СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/737 A61K31/10 A61K9/06 A61P19/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для производства препарата, применяемого при болезнях суставов, позвоночника, ушибах. По данным Всемирной организации здравоохранения более 50% населения старше 50 лет страдает патологией суставов и позвоночника. Основные изменения обменных процессов при дегенеративных заболеваниях суставов связаны с нарушением метаболизма хряща и его обеднением основным полисахаридом животной ткани - хондроитин сульфатом. Вследствие этого хрящ утрачивает свои механические свойства: эластичность, прочность, резистентность, сокращается в объеме и деградирует. В связи с этим важной является проблема поиска новых надежных и в то же время безопасных средств хондропротективного действия. Известно средство для лечения болезней суставов, обладающее противовоспалительным и обезболивающим действием, содержащее мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат; диметилсульфоксид и в качестве носителя мазевую основу [1].

Недостатком известного состава является то, что используются мазевые основы, включающие ланолин, вазелин или полиэтиленоксид с глицерином. Данные основы не способствуют глубокому проникновению активных веществ в ткани, их действие остается поверхностным; не обладают хорошим впитыванием, оставляют жирную пленку на поверхности кожи, что нарушает ее естественное дыхание, пачкают одежду. При длительном контакте кожи с вазелином может развиваться вазелинодерма - изменение кожи лихеноидного характера с образованием бородавочных выростов (vaselinoderma verrucosum).

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - получение фармацевтического состава, исключающего указанные недостатки, проявляющего хондропротективные свойства, сохраняющего стабильность на протяжении не менее двух лет.

Поставленная задача решается тем, что в состав средства для лечения болезней суставов, содержащее мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат; диметилсульфоксид и носитель, в соответствии с предлагаемым решением дополнительно вводят консервант, антиоксидант и не обязательно ароматизатор, а в качестве носителя используют гелевую основу при следующих соотношениях, мас.%:

Хондроитинсульфат 1-7

Диметилсульфоксид 8-15

Консервант 0,12-0,27

Антиоксидант 0,025-0,06

Ароматизатор 0-1,5

Гелевая основа До 100%

Результатом, получаемым при реализации предлагаемого изобретения, является создание фармацевтической композиции в виде геля, проявляющей ряд свойств, а именно стабильность в ходе хранения, при высокоэффективной пенетрации активных веществ через кожный барьер и соответственно высоким терапевтическим эффектом нового состава.

Предлагаемое соотношение действующих, вспомогательных веществ и основы является оптимальным в качественном и количественном отношении, найдено экспериментально, является оригинальным, не известным из уровня техники.

Предлагаемый состав представляет собой гель, который обеспечивает проникновение активных веществ в глубокие слои кожи к хрящевым тканям суставов; не загрязняет кожу жиром; хорошо пропускает секрет, тепло и воду, не затрудняет естественного дыхания кожи; легко смывается водой, не загрязняет одежды; хорошо переносится при себорейных дерматитах.

Препарат относится к хондропротективным средствам и показан при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника: остеоартритах, болезни Бехтерева, остеохондрозах, гематомах, ушибах, растяжениях.

Отличительными признаками предлагаемого состава являются: дополнительное введение консерванта, антиоксиданта, не обязательно ароматизатора и использование в качестве носителя гелевой основы. Хондроитинсульфат - высокомолекулярный мукополисахарид, который получают из хрящевой ткани крупнорогатого скота. Данное активное вещество замедляет резорбцию костной ткани и снижает потерю кальция (Са), улучшает фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани, ускоряет процессы восстановления костной ткани, тормозит процессы дегенерации хрящевой ткани. Препятствует коллапсу соединительной ткани; ингибирует ферменты, вызывающие поражение хрящевой ткани, стимулирует синтез глюкозаминогликанов, способствует регенерации суставной сумки и хрящевых поверхностей суставов, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости. Уменьшает болезненность и увеличивает подвижность пораженных суставов. Может использоваться хондроитинсульфат с техническими характеристиками, описанными, например, в ФС №42-3741-99. Диметилсульфоксид (ДМСО), входящий в состав предлагаемого изобретения, оказывает противовоспалительное, анальгетическое и фибринолитическое действие. Кроме того, известно, что диметилсульфоксид способен проникать через все биологические барьеры, усиливает проникновение через них других химических и лекарственных веществ, в данном случае хондроитинсульфата. Используется диметилсульфоксид, например, по ФС 42-2980-98.

