ГЕЛЬ ДИМЕКСИДА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/10 A61K47/26 A61K9/10 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к композициям лекарственных средств на основе димексида для наружного применения, обладающих противовоспалительным действием при комплексной терапии для снятия болевого синдрома при ревматоидном артрите, деформирующем остеоартрозе, артропатии, радикулите, невралгии тройничного нерва, для лечения ушибов, растяжения связок, травматических инфильтратов, при терапии узловатой эритемы и т.п. заболеваниях.

Димексид (диметилсульфоксид, ДМСО) является препаратом, широко применяемым в современной медицинской практике для лечения ревматических заболеваний. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что ДМСО тормозит воспалительные процессы различного происхождения и в этом плане сближается по действию с нестероидными противовоспалительными препаратами. ДМСО малотоксичен. Для белых мышей LD₅₀ колеблется от 16,5 до 24 г/кг, для крыс - от 19,7 до 28,3 г/кг. В крови и тканях ДМСО лабильно связывается с белками, частично восстанавливается до диметилсульфида, окисляется до диметилсульфона и сульфатов. Он быстро выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом и мочой.

При местном применении ДМСО проникает в суставную полость и проводит туда другие лекарственные препараты. Отсутствие кумуляции, низкая токсичность и широкий фармакологический спектр действия обусловливают перспективность применения ДМСО в клинической медицине.

В настоящее время ДМСО широко применяется в качестве пенетратора во многих препаратах для наружного применения, таких как "капсикам", "хондроксид", "триакорт" и др. Содержание ДМСО в них составляет, как правило, 5-15% (RU 2185150).

Известны препараты, в которых ДМСО под названием «димексид» выступает в качестве активного начала, обладающего противовоспалительным действием.

Димексид разрешен к медицинскому применению в 1971 г. для лечения ушибов, растяжения связок, отеков различной этиологии, ожогов, флегмон, кровоизлияний в суставах, острых и хронических тромбофлебитов, рожистых воспалений, экзем, диффузной стрептодермии и других заболеваний (Регистр лекарственных средств России. - М.: Инфармхим, 1993. - С.377).

Димексид применяется в основном в виде 10-70% раствора, используемого в качестве аппликаций ежедневно в течение 20-30 мин в течение 10-15 дней (М.Д.Машковский, Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т.1, с.202). Однако раствор имеет сильный неприятный запах, поэтому его использование не обеспечивает должной комфортности применения, что вызывает необходимость замены на более рациональную и аналогичную по действию лекарственную форму.

Известны жидкие гели димексида на основе карбопола (US 4342784), крахмала, желатина или винилпирролидона (RU 2102980). Известна мазь-раствор, содержащая 1-50% димексида (RU 2185150 от 22.12.1999), 5-20% эмульгатора 1 или Т-2 в смеси с полиэтиленоксидом 1500.

Аналогом к заявляемому изобретению является композиция, содержащая 30,0-70,0% димексида, 5-20% эмульгатора 1 или Т-2 и гель полиэтиленоксида (ПЭО) 1500 (RU 2185150).

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является Патент США №4342784.

Недостатками таких гелей являются резкий неприятный запах и, как правило, невысокие реологические характеристики, так как эти композиции расслаиваются при длительном хранении, а также «жирность».

Недостатками средства по Патенту Российской Федерации №2185150 являются недостаточная стабильность лекарственной формы, особенно при отрицательной температуре (гель ПЭО 1500 редкосшитый необратимо изменяет структуру при замораживании), что создает сложности при транспортировке препарата в зимнее время, подверженность препарата микробной контаминации при хранении.

Поэтому технической задачей являлось создание геля, содержащего димексид, обладающего противовоспалительным действием, характеризующегося достаточно высокими реологическими характеристиками, устойчивого к воздействию низких температур и стабильного при хранении.

