ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕКСА- И ОКТАГИДРОПИРИДО[1,2-а]ПИРАЗИНА С NK-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2009 года по МПК C07D471/04 A61K31/4985 A61P25/00 

Настоящее изобретение относится к производным гекса- и октагидропиридо[1,2-a]пиразина, обладающим представляющей интерес антагонистической активностью по отношению к рецептору нейрокинина NK₁. Изобретение относится также к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество по меньшей мере одного из этих соединений в качестве активного ингредиента, а также к применению этих композиций для лечения расстройств, в которые вовлечены рецепторы нейрокинина.

Из европейской патентной заявки ЕР 0655442 известны производные пиперазина с антагонистической активностью к нейрокинину. Производные пиперазина, обладающие этой биологической активностью, были также раскрыты в ЕР 0899270, который описывает ряд производных 2-(3-индолилметил)-1-бензоил-4-[(2-(бензиламино)этил)аминокарбонил)]пиперазина, имеющих NK₁-антагонистическую активность.

Теперь было неожиданно найдено, что производные пиперазина являются NK₁-антагонистами также, когда пиперазиновое кольцо и его заместитель N-4 являются конденсированными, давая в результате производные гекса- или октагидропиридо[1,2-a]пиразина.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1):

в которой:

R¹ представляет фенил, 2-индолил, 3-индолил, 3-индазолил или бензо[b]тиофен-3-ил, причем эти группы могут быть замещены галогеном или алкилом (1-3С),

R² и R³ независимо представляют галоген, Н, ОСН₃, СН₃ и CF₃,

Q представляет необязательно замещенное ароматическое или гетероароматическое пяти- или шестичленное кольцо, соединенное связью углерод-углерод,

пиридо[1,2-а]пиперазиновый фрагмент может содержать или не содержать двойную связь или между атомами углерода 6 и 7, или между атомами углерода 7 и 8,

и их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.

Все, соединения, имеющие формулу (1), в которых асимметрические атомы углерода 3 и 9а, а также потенциально асимметрический атом углерода 7 находятся или в R-конфигурации, или в S-конфигурации, также включены в изобретение.

В изобретение также включены пролекарства, т.е. соединения, которые, когда они введены пациентам любым известным путем, метаболизируются в соединения формулы (1), относящиеся к изобретению. В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными амино- или гидроксигруппами. Такие соединения могут быть подвергнуты взаимодействию с органическими кислотами с получением соединений формулы (1), где присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, например, но не ограничиваясь этим, амидин, енамин, основание Манниха, гидроксилметиленовое производное, О-(ацилоксиметиленкарбамат)ное производное, карбамат, сложный эфир, амид или енаминон. Пролекарство является неактивным соединением, которое, когда оно абсорбировано, превращается в активную форму (Medicinal Chemistry, Princioles and Practice, 1994, ISNB 0-85186-494-5, Ed.: F.D.King, p. 216).

Подходящие соли присоединения кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами или с органическими кислотами.

Изобретение предпочтительно относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой Q представляет необязательно замещенное шестичленное азотсодержащее гетероароматическое кольцо и в которой другие символы имеют значения, приведенные выше, включая все возможные стереоизомеры, перечисленные выше.

Еще более предпочтительными являются соединения, имеющие формулу (1), в которой R¹ представляет 3-индолил, R² и R³ представляют группы CF₃ в положениях 3 и 5, и Q представляет необязательно замещенное шестичленное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, включая все возможные стереоизомеры, перечисленные выше.

При описании заместителей сокращение "алкил(С_1-3)" означает метил, этил, н-пропил или изопропил. "Необязательно замещенная" означает, что группа может быть дополнительно замещена или не замещена одной или несколькими группами, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, фтора, хлора, брома, гидроксила, алкилокси, алкенилокси, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, тио, алкилтио, арилтио, циано, оксо, нитро, ацила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, карбоксила, или два необязательных заместителя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В контексте объяснения термина "необязательно замещенная", "алкил" означает С_1-3алкил, "алкенил" означает С_1-3алкенил, "алкинил" означает С_1-3алкинил, "ацил" означает С_1-3ацил и "арил" означает фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, фенил, индазолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, нафтил или азуленил, предпочтительно фенил, пиридил или нафтил. Предпочтительные необязательные заместители сами могут нести дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают С_1-3алкил, такой как, например, метил, этил и трифторметил, фтор, хлор, бром, гидроксил, С_1-3алкилокси, такой как, например, метокси, этокси и трифторметокси, и амино. "Гетероароматический" означает содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S. "Пяти- или шестичленными кольцами" являются, например, фурановое, тиофеновое, пиррольное, оксазольное, тиазольное, имидазольное, пиразольное, изоксазольное, изотиазольное, 1,2,3-оксадиазольное, 1,2,3-триазольное, 1,3,4-тиадиазольное, пиридиновое, пиридазиновое, пиримидиновое или пиразиновое кольца.