Консерванты, используемые в предлагаемом составе, могут быть представлены следующими компонентами: смесь нипагина и нипазола; катон CG; или имидомочевина (например, Гермаль 115).

Введение консерванта в состав композиции обеспечивает стабильность препарата в отношении антимикробного действия.

Нипагин подавляет рост плесневых грибов; нипазол - дрожжевых. Указанные консерванты используются, например, по ФС №№42-1460-89; 42-2079-91.

Катон CG - предотвращает рост бактерий, грибков и дрожжей при малых концентрациях; не придает цвета и запаха композиции. Широко применяется в качестве консерванта для косметики.

Имидомочевина - широко используется в качестве антимикробного консерванта для косметики и в фармпромышленности, высокоэффективна против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибков и плесени.

(Фармакопея США 24 издания, NF19).

В качестве антиоксиданта в предлагаемой композиции используется натрий сернистокислый пиро или натрия метабисульфит. Известен применением в качестве антиоксиданта в лекарственных средствах для парэнтерального и местного применения.

Состав геля может содержать ароматизатор в количестве до 1,5%, например "Апельсин 585"; или "Дыня 1003"; или "Абрикос 583"; или “Барбарис 502” по ТУ 9154-011-00333204-98; или аналогичные, разрешенные к применению.

В качестве носителя в предлагаемой композиции используется гелевая основа, состав которой может быть представлен загустителем, растворителем и пластификатором; или загустителем и растворителем.

В качестве загустителя могут быть использованы сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, описанные, в Британской фармакопее 1980 г., 1981 г. Например “Карбопол 980” и “Ультрез 10”.

Загустители широко используются в косметическом производстве в качестве загущающего, эмульгирующего и диспергирующего компонента.

В качестве растворителя используют смесь изопропилового, этилового спиртов и воды; или смесь изопропилового спирта и воды; или смесь этилового спирта и воды; или воду.

В качестве пластификатора, в предлагаемой композиции, используется 1,2-пропиленгликоль, обладающий хорошей проникающей способностью, что обеспечивает высокую биодоступность активных веществ в поврежденные ткани, кроме того, обладающий хорошей адгезионной способностью и смачиваемостью, в результате чего препарат не образует поверхностной пленки, которая препятствует нормальному газообомену.

Предлагаемый набор компонентов носителя обеспечивают стабильность лекарственной формы, оптимальную текучесть.

Предлагаемую композицию производят следующим образом:

В воде растворяют антиоксидант, затем добавляют хондроитинсульфат, загуститель, полученную смесь диспергируют. Отдельно, растворяют консерванты с пропиленгликолем или без него, полученный раствор добавляют к дисперсии загустителя, туда же добавляют спирты, ДМСО и ароматизатор, перемешивают, оставляют на сутки для набухания и растворения загустителя. При концентрации хондроитинсульфата в составе менее 1% препарат фармакологически неэффективен, концентрация более 7% технологически нецелесообразна.

Концентрация ДМСО (от 8 до 15%) обусловлена фармакологической эффективностью и технологической целесообразностью.

Предлагаемые соотношения консервантов в композиции обеспечивают сохранность биологической активности и отсутствие контаминации лекарственного препарата гнилостными бактериями и грибами при хранении, а также поддержание уровня рН.

При уменьшении количества какого-либо из компонентов создается возможность для роста патогенной микрофлоры, при увеличении - не исключено возникновение аллергических реакций при использовании состава.

