СУХАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СМЕШИВАНИЯ С ВОДОЙ, ОЧИСТИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ), НАБОР КОМПОНЕНТОВ ДЛЯ ОЧИСТКИ ТОЛСТОЙ КИШКИ (ВАРИАНТЫ), ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ОЧИСТКИ ТОЛСТОЙ КИШКИ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ОЧИЩЕНИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2009 года по МПК A61P1/10 A61K47/10 A61K47/22 A61K47/02 A61K31/765 A61K9/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармакологии и медицине, конкретно к растворам для ортостатического лаважа, то есть к средствам, вызывающим опорожнение или очистку толстой кишки или очищение желудочно-кишечного тракта, а также к способам использования таких композиций.

Уровень техники

Очищение толстой кишки важно перед многочисленными диагностическими и хирургическими процедурами, например перед колоноскопией, исследованием с использованием бариевой клизмы или хирургическим вмешательством на толстой кишке. Его используют также для предупреждения инфекции после хирургического вмешательства на нижнем отделе кишки.

Желательно, чтобы освобождение толстой кишки проводилось самим больным без наблюдения врача в домашних условиях перед посещением больницы или хирургическим вмешательством, когда должна быть проведена хирургическая или диагностическая процедура. Важно, чтобы больной хорошо выполнял схему лечения без наблюдения врача, если нужно достигнуть удовлетворительного освобождения толстой кишки.

Известно множество способов очищения толстой кишки. Традиционно используют манипуляции с диетой, слабительные средства, клизмы (см. статью Thomas G. и соавт., Gastroenterology, 1982, 82, 435-437).

Данные способы страдают от различных недостатков. Манипуляции с диетой и слабительные средства занимают много времени, клизмы неприятны для пациента, и при использовании слабительных средств, клизм могут происходить опасные потери солей и воды.

Были также использованы растворы фосфата натрия (см. статью Clarkston W.К. и соавт., Gastrointestinal Endoscopy, 1996, 43, 43-48) и растворы цитрата магния/пикосульфата натрия (см. статью Regev, А. и соавт., Am.J.Gastroenterol., 1998, 93, 1478-1482).

Растворы фосфата натрия, такие как производятся фирмой С. В. Fleet Company Inc. (4615 Murray Place, PO Box 11349, Lynchburg, Virginia 24506, USA) под торговой маркой Phospho-soda^®, представляют собой гиперосмотические растворы, которые повышают удерживание воды в кишке и, таким образом, способствуют перистальтике кишки. Phospho-soda содержит на порцию 5 мл 2,4 г дигидроортофосфата натрия моногидрата с 0,9 г гидроортофосфата натрия гептагидрата в забуференном водном растворе. Как правило, взрослый пациент принимает 20-45 мл, запивая большим количеством воды. Если не запивать водой, то повышенные сывороточные уровни натрия и фосфата могут привести к серьезным проблемам с почками. Риск возникновения данных побочных эффектов делает необходимым непосредственное медицинское наблюдение во время введения Phospho-soda.

Другим подходом к очищению толстой кишки является ортостатический кишечный лаваж, при котором вводят большой объем раствора электролитов, либо выпивая его, либо путем вливания через назогастральную трубку. Данные растворы для лаважа также известны как растворы для кишечного лаважа. Прием раствора приводит к вызываемой объемом диарее и, таким образом, очищению толстой кишки. В целом способ является более быстрым, чем традиционные подходы.

Основным компонентом первых растворов для лаважа был хлорид натрия. Однако, поскольку значительная доля таких растворов для лаважа на основе слабительных солей всасывается в кровь в кишке пациента, это приводит к быстрому увеличению внутрисосудистого объема, что вызывает серьезные осложнения у ряда пациентов.

В 1980 г. Davis с сотрудниками сообщили о разработке раствора для лаважа, который они описали как характеризующийся минимальным всасыванием или выведением воды и электролитов (см. статью Davis G. R. и соавт., Gastroenterology, 1980, 78, 991-995).

Раствор включал сульфат натрия и полиэтиленгликоль. Ионы сульфата плохо всасываются в кишечнике. В результате всасывание натрия заметно снижается, когда сульфат, а не хлорид или бикарбонат является основным противоионом, присутствующим в растворе для лаважа в кишке. Кроме сульфата натрия (40,0 мМ, 5,68 г/л) раствор, описанный Davis и соавт., содержит хлорид натрия (25 мМ, 1,463 г/л), хлорид калия (10 мМ, 0,745 г/л), бикарбонат натрия (20 мМ, 1,680 г/л), полиэтиленгликоль (ПЭГ 4000 "carbowax", 64 г/л) и воду. Раствор вводят в количестве 4 литра. Показано, что раствор эффективен при очищении желудочно-кишечного тракта. Было организовано коммерческое производство этого раствора под торговым названием GOLYTELY RR (Braintree Laboratories Inc, Braintree, Massachusetts, U.S.A.).

Коммерчески производимая композиция GOLYTELY, известная также как Klean Prep^®, поставляется в форме сухого порошка, содержащего сульфат натрия (40,0 мМ, 5,685 г/л), хлорид натрия (25 мМ, 1,464 г/л), хлорид калия (10 мМ, 0,743 г/л), бикарбонат натрия (20 мМ, 1,685 г/л) и полиэтиленгликоль ПЭГ 3350 (59 г/л) для доведения до 4 литров.

Как указано выше, композиция, как правило, представлена в виде четырех или более литров водного раствора, и важно, чтобы весь предписанный объем был принят. Употребление таких больших объемов жидкости может оказать вредное воздействие на растяжимость органов. Кроме того, раствор GOLYTELY, обладая эффективностью, имеет очень соленый вкус, который отрицательно действует на соблюдение пациентом режима лечения.

Впоследствии Fordtran и соавт. (см. заявку WO 87/00754) разработали раствор без сульфата натрия (RSS), но вместо него имеющий относительно высокую концентрацию полиэтиленгликоля (от 75 до 300 г/л). Предпочтительный раствор содержит ПЭГ 3350 (120 г/л), бикарбонат натрия (1,68 г/л), хлорид калия (0,74 г/л) и хлорид натрия (1,46 г/л), и его также вводят в количестве 4 литров.

