ГЕЛЬ ДИМЕКСИДА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2025 года по МПК A61K9/06 A61K31/10 A61K47/32 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано при производстве мягких лекарственных форм-гелей, применяемых наружно для противовоспалительного и анальгезирующего действия при лечении моноартритов, полиартритов, артрозов, ревматоидных артритов, спондилитов анкилозирующих (болезнь Бехтерева), деформирующих остеоартрозов и т.д. В основе многих из этих заболеваний лежит нарушение обмена веществ и воспалительный процесс в суставах, сопровождающийся разрушением суставного хряща, нарушением конгруэнтности суставных поверхностей и болевым синдромом. При лечении этих заболеваний оказался эффективным наружно применяемый раствор димексида (диметилсульфоксида, ДМСО). Вместе с тем, применение раствора димексида неудобно ввиду необходимости использования его в виде аппликаций, что привело к созданию мягкой формы димексида в виде геля. Гель димексида может быть выполнен на основе ряда гелеобразующих компонентов, включающих также вспомогательные средства, необходимые для его стабилизации.

Известен препарат для лечения заболеваний суставов, в состав которого входят травы, местный анестетик анилокаин, гелеобразующее вещество и диметилсульфоксид. Полученный состав обладает целенаправленным обезболивающим и Р-витаминным действием (см. патент RU 2638798, приоритет от 07.03.2017). Однако это многокомпонентное средство, ввиду наличия большого количества растительного сырья, может оказывать аллергизирующее действие на пациентов.

Из патента США US 4342784 известен лечебный состав на основе диметилсульфоксида и карбомера. Причем количество диметилсульфоксида согласно патенту достигает 90%. В цитируемом патенте отсутствуют примеры применения предлагаемого состава у пациентов с патологией опорно-двигательного аппарата. Предлагаемая концентрация диметилсульфоксида делает практически невозможным применение этой прописи для лечебного препарата ввиду появления у пациентов кожных реакций.

Из патента RU 2102980, приоритет от 14.12.1995, известен препарат диметилсульфоксида на основе крахмала, желатина или винилпирролидона, что делает его уязвимым для микробного обсеменения.

В патенте RU 2185150, приоритет от 22.12.1999, описана мазь-раствор, содержащая 1-50% димексида. Недостатками этого средства являются недостаточная стабильность лекарственной формы, особенно при отрицательной температуре (гель ПЭО 1500 редкосшитый необратимо изменяет структуру при замораживании), что создает сложности при транспортировке препарата в зимнее время, а также способствует микробной обсемененности препарата.

В патенте RU 2408366, приоритет от 12.08.2008, содержится пропись анальгезирующего и противовоспалительного средства, содержащего димексид (диметилсульфоксид) 25,0 г и вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (нипагин) 0,050 г, пропилпарагидроксибензоат (нипазол) 0,013 г, кармеллоза натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза) 2,0 г, вода, очищенная до 100,0. Однако входящая в состав средства натрий карбоксиметилцеллюлоза в последнее время имеет ряд ограничений по своему применению. Второе название натрий карбоксиметилцеллюлозы - пищевая добавка Е 466, которая отнесена к 3 классу пищевых добавок, как умеренно опасным средствам. К числу недостатков натрий карбоксиметилцеллюлозы относится вредное воздействие на ЖКТ и мутагенность.

Лекарственное средство по Патенту RU 2408366 является прототипом заявляемого изобретения.

Как указывалось выше, недостатком известного средства является наличие в нем натрий карбоксиметилцеллюлозы, которая, по мнению некоторых исследователей, может придавать средству мутагенные свойства. Кроме того, средство по прототипу имеет тенденции к расслаиванию и характеризуется недостаточно высокой степенью высвобождения из гелевой основы.

Техническим результатом заявленного средства является исключение из состава лекарственного препарата натрий карбоксиметлцеллюлозы, обеспечение большей устойчивости геля, большей биодоступности за счет более быстрого высвобождения димексида из геля, наличие у заявленного средства высокой противовоспалительной активности.

Этот технический результат достигается тем, что в известном геле димексида, обладающем противовоспалительным действием, содержащем диметилсульфоксид, гелеобразующий агент, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и воду, в качестве гелеобразующего агента содержится карбомер «Synthalen LP», а также дополнительно гель включает гидроксид натрия, при следующем содержании ингредиентов, мас. %:

Диметилсульфоксид 25,0 Карбомер «Synthalen LP» 0,600 Метилпарагидроксибензоат 0,050 Пропилпарагидроксибензоат 0,013 Гидроксид натрия 0,120 Вода очищенная До 100,0

Входящий в состав предлагаемого препарата карбомер «Synthalen LP» представляет собой карбомерный гомополимер марки USP типа А, не содержащий бензола. Он используется в качестве загустителя, модификатора реологических свойств, стабилизатора эмульсии и суспендирующего агента. Он может загущать композиции с высокой ионной силой. Средство практически не содержит растворителей - значительно ниже предела (600 частей на миллион для растворителей класса 2, рекомендованного Международной конференцией по гармонизации (ICH)).