Антиоксидант проявляет свое действие с концентрации 0,025%, его содержание в композиции свыше 0,06 фармакологически нецелесообразно.

Примеры составов предлагаемой фармацевтической композиции:

I. Мас.%

Хондроитинсульфат 5,0

ДМСО 10,0

Нипагин 0,12

Нипазол пиро 0,05

Ароматизатор 0,5

Пропиленгликол 5,0

Карбопол 3,5

Изопропиловый спирт 5,0

Этиловый спирт 20,0

Вода очищенная До 100

Данное соотношение компонентов, установленное экспериментальным путем, является предпочтительным для решения поставленной задачи.

II Мас.%

Хондроитинсульфат 5,0

ДМСО 10,0

Нипагин 0,12

Нипазол 0,03

Натрий сернистокислый пиро 0,05

Ароматизатор 0,5

Карбопол спирт 5,0

Этиловый спирт 20,0

Вода очищенная До 100

III Мас.%

Хондроитинсульфат 7,0

ДМСО 8,0

Имидомочевина 0,2

Натрий сернистокислый пиро 0,05

Пропиленгликоль 5,0

Карбопол 4,0

Изопропиловый спирт 20,0

Вода очищенная До 100

IV Мас.%

Хондроитинсульфат 1,0

ДМСО 15,0

Катон СG 0,1

Натрий сернистокислый пиро 0,05

Ароматизатор 1,5

Пропиленгликоль 5,0

Ультрез 10 3,5

Этиловый спирт 25,0

Вода очищенная До 100

Примеры II и III, с указанными соотношениями ингредиентов обеспечивают получение фармакологической композиции, соответствующей требованиям ГФ XI (по внешнему виду, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильной при хранении. Предлагаемая в качестве изобретения композиция является эффективным лекарственным препаратом хондропротективного и противовоспалительного действия, предназначенная для лечения дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, обладающая свойствами стимулятора регенерации тканей. Доклиническое изучение действия геля с хондроитинсульфатом проводилось на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии.

Специфическое фармакологическое действие препарата изучено при определении регенеративного, противовоспалительного и анальгетического действия препарата в соответствии с “Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ” (2000 г.).

Оценка противовоспалительного эффекта проводилась на модели острого воспаления лапы у крыс через 3 часа после индукции воспаления формалином. Критерием эффективности по данному тесту считали достоверное уменьшение отека лапы не меньше, чем на 30% по сравнению с контролем. Изучение специфического противовоспалительного воспаления включало дополнительное исследование хронического пролиферативного воспаления “фетровая гранулема” у крыс. Пролиферативную реакцию оценивали по разнице между высушенной гранулемой и исходной массой фетрового диска. Экссудативную реакцию оценивали по разнице между массой сырой и высушенной гранулемы. Проведенные исследования показали, что препарат обладает достаточно выраженным противовоспалительным эффектом (достоверное уменьшение отека лапы более чем на 30% по сравнению с контролем) при создании острого воспаления. Критерий эффективности противовоспалительного действия составил 75%. Эффективность противовоспалительного действия при хроническом воспалении составила в среднем 26,5%.

Результаты данного исследования представлены в таблицах 1 и 2.

Регенеративное и противовоспалительное действие изучали при моделировании адъювантного артрита у крыс. Хроническое иммунное воспаление вызывали субплантарным введением в правую заднюю лапу крысы 0,1 мл адъюванта Фрейнда (взвесь БЦЖ 2,5 мг/мл в вазелиновом масле). Воспалительная реакция оценивалась в динамике каждые 2 дня. Проведенные исследования показали, что предлагаемый в качестве изобретения состав влияет на развитие хронического иммунного воспаления у крыс. Эффективность противовоспалительного действия накожного применения геля в течение 12 дней на 25-й день моделирования артрита составляет 65%. Микроскопический анализ жизненно важных органов - сердца, легких, печени, почек, селезенки, не выявил патологических нарушений их структуры в контрольной (без лечения) и опытной (с лечением) сериях эксперимента.

