ПРОБИОТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ МАЗИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K35/74 A61K9/06 A61P1/02 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается средств местного применения для лечения стоматологических заболеваний.

В настоящие время более 80% взрослого населения страдают от различных заболеваний пародонта.

Полость рта принято рассматривать как сбалансированную биологическую систему, являющуюся следствием взаимной адаптации макро- и микроорганизмов. Нормальная микрофлора является для организма «биологическим барьером», препятствующем размножению случайной микрофлоры, в том числе патогенной. Заболевания полости рта, как правило, сопровождаются дисбактериозом полости рта, при котором уменьшается количество бифидо- и лактобактерий и увеличивается количество патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, что способствует развитию воспалительного процесса в тканях.

Большинство существующих в настоящие время антибактериальных средств являются продуктами синтетического происхождения и обладает высокой терапевтической активностью. Однако при длительном применении таких препаратов возможно нарушение нормальной микрофлоры и появление резистентных штаммов микроорганизмов. Кроме того, они достаточно токсичны и могут вызывать целый ряд побочных реакций, что может быть причиной их непереносимости со стороны больного. В медицинской практике находят применение бифидо- и лактосодержащие препараты, которые обладают антагонистической активностью против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий и оказывают иммуномодулирующее действие.

В настоящие время мази с пробиотиками используются для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний и дисбактериозов, при урогенитальных инфекциях. Разработана также пародонтальная повязка, которая состоит из коллагена и суспензии клеток Lactobacillus casei 37 и представляет собой пористые пластины в виде губки. Прилипание повязки происходит при соприкосновении ее с поверхностью десны (патент РФ №2240771).

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является композиция для лечения гингивита, периодонтита и т.п., содержащая представителей одного или нескольких родов бактерий, в частности Lactobacillus, Bifidobacterium, выполненная в виде орального геля или крема (патент США US 20060018843 от 26.01.2006 «Halitosis, gingivitis, and periodontitis treatment and preventative composition».) Однако данная композиция не позволяет добиться высокой колонизации пробиотическими микроорганизмами пораженных участков и, следовательно, недостаточно эффективна.

Задачей изобретения является создание пробиотического средства, позволяющего предотвратить развитие патогенной микрофлоры в ротовой полости, купировать воспалительные процессы, оказывая при этом выраженное лечебное действие, исключая побочные эффекты, возникающие при применении антибактериальных средств синтетического происхождения.

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечения воспалительных стоматологических заболеваний и выполнении лекарственного средства в простой и удобной для применения форме.

Технический результат достигается за счет того, что пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний выполнено в виде мази, которая содержит компоненты основы, например вазелин, парафин, пальмовый жир, микробную массу пробиотических микроорганизмов рода Bifidobacterium и Lactobacillus в эффективном количестве, из которых с помощью сорбента приготовлены конгломераты, адгезивный компонент, поверхностно-активное вещество, а также жирные масла растительного происхождения, например облепиховое масло, масло шиповника или масляные растворы витаминов, например раствор ретинола ацетата в масле, раствор токоферола ацетата в масле (Машковский М.Д. «Лекарственные средства. Пособие для врачей». Изд.14, Москва, 2001 год, том 2, стр.68, 105).

Причиной большинства форм гингивита и пародонтита являются бактерии, которые прикрепляются к поверхности зуба над и ниже края десны, образуя основу бактериальной бляшки.

По мере аккумуляции микробных отложений возникает воспаление десны. При этом изменяется соотношение микроорганизмов, образующих бляшку. В начале это преимущественно образующие колонии грамположительные бактерии (стрептококки, актиномицеты), при дальнейшем росте бляшки появляются грамотрицательные кокки, а также грамположительные и грамотрицательные палочки и нитевидные формы.

Прогрессирующие воспалительные изменения в пародонте протекают одновременно с дистрофическими или превалируют над ними. В зависимости от этого в тканях размножаются преимущественно те или иные виды микроорганизмов. В начале развития процесса в пародонтальных карманах преобладает факультативно-анаэробная или аэробная микрофлора, в последующем ее вытесняют облигатные анаэробы.