Соединения по изобретению общей формулы (1), а также их соли, имеют NK₁-антагонистическую активность и показывают хорошую биодоступность. Они используются при лечении расстройств, в которые вовлечены нейрокинины, которые взаимодействуют с NK₁-рецепторами, например нейрокинин-1 (вещество Р), или которые могут лечиться путем обработки этих систем. Например, при острой и хронической боли, рвоте, воспалительных заболеваниях, таких как менингит, артрит, астма, псориаз и (солнечные) ожоги; желудочно-кишечных расстройствах, в частности синдроме раздраженного толстого кишечника, воспалении кишечника (болезни Крона), язвенном колите; нарушениях, связанных с гипермоторикой мочевого пузыря или желудочно-кишечного тракта, воспалении мочевых путей; аллергических реакциях, таких как экзема и ринит; сердечно-сосудистых расстройствах, таких как гипертензия, атеросклероз, отек, стенокардия, ангина, очаговая головная боль и мигрень; кожных болезнях, таких как крапивница, красная волчанка и зуд; респираторных расстройствах, включая хроническую обструктивную болезнь легких, бронхоспазм, бронхопневмонию, бронхит, респираторный дистресс-синдром и кистозный фиброз; различных неопластических заболеваниях, психиатрических и/или неврологических расстройствах, таких как шизофрения и другие психотические расстройства; расстройствах настроения, таких как биполярные расстройства I, биполярные расстройства II и однополярные депрессивные расстройства, подобные малой депрессии, сезонному аффективному расстройству, послеродовой депрессивной дистимии и большой депрессии; тревожных расстройствах, включая расстройство панического типа (с агорафобией или без нее), социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство (с сопутствующим патологическим хроническим тиком или шизотипальным расстройством или без него), посттравматическое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство; связанных с лекарствами расстройствах, включая расстройства применения лекарства (подобные зависимости и злоупотреблению) и индуцированные лекарствами расстройства (подобные отмене лекарства); расстройствах общего развития, включая аутистическое расстройство и расстройство Ретта; расстройстве с дефицитом внимания и дезраптивных расстройствах поведения, таких как расстройство с дефицитом внимания из-за гиперактивности; расстойство контроля над побуждениями, подобные агрессивности, патологической страсти к игре; нарушениях питания, подобных нервной анорексии и нервной булимии, тучности; расстройствах сна, подобных бессоннице; расстройствах с тиком, подобным болезни Туретта; синдроме усталых ног; расстройствах, отличающихся ухудшением познавательной способности и памяти, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и нейрореабилитация (посттравматические повреждения мозга).

Антагонистические свойства соединений изобретения по отношению к NK1 испытывали, используя методы, описанные ниже.

Фармакологические методы

Рецепторное связывание для NK₁-рецепторов человека

Аффинность соединений к NK₁-рецепторам человека оценивали, используя радиоактивные анализы рецепторного связывания. Препараты мембран готовили из фибробластных клеток яичника китайского хомячка (СНО), в которые был стабильно экспрессирован NK₁ рецептор человека. Мембраны инкубировали с [³H]-веществом Р в отсутствие или в присутствии заданных концентраций соединений, разведенных в подходящем буфере в присутствии ингибитора пептидазы в течение 10 мин при 25^оС. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли фильтрованием через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B с двумя 5 сек промывками. Связанную радиоактивность подсчитывали жидкостным сцинтилляционным счетчиком, используя счетчик Betaplate. Данные измеренной радиоактивности наносили на график как функцию концентрации замещающего испытуемого соединения, и кривые замещения рассчитывали по четырехпараметрической логистической регрессии, получая величины IC₅₀, т.е. ту концентрацию замещающего соединения, при которой замещается 50% радиолиганда. Значения аффинности pK₁ рассчитывали путем поправки величин IC₅₀ на концентрацию радиолиганда и его аффинность к NK₁-рецептору человека согласно уравнению Cheng-Prusoff:

pK₁=-log[IC₅₀/(1+S/K_d)],

в котором IC₅₀ является таким, как описано выше, S представляет концентрацию используемого в опыте [³H]-вещества Р, выраженную в моль/л, и K_d представляет константу равновесной диссоциации [³H]-вещества Р для NK₁-рецептора человека (в моль/л).