Для изучения регенеративных свойств препарата проведено патоморфологическое исследование голеностопных суставов задних лап крыс с хроническим иммунным воспалением (адъювантный артрит) в контрольной группе (без лечения) и после лечения гелем в течение 12 дней.

Исследование показало, что применение предлагаемого геля с хондроитинсульфатом в течение 12 дней приводило к снижению выраженности реактивного воспаления в области голеностопного сустава и появлению признаков регенераторной активности в суставных хрящах. Это выражалось в появлении участков с увеличением толщины основного слоя хряща и изменении состояния ядер хондроцитов: клетки, активно синтезирующие коллаген и протеогликаны, имели крупное округлое или овальное ядро с ровными краями, были богаты хроматином, содержали ядрышко.

Анальгетическое действие исследовали при моделировании химического болевого раздражения (корчи, вызванные уксусной кислотой у мышей). Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Критерий эффективности - снижение болевой реакции не меньше, чем на 50%.

Проведенные исследования выявили значительное снижение количества корчей после применения предлагаемого состава (данные приведены в табл.3). Их уменьшение более чем на 50% свидетельствует о наличии анальгетических свойств у препарата.

Критерий эффективности анальгетического действия составил 84%.

При изучении общетоксического действия предлагаемого препарата установлено, что среднесмертельная доза при внутрижелудочном способе введения геля составляет больше 10 г/кг, что позволяет отнести препарат к 4 классу малоопасных соединений (ГОСТ 12.1.007-76).

Многократное внутрижелудочное введение геля в подострых дозах (1 г/кг) не приводит к возникновению патологических изменений во внутренних органах; не вызывает изменений в показателях высшей нервной деятельности; сердечно-сосудистой системы. Изучение биохимических показателей сыворотки крови не выявило изменений со стороны функционирования сердца, печени, почек. Дополнительно функциональное состояние почек оценивалось по рН; содержанию мочевины в моче. Проведенные исследования показали, что в течение всего эксперимента не было выявлено изменений в содержании мочевины; рН. Результаты гематологического анализа крови выявили, что внутрижелудочное введение предлагаемого препарата не вызывает достоверных изменений показателей по сравнению с контрольной серией на протяжении всего периода наблюдения. Результаты измерения осмотической резистентности эритроцитов показывают, что препарат не проявляет мембранотропного действия. Таким образом, было установлено, что гель с хондроитинсульфатом не обладает кумулятивными свойствами по летальному исходу, не способен оказывать общетоксическое действие. Предлагаемый в качестве изобретения состав является эффективным лекарственным препаратом хондропротективного действия, предназначенный для лечения регенеративных заболеваний суставов и позвоночника, обладает выраженным специфическим противовоспалительным, анальгезирующим, регенеративным действием, не оказывает общетоксического действия и может применяться в лечебной практике.

Источник информации

1. Прототип. Патент РФ №2021811 “Средство для лечения болезней суставов, обладающее противовоспалительным и обезболивающим действием”.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства для лечения болезней суставов. Изобретение заключается в том, что средство содержит хондроитинсульфат, диметилсульфоксид, смесь консервантов, антиоксидант, в качестве носителя используется гелевая основа. Изобретение обеспечивает проникновение активных веществ в глубокие слои кожи к хрящевым тканям суставов; не загрязняет кожу жиром; хорошо пропускает секрет, тепло и воду; не затрудняет естественного дыхания кожи, обеспечивает стабильность. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Средство для лечения болезней суставов, содержащее мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат, диметилсульфоксид и носитель, отличающееся тем, что дополнительно оно содержит консервант, антиоксидант и необязательно ароматизатор, а в качестве носителя гелевую основу при следующих соотношениях мас.%:

Хондроитинсульфат 1 - 7

Диметилсульфоксид 8 - 15

Консервант 0,12 - 0,27

Антиоксидант 0,025 - 0,06

Ароматизатор 0 - 1,5

Гелевая основа До 100