Хронические пародонтиты являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями ротовой полости, обычно ассоциирующимися с дисбалансом эндогенной микрофлоры. Было показано, что повреждение и воспаление участков пародонта тесно связано со снижением численности молочнокислых бактерий. Кроме того, показано in vitro, что некоторые лактобациллы обладают антимикробной активностью в отношении таких пародонтопатогенов, как Р. gingivalis и Р. intermedia (Sookkhee S., Chulasiri M., Prachyabrued W. (2000). Lactic acid bacteria from healthy oral cavity of Thai volunteers: inhibition or oral pathogens. J. Appl. Microbiol. 90:172-179).

Таким образом, в патогенезе пародонтита, гингивита, альвиолита, стоматита и подобных заболеваний важная роль принадлежит воспалительным процессам, вызванным дисбалансом микроорганизмов, населяющих ротовую полость. Повышенная агрессивность патогенной микрофлоры в полости рта вызывает необходимость совершенствования средств защиты от враждебных микроорганизмов.

Классические способы медикаментозного лечения заболеваний пародонта, основанные на применении антибактериальной и противовоспалительной терапии, не могут считаться достаточными.

Во-первых, нельзя гарантировать уничтожение всех патогенных микроорганизмов, а во-вторых, повреждается и уничтожается также и нормальная микрофлора полости рта, открывая путь для повторного заражения. В этой связи терапию можно считать незавершенной.

Предлагаемое изобретение позволяет с одной стороны стать завершающим звеном в классической комплексной терапии заболеваний пародонта и других воспалительных заболеваний полости рта, обеспечивая создание после антибактериальной терапии первичную защитную биопленку нормальной микрофлоры, а также может самостоятельно применяться для лечения заболеваний ротовой полости.

Антагонистическая активность лактобактерий обусловлена высокой колонизационной резистентностью, а также продукцией бактериоцинов, лизоцима, перекиси водорода, других веществ с антибиотической активностью. Очевидно, антагонистическая активность пробиотических препаратов проявляется только в случае их непосредственного контакта с пораженными тканями, обсемененными патогенными микроорганизмами, а применение таблетированных форм пробиотиков не оказывает выраженного влияния на микрофлору глубоких пародонтальных карманов.

В литературе имеются доказательства противовоспалительной активности бифидобактерий за счет блокады активации фактора транскрипции NF-kappaB, инициирующего экспрессию генов медиаторов воспаления (Cui H., Chen С., Wang J., Yang Y., Gun Y., Wu J., Liu Y., Dan H., Jian Y., Chen X. (2004). Effects of probiotic on intestinal mucosa of patients with ulcerative colitis. World J Gastroenterol. 10:1521-1525).

При воспалительных процессах значительно увеличивается количество анаэробных ниш в ротовой полости (а основные патогенные микроорганизмы являются анаэробами), следовательно, применение бифидо- и лактобактерий является целесообразным.

Сочетание этих видов микроорганизмов обусловлено тем, что лактобактерии обладают выраженными антиоксидантными свойствами и способны инактивировать активные формы кислорода, губительные для бифидобактерий. В свою очередь бифидобактерии способны синтезировать витамин В 12, который необходим для роста лактобактерий. В связи с этим достигается взаимная стимуляция роста обоих видов микроорганизмов в ротовой полости.

При этом сорбирование микроорганизмов позволяет достичь высокую колонизацию пораженных поверхностей. Так, научными исследованиями доказано, что колонизация бифидобактериями участка слизистой диаметром 1 мм² достигается при взаимодействии с ним колонии, состоящей не менее чем из 20 клеток. Такое количество клеток создает условия, обеспечивающие их жизнедеятельность внутри сообщества и размножение. Поэтому заселение слизистой бактериями нормофлоры значительно выше при введении их в организм человека в виде микроколоний, иммобилизованных на сорбенте (Григорьев А.В., Егорова С.М. Конструктивные особенности и механизм действия иммобилизованных пробиотиков. // Материалы международной научно-практической конференции памяти Гончаровой Г.И. «Пробиотические микроорганизмы - современное состояние вопроса и перспективы использования», Москва, 2002, с.28). Во время технологического процесса производства биомассы пробиотических бактерий для предлагаемой мази агрегирующий компонент в виде сорбента вносят на определенном этапе с целью создания максимального числа микроколоний. Они образуются путем взаимной адгезии частиц сорбента и бактериальных клеток с образованием конгломератов. Подбирают фармацевтически приемлемый сорбент с частицами размером 10-30 нм, например диоксид кремния.

В процессе изготовления мази полученная микробная масса пробиотических бактерий в конгломератах вносится в составе масляной суспензии или в лиофилизированном виде, что исключает разрушение частиц микроколоний агрегированных бактерий. Данный конгломерат обеспечивает слизистую ротовой полости необходимым количеством микроорганизмов, что ускоряет активацию роста пробиотических микроорганизмов в месте аппликации.

Большое значение для понимания патогенеза заболеваний пародонта имеют работы по изучению влияния дефицита витаминов А, Е на состояние тканей пародонта. Изменения в тканях пародонта происходят и при дефиците в организме витаминов А и В. Витамин А играет большую роль в процессе эпителизации десны; его недостаток ведет к снижению барьерной функции десны (альтерация десневого края), способствуя тем самым ее воспалению.

При воспалительных изменениях десны содержание витамина А в сыворотке крови снижается у 75% больных. При этом, чем сильнее выражены явления воспаления, тем ниже содержание витамина А.

Заболевания пародонта в эксперименте при Е-авитаминозе описаны рядом авторов. При этом усиливается свободнорадикальное пероксидное окисление липидов, образуются пародонтальные карманы, атрофируются ткани, изменяется сосудистая система пародонта. Поэтому применение витаминов в процессе лечения оправдано и необходимо. При этом масляные формы витаминов предпочтительнее. С этой целью использовано масло облепихи, обладающее противовоспалительным, ранозаживляющим, обезболивающим действием, регенеративной способностью, ускоряет эпителизацию и стимулирует рост тканей при повреждениях кожи и слизистых оболочек, оказывает антибактериальное действие, является источником витаминов А и Е и назначается при пародонтитах как витаминное средство. Кроме того, жирные масла растительного происхождения или масляные растворы витаминов и компоненты основы создают пленку, которая препятствует быстрому смыванию микробной биомассы со слизистой, обеспечивает продолжительный контакт с пораженными участками, способствует жизнедеятельности аэробных микроорганизмов.

Мазевая лекарственная форма позволяет наносить лекарственный препарат непосредственно на пораженные области пародонта. При этом достигается следующее:

- физическая и микробиологическая изоляция пораженной области;

- возможность пролонгированного действия;

- хорошая адгезия к слизистой оболочке полости рта;

- отсутствие выраженного раздражающего действия и дискомфорта для пациента;

- простота использования.

Для стоматологической мазевой лекарственной формы важной характеристикой является ее прилипающие, адгезирующие свойства к слизистой полости рта. Поэтому при использовании гидрофобных мазевых основ приходится добавлять вспомогательные вещества для увеличения адгезивности.

Характеристики места аппликации мазевой лекарственной формы (поверхность десны) определили, в свою очередь, перечень необходимых вспомогательных компонентов, действие которых в первую очередь должно было быть направлено на обеспечение адгезионных характеристик лекарственной формы. В связи с этим могут быть применены поверхностно-активные вещества (ПАВ): твин 80, лецитин, и адгезивные компоненты, обеспечивающие прилипание: поливинилпирролидон, соли альгиновой кислоты. Эти вещества взаимодействуют с десневой жидкостью на границе "десна-мазь", обеспечивают адгезию и удержание мази на слизистой поверхности десны.

Изготовление лекарственного препарата с пробиотическим компонентом, представляющим собой живые лиофилизированные бактерии, исключает содержание в лекарственной форме воды, губительной для живой биомассы в процессе хранения. Таким образом, можно использовать лишь гидрофобные мазевые основы.

Учитывая область применения, важную роль играют органолептические свойства лекарственного средства. Мазевая основа, изготовленная из углеводородных компонентов, например сплава медицинских вазелина и парафина, обладает нейтральными вкусовыми свойствами. Также стоит отметить, что характер основного лекарственного компонента - анаэробных пробиотических бифидо- и лактобактерий - требует включения в лекарственную форму веществ, обладающих антиоксидантными свойствами для защиты микробов от губительного действия на них кислорода. Поэтому в состав пробиотического средства включены жирные масла растительного происхождения, например облепиховое масло или масло шиповника, или масляные растворы витаминов, например раствор ретинола ацетата в масле, раствор токоферола ацетата в масле, которые благодаря наличию суммы токоферолов обладают выраженными антиоксидантными свойствами.

Количественное соотношение, подобранное опытным путем, составило, мас.%:

1) микробная масса бифидо- и лактобактерий (суммарно) 0,0001-10 (10⁵-10¹⁰ KOE/г), в конгломератах;

2) жирные масла растительного происхождения или

масляные растворы витаминов 0,1-15;

3) адгезивный компонент 1-10;

4) поверхностно активный компонент 0,1-5;

5) основа (вазелин 90%, парафин 10%) до 100.

Пробиотическое средство в виде мази приготавливают двумя способами.

Способ 1.

1. Для получения мазевой основы в реактор-смеситель загружают парафин (10% от планируемой массы основы), расплавляют при температуре 60-80°С, после полного расплавления парафина частями загружают вазелин (до 90%) и расплавляют при перемешивании. После полного расплавления основу охлаждают при комнатной температуре до застывания.

2. Приготовление суспензии пробиотических бактерий в облепиховом масле. Для приготовления суспензии сначала в облепиховом масле или в масле шиповника растворяют рассчитанное количество ПАВ и перемешивают. После этого в полученный раствор добавляют рассчитанные количества лиофилизированных микробных масс бифидо- и лактобактерий в конгломератах и перемешивают.

Состав суспензии составляет, мас.%:

- Облепиховое масло - до 100;

- ПАВ-1-10;

- Микробная масса пробиотических бактерий рода Bifidumbacterium - 0,0005-10, в конгломератах;

- Микробная масса пробиотических бактерий Lactobacillus - 0,0005-10, в конгломератах.

3. Для получения мази в реактор-смеситель загружают рассчитанное количество остывшей мазевой основы, нагревают до температуры 37°С и при перемешивании сначала добавляют рассчитанное количество поливинилпирролидона, тщательно перемешивают, а потом добавляют масляную суспензию пробиотических бактерий из расчета 1,0 г суспензии для получения 10,0 г мази и перемешивают.

4. После перемешивания мазь фасуют в тубы, охлаждают до комнатной температуры и хранят при температуре от 2-8°С.

Способ 2.

1. Для получения мазевой основы в реактор-смеситель загружают пальмовый жир (90% от планируемой массы основы), расплавляют при температуре 30-40°С, после полного расплавления загружают вазелин (до 10%) и расплавляют при перемешивании. После полного расплавления основу охлаждают при комнатной температуре до застывания.

2. В мешалке тщательно перемешивают рассчитанные количества соли альгиновой кислоты и микробную массу бифидо- и лактобактерий в конгломератах.

3. Для получения мази в реактор-смеситель загружают рассчитанное количество мазевой основы и нагревают до температуры 37°С, добиваются расплавления основы и при перемешивании добавляют сначала рассчитанное количество ПАВ, тщательно перемешивают, а потом добавляют рассчитанное количество масляного раствора витаминов и после перемешивания добавляют полученную смесь порошков (соли альгиновой кислоты и микроорганизмы в конгломератах).

4. После перемешивания мазь фасуют в тубы, охлаждают до комнатной температуры и хранят при температуре от 2-8°С.

Для приготовления мази используют штаммы Bifidobacterium bifidum №1 или Bifidobacterium adolescentis шт.58 и штаммы лактобактерий Lactobacillus plantarum 8P-АЗ или Lactobacillus plantarum BA-13 или Lactobacillus acidofilus шт.79, которые способны вытеснять патогенные микроорганизмы и используются при производстве различных лекарственных форм (порошок, капсулы, таблетки, свечи) препаратов, имеющих государственную регистрацию: «Бифидумбактерин форте» (ФСП 42-0134-0351-06), «Пробифор» (ФСП 42-0134-0351-05), «Флорин форте» (ФСП 42-000134-7131-05). Эти препараты в различное время прошли широкие государственные клинические испытания, где доказана их безвредность, что отражено в инструкциях по их применению. Многолетнее широкое клиническое применение данных препаратов во всех возрастных группах, включая беременных женщин и новорожденных детей, и использование их в качестве контрольных при государственных испытаниях также подтверждает безвредность и отсутствие риска для пациента.

Примеры рецептуры пробиотического средства в виде мази (мас.%).

Пример 1 (мазь приготовлена по способу 1).

1. Микробная масса бифидобактерий штамма Bifidumbacterium bifidum №1 - 0,00005 (5×10⁴ KOE/г) в конгломератах.

2. Микробная масса лактобактерий штамма Lactobacillus plantarum ВА-13 - 0,00005 (5×10⁴ KOE/г) в конгломератах.

3. Облепиховое масло - 15.

4. Поливинилпирролидон- 10.

5. Лецитин - 5.

6. Основа (вазелин 90%, парафин 10%) - до 100.

Пример 2 (мазь приготовлена по способу 2).

1. Микробная масса бифидобактерий штамма Bifidumbacterium adolescentis шт.58 - 5 (5×10⁹ KOE/г) в конгломератах.

2. Микробная масса лактобактерий штамма Lactobacillus plantarum 8Р-А3-5 (5×10⁹ KOE/г) в конгломератах.

3. Раствор токоферола ацетата в масле и

раствор ретинола ацетата в масле (суммарно) - 0,1.

4. Соли альгиновой кислоты - 1.

5. Твин 80 - 0,1.

6. Основа (вазелин 10%, пальмовый жир 90%) - 88,8.

Пример 3 (мазь приготовлена по способу 2).

1. Микробная масса бифидобактерий штамма Bifidumbacterium bifidum №1 - 0,005

(5×10⁶ КОЕ/г) в конгломератах.

2. Микробная масса лактобактерий штамма Lactobacillus acidofilus шт.79 - 0,005 (5×10⁶ КОЕ/г) в конгломератах.

3. Масло шиповника - 10.

4. Поливинилпирролидон - 10.

5. Твин 80 - 0,3.

6. Основа (вазелин 10%, пальмовый жир 90%) - до 100.

При определении параметров качества полученной мази используется дифференцированный анализ титра бифидо- и лактобактерий.

Пробиотическое средство в виде мази хранят при температуре 2-10°С, срок годности 1 год.

Мазь применяют в течение 14 дней, нанося на слизистую оболочку полости рта, пародонта, в количестве 0,2-0,6 грамма 2 раза в день, после чистки зубов и полоскания водой. Сразу после полоскания необходимо осушить ротовую полость промоканием сухим ватным тампоном. При нанесении следует добиваться заполнения мазью зубодесневых стыков. После нанесения препарата требуется сглатывать выделяющуюся слюну в течение 5-7 минут, уменьшая ее контакт с нанесенным препаратом. После окончания процедуры препарат не смывают, а оставляют нанесенным до растворения. Эффективность предлагаемой мази иллюстрируется примерами 4-7.

Пример 4. Л-ва, 55 лет, обратилась с жалобами на подвижность зуба. Данные внешнего осмотра выявили, что слизистая бледно-розовая, в области 16, 17 зубов гиперемия, отечность, отделения из пародонтального кармана. Был поставлен диагноз хронический генерализованный пародонтит средней степени тяжести в стадии обострения. Было проведено удаление зубных отложений и назначена предлагаемая мазь (по примеру 1) для ежедневного нанесения на пораженные области пародонта в течение 14 дней. На повторном приеме наблюдалось заметное улучшение состояния, пациентка отметила, что гиперемия в области 16,17 зубов прошла через 5 дней, а отделение гноя прекратилось через 10 дней после начала приема мази.

Пример 5. Г-ва, 43 года, был удален зуб, после процедуры осталось болезненное ощущение в лунке. Причем с течением времени боль нарастала, появились признаки воспаления. На пятые сутки пациентке был поставлен диагноз альвеолит. Было проведено промывание лунки стерильным раствором и однократная закладка в лунку предлагаемой мази (по примеру 2). Через двое суток боль стихла, слизистая приобрела нормальное бледно-розовое окрашивание, стало возможно проведение протезирования.

Пример 6. Р-ов, 55 лет, обратился с жалобами на кровоточивость десен. Данные внешнего осмотра показали, что слизистая бледно-розовая, нормально увлажненная. В отдельных участках наблюдается гиперемия и отек тканей пародонта. Был поставлен диагноз хронический генерализованный пародонтит средней степени. Было проведено удаление зубных отложений и назначена предлагаемая мазь (по примеру 3) для ежедневного нанесения на пораженные области пародонта в течение 14 дней. На повторном приеме наблюдалось заметное улучшение состояния, пациент отметил, что гиперемия и отек в болезненной области прошли примерно через 5 дней.

Пример 7. Б-ин, 11 лет, обратился с жалобами на болезненные язвочки на слизистой оболочке рта, недомогание. Осмотр показал наличие афт с беловато-серым налетом на слизистой рта, небе. Лимфатические узлы увеличены, болезненны. Было предложено принимать поливитамины и наносить мазь на пораженные участки слизистой в течение 7 дней, два раза в день. На повторном осмотре, после 4 дней лечения, наблюдалось значительное улучшение состояния, нормализация слизистой полости рта.

В процессе применения пробиотического средства в виде мази у пациентов не возникало жалоб на дискомфорт, мазь была удобна в применении. Кроме того, отсутствовали аллергические реакции и побочные эффекты.

Предлагаемая мазь может применяться в стоматологической практике для лечения заболеваний пародонта и дисбактериозов ротовой полости.

Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии, и касается средств местного применения для лечения стоматологических заболеваний. Изобретение представляет собой пробиотическое средство в виде мази, содержащее бактерии рода Bifidobacterium и Lactobacillus, которые образуют конгломерат с фармацевтически приемлемым сорбентом, адгезивный компонент, поверхностно-активное вещество, а также жирные масла растительного происхождения или масляные растворы витаминов. Изобретение позволяет предотвратить развитие патогенной микрофлоры в ротовой полости, купировать воспалительные процессы, оказывая при этом выраженное лечебное действие, исключая побочные эффекты, а также повышает эффективность лечения воспалительных стоматологических заболеваний и выполняется в простой и удобной для применения лекарственной форме. 6 з.п. ф-лы.

1. Пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний, содержащее бифидо- и лактобактерии, отличающееся тем, что выполнено в виде мази и содержит микробную массу бактерий рода Bifidobacterium и рода Lactobacillus, которые образуют конгломерат с фармацевтически приемлемым сорбентом, а также адгезивный компонент, поверхностно-активное вещество, жирные масла растительного происхождения или масляные растворы витаминов при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Микробная масса бактерий рода Bifidobacterium   и рода Lactobacillus, в конгломератах 0,0001-10 (10⁵-10¹⁰ KOE/г) Адгезивный компонент 1-10 Поверхностно-активное вещество 0,1-5,0 Жирные масла растительного происхождения или   масляные растворы витаминов 0,1-15 Мазевая основа До 100

2. Пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний по п.1, отличающееся тем, что микробная масса бактерий представляет собой штаммы микроорганизмов Bifidobacterium bifidum №1 или Bifidobacterium adolescentis шт.58 и Lactobacillus plantarum 8P-A3 или Lactobacillus plantarum BA-13.

3. Пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний по п.1, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого сорбента содержит диоксид кремния.

4. Пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний по п.1, отличающееся тем, что в качестве адгезивного компонента содержит поливинилпироллидон низкомолекулярный или соли альгиновой кислоты.

5. Пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний по п.1, отличающееся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества содержит твин 80 или лецитин.

6. Пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний по п.1, отличающееся тем, что в качестве жирного масла растительного происхождения содержит облепиховое масло.

7. Пробиотическое средство для лечения стоматологических заболеваний по п.1, отличающееся тем, что мазевая основа представляет собой сплав вазелина и парафина.