Раствор, очень близкий предпочтительному раствору, описанному в заявке WO 87/00754, коммерчески производится фирмой Braintree Laboratories Inc (Braintree, Massachusetts, U.S.A.) под названием NULYTELY^® (изначально также под названием GoLYTELY-RSS).

Композиция NULYTELY содержит ПЭГ 3350 (105 г/л), бикарбонат натрия (1,43 г/л), хлорид калия (0,37 г/л) и хлорид натрия (2,80 г/л) и поставляется в форме сухого порошка для доведения до 4 литров.

Несмотря на эффективность в плане очищения толстой кишки в клинических условиях, оба раствора, GOLYTELY и NULYTELY, должны приниматься в больших количествах, как правило, четыре литра. Поглощение таких объемов раствора для кишечного лаважа в общем физически неприятно или даже невозможно для многих пациентов, может привести к рвоте и занимает много времени.

Несмотря на отсутствие сульфата натрия в NULYTELY, он так же, как и GOLYTELY, имеет неприятный соленый вкус. Неприятный вкус усугубляет проблему выполнения пациентом режима лечения, в особенности, когда пациент не находится под наблюдением врача.

В заявке WO 89/05659 (выданной Borody) описан раствор для ортостатического лаважа, содержащий полиэтиленгликоль, электролиты и от 0,25 до 50 г/л аскорбиновой кислоты (витамина С) или ее соли (прототип).

Присутствие аскорбиновой кислоты или ее соли, как считают, позволяет уменьшить необходимый объем раствора до 3 литров или до меньшего объема.

Хотя приблизительно 3 г аскорбиновой кислоты может всасываться в кишечнике (см. статью Hornig, D. и соавт., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309), любое дополнительное количество аскорбиновой кислоты, как сообщается в международной заявке WO 89/05659, участвует в развитии диареи и подавляет образование газов бактериями и размножение бактерий.

Показано также, что аскорбиновая кислота облегчает прием раствора для лаважа, поскольку ее приятный кислый вкус маскирует обычно вызывающий тошноту вкус соленого раствора полиэтиленгликоля.

Растворы, описанные Borody, содержат полиэтиленгликоль (предпочтительно ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000) в концентрации 30-60 г/литр вместе с неорганическими электролитами (хлоридом натрия, хлоридом калия, гидрокарбонатом натрия и сульфатом натрия).

Композиция, как описано Borody, имеется в продаже в Австралии в течение более 10 лет под торговым названием GLYCOPREP С (Pharmatel). Сухая композиция GLYCOPREP С содержит ПЭГ 3350 (53 г/л), хлорид натрия (2,63 г/л), хлорид калия (0,743 г/л), сульфат натрия (5,6 г/л), аскорбиновую кислоту (6 г/л), аспартам (0,360 г/л), лимонную кислоту (0,900 г/л) и лимонную вкусовую добавку (0,090 г/л). Обычно вводят 3 литра раствора.

Хотя введение аскорбиновой кислоты представляет собой в некоторой степени шаг к усовершенствованию кишечного препарата, данный препарат должен приниматься в количествах приблизительно 3 литра. Прием таких объемов раствора для кишечного лаважа остается физически неприятным или для некоторых пациентов даже невозможным, может привести к рвоте и занимает много времени.

Композиции, соответствующие предшествующему уровню техники, резюмированы в Таблице 1. В данной таблице указанные количества представляют собой количества, присутствующие в 1 литре водного раствора. Рассчитанная осмолярность растворов (в мОсмоль/л) также приведена в таблице вместе с рекомендованной дозой (в литрах).

Таблица 1 Композиция лекарственных препаратов для освобождения толстой кишки, соответствующая предшествующему уровню техники Препарат ПЭГ, г Na₂SO₄, г NaHCO₃, г NaCl, г KCl, г Витамин С, г Осмолярность Объем, л GoLYTELY 60 5,7 1,93 1,46 0,75 - 255 4 NuLYTELY 105 - 1,43 2,8 0,37 - 176 4 Glycoprep С 53 5,6 - 2,63 0,74 6,0 291 3

В любом из данных растворов количество ПЭГ представляют как подобранное таким образом, чтобы осмолярность раствора составляла приблизительно 289 мОсмоль (миллиосмоль)/л (т.е. была изотонической). Осмолярность раствора можно измерить с использованием стандартных лабораторных методик. Возможно также рассчитать осмолярность на основании знания компонентов раствора. Детали расчета осмолярности приведены в данном контексте ниже.

Как следует из уровня техники, соответственно остается потребность в растворах для лаважа с более приятным вкусом, которые эффективны в уменьшенном объеме.

Раскрытие изобретения

Ранее считалось необходимым, чтобы очистительный раствор был изотоническим, то есть имеющим такую же осмолярность, как жидкость в сосудах кишечника, и прилагали усилия, чтобы сделать их таковыми. Заявителем установлено, что высокая осмолярность не только безопасна, но более эффективна.

Далее, авторами установлено, что когда осмолярность обусловлена ПЭГ, двойной эффект высокой концентрации ПЭГ и повышенной осмолярности приводит к очищению с повышенной скоростью и при повышенной безопасности, при этом комбинация двух эффектов носит синергический характер.

Ранее было установлено, что при использовании солевых растворов для очистки часто наблюдается понижение бикарбоната в плазме, что приводит к понижению рН крови (ацидозу), который может вызывать серьезные последствия. Однако авторами было обнаружено в соответствии с данным изобретением, что снижение уровня бикарбоната в плазме значительно уменьшается при использованием композиции, содержащей как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей. При этом также увеличивается эффективность очистки.

Также установлено, что при соответствующем режиме введения очистительного раствора, при котором пациенты пьют дополнительно чистую жидкость, обеспечивается лучшая очистка по сравнению с нормальным режимом очищения, при котором вводят только раствор для очищения толстой кишки.

Выявленные закономерности легли в основу предлагаемого изобретения.

Таким образом, неожиданно было обнаружено, что очистительный раствор, содержащий сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла, аскорбиновую кислоту и/или одну или более из ее солей, относительно высокую концентрацию ПЭГ и (необязательно) дополнительные электролиты, обладает очистительным действием, которое эффективно при введении в маленьком объеме, и приятно на вкус.

