при температуре не выше 60°С.3. Способ получения наноразмерного гидроксилапатита, включающий синтез гидроксилапатита в насыщенном растворе гидроксида кальция, декантированном после суточного отстаивания от осевших агрегатов Са(ОН)₂, путем приливания со скоростью 1,5-2,2 мл/мин на литр щелочного раствора 10-20% раствора ортофосфорной кислоты при постоянном перемешивании, до достижения значения рН реакционной смеси не ниже 10,5±0,5; продолжают перемешивание в течение 20-30 мин, затем отстаивают в течение 1-2 ч и декантируют, повторяют отстаивание и декантацию до тех пор, пока на поверхности не перестанет образовываться жидкая фаза, полученный коллоидный раствор гидроксилапатита концентрацией 1,5-2% подвергают криообработке, включающей полное замораживание с последующим размораживанием при температуре не более 60°С, проводят декантацию жидкой фазы.