Измерения цАМФ

Влияние испытуемых соединений на образование циклического АМФ (цАМФ) оценивали, используя клетки фибробластов СНО, стабильно экспрессированные клонированным NK₁-рецептором человека. В дополнение к сопряжению фосфолипазы С NK₁-рецепторы человека способны также стимулировать аденилатциклазу, которая превращает АТФ в цАМФ. Для испытаний клетки выращивали в 24-луночных планшетах. Перед экспериментами среду заменяли не содержащей сыворотку культуральной средой α-DMEM, содержащей [³H]-аденин, который поглощался клетками и последовательно превращался в меченый аденозин, АМФ, АДФ и, наконец, в меченый АТФ. Спустя 2 ч клетки дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (рН 7,4) в присутствии 1 мМ изобутилметилксантина (ВМ; ингибитор фосфодиэстераз, которые гидролизуют цАМФ в АМФ). После этого клетки стимулировали 10 нМ вещества Р в отсутствие или присутствии испытуемых соединений при соответствующем разведении в PBS/ВМ в течение 20 мин. После стимулирования среду отсасывали и клетки экстрагировали 5% трихлоруксусной кислотой. Меченые АТФ и цАМФ извлекали из экстрактов, используя последовательную колоночную хроматографию. Экстракты разделяли ионообменной хроматографией через колонки DOWEX 50WX4, позволяющие извлекать АТФ. Колонки последовательно устанавливали наверх колонок с оксидом алюминия и элюировали водой. Извлечение цАМФ осуществляли элюированием колонок с оксидом алюминия 100 мМ имидазолом (рН 7,4). Подсчитывали радиоактивность и фракций АТФ, и фракций цАМФ, используя жидкостной сцинтилляционный счет, и отношения конверсии рассчитывали как:

v=[сАМФ]·100%/([АТФ]+[цАМФ]).

Соотношения концентрация-отклик строились нанесением на график превращения цАМФ как функции концентрации соединения, и значения IC₅₀ рассчитывали по четырехпараметрической логистической регрессии. Величины антагонистической эффективности (рА₂) рассчитывали, используя уравнение:

pA₂=IC₅₀/(1+[SP]/EC₅₀),

в котором IC₅₀ испытуемого соединения было получено из соотношений концентрация-эффект, [SP] представляет концентрацию вещества Р (в моль/л; обычно 10 нМ), и ЕС₅₀ представляет эффективность вещества Р на клонированные NK₁-рецепторы человека.

Индуцированное агонистом NK₁ постукивание лапой песчанкой

Была продемонстрирована способность антагонистов NK₁ противодействовать постукиванию лап, вызванному центрально введенными агонистами NK₁ (Rupniak and Williams, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 265: 179); Bristow and Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254:245)). Поэтому авторами изобретения была использована данная модель для оценки in vivo активности соединений по изобретению.

За 60 мин до анестезии N₂O (0,8 л/мин), галотаном (3%) и О₂ (0,8 л/мин) самцы песчанки (40-60 г; Charles River) получали инъекцию носителя или испытуемого соединения (р.о.). После успешного наркоза анестетик доводили до N₂O (0,6 л/мин), галотана (1,5%) и О+2+ (0,6 л/мин) и делали надрез по средней линии скальпа. В церебровентрикулярное пространство вливали GR 73632 (АР - 0,5 мм, L - 1,2 мм и вертикаль -4,5 мм от брегмы). После выхода из анестезии (примерно 3-4 мин) в течение 5 минут регистрировали реакцию постукивания лапой. Предопределенный критерий антагонизма этой реакции был определен как подавление постукивания лапой в течение ≥5 мин.

Соединения по изобретению примерами которых являются соединения 1-6, имеют высокую аффинность к NK₁ рецепторам с величинами рК₁ ≥7,0 мин в описанном выше опыте по связыванию. Как подробно описано в приведенных примерах, некоторые из этих соединений были использованы как промежуточные для синтеза других соединений. Соединения по изобретению являются активными в пробе на цАМФ, их величины рА₂ находятся в соответствии с их значениями рК₁. Некоторые из соединений, входящих в изобретение, проходят через гематоэнцефалический барьер, как это явствует из их активности в опыте по индуцированному агонистом нейрокинина постукиванию лапы песчанки. Это свойство делает их полезными для лечения заболеваний ЦНС.

Соединения, имеющие формулу (1), и их соли могут быть получены согласно по меньшей мере одному из следующих способов, известных для соединений этого типа.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены общим способом, представленным на схеме 1.

Схема 1

Так, реакция эфира аминокислоты с 1-бензиловым эфиром 5-оксопиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (H.C.Beyerman, P.Boekee Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 78, 648) по стандартным методикам сочетания пептидов, как они описаны M. Bodanszky, A. Bodanszky в The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1994, ISBN: 0-387-57505-7, дающим дипептиды I, и использование хиральной аминокислоты, должны привести в результате к образованию диастереомеров, и они могут быть разделены на этой (или на последующей) стадии с использованием стандартных хроматографических методов. Защита кетона в I в виде циклического или ациклического кеталя, такого как кетали, описанные в T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, дает соединения формулы II, в которой А и В представляют циклический или ациклический кеталь. Эта реакция может быть проведена, следуя обычным методикам, которые широко известны в данной области. Удаление бензилоксикарбонильной группы в восстановительных условиях (H₂, Pd/C) в растворителе, таком как метанол, с последующей катализируемой кислотой циклизацией дает дикетопиперазины формулы III. Восстановление соединения III активным гидридным реагентом, таким как литийалюминийгидрид, приводит к амину, который может быть ацилирован соответствующим хлорангидридом кислоты в условиях, которые общеизвестны специалистам в данной области, с получением соединения IV. Гидролиз кеталя для образования V может быть осуществлен способами, описанными в T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. В случаях, когда R¹ содержит NH-группу, как, например, в индолильной или индазолильной группе, NH защищена третбутилоксикарбонильной группой, полученной способами, описанными в T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. После окончательной защиты R¹ соединение V превращают в трифлат VI обработкой литийамидным основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, в простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре (-70^оС) с последующим добавлением бис(трифторметансульфонимида), такого как N-фенил-бис(трифторметансульфонимид). Трифлат VI может быть введен в сочетание с ароматическим или гетероароматическим станнаном в каталитических условиях на палладии в растворителе, таком как 1,4-диоксан, с получением соединения VII по настоящему изобретению. В альтернативном способе трифлат VI превращают в станнан VIII с гексаметилдиоловом в каталитических условиях на палладии в растворителе, таком как тетрагидрофуран; далее станнан VIII может быть введен в сочетание с соответствующим ароматическим или гетероароматическим галогенидом в каталитических условиях на палладии в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, с получением соединения VII. Соединения VI и VIII выделяли в виде смеси изомеров двойной связи или в виде одного изомера, для которого положение двойной связи не определяли. Соединения VII сначала образовывали как смеси изомеров двойной связи, которые могут быть изомеризованы в наиболее стабильную конфигурацию, в которой двойная связь находится между атомами углерода 6 и 7.

Подробности о соединениях, синтезированных таким путем, приведены в примерах ниже.

Конкретные примеры синтезов

ПРИМЕР 1 (см. схему 1)

К раствору 1-бензилового эфира 5-оксопиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (93,5 г) в ацетонитриле (1 л) добавляли раствор диизопропилкарбодимида (53 мл) в ацетонитриле (50 мл) и смесь охлаждали до 5^оС. К полученной суспензии добавляли частями гидрохлорид метилового эфира D-триптофана (85,5 г) и по каплям раствор диизопропилэтиламина (58,6 г) в ацетонитриле (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали дважды хлористоводородной кислотой (1М) и дважды водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смесь 1-бензилового эфира (2R,2'R)- и (2S,2'R)-2-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбомоил]-5-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (171,2 г), который использовали на следующей стадии.

ПРИМЕР 2

Смесь 1-бензилового эфира (2R,2'R)- и (2S,2'R)-2-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбомоил]-5-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (138,9 г), щавелевой кислоты (180 г) и 1,3-пропандиола (87 мл) в ацетонитриле (1,5 л) нагревали при 40^оС в течение 20 часов. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 99:1), получая смесь бензилового эфира (9R,2'R)- и (9S,2'R)-9-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-8-карбоновой кислоты, МН⁺ 536, R_f 0,07 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 99:1).

ПРИМЕР 3

К раствору смеси бензилового эфира (9R,2'R)- и (9S,2'R)-9-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-8-карбоновой кислоты (92,8 г) в метаноле (1 л) добавляли 10% палладий на угле (приблизительно 5 г). Полученную смесь гидрировали Н₂ (1 атм) в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и оставшийся раствор концентрировали в вакууме, получая смесь метилового эфира (2R,9'R)- и (2R,9'S)-2-[(1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-9-карбонил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (69,0 г). R_f 0,24 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 92:7,5:0,5).

ПРИМЕР 4

Смесь метилового эфира (2R,9'R)- и (2R,9'S)-2-[(1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-9-карбонил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (69,0 г) и уксусной кислоты (9 мл) в ацетонитриле (900 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до приблизительно одной трети ее первоначального объема. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, получая (3R,9aS)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксан] (23,7 г, R_t 0,34 (Et₂O/MeOH 9:1). Концентрирование фильтрата и очистка остатка флэш-хроматографией (SiO₂, Et₂O/MeOH 9:1) давали (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксан] (20,6 г; R_f 0,18 (SiO₂, Et₂O/MeOH 9:1).

ПРИМЕР 5

К суспензии литийалюминийгидрида (10,6 г) в ТГФ (500 мл) добавляли по каплям раствор (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксана] (20,6 г) в ТГФ (100 мл) и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения до 5^оС по каплям добавляли воду (9,2 мл), 2М гидроксид натрия (водный, 18,4 мл) и снова воду (9,2 мл). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение еще одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая неочищенный (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксан] (19,7 г, R_f 0,16 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 92:7,5:0,5)), который использовали как таковой на следующей стадии.

ПРИМЕР 6

К раствору (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксана] (19,7 г) в дихлорметане добавляли диизопропилэтиламин (9,6 мл) при комнатной температуре и при 5^оС по каплям добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 96:3,75:0,25), получая (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксан] (30,0 г), R_f 0,35 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 96:3,75:0,25).

ПРИМЕР 7

Смесь (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксана] (30,0 г) в уксусной кислоте (150 мл) и 6М хлористоводородной кислоты (150 мл) нагревали при 40^оС в течение трех суток. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дихлорметан (750 мл) и 2М гидроксид натрия (водный, 1700 мл). Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 98:2), получая (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-он (21,7 г), R_f 0,12 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 98:2).

ПРИМЕР 8

К суспензии (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-она (12,0 г), триэтиламина (2,93 г) и 4-диметиламинопиридина (600 мг) в ацетонитриле (125 мл) добавляли по каплям раствор ди-третбутилдикарбоната (6,4 г) в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия (5%), сушили, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 98,5:1,5), получая третбутиловый эфир (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-оксооктагидропиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (11 г), R_f 0,46 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 95:5).

ПРИМЕР 9

К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1,0 г) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли по каплям раствор третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-оксооктагидропиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (2,8 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при -70^оС. После перемешивания при -70^оС в течение 1,5 ч по каплям добавляли раствор N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (2,15 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После того, как добавление было завершено, раствору давали дойти до комнатной температуры в течение ночи, затем гасили метанолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 99:1), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (3,4 г). R_f 0,75 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 99:1).

ПРИМЕР 10

К смеси третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,9 г) в дегазированном 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 4-трибутилстаннанилпиридин (0,67 г), хлорид лития (153 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (70 мг). Полученную смесь нагревали при 80^оС в течение 20 часов. После этого растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате, промывали раствором фторида калия, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, диэтиловый эфир), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,25 г). R_f 0,57 (SiO₂, диэтиловый эфир).

Подобным образом получали смеси:

третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-3-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-3-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты. R_f 0,06 (SiO₂, диэтиловый эфир);

третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты. R_f 0,39 (SiO₂, диэтиловый эфир);

третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-5-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-5-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты, R_f 0,84 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93:7:0,5).

ПРИМЕР 11

К смеси третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,76 г) в дегазированном тетрагидрофуране (40 мл) добавляли гексаметилдиолово (0,33 г), хлорид лития (0,26 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (35 мг). Полученную смесь нагревали при 65^оС в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали раствором фторида калия. После добавления диэтилового эфира слои разделяли и органический слой промывали водным раствором хлорида аммония, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, диэтиловый эфир/гексаны 1:1), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,36 г). R_f 0,49 (SiO₂, диэтиловый эфир/гексаны 1:1).

ПРИМЕР 12

К смеси третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,35 г) в дегазированном диметилформамиде (15 мл) добавляли 2-хлорпиразин (52 мг) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (24 мг). Полученный раствор перемешивали при 100^оС в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром и обрабатывали раствором фторида калия. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, диэтиловый эфир), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиразин-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиразин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,19 г). R_f 0,30 (SiO₂, диэтиловый эфир).

Аналогичным образом получали смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты, R_f 0,54 (SiO₂, диэтиловый эфир).

Аналогичным образом получали смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-тиазол-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-тиазол-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты, R_f 0,60 (SiO₂, диэтиловый эфир).

ПРИМЕР 13

К смеси анизола (35 мг), третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,20 г) в дихлорметане (2 мл) при 0^оС добавляли трифторуксусную кислоту. Спустя 1,5 ч, при комнатной температуре смесь разбавляли дихлорметаном, гасили льдом и осторожно подщелачивали гидроксидом аммония. Слои разделяли, органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и нагревали при 50^оС в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество перемешивали с гексанами в течение ночи и затем собирали фильтрованием, получая (3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 1) (70 мг). R_f 0,51 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93:7:0,5).

Подобным образом получали следующие соединения:

(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиридин-3-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 2). R_f 0,74 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93:7:0,5).

(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиридин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 3). R_f 0,60 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93:7:0,5).

(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиримидин-5-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 4). R_f 0,62 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93:7:0,5).

(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиразин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 5). R_f 0,49 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93:7:0,5).

(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиримидин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 6). R_f 0,85 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 85:15:1).

(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-тиазол-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 7). R_f 0,85 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 85:15:1).

 Пример замещенияСвязиСтереохимия          №R₁R₂R₃Q6-77-8379a          13-индолил3-CF₃3-CF₃4-пиридилdsR-R23-индолил3-CF₃3-CF₃3-пиридилdsR-R33-индолил3-CF₃3-CF₃2-пиридилdsR-R43-индолил3-CF₃3-CF₃5-пиримидилdsR-R53-индолил3-CF₃3-CF₃2-пиразинилdsR-R63-индолил3-CF₃3-CF₃2-пиримидилdsR-R73-индолил3-CF₃3-CF₃2-тиазолилdsR-Rs - одинарная связь; d - двойная связь

Пример композиций соединений, использованных в опытах на животных

Композиция соединения примера 3

Для перорального введения (p.o.): к желаемому количеству (0,5-15 мг) твердого вещества примера 3 в стеклянной пробирке добавляли некоторое количество стеклянных бусин и твердое вещество измельчали встряхиванием в течение 2 минут. После добавления 1 мл раствора 1% метилцеллюлозы в воде соединение диспергировали встряхиванием в течение 10 минут. рН доводили до 7 несколькими каплями NaOH (0,1н в воде). Оставшиеся частицы в суспензии дополнительно суспендировали, используя ультразвуковую баню.

Фармакологические данные

Изобретение относится к производным гексагидропиридо[1,2-а]пиразина, обладающим представляющей интерес антагонистической активностью по отношению к рецептору нейрокинина NK₁. Изобретение относится также к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество по меньшей мере одного из этих соединений в качестве активного ингредиента, а также к применению этих композиций для лечения расстройств, в которые вовлечены рецепторы нейрокинина. Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (1), в которой символы имеют значения, приведенные в описании, 3 н. и 3 з.п. ф-лы.

1. Соединения общей формулы (1)

в которой R¹ представляет 2-индолил или 3-индолил,

R² и R³ независимо представляют галоген или CF₃,

Q представляет незамещенное гетероароматическое пятичленное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1 атом азота и 1 атом серы, или шестичленное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1-2 атома азота, соединенное связью углерод-углерод,

пиридо[1,2-а]пиперазиновый фрагмент может содержать или не содержать двойную связь или между атомами углерода 6 и 7, или между атомами углерода 7 и 8,

все их стереоизомеры, а также их фармакологически приемлемые соли.