Очистительный раствор, содержащий композицию, соответствующую изобретению, обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки при использовании в количестве приблизительно 2 литров. Традиционные очистительные растворы должны использоваться в количестве по меньшей мере от 3 до 4 литров.

Известно, что ПЭГ способствует созданию диарей эффекта ПЭГ-содержащих растворов, возбуждая малабсорбцию (синдром пониженного всасывания) электролитов. Однако в настоящее время неожиданно показано, что очистительный раствор, который содержит сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла, аскорбиновую кислоту и/или одну или более из ее солей, относительно высокую концентрацию ПЭГ и (необязательно) дополнительные электролиты, обладает сильным очистительным или слабительным действием. На основании этого было обнаружено, что требуются меньшие объемы раствора и, кроме того, раствор остается приятным на вкус. Очистительный раствор обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки, например, для колоноскопии при использовании в количестве приблизительно 2 литров.

Изобретение представляет сухую композицию для смешивания с водой, причем сухая композиция для приготовления 1 литра водного раствора содержит следующие компоненты:

a) от 80 до 350 г полиэтиленгликоля,

b) от 3 до 20 г аскорбиновой кислоты, одной или более солей аскорбиновой кислоты или смесь аскорбиновой кислоты и одной или более солей аскорбиновой кислоты,

c) от 1 до 15 г сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла или смеси сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов и

d) необязательно один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия, причем компоненты композиции выбраны таким образом, чтобы водный раствор, доведенный до 1 литра, имел осмолярность в интервале от 300 до 700 мОсмоль/л.

Изобретение представляет также очистительный раствор, содержащий водный раствор сухой композиции, соответствующей изобретению, компоненты, имеющие вышеуказанные концентрации, причем композиция имеет осмолярность в интервале, определенном выше, и объем композиции составляет от 0,5 л до 5 л.

Растворы, соответствующие изобретению, не являются изотоническими, т.е. они не имеют такого же осмотического давления, как кровь в сосудистой сети кишки. Однако растворы приблизительно изоосмолярны, т.е. раствор, выводящийся из организма пациента, имеет практически такое же содержание ионов, как поглощаемый раствор. Следовательно, в крови пациента отсутствует значительное сетевое изменение в уровнях ионов.

Осмолярность раствора представляет собой число непроникающих частиц, растворенных в растворе. Для субстанции, которая остается полностью ассоциированной как элемент в растворе (например, нейтральная органическая молекула), осмолярность и молярность раствора по существу одинаковы. Для субстанции, которая диссоциирует, когда растворяется (например, ионная соль), осмолярность представляет собой число молей отдельных растворенных частиц в растворе после растворения.

Осмолярность раствора можно измерить с использованием стандартных лабораторных методик. Она может быть также рассчитана на основании знания компонентов раствора. Например, осмолярность раствора GoLytely можно рассчитать следующим образом:

ПЭГ: 60 г, ММ (мол. масса) = 3350, одна частица/моль в растворе:

Распределение = 60/3350·1 = 18,0 мОсмоль/л

Na₂SO₄: 5,7 г, ММ = 142, три частицы/моль в растворе:

Распределение = 5,7/142·3 = 120,4 мОсмоль/л

NaHCO₃: 1,93 г, ММ = 84, две частицы/моль в растворе:

Распределение = 1,93/84·2 = 46,0 мОсмоль/л

NaCl: 1,46 г, ММ = 58,5, две частицы/моль в растворе:

Распределение = 1,46/58,5·2 = 50,0 мОсмоль/л

KCl: 0,75 г, ММ = 74,5, две частицы/моль в растворе:

Распределение = 0,75/74,5·2 = 20,1 мОсмоль

Общая осмолярность = 255 мОсмоль/л

В некоторых случаях рассчитанная осмолярность не согласуется с измеренной осмолярностью. Для этого имеется ряд возможных причин, в большинстве случаев связанных с тем фактом, что число растворенных частиц в растворе может точно не соответствовать числу, выведенному на основании идеальных характеристик. Например, если присутствует несколько компонентов, они могут агрегироваться и давать число независимых растворенных частиц, более низкое, чем рассчитанное. Как следующий пример, в зависимости от рН раствора органические кислоты и основания могут быть не полностью диссоциированы или ассоциированы.

Очистительный раствор, содержащий ПЭГ в концентрации больше 100 г/л, был ранее описан (NuLYTELY). В основном предполагается, что очистительные растворы должны быть изотоническими, т.е. должны иметь такую же осмолярность, как жидкость в сосудах кишечника. Высокая концентрация ПЭГ, таким образом, сопровождается низкой концентрацией электролитных солей, чтобы очистительный раствор был изотоническим. Например, сульфат натрия исключен из раствора NULYTELY. Неожиданно было обнаружено, что нет необходимости в том, чтобы очистительный раствор был изотоническим и, более того, что гипертонический раствор, содержащий ПЭГ, сульфаты щелочного металла или щелочноземельного металла или смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, электролиты и аскорбиновую кислоту и/или одну или более из ее солей, представляет собой очистительный раствор, который более эффективен, чем изотонические растворы, соответствующие предшествующему уровню техники.

У здоровых добровольных участников эксперимента при приеме объема 2 литра гипертонический очистительный раствор, соответствующий данному изобретению, как показано, вызывает 50% увеличение массы кала и объема кала, сравнимое с действием изотонического раствора, в котором отсутствует сульфат натрия и аскорбиновая кислота, но в остальном имеющим такую же композицию, т.е. такие же концентрации ПЭГ, бикарбоната натрия, хлорида натрия и хлорида калия. Никаких вредных побочных эффектов не наблюдают. Было также обнаружено, что гипертонический очистительный раствор, соответствующий изобретению, является более эффективным в данном введенном объеме, чем композиции, соответствующие предшествующему уровню, которые являются изотоническими и содержат более низкие концентрации сульфата натрия.