Технический результат был достигнут созданием композиции, содержащей димексид, а также кармеллозу натрия (натрий карбоксиметилцеллюлозу), нипазол (пропилпарагидроксибензоат), нипагин (метилпарагидроксибензоат) и воду, при следующем соотношении ингредиентов (% мас.):

Димексид 20,0-70,0 Кармеллоза натрия 1,0-3,0 Нипагин 0,01-0,09 Нипазол 0,01-0,09 Вода Остальное

Особенностью заявляемой композиции является наличие взаимодействия между заряженными группами карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и полярными молекулами диметилсульфоксида, что позволяет получить в воде устойчивую пространственную структуру, позволяющую сохранять реологические характеристики геля в течение длительного срока хранения (не менее 6 мес). Парагидроксибензоаты (нипагин и нипазол) в этих условиях выполняют двойную функцию: с одной стороны, способствуют стабилизации данной пространственной структуры, выступая в качестве «псевдосшивающего агента», а с другой стороны, обладая биоцидными характеристиками, предотвращают появление различных форм микроорганизмов и грибов.

При содержании димексида менее 20% антивоспалительное действие композиции недостаточно высоко, при содержании димексида более 70% может привести к аллергическим реакциям у пациента. Содержание кармеллозы натрия менее 1% не обеспечивает стабильности геля, введение кармеллозы натрия более 3% возможно, но практически не влияет на реологические характеристики геля. Использование парагидроксибензоатов ниже заявляемого интервала концентраций не гарантирует полную защиту от микроорганизмов, использование их в более высокой концентрации не влияет на качества средства, но повышает его себестоимость.

Существенными преимуществами заявляемого состава является сочетание высоких антивоспалительных и реологических свойств при отсутствии эмульгаторов.

Лекарственная форма обеспечивает быстрое всасывание димексида при наружном применении, при этом гель обеспечивает гигиеничное использование, не пачкает белье, легко смывается.

Гель получают последовательным растворением компонентов в водном растворе димексида при интенсивном перемешивании. Полученный гель выдерживают под вакуумом для удаления пузырьков воздуха.

Свойства и практическое применение геля иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 50 г ДМСО в реакторе-гомогенизаторе смешивали с 48 г дистиллированной воды, после чего последовательно, при постоянном перемешивании, добавляли 2 г кармеллозы натрия, 0,05 г нипагина и 0,013 г нипазола. Полученный гель выдерживали 20 мин под вакуумом для удаления пузырьков воздуха.

Пример 2. Были проведены исследования общетоксического действия препарата, полученного по примеру 1, в остром и хроническом эксперименте при трансдермальном введении. Опыты были выполнены на белых крысах и кроликах обоего пола. Объем доклинических испытаний определялся «Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)», РД 64-126-91, М., 1992; и «Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» (в кн. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М.: Медицина, 2005, 827 с.).

Для определения показателей острой токсичности исследуемый препарат апплицировали на участок предварительно выстриженной кожи спины размером 20 см², из которых 10 см² было скарифицировано выбриванием подшерстка. Гель наносили тонким слоем и втирали массирующими движениями стеклянной палочкой в дозах 0.5, 1.0, 1.5 и 2.0 г/10 см²/100 г массы тела животного или 5.0, 10.0, 15.0 и 20.0 г/кг (по готовой лекарственной форме). При введении максимальных доз нанесение препарата осуществляли послойно по мере его впитывания. Животные находились в станках в фиксированном положении до окончательного впитывания препарата. Контрольным животным в аналогичных условиях эксперимента наносили плацебо, состоящее из вспомогательных веществ, входящих в состав геля.

Летальных эффектов или видимых изменений состояния и поведения в течение 14-ти дней наблюдения после острой аппликации препарата не наблюдалось. По данным некропсии, однократная аппликация препарата в дозах до 20.0 г/кг (по готовой лекарственной форме) или в дозах до 10.0 г/кг (по активному началу) крысам обоего пола на выстриженную и частично скарифицированную кожу спины не вызывает макроскопических изменений внутренних, эндокринных органов и головного мозга, а также не сопровождается местно-раздражающим действием.

По данным вскрытия и макроскопического исследования изучаемых органов, различий между животными, получившими различные дозы препарата, и контрольными животными не установлено.

В хроническом эксперименте изучено влияние препарата при трансдермальном введении крысам в дозах 570,0 и 5700,0 и кроликам в дозах 57,0 и 570,0 (по активному началу) на общее состояние и поведение животных, интегральные параметры, характеризующие основной обмен, на функцию сердечно-сосудистой системы, морфологический состав и биохимические показатели периферической крови и костного мозга, на патоморфологические и гистологические показатели. Показано, что ежедневная в течение 30 дней аппликация препарата на выстриженную и частично скарифицированную кожу препарата крысам обоего пола в отличие от кроликов вызвала достоверное снижение содержания гемоглобина, тромбоцитопению и лимфопению, увеличение содержания лейкоцитов и сегментоядерных нейтрофилов, а также снижение содержания общего белка и повышение уровня холестерина в сыворотке крови. Указанные изменения носили транзиторный характер.

Противовоспалительную активность геля по примеру 1 в сравнении с мазью димексида 50% на геле ПЭО 1500 изучали с использованием модели асептического воспаления, вызванного раствором раздражителя (суспензии каолина), вводимого в небольшом количестве в апоневроз тыльной поверхности лапки. Опыты проводили на белых беспородных крысах массой 180-200 г. Воспаление вызывали субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 10% раствора каолина. Первая группа животных служила контролем и лечения не получала. Животные второй группы получали мазь "плацебо", в составе которой вместо димексида была вода, третьей группы - гель димексида, четвертой группы - мазь димексида 50%.

Мази наносили с помощью дозировальной палочки, раствором димексида обрабатывали лапки крыс за 30 минут до введения флогогена, после его введения, после каждого измерения объема лапок, которые проводили через 1, 3, 5, 7, 9, 24 и 33 часа. Противовоспалительное действие оценивали по величине прироста объема лапки в % к исходному. О противовоспалительной активности препаратов судили по разности объема лапок животных (онкометрически). Полученные результаты представлены в табл.1. Анализ результатов показывает, что мазь димексида 50% и гель димексида 50% обладают выраженным сопоставимым противовоспалительным действием, снижая отек лапки во все часы наблюдения по сравнению с контролем. Мазь "плацебо" в целом не оказывает влияния на воспалительный отек, незначительно снижая его лишь в поздние сроки наблюдения.

Таблица 1 Влияние природы мазей на изменение величины отека после введения раздражителя в % по отношению к исходному уровню Препарат Среднее увеличение величины отека, % через 5 ч через 24 ч через 48 ч Контроль 107,89±8,42 85,95±6,94 64,64±8,60 Мазь плацебо 93,73±11,54 79,27±9,24* 56,67±8,52 Гель димексида по примеру 1 62,84±10,99 * 43,6±17,30* 23,75±2,08* Мазь димексида 50% 74,24±13,64 * 41,53±17,85* 24,19±10,20* Примечание: * - значение статистически значимо отличается от контроля при Р<0,05.

Пример 3. В условиях примера 1 были получены композиции различного состава. Полученные гели проходили проверку на изменение реологических характеристик при хранении при комнатной температуре. Результаты проверки приведены в табл.2.

Таблица 2 Влияние состава композиции на реологические характеристики геля Состав композиции, % мас. Время хранения ДМСО кармеллоза натрия нипагин нипазол вода 7 дн 30 дн 180 дн 50 2 0.05 0.013 остальное гомоген гомоген гомоген 20 1 0.01 0.01 гомоген гомоген гомоген 70 3 0.09 0.01 гомоген гомоген расслаив. 50 3 0.05 0.09 гомоген гомоген гомоген

Полученные результаты свидетельствуют, что заявляемая композиция сочетает нетоксичность с хорошими антивоспалительными свойствами, существенно превосходя аналоги по сохранению реологических свойств.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции геля димексида для наружного применения, обладающей противовоспалительным действием при комплексной терапии для снятия болевого синдрома различной этиологии (ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, артропатии, радикулита, невралгии тройничного нерва и др.), для лечения ушибов, растяжения связок, травматических инфильтратов, при терапии узловатой эритемы. Предлагается композиция, содержащая димексид, кармеллозу натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза), метилпарагидроксибензоат (нипагин), пропилпарагидроксибензоат (нипазол) и воду. Препарат представляет собой стабильную, удобную в применении лекарственную форму димексида. 2 табл.

Гель димексида, обладающий противовоспалительным действием, содержащий димексид, гельобразующий агент и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве гельобразующего агента он содержит кармеллозу натрия, а в качестве вспомогательных веществ нипагин, нипазол и воду при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
димексид 20,0-70,0 кармеллоза натрия 1,0-3,0 нипагин 0,01-0,09 нипазол 0,01-0,09 вода остальное