Особенностью заявляемого препарата является то, что карбомер «Synthalen LP» («Синтален-LР») способен обеспечивать отличные загущающие свойства, высокую суспендирующую способность при указываемой дозировке. Применяемый карбомер обеспечивает производство прозрачного геля, обладающего свойством быстро или короткотекучести, что исключает его стекание с кожи. Наиболее перспективными свойствами этого вещества являются также оптимальная вязкость, высокая суспендирующая, загущающая и стабилизирующая способность, а также высокая прозрачность.

Карбомер «Синтален-LР» широко используется в косметологии (https://www.ulprospector.com/en/na/PersonalCare/Detail/1584/213676/Synthalen-LP).

Снижение концентрации ДМСО ниже 25% ведет к снижению его фармактивности, а повышение выше 25% может вызывать эритематозные кожные реакции. Предлагаемые соотношения консервантов (метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат) в композиции обеспечивают сохранность биологической активности и отсутствие контаминации лекарственного препарата гнилостными бактериями и грибами при хранении. При уменьшении количества какого-либо из компонентов создается возможность для роста патогенной микрофлоры, при увеличении - не исключено возникновение аллергических реакций при использовании состава.

Способ приготовления заявляемого средства

Приготовление раствора карбомера Синтален-LР

Приготовление осуществляют в Смесителе-гомогенизаторе, в который подают воду, требуемое количество карбомера Синтален-LР и гомогенизируют, преимущественно со скоростью вращения гомогенизатора 2600 ± 200 об/мин в течение 5 минут.

Приготовление раствора компонентов

Отвешенное количество ДМСО - помещают в емкость для смешивания, устанавливают скорость вращения мешалки 2000 ± 200 об/мин, в этот же смеситель переносят навеску метилпарагидроксибензоата (нипагина) и навеску пропилпарагидроксибензоата (нипазола). Перемешивают в течение 3 ± 1 мин.

Приготовление раствора натрия гидроксида 5,0%

В емкость из нержавеющей стали наливают воду, очищенную, в расчетном количестве, достаточном для получения 5% раствора натрия гидроксида, включают перемешивание, увеличивают обороты до образования «воронки», аккуратно добавляют рассчитанную навеску натрия гидроксида, продолжают перемешивание до полного растворения гидроксида. Контроль растворения натрия гидроксида проводят визуально.

Смешивание компонентов геля димексида

В смесителе-гомогенизаторе устанавливают скорость вращения мешалки 30 ± 3 об/мин и помещают туда раствор диметилсульфоксида, раствор карбомера и тонкой струйкой добавляют приготовленный раствор натрия гидроксида. Перемешивают 10 ± 5 мин. Отбирают пробу раствора для проведения контроля продукции по показателю «рН». При достижении требуемого значения «рН» в смеситель-гомогенизатор добавляют оставшееся количество воды очищенной - расчетное количество до требуемого объема, перемешивают 10±5 мин, устанавливают скорость вращения мешалки смесителя-гомогенизатора 15 ± 3 об/мин; перемешивают 45 ± 15 минут для удаления пузырьков.

Вышеописанным способом был приготовлен состав согласно формуле изобретения, г:

Диметилсульфоксид 25,0 Карбомер «Synthalen LP» 0,600 Метилпарагидроксибензоат 0,050 Пропилпарагидроксибензоат 0,013 Гидроксид натрия 0,120 Вода очищенная До 100,0

Приготовленный состав был исследован на термостабильность: приготовленный состав геля и гель по прототипу каждый были помещены в 3 пробирки по 10 мл. Пробирки размещали в термостате при температуре 60°C и выдерживали в течение 1 часа.

Через 1 час пробирки извлекали и их содержимое рассматривали в проходящем свете на темном фоне. После термостатирования образцы приготовленного средства оставались прозрачными, без признаков выпадения осадка или расслоения. Средство по прототипу имело признаки коалесценции и коагуляции. Это свидетельствует о более высокой коллоидной устойчивости приготовленного геля.

Приготовленный состав был исследован на биодоступность, которая представляет собой способность лекарственных соединений высвобождаться из гелевой основы. Эту характеристику можно оценить по результатам диффузии лекарственных средств из основы через полупроницаемые мембраны. Для изучения высвобождения препаратов через полупроницаемую мембрану использовали устройство, состоящее из диализной трубки, на конце которой неподвижно фиксировали целлюлозную пленку. Каждый препарат: гель димексида по прототипу и заявляемый препарат гель димексида в количестве 10 мл заливали в отдельные диализные трубки. Каждую диализную трубку помещали в стеклянный сосуд с диализной средой, представляющей собой раствор натрия хлорида 0,9%, погружая диализные трубки на глубину не более 2 мм. Диализ проводили в условиях термостата при температуре (37+1)°C. Пробы диализата отбирали через 15, 45, 90, 180 и 240 минут с момента начала эксперимента. Определяли концентрацию димексида в диализатах спектрофотометрическим методом в УФ области при длине волны 275 нм. Для расчета концентрации с помощью компьютерной программы строили калибровочные графики, используя данные исходной концентрации серии растворов препаратов и их оптическую плотность. Зная исходную концентрацию серии стандартных растворов для каждого лекарственного вещества и концентрацию препарата, оставшегося в диализной трубке, определенную спектрофотометрическим методом, рассчитывали процент выхода лекарственных препаратов через 15, 45, 90, 180 и 240 минут с момента начала эксперимента. Наши исследования показали, что наибольшее количество диметилсульфоксида в диализате было через 4 часа и оно составляло для препарата прототипа 10%, а для предлагаемого препарата 13% от исходного количества каждого из них, т.е. 250 мг и 325 мг соответственно. Этот результат свидетельствует о большей биодоступности заявляемого средства.

Приготовленный состав был также исследован на противовоспалительную активность. Для изучения противовоспалительной активности заявляемого средства моделировали каолиновый отек лапок крыс введением под апоневроз задней лапки 0,1 мл 10% суспензии каолина. Исследование проводили на белых беспородных крысах весом 170,0 ± 25,0 г, содержащихся стационарных условиях при естественном режиме на стандартном рационе. Было сформировано 3 группы крыс. Каждая группа состояла из 7 животных. Каждому животному для моделирования отека вводили коалин под апоневроз лапок. Испытуемые средства применяли путем смазывания лапок за 30 минут до введения каолина. 1 группа животных - контрольная, не получающая лечения. Этим животным в качестве лечебного препарата лапки смазывали дистиллированной водой. 2 группа животных получала состав, который был идентичен средству по прототипу, животным 3 группы смазывали лапки заявленным средством. В качестве показателя противовоспалительной активности использовали величину отека. Для этого производили замеры объема лапки до введения каолина и через 6, 12, 18 24 и 48 часов после введения.

О противовоспалительной активности препаратов судили по разности объема лапок животных до и после введения каолина.

Результаты эксперимента представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Изменение величины отека после введения испытуемых средств в % по отношению к исходному уровню

Препарат Через 6 ч Через 12 ч Через 18 ч Через 24 ч Через 48 ч Вода 109,89±5,62 101,62±6,43 95,12±5,36 88,95±6,84 66,3±8.33 Средство по прототипу 98,33±10,48 65,82±9,89 60,42±5,66 43,58±8.24 25.0±7.56 Заявленное средство 68,58±11,66 58,45±9,76 45,82±11,23 34,21±9,34 18,0±7,67

Результаты наглядно демонстрируют высокую противовоспалительную активность заявленного средства. Динамика уменьшения отека значительно больше выражена в 3 группе крыс, получавших заявленное средство.

Объем отека при использовании заявленного средства в каждом из измерений был значительно меньшим, чем в контрольной группе. Его изменения были сопоставимы с уменьшением отека при введении средства по прототипу, что свидетельствует о высокой фармактивности исследуемого препарата.

Представленные материалы наглядно продемонстрировали более высокую биодоступность заявляемого средства за счет более быстрого освобождения димексида из геля, большую стабильность заявляемого средства, а также его высокую противовоспалительную активность.

Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано при производстве гелей, применяемых наружно для противовоспалительного и анальгезирующего действия. Техническим результатом заявленного средства является обеспечение большей устойчивости геля, большей биодоступности за счет более быстрого высвобождения диметилсульфоксида из геля, а также наличие у заявленного средства высокой противовоспалительной активности. Этот технический результат достигается гелем димексида, обладающим противовоспалительным действием, содержащим диметилсульфоксид, гелеобразующий агент, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и воду, в качестве гелеобразующего агента содержится карбомер «Synthalen LP», гидроксид натрия при определенном содержании. 1 табл.

Гель димексида, обладающий противовоспалительным действием, содержащий диметилсульфоксид, гелеобразующий агент, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и воду, отличающийся тем, что в качестве гелеобразующего агента гель содержит карбомер «Synthalen LP», дополнительно гель включает гидроксид натрия, при следующем содержании ингредиентов, мас. %:

Диметилсульфоксид 25,0 Карбомер «Synthalen LP» 0,600 Метилпарагидроксибензоат 0,050 Пропилпарагидроксибензоат 0,013 Гидроксид натрия 0,120 Вода очищенная До 100,0