Предпочтительно, когда осмолярмость очистительного раствора, соответствующего данному изобретению, составляет 330 мОсмоль/л или больше, более предпочтительно 350 мОсмоль/л или больше, еще более предпочтительно 400 мОсмоль/л или больше, например 460 мОсмоль/л или больше. Предпочтительно, когда осмолярность очистительного раствора, соответствующего данному изобретению, составляет 600 мОсмоль/л или меньше, более предпочтительно 550 мОсмоль/л или меньше, еще более предпочтительно 500 мОсмоль/л или меньше, например, 470 мОсмоль/л или меньше.

Например, значение осмолярности может лежать в интервале, где нижний предел выбран из любого значения 330, 350, 400 и 460 мОсмоль/л, а верхний предел независимо выбран из любого значения, 600, 550, 500 и 470 мОсмоль/л.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ), используемый в композиции, соответствующей данному изобретению, предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу 2000 или более. Предпочтительно, когда ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 2500 или более. Предпочтительно, когда ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 4500 или меньше. Например, ПЭГ может быть представлен ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000. Необязательно ПЭГ, используемый в композиции, соответствующей изобретению, может содержат два или более различных типов ПЭГ. Композиция, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит 90 г или больше ПЭГ/литр, более предпочтительно 100 г или больше ПЭГ/литр. Предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержит 250 г или меньше ПЭГ/литр, более предпочтительно 150 г или меньше ПЭГ/литр, еще более предпочтительно 140 г или меньше ПЭГ/литр, еще более предпочтительно 125 г или меньше ПЭГ/литр. Например, композиция, соответствующая данному изобретению, может содержать ПЭГ в концентрации, лежащей в интервале, где нижний предел составляет 90 или 100 г/литр и верхний предел независимо составляет 350, 250, 150 или 125 г/литр. Например, композиция, соответствующая изобретению, может содержать 100 или 125 г/литр. Наиболее предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержит 100 г ПЭГ/литр.

Предпочтительно, когда сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов присутствует в очистительной композиции, соответствующей изобретению, в количестве 2 г или более/литр, более предпочтительно в количестве 3 г или более/литр, еще более предпочтительно в количестве 5 г или более/литр. Предпочтительно, когда сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов присутствует в очистительных композициях, соответствующих изобретению, в количестве 10 г или меньше/литр, более предпочтительно в количестве 9 г или меньше/литр, еще более предпочтительно в количестве 7,5 г или меньше/литр. Например, сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов может присутствовать в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел выбран из любого количества, 2, 3 и 5 г/литр и верхний предел независимо выбран из любого количества 10, 9 и 7,5 г/литр. Например, сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов присутствует в количестве 5 г или 7,5 г/литр, наиболее предпочтительно 7,5 г/литр.

Щелочной металл или щелочноземельный металл может представлять собой, например, натрий, магний или кальций. В основном предпочтительным является натрий, но могут быть использованы магний и кальций.

Композиция, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит хлорид натрия. Хлорид натрия предпочтительно присутствует в количестве 0,5 г или более/литр, более предпочтительно 1 г или более/литр, еще более предпочтительно в количестве 2 г или более/литр. Хлорид натрия предпочтительно присутствует в количестве 7 г или меньше/литр, более предпочтительно 5 г или меньше/литр, еще более предпочтительно в количестве 4 г или меньше/литр. Например, хлорид натрия может присутствовать в концентрации, лежащей в интервале, где нижний предел выбран из любой концентрации 0,5, 1 и 2 г/литр и верхний предел независимо выбран из любой концентрации 7, 5 и 4 г/литр.

Композиция, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит хлорид калия. Предпочтительно хлорид калия присутствует в количестве 0,2 г или более/литр, более предпочтительно в количестве 0,5 г или более/литр, наиболее предпочтительно в количестве 0,7 г или более/литр. Предпочтительно хлорид калия присутствует в количестве 4 г или меньше/литр, более предпочтительно в количестве 2 г или меньше/литр, наиболее предпочтительно в количестве 1,3 г или меньше/литр. Например, хлорид калия может присутствовать в концентрации, лежащей в интервале, где нижний предел выбран из любой концентрации 0,2, 0,5 и 0,7 г/литр и верхний предел независимо выбран из любой концентрации 4, 2 и 1,3 г/литр.

Композиция, соответствующая изобретению, может содержать бикарбонат натрия. Вследствие реакции между бикарбонатом натрия и кислотами ионы бикарбоната в основном разрушаются, что сопровождается выделением пузырьков газа, такого как CO₂, при добавлении воды к композиции, содержащей аскорбиновую кислоту и бикарбонат. Такая же реакция может происходить в сухой порошковой композиции в присутствии маленьких количеств влаги, например атмосферной влаги. Реакции между бикарбонатом и аскорбиновой кислотой в сухой порошковой композиции можно избежать, если использовать аскорбиновую кислоту с покрытием. Реакции также можно избежать посредством упаковывания сухой композиции в виде двух раздельных индивидуальных частей так, чтобы не было контакта между бикарбонатом и аскорбиновой кислотой.

Термин "аскорбатный компонент" используют в данном контексте для определения аскорбиновой кислоты, одной или более из ее солей либо смеси аскорбиновой кислоты, которую используют в композиции, соответствующей данному изобретению. Аскорбатный компонент присутствует в композиции, соответствующей изобретению, в количестве от 3 до 20 г/литр раствора. Предпочтительно, когда аскорбатный компонент присутствует в количестве 4 г или более/литр, более предпочтительно в количестве 5 г или более/литр. Предпочтительно, когда аскорбатный компонент присутствует в количестве 15 г или меньше/литр, более предпочтительно в количестве 10 г или меньше/литр. Например, аскорбатный компонент может присутствовать в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел составляет 4 или 5 г/литр и верхний предел независимо составляет 15 или 10 г/литр. Например, аскорбатный компонент присутствует в количестве от 5 до 10 г/литр, например 5 или 10 г/литр.

Предпочтительные соли аскорбиновой кислоты представляют собой соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, например аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция. Особенно предпочтительной солью аскорбиновой кислоты является аскорбат натрия. Предпочтительно, когда аскорбатный компонент содержит как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей. Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 1:9 до 9:1. Аскорбиновая кислота и ее соли на практике могут быть представлены гидратами. Если используют гидрат, масса и/или массовое соотношение, упомянутые в данном контексте, представляют собой массу и/или массовое соотношение аскорбиновой кислоты или ее соли(ей) без гидратационной воды. Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 2:8 до 8:2, более предпочтительно от 3:7 до 7:3, еще более предпочтительно 4:6 до 6:4, например от 4,7 до 5,9.

Другими авторами ранее было обнаружено, что уровень иона бикарбоната в плазме может понизиться после применения очистительных растворов на основе 0,9% соляных растворов или 7,2% маннита, которые не содержат сбалансированного количества бикарбоната. Пониженный уровень бикарбоната в плазме может иметь серьезные неблагоприятные клинические последствия, связанные с пониженным рН крови (ацидозом) и последующей пониженной способностью транспортировать СО₂ в кровотоке. Ацидоз может привести к слабости, потере ориентации, коме и, в конечном счете, смерти. Однако в настоящее время было обнаружено в соответствии с данным изобретением, что снижение уровня бикарбоната в плазме значительно уменьшается при использовании композиции, содержащей как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей. Присутствие соли аскорбиновой кислоты способствует осмотической нагрузке раствора, а также помогает поддержать уровень бикарбоната. Это является дополнительным преимуществом композиций, соответствующих данному изобретению.

В композиции, соответствующие изобретению, предпочтительно включают вкусовые добавки. Вкусовая добавка для применения в композициях, соответствующих изобретению, предпочтительно должна маскировать соленый вкус, быть относительно, но не чрезмерно сладкой и быть стабильной в композиции. Введение вкусовой добавки делает растворы более приятными на вкус и, таким образом, помогает пациенту следовать режиму лечения. Предпочтительные вкусовые добавки включают лимон, например Ungerer Lemon (производимый фирмой Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), землянику, например Ungerer Strawberry, грейпфрут, например порошковую вкусовую добавку Ungerer Grapefruit, черную смородину, например Ungerer Blackcurrant, ананас, например ананасовую вкусовую добавку IFF (International Flavours and Fragrances), и ваниль/лимон и лайм, например IFF Vanilla and Givaudin Roure Lemon and Lime Flav-o-lok. Эти и другие подходящие вкусовые добавки производятся фирмой International Flavors and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) или Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Более предпочтительными вкусовыми добавками являются лимон, киви, земляника и грейпфрут. Наиболее предпочтительной вкусовой добавкой является лимон. Предпочтительно, когда композиции, соответствующие изобретению, содержат подсластитель. Подсластители на основе сахаров непригодны, поскольку доставка в толстую кишку невсасывающихся сахаров дает субстрат для бактерий. Такие сахара могут метаболизироваться бактериями с образованием взрывоопасных газов, таких как водород и метан. Присутствие взрывоопасных газов в толстой кишке может быть очень опасным при использовании электроаппаратуры при колоноскопии и других процедурах. Предпочтительные подсластители включают аспартам, ацесульфам К и сахарин или их комбинации. В качестве усилителя вкуса может также присутствовать лимонная кислота.

Аскорбиновая кислота и/или соль(и) аскорбиновой кислоты в сухой композиции, соответствующей данному изобретению, могут иметь покрытие. Покрытие помогает поддерживать стабильность аскорбиновой кислоты и/или ее соли(ей). Как утверждается выше, аскорбиновая кислота и ее соли в ином случае малостабильны в присутствии влаги.

Сухая композиция в соответствии с изобретением может быть в порошковой, гранулированной или любой другой подходящей физической форме. Сухая композиция, соответствующая изобретению, может быть представлена в унифицированной дозированной форме, например в саше. Предпочтительно, когда сухая композиция представлена в форме двух или более компонентов, в которых аскорбиновая кислота и/или ее соль(и) упакованы отдельно от других компонентов. Например, первый компонент, например, в унифицированной дозированной форме, например саше, может содержать полиэтиленгликоль, сульфат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, подсластитель и вкусовую добавку и второй компонент, например унифицированная дозированная форма, например саше (пакетированная форма), содержащая аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия.

Композиция, соответствующая изобретению, может быть представлена в виде раствора в воде, например, в одном или более контейнеров, каждый из которых содержит, например, 0,5 или 1 литр раствора.

Данное изобретение представляет также способ очищения толстой кишки млекопитающего, предусматривающий пероральное введение млекопитающему очистительной жидкости, содержащей на литр следующие компоненты:

a) от 80 до 350 г полиэтиленгликоля,

b) от 3 до 20 г аскорбиновой кислоты, одной или более солей аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновой кислоты и одной или более солей аскорбиновой кислоты,

с) от 1 до 15 г сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла или смеси сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов и

d) необязательно один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия;

причем компоненты композиции выбираются таким образом, чтобы очистительная жидкость имела осмолярность в интервале от 300 до 700 мОсмоль/л, объем вводимой жидкости составлял от 1,5 до 3 литров для взрослого человека и был пропорциональным для млекопитающего, отличного от взрослого человека.

Точное количество раствора, соответствующего изобретению, предназначенного для введения, будет зависеть от пациента, проходящего лечение. Например, для лечения маленьких детей подходит меньший объем очистительного раствора, а для пациентов с увеличенным временем прохождения через толстую кишку подходит больший объем очистительного раствора.

Способ, соответствующий данному изобретению, может быть использован для очищения толстой кишки перед проведением диагностической, терапевтической или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке или заднем проходе или в других областях брюшной полости. Диагностическая или хирургическая процедура может быть, например, колоноскопией, исследованием с использованием бариевой клизмы, проктосигмоидоскопией и хирургическим вмешательством на толстой кишке.

Способ, соответствующий данному изобретению, может быть также использован при лечении острых желудочно-кишечных инфекций, например бактериального или вирусного гастроэнтерита. Целью такого лечения является удаление каловых масс из инфицированной толстой кишки, чтобы у пациента всасывалось меньше токсинов и был более короткий период диареи, токсичности, анорексии, тошноты и рвоты. При развитии диареи, спазмов и слабости применение слабительного продукта позволяет удалить из кишечника вызывающие нарушения инфицированные каловые массы с кишечной флорой, ослабляя таким образом инфекцию за короткий период времени.

Предпочтительно, когда общий объем раствора вводят в течение от 1 до 4 часов. Эти 1-4 часа могут составлять период непрерывного введения или период введения с перерывами. При введении с перерывами порцию раствора, как правило, приблизительно половину, можно ввести вечером перед диагностикой, терапевтической или хирургической процедурой, тогда как остальной раствор принимают в день такой процедуры.

Композиция для применения в способе, соответствующем изобретению, имеет предпочтительные свойства, описанные выше для композиции, соответствующей изобретению.

Кроме того, изобретение представляет сухую композицию для смешивания с водой, причем сухая композиция для приготовления водного раствора содержит на литр приготавливаемого раствора следующие компоненты:

- от 30 до 350 г полиэтиленгликоля;

- от 3 до 20 г аскорбиновой кислоты и одну или более солей аскорбиновой кислоты;

- необязательно один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия, гидрокарбоната натрия и сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов.

Изобретение представляет также раствор вышеописанной сухой композиции.

Неожиданно было показано, что очистительный раствор для толстой кишки, содержащий аскорбиновую кислоту и одну или более солей аскорбиновой кислоты, имеет меньше побочных эффектов, чем очистительный раствор, содержащий аскорбиновую кислоту и не содержащий ее солей. Более того, очистительный раствор для толстой кишки, содержащий аскорбиновую кислоту и одну или более солей аскорбиновой кислоты, как было обнаружено, даже более эффективен в плане очистительного действия в отношении толстой кишки, чем раствор, содержащий аскорбиновую кислоту и не содержащий ее солей. Было также обнаружено, что очистительные растворы, содержащие соль аскорбиновой кислоты, но не содержащие аскорбиновую кислоту, менее эффективны, чем растворы, содержащие как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей.

Уровни бикарбоната и других анионов в плазме могут падать во время применения очистительных растворов, содержащих аскорбиновую кислоту в виде монокомпонента. Присутствие одной или более солей аскорбиновой кислоты участвует в создании осмотической нагрузки раствора и также способствует поддержанию уровня бикарбоната в плазме. Падение уровня бикарбоната в плазме значительно снижается при использовании композиции, содержащей как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей.

Может быть использована любая подходящая соль аскорбиновой кислоты. Предпочтительными солями аскорбиновой кислоты являются соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, например аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция. Особенно предпочтительной солью аскорбиновой кислоты является аскорбат натрия. Предпочтительно, когда соль представляет собой аскорбат натрия.

Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 1:9 до 9:1. Аскорбиновая кислота и ее соли на практике могут быть представлены гидратами. Если используют гидрат, масса и/или массовое соотношение, упомянутые в данном контексте, представляют собой массу и/или массовое соотношение аскорбиновой кислоты или ее соли(ей) без гидратационной воды. Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 2:8 до 8:2, более предпочтительно от 3:7 до 7:3, еще более предпочтительно 4:6 до 6:4, например от 4,7 до 5,9.

Предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержащая аскорбиновую кислоту и одну или более из ее солей содержит, кроме того, один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия, гидрокарбоната натрия и сульфата натрия. Предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержит сульфат натрия.

Композиция, соответствующая изобретению, как описано выше, может быть представлена в виде раствора в воде или в виде сухой композиции для приготовления раствора. В такой сухой композиции аскорбиновая кислота и/или соль(и) аскорбиновой кислоты могут иметь покрытие. Данное покрытие помогает поддерживать стабильность аскорбиновой кислоты и/или ее соли(ей). Аскорбиновая кислота и ее соли в ином случае малостабильны в присутствии влаги.

Сухая композиция может быть представлена в унифицированной дозированной форме, например в саше. Сухая композиция может быть представлена в форме двух или более компонентов, в которых аскорбиновая кислота и/или ее соли упакованы отдельно от других компонентов. Например, первая унифицированная дозированная форма, например первое саше, может содержать полиэтиленгликоль, сульфат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, подсластитель и вкусовую добавку, и вторая унифицированная дозированная форма, например второе саше, может содержать аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия.

Далее данное изобретение представляет способ очищения толстой кишки млекопитающего, предусматривающий пероральное введение млекопитающему препарата, содержащего/литр следующие компоненты:

- от 30 до 350 г полиэтиленгликоля;

- от 3 до 20 г смеси аскорбиновой кислоты и соли аскорбиновой кислоты;

- необязательно один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия, гидрокарбоната натрия и сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, причем объем вводимой композиции составляет от 1,5 до 4 литров для взрослого человека и пропорционально для млекопитающего, отличного от взрослого человека. Точное количество раствора, предназначенного для введения, будет зависеть от пациента, проходящего лечение. Например, для лечения маленьких детей подходит меньший объем очистительного раствора, а для пациентов с увеличенным временем прохождения через толстую кишку подходит больший объем очистительного раствора.

Способ, соответствующий данному изобретению, может быть использован для очищения толстой кишки перед проведением диагностической, терапевтической или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке или заднем проходе либо в других областях брюшной полости. Диагностическая или хирургическая процедура может быть, например, колоноскопией, исследованием с использованием бариевой клизмы, проктосигмоидоскопией и хирургическим вмешательством натолстой кишке. Способ, соответствующий данному изобретению, может быть также использован при лечении острых желудочно-кишечных инфекций, например бактериального или вирусного гастроэнтерита.

Предпочтительно, когда общий объем жидкости вводят в течение от 1 до 4 часов. Эти 1-4 часа могут составлять период непрерывного введения или период введения с перерывами. В одном варианте введения часть раствора, как правило, приблизительно половину, можно ввести вечером перед проведением диагностической, терапевтической или хирургической процедуры, тогда как остальной раствор принимают в день процедуры.

Препарат, содержащий аскорбиновую кислоту и соль аскорбиновой кислоты для применения в способе, соответствующем изобретению, имеет предпочтительные свойства, описанные выше для соответствующего препарата, содержащего аскорбиновую кислоту и соль аскорбиновой кислоты согласно изобретению.

Кроме того, данное изобретение представляет применение ПЭГ для приготовления лекарственного средства для очищения толстой кишки млекопитающего в соответствии с режимом введения, предусматривающим последовательные стадии:

a) введения от 0,5 до 3,0 литров очистительного раствора для толстой кишки, содержащего ПЭГ (объем V_ПЭГ), за период времени t₁ и

b) введения от 0,3 до 2,0 литров чистой жидкости (объем V_cf) за период времени t₂.

Изобретение представляет также способ очищения толстой кишки млекопитающего, предусматривающий пероральное введение млекопитающему в последовательных стадиях:

а) от 0,5 до 3,0 литров очистительного раствора, содержащего ПЭГ (объем V_ПЭГ), за период времени t₁ и

b) от 0,3 до 2,0 литров чистой жидкости (объем V_cf) за период времени t₂.

t₁ предпочтительно составляет до 2 часов, более предпочтительно до 1 часа 30 минут, как правило, приблизительно один час. t₁ составляет предпочтительно больше 15 минут, более предпочтительно больше 30 минут. Аналогично t₂ составляет предпочтительно до 2 часов, более предпочтительно до 1 часа 30 минут, как правило, приблизительно один час. t₂ составляет предпочтительно больше 15 минут, более предпочтительно больше 30 минут.

Предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 500 мл или больше, более предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 800 мл или больше. Предпочтительно, когда VПЭГ составляет 2000 мл или меньше, более предпочтительно, когда VПЭГ составляет 1500 мл или меньше. Например, VПЭГ составляет приблизительно 1000 мл. Предпочтительно, когда V_cf составляет 300 мл или больше, более предпочтительно 400 мл или больше. Предпочтительно, когда V_cf составляет 1500 мл или меньше, предпочтительно 1000 мл или меньше. Например, V_cf составляет приблизительно 500 мл. На практике под наблюдением в клинике чистую жидкость (не содержащую очистительного раствора) вводят, пока выходящие фекалии не станут прозрачными и не будут более содержать твердый материал.

При использовании режима, соответствующего изобретению, было неожиданно обнаружено, что масса выделенного кала увеличивается по сравнению с нормальным режимом очищения, при котором вводят только раствор для очищения толстой кишки. Изобретение открывает новый этап, при котором применение гипертонических растворов, содержащих ПЭГ вместе с добавленными электролитами, означает, что пациенты должны будут дополнительно пить воду для обеспечения действия ортостатического лаважа. После значительно уменьшенного объема активного раствора, который требуется выпить, может следовать любая жидкость по выбору пациента, включая воду, лимонад и другие.

Изобретателями было установлено, что общая поглощенная осмотическая нагрузка имеет важность при определении успеха действий по очищению толстой кишки. При использовании режима, соответствующего изобретению, прием требующейся осмотической нагрузки возможно осуществить за более короткий период времени, что ускоряет начало эффекта очищения.

Применение чистой жидкости обусловливает прогресс в очищении толстой кишки, включая окончание процесса, который можно оценить по визуальному исследованию выходящих фекалий. Когда выходящие фекалии становятся прозрачными, пациенту не нужно больше принимать дополнительную жидкость. Чистая жидкость может быть любой жидкостью, которая позволяет исследовать выход содержимого толстой кишки. Обычно чистая жидкость представляет собой напиток на основе воды, включая, например, воду, лимонад, напитки типа колы, тонизирующие напитки, прозрачные фруктовые соки и даже прозрачные напитки, содержащие алкоголь, например пиво. Требуется, чтобы чистая жидкость не содержала значительных количеств или практически не содержала никаких пищевых волокон, поскольку такие волокна нарушают очищение толстой кишки в соответствии с данным изобретением. Согласно этому фруктовые соки, например апельсиновый сок или сок киви и фруктовые нектары, следует профильтровать перед употреблением. В целом подходящими являются прозрачные фруктовые тонизирующие напитки, например тонизирующий напиток из лайма. В свете того, что желательно избегать напитков, содержащих глюкозу, чтобы снизить риск образования больших концентраций водорода и метана в кишечнике, "диетические" напитки, не содержащие или с низким содержанием сахара, являются особенно приемлемыми, например жидкие напитки для диабетиков, диетическая Кока (RTM), диетический лимонад, диетические газированные напитки или диетические тонизирующие напитки.

В целом, чем больше объем очистительного раствора, который вводят, тем больше количество кала, которое собирают. Как замечено во введении в связи с предшествующим уровнем техники, 4 литра очистительного раствора для толстой кишки, как правило, вводят за 3-4 часа. Очистительные растворы для толстой кишки обычно имеют неприятный вкус, и многие пациенты испытывают затруднения при приеме, как правило, необходимого, большого количества раствора. В настоящее время обнаружено, в соответствии со следующим аспектом данного изобретения, что высокоэффективное очищение толстой кишки может быть достигнуто путем введения первого очистительного раствора, объем которого меньше, чем объем, описанный в предшествующем уровне техники, с последующим введением чистой жидкости.

Подходящие очистительные растворы для толстой кишки для применения в способе включают, в частности, вышеописанные очистительные растворы для толстой кишки, соответствующие данному изобретению.

Выполнение пациентом режима лечения улучшается, поскольку объем очистительного раствора, который должен приниматься, меньше, чем в способах, соответствующих предшествующему уровню техники. По сравнению с приемом очистительного раствора объемом (V_ПЭГ+V_cf), но при таком же общем количестве компонентов композиции, неожиданно не происходит снижения эффективности. Вода сама по себе неактивна в качестве очистительного раствора. Обычно она просто всасывается в кишечнике.

Предпочтительно, толстую кишку очищают перед проведением диагностической, терапевтической или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке или заднем проходе или в какой-либо еще области брюшной полости. Диагностическая или хирургическая процедура может быть, например, колоноскопией, исследованием с использованием бариевой клизмы, проктосигмоидоскопией и хирургическим вмешательством на толстой кишке.

В качестве варианта двухстадийного аспекта изобретения представлено применение ПЭГ для приготовления лекарственного средства для очищения толстой кишки пациента в соответствии с режимом введения, предусматривающим последовательные стадии

a) введения от 0,5 до 3,0 литров первого, содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки (объем V_ПЭГ), за период времени t₁;

b) введения от 0,3 до 2,0 литров чистой жидкости (объем V_cf) за период времени t₂ и

c) введения от 0,5 до 3,0 литров второго, содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки (объем V_ПЭГ), за период времени t₃.

Данное изобретение представляет также способ очищения толстой кишки пациента в соответствии с режимом введения, предусматривающим последовательные стадии:

a) введения от 0,5 до 3,0 литров первого содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки (объем V_ПЭГ) за период времени t₁;

b) введения от 0,3 до 2,0 литров чистой жидкости (объем V_cf) за период времени t₂ и

c) введения от 0,5 до 3,0 литров второго содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки (объем V_ПЭГ) за период времени t₃.

Обнаружено, что эффективность и выполнение режима пациентом далее улучшаются, когда очистительный раствор для толстой кишки вводят в двух дозах, разделенных приемом объема воды, по сравнению с введением одной дозы равного общего объема (т.е. V_ПЭГ+V_ПЭГ). Предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 500 мл или больше, более предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 800 мл или больше. Предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 2000 мл или меньше, более предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 1500 мл или меньше. Например, V_ПЭГ составляет приблизительно 1000 мл. Предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 500 мл или больше, более предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 800 мл или больше. Предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 2000 мл или меньше, более предпочтительно, когда V_ПЭГ составляет 1500 мл или меньше. Например, V_ПЭГ составляет приблизительно 1000 мл.

Предпочтительно, когда V_cf составляет 300 мл или больше, более предпочтительно, когда 400 мл или больше.

Предпочтительно, когда V_cf составляет 1500 мл или меньше, предпочтительно 1000 мл или меньше. Например, V_cf составляет приблизительно 500 мл.

Период времени t₁ составляет предпочтительно 15 минут или больше, более предпочтительно от 30 минут или больше, или предпочтительно 2 часа или меньше, более предпочтительно 1 час 30 минут или меньше. Как правило, t₁ составляет приблизительно один час. Аналогично t₂ составляет предпочтительно 15 минут или больше, более предпочтительно от 30 минут или больше, или t₂ составляет предпочтительно 2 часа или меньше, более предпочтительно 1 час 30 минут или меньше. Как правило, t₂ составляет приблизительно один час. Период времени t₃ составляет предпочтительно 15 минут или больше, более предпочтительно 30 минут или больше, или t₃ составляет предпочтительно 2 часа или меньше, более предпочтительно 1 час 30 минут или меньше. Как правило, t₃ составляет приблизительно один час.

Предпочтительно, когда после введения второй дозы очистительного раствора для толстой кишки следует вторая доза чистой жидкости (V2_cf) за период времени t₄. Предпочтительно, когда V2_cf составляет 500 мл или больше, более предпочтительно 800 мл или больше. Предпочтительно, когда V2_cf составляет 2000 мл или меньше, предпочтительно 1500 мл или меньше. Например, V2_cf составляет приблизительно 1000 мл. На практике под наблюдением в клинических условиях чистую жидкость можно давать до тех пор, пока выходящие фекалии не станут прозрачными и не будут больше содержать твердый материал. Период времени t₄ предпочтительно составляет 30 минут или больше, более предпочтительно 1 час или больше, или t₄ предпочтительно составляет 3 часа или меньше, более предпочтительно 2 часа 30 минут или меньше. Как правило, t₄ составляет приблизительно два часа.

Объем образованных фекальных масс значительно повышается при дополнительном введении стадий, на которых чистую жидкость вводят в соответствии с изобретением. Приемлемость лечения для пациента значительно повышается. Из девяти добровольных участников эксперимента восемь предпочли введение очистительного раствора в двух дозах, разделенных дозой воды, относительно введения очистительного раствора в однократной увеличенной дозе.

Подходящие очистительные композиции для толстой кишки для применения в способе, соответствующем изобретению, включают, в частности, вышеописанные композиции, соответствующие изобретению. Композиция может быть представлена в форме двух или более компонентов. Например, первый компонент может быть композицией для приготовления первого содержащего ПЭГ очистительного средства для толстой кишки, причем второй компонент является композицией для приготовления второго содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки. Предпочтительно, когда один или оба компонента содержат аскорбиновую кислоту и/или ее соль. Два компонента предпочтительно находятся в унифицированной дозированной форме, например, содержащей композицию в саше (маленьком пакете) или другом подходящем контейнере. В такой системе аскорбиновая кислота и/или ее соли предпочтительно упакованы отдельно от других компонентов. Например, первое саше может содержать полиэтиленгликоль, сульфат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, подсластитель и вкусовую добавку, и второе саше может содержать аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия, данные саше, вместе взятые, служат для приготовления первого очистительного раствора для толстой кишки. Может быть представлено третье саше, содержащее полиэтиленгликоль, сульфат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, подсластитель и вкусовую добавку, и четвертое саше, содержащее аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия, данные саше, вместе взятые, служат для приготовления второго очистительного раствора для толстой кишки.

Различные системы из двух или более компонентов для получения композиций, соответствующих изобретению, в основном содержат подходящую композицию в унифицированной дозированной форме. Унифицированная доза, как правило, представляет собой количество сухой композиция, подходящей для доведения водой до определенного объема. Объем может быть любым подходящим объемом, например, для использования в двухстадийном или многостадийном режиме, как описано выше, каждая унифицированная доза может подходить для приготовления общего объема раствора для использования на одной из указанных стадий очищения. Альтернативно унифицированная доза может подходить для приготовления определенного объема, например литра, очистительного раствора.

Для пациента удобно получать сухую композицию в форме набора, например коробки, содержащей композицию и инструкции по ее применению. Композиция находится предпочтительно в форме унифицированной дозы компонента(ов), как описано выше.

Данное изобретение представляет также применение раствора, содержащего аскорбиновую кислоту и/или одну или более ее солей, сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла, относительно высокую концентрацию ПЭГ и необязательно дополнительные электролиты, для лечения пациентов с запором, кишечными газами, симптомами рецидивирующих спазмов или анорекатальным раздражением. ПЭГ принимают в дозе 200 г или более/день, предпочтительно более 200 г/день, предпочтительно более 300 г/день в разделенных дозах. Он может быть представлен в твердой форме, которую можно диспергировать в водной среде и принимать от 1 до 4 раз в день, предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Число приемов в день зависит от тяжести запора.

Фаза III клинических испытