ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИСЕПТИЧЕСКИМ, КЕРАТОЛИТИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/343 A61K31/192 A61K9/06 A61P31/10 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в производстве мягких лекарственных средств, содержащих в качестве действующего вещества гризеофульвин и бензойную кислоту и в качестве наполнителя - фармацевтически приемлемую основу, обеспечивающие эффективное воздействие на течение патогенного процесса.

Грибковые заболевания кожи являются одной из наиболее часто обсуждаемых проблем на различных дерматологических форумах и на страницах научных журналов. Актуальность этой темы определяется значительной распространенностью этой патологии, на долю которой, по данным литературы, приходится от 37% до 42% от всех болезней кожи и ногтей.

В последнее время заболеваемость микозами имеет тенденцию к непрекращающемуся росту. Этому фактору способствует увеличение в возрастной структуре населения - лиц пожилого и старческого возраста, среди которых число больных микозами достигает 50%. Данный контингент является резервуаром и постоянным источником распространения инфекции, особенно при внутрисемейном пути ее передачи, который в настоящее время, по данным проведенных эпидемиологических исследований, отмечается у 28% пациентов молодого и среднего возраста. Росту дерматофитий способствует возрастание в популяции лиц с иммунодефицитными состояниями врожденного или приобретенного характера (СПИД, атопические состояния, длительный прием иммуносупрессивных препаратов). Ухудшение экологической обстановки, материальных и социальных условий существования для большинства населения России привело к росту фоновых соматических состояний, предрасполагающих к развитию микозов. Из отечественных препаратов первом месте был и остается гризеофульвин, который применяется для лечения микозов с поражением волосистой части головы, а также онихомикозов. Во всем мире эти поражения - трихофития и микроспория - широко распространены и занимают второе место после онихомикоза. Несмотря на то, что гризеофульвин применяют с 60-х годов, он не утратил своей эффективности.

Известен ряд средств, в которых в качестве лекарственного компонента содержится гризеофульвин. Антибиотик гризеофульвин используется против дерматофитов кожи и ногтей и выпускается в различных лекарственных формах: таблетки, мазь, крем, линимент.

Наиболее распространены в дерматологической практике оральные формы гризеофульвина - таблетки и суспензии. При использовании гризеофульвина в виде таблеток наблюдаются побочные эффекты:

- со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, гастролия, кандидозный стоматит, гепатит;

- со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, дезориентация, слабость;

- со стороны органов кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, гранулоцепения;

- аллергические реакции: крапивница, зуд, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, экссудативная эритема.

В форме мягких лекарственных средств известны мазь (патент РФ №2122402), линимент гризеофульвина 2,5% (ФС-42-3703-99). Мазь имеет в своем составе гризеофульвин, салициловую кислоту, ментол, камфору, водно-эмульсионную мазевую основу.

Однако актуальной остается проблема создания лекарственных форм для местного применения. Наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению является линимент гризеофульвина 2,5%. Линимент применяется для лечения трихофитии, микроспории и эпидермофитии кожи, онихомикозов. Но недостатком этой формы является высокое содержание димексида (52,49%), что оказывает на кожу неблагоприятные воздействие (появление зудящего дерматита, сухости кожи, жжение), и наличие аэросила, использование которого в производстве нетехнологично.

Задачей данного изобретения является расширение номенклатуры противогрибковых средств, содержащей в качестве действующего вещества гризеофульвин - субстанцию собственного производства для лечения грибковых заболеваний, возбудителями которых являются различные виды дерматофитов (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофитоны), вызывающие фавус, трихофитию и микроспорию волосистой части головы и гладкой кожи, эпидермофитию гладкой кожи, поражения ногтевой пластины (онихомикозы). В основу изобретения поставлена цель создания противогрибкового средства путем качественного и количественного подбора компонентов, который обеспечил комплексное лечение кожного покрова, был удобен в применении, имел стабильность при хранении.

Поставленная задача решается созданием мягких лекарственных форм, содержащих в качестве действующего вещества гризеофульвин, в качестве дополнительного активного компонента - бензойную кислоту, которая являются мягким антисептиком, обладающую также кератолитическим действием, что важно при проникновении противогрибкового препарата вглубь кожного покрова или ногтевой пластины, вместе с тем она является стабилизирующим агентом, улучшающим стабильность препарата, а также фармацевтически приемлемую основу, обеспечивающую эффективное воздействие на течение патологического процесса при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гризеофульвин 2,4-2,6 Бензойная кислота 0,9-1,1 ДМСО 12,7 Пропиленгликоль 22,3 ПЭО 1500-61,5

Заявляемая лекарственная форма обладает высокой осмотической активностью, противогрибковым воздействием на возбудителей инфекции. Введение в состав лекарственной формы полиэтиленоксидной основы обусловлено ее устойчивостью к действию света, тепла, неблагоприятностью для размножения микроорганизмов. Вследствие химической индифферентности ПЭО способны комбинироваться с разнообразными лекарственными веществами, которые легко высвобождаются из основы.

Немаловажная роль отводится транспортному агенту-димексиду, входящему в состав основы. Благодаря димексиду активные компоненты проникают в глубокие слои пораженной кожи или ногтевой пластины. Димексид оказывает также мягкий анальгезирующий эффект, уменьшает зуд. Количество димексида снижено до 12,7% в отличие от линимента гризеофульвина 2,5%, где его количество составляет 52,49%. Это приводит к снижению побочных эффектов со стороны димексида в лекарственной форме и не снижает биодоступность противогрибкового компонента. Для снижения побочных эффектов димексида (сухость кожи) в состав основы включен увлажняющий компонент - пропиленгликоль.

Для детального изучения воздействия на организм была проведена токсикологическая экспертиза в Федеральном медико-биологическом агенстве ФГУН Институте токсикологии г.Санкт-Петербурга. Целью исследования являлось доклиническое изучение общей токсичности (острой и подострой) и аллергенности препарата. Проведенные исследования общей токсичности препарата показали, что препарат является малотоксичным при остром внутрижелудочном введении и накожном нанесении и обладает большой широтой терапевтического действия. Следует отметить также отсутствие у исследуемого препарата раздражающего действия. Полученные результаты свидетельствуют о хорошей переносимости и безвредности препарата. При накожном применении препарат не оказывает никакого заметного негативного действия на организм подопытных животных. Также было показано, что гель «Гризеосепт» не обладает аллергенными свойствами, выявляемыми в реакции общей анафилаксии, непрямой дегрануляции тучных клеток и конъюктивальной пробе. Результат проведенных исследований позволяет рекомендовать препарат в качестве малотоксичного лекарственного средства.

Пример. В термостойком химическом стакане расплавляют 61,5 г полиэтиленоксида 1500 (ПЭО-1500) при температуре 60-65°С, добавляют 22,3 г пропиленгликоля, 12,7 г димексида, перемешивают до получения однородного расплава, охлаждают до температуры 50-55°С. После этого при перемешивании добавляют 1,0 г бензойной кислоты, перемешивают до полного ее растворения и 2,5 г гризеофульвина перемешивают до получения однородной массы, охлаждают до комнатной температуры. Получают гель белого цвета.

Источники информации

1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., АстраФармСервис, 1997.

2. Реестр лекарственных средств, КЛИФАР, CD.

3. С.М.Навашин, И.П.Фомина. Справочник по антибиотикам. М.: «Медицина», 1974.

4. С.М.Навашин, И.П.Фомина. Рациональная антибиотикотерапия. М.: «Медицина», 1982.

5. Отчет о экспериментальном сравнительном изучении безопасности лекарственной формы препарата «Гризеофульвин гель для наружного применения 2,5%» производства ОАО «Биосинтез» и зарегистрированном препарате - аналоге от 20.03.2006 г., Институт токсикологии, Санкт-Петербург.

6. Поисковая сеть Интернет.

7. База данных по изобретениям Роспатента.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и относится к созданию и производству противогрибковых лекарственных средств, предназначенных для лечения трихофитии, микроспории и эпидермофитии кожи, онихомикозов. Лекарственное средство выполнено в форме геля и содержит действующие вещества антибиотик гризеофульвин и бензойную кислоту и гелевую основу, состоящую из ДМСО, пропиленгликоля и полиэтиленоксида-1500. Лекарственное средство обладает рядом положительных качеств, способствующих проникновению лекарственного вещества через кожу с созданием терапевтических концентраций в месте применения, а также оно удобно в применении, обладает большой широтой терапевтического действия, долго сохраняет стабильность, не является токсичным.

Фармацевтическая композиция в форме геля, включающая антибиотик гризеофульвин, димексид, гелевую основу, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит бензойную кислоту в качестве антисептического, кератолитического и стабилизирующего компонента, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Гризеофульвин 2,4-2,6 Бензойная кислота 0,9-1,1 ДМСО 12,7 Пропиленгликоль 22,3 ПЭО-1500 61,5