ВАСКУЛОСТАТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D209/14 C07D475/06 A61K31/404 A61P9/10 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

где

каждый R₀ независимо означает -Н, -СООН, -OR′, -SO₃H, где R′ означает -Н, низший алкил, либо, когда х=2, оба R₀ взяты вместе с образованием 1,3-диоксолильного кольца, либо

каждый R₀ независимо представляет собой низший алкил,

R₁ и R₂, каждый независимо, означает водород,

G означает (CR′′2)_p, где R′′ означает -Н или ацетамидо, и где р равно 0-3,

Ar означает арил или 6-членный гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, и

х и y, каждое независимо, равно 1-4.

Соединения I могут быть использованы в фармацевтических композициях, обладающих васкулостатической активностью, уменьшающих истечение из кровеносных сосудов, для лечения рака, инфаркта миокарда и подобных. 35 н. и 37 з.п. ф-лы, 19 ил.

1. Соединение структуры (I):

где
каждый R₀ независимо представляет собой -Н, -СООН, -OR′, -SO₃H, где R′ представляет собой -Н или низший алкил, либо, когда х=2, оба R₀ взяты вместе с образованием 1,3-диоксолильного кольца, либо
каждый R₀ независимо представляет собой низший алкил,
R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород,
G представляет собой (CR′′₂)_p, где R′′ представляет собой -Н или ацетамидо, и где р равно 0-3,
Ar представляет собой арил или 6-членный гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, и
х и y каждое независимо равно 1-4.

2. Соединение по п.1, где R₀ представляет собой -СООН, х равно 1, а R₁ и R₂ каждый представляют собой водород.

3. Соединение структуры (II):

где каждый R₀ представляет собой -Н,
R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород,
х и y каждое независимо равно 1.

4. Соединение структуры (III):

где каждый из Z₂ и Z₄ представляет собой С, каждый из Z₁, Z₃, Z₅ и Z₆ представляет собой N;
каждый X представляет собой NH₂;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из замещенного арила, где упомянутые заместители выбраны из группы, состоящей из -ОН, -Р(О)(ОН)₂-, или
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из CH₂NHCH₂ низшего алкила, CH₂NHCH₂t-Bu, СН₂NHCH₂арила; и
m и n каждое независимо равно 1 или 2;
где, когда m=n=2, Y не представляет собой фенил или 4-гидроксифенил, и когда m=2, n=1, Y не представляет собой бензиламинометил, или его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение структуры (IV):

где L представляет собой связующую группировку, представляющую собой оксиарилен,
С представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо с двумя атомами азота в качестве гетероатомов;
каждый X независимо представляет собой Н, OR, где R представляет собой Н или низший алкил,
Z₁-Z₄ каждый независимо представляет собой N, и
m равно 1-4.

6. Соединение структуры (V):

где каждый R₁ независимо представляет собой водород,
R₃ представляет собой -Н,
М представляет собой (СН₂)_p, где р равно 1-2,
G представляет собой арил, конденсированный с 5-членным гетероарилом, включающим два атома азота в качестве гетероатомов,
х и y каждое независимо равно 1.

7. Способ лечения синдрома истечения кровеносных сосудов (VLS), при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

8. Способ по п.7, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда, удар, застойную сердечную недостаточность, ишемию или реперфузионное повреждение, рак, воспалительное заболевание, отек, либо острый респираторный дистресс-синдром, или респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS).

9. Способ по п.8, где расстройство представляет собой рак.

10. Способ по п.8, где расстройство представляет собой ARDS.

11. Способ по п.8, где расстройство представляет собой удар.

12. Способ по п.8, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда.

13. Способ по п.8, где расстройство представляет собой ишемию или реперфузионное повреждение.

14. Способ по п.8, где расстройство представляет собой отек.

15. Способ по п.8, где расстройство представляет собой воспалительное заболевание.

16. Способ по п.8, где расстройство представляет собой застойную сердечную недостаточность.

17. Способ по п.8, где расстройство связано с киназой семейства Src.

18. Способ по п.17, где киназа представляет собой тирозинкиназу.

19. Способ по п.17, где киназа представляет собой серинкиназу или треонинкиназу.

20. Способ лечения расстройства, связанного с синдромом истечения из кровеносных сосудов (VLS), при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения, имеющего структуру:

где каждый X независимо представляет собой NR₂, где R представляет собой Н или низший алкил,
каждый Y независимо представляет собой арил, замещенный арил, где возможный заместитель представляет собой ОН,
m равно 1-4, и
n равно 1 или 2,
посредством чего лечат это расстройство.

21. Способ по п.20, где указанное соединение имеет структуру:

где X представляет собой NR₂, где R представляет собой Н или низший алкил,
Y представляет собой арил, замещенный арил, и
n равно 1 или 2.

22. Способ лечения расстройства, связанного с синдромом истечения из кровеносных сосудов (VLS), при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения, имеющего структуру:

где каждый X независимо представляет собой Н, OR, NR₂, где R представляет собой Н или низший алкил,
каждый Y независимо представляет собой арил, необязательно замещенный ОН, или означает 6-членный гетероарил с атомом азота при условии, что по меньшей мере один Y представляет собой не водород, и
m и n каждое независимо равно 1 или 2.

23. Способ по п.22, где указанное соединение имеет структуру:

где X представляет собой OR, NR₂, где R представляет собой Н или низший алкил,
Y представляет собой арил, замещенный арил, 6-членный гетероарил с атомом азота, и
n равно 1 или 2.

24. Способ по п.22, где указанное соединение имеет структуру:

25. Способ по п.22, где указанное соединение имеет структуру:

26. Васкулостатическая фармацевтическая композиция, содержащая соединение, изображенное Структурами I, II, III, IV или V, или любую комбинацию таких соединений в фармацевтически приемлемом носителе.

27. Продукт, включающий упаковочный материал и фармацевтическую композицию, находящуюся внутри указанного упаковочного материала, где упаковочный материал содержит ярлык, на котором указано, что эту фармацевтическую композицию можно применять для лечения расстройств, связанных с истечением из кровеносных сосудов, причем упомянутая фармацевтическая композиция содержит соединение по любому из пп.1-6 или любую комбинацию таких соединений.

28. Продукт, включающий упаковочный материал и фармацевтическую композицию, находящуюся внутри указанного упаковочного материала, где упаковочный материал содержит ярлык, на котором указано, что эту фармацевтическую композицию можно применять для лечения расстройств, связанных с истечением из кровеносных сосудов вследствие их проницаемости или с нарушением состояния кровеносных сосудов, выбранных из инфаркта миокарда, удара, застойной сердечной недостаточности, ишемии или реперфузионного повреждения, рака, воспалительного заболевания, отека, либо острого респираторного дистресс-синдрома, или респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), и причем указанная фармацевтическая композиция содержит соединение по любому из пп.1-6 или любую комбинацию таких соединений.

29. Продукт по п.28, где расстройство представляет собой рак.

30. Способ лечения расстройства, связанного с нарушением состояния кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

31. Способ по п.30, где расстройство представляет собой синдром истечения из кровеносных сосудов (VLS).

32. Способ по п.30, где расстройство представляет собой рак.

33. Способ по п.30, где расстройство представляет собой витреоретинальное заболевание.

34. Способ по п.30, где расстройство представляет собой ARDS.

35. Способ по п.30, где расстройство представляет собой удар.

36. Способ по п.30, где расстройство представляет собой инфаркт миокарда.

37. Способ по п.30, где расстройство представляет собой ишемию или реперфузионное повреждение.

38. Способ по п.30, где расстройство представляет собой отек.

39. Способ по п.30, где расстройство представляет собой воспалительное заболевание.

40. Способ лечения расстройства, связанного с истечением из кровеносных сосудов, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений либо их фармацевтически приемлемых солей, сольватов в комбинации с химиотерапевтическим агентом, который представляет собой доцетаксел, доксорубицин.

41. Способ лечения субъекта, страдающего инфарктом миокарда или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

42. Способ лечения субъекта, страдающего синдромом истечения из кровеносных сосудов (VLS) или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

43. Способ лечения субъекта, имеющего рак или риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

44. Способ лечения субъекта, имеющего удар или его риск, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

45. Способ лечения субъекта, страдающего ARDS или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

46. Способ лечения субъекта, страдающего отеком или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

47. Способ лечения субъекта, страдающего синдромом истечения из кровеносных сосудов (VLS) или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

48. Способ лечения субъекта, страдающего ретинопатией или витреоретинальным заболеванием или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

49. Способ лечения субъекта, страдающего ишемическим или связанным с реперфузией повреждением или разрушением ткани или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

50. Способ лечения субъекта, страдающего воспалительным заболеванием или имеющего риск такого заболевания, при котором этому субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или любой комбинации таких соединений.

51. Способ изготовления фармацевтической композиции, обладающей васкулостатической активностью, при котором соединение соединения по любому из пп.1-6 или любую комбинацию таких соединений либо их фармацевтически приемлемые соли, сольваты объединяют в комбинацию с фармацевтически приемлемым носителем.

52. Соединение по п.1, имеющее любую из структур:
 

 
или его фармацевтически приемлемые соли.

53. Соединение, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемые соли.

54. Соединение по п.4, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемые соли.

55. Соединение по п.4, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемые соли.

56. Соединение, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемые соли.

57. Соединение по п.4, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемые соли.

58. Васкулостатическая фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе.

59. Васкулостатическая фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.4 в фармацевтически приемлемом носителе.

60. Способ ингибирования или уменьшения истечения из кровеносных сосудов у субъекта, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество IL-2 в комбинации с соединением по любому из пп.1-6 или соединение такое, как N-(2-(1Н-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин-6-иламина дигидрохлорид, или любой комбинацией таких соединений.

61. Способ по п.60, где соединение такое, как N-(2-(1H-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин-6-иламина дигидрохлорид.

62. Способ по п.60, где соединение представляет собой N-(2-(1H-индол-2-ил)-фенил)-фталамовую кислоту.

63. Способ по п.60, где соединение представляет собой 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамин.

64. Фармацевтическая композиция, ингибирующая или уменьшающая истечение из кровеносных сосудов, связанного с введением IL-2, содержащая в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-6 или соединение такое, как N-(2-(1Н-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин-6-иламина дигидрохлорид, или любую комбинацию таких соединений.

65. Композиция по п.64, где соединение такое, как N-(2-(1H-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин-6-иламина дигидрохлорид.

66. Композиция по п.64, где соединение представляет собой N-(2-(1H-индол-2-ил)-фенил)-фталамовую кислоту или 6,7-бис(3-гидроксиифенил)-птеридин-2,4-диамин.

67. Способ лечения рака или опухоли у субъекта, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или соединения такого, как N-(2-(1Н-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин-6-иламина дигидрохлорид, в комбинации с доксорубицином.

68. Способ по п.67, где соединение такое, как N-(2-(1Н-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин- 6-иламина дигидрохлорид.

69. Фармацевтическая композиция, обладающая противораковой активностью, содержащая терапевтический агент такой, как доцетаксел, доксорубицин, и по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-6 или соединение такое, как N-(2-(1Н-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин-6-иламина дигидрохлорид, или любую комбинацию таких соединений в эффективном количестве.

70. Композиция по п.69, где соединение такое, как N-(2-(1Н-индол-2-ил)-фенил)-фталамовая кислота, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(4-гидроксифенил)-птеридин-4-иламина сульфат, 6,7-дифенил-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина сульфат, 6,7-бис(3-гидроксифенил)-птеридин-2,4-диамина гидрохлорид, 2,3-бис(3,4-дигидроксифенил)-пиридо(2,3b-)-пиразин-6-иламина дигидрохлорид.

71. Фармацевтическая композиция по п.69, где рак представляет собой рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, рак ободочной кишки.

72. Фармацевтическая композиция по п.71, где рак представляет собой рак ободочной кишки или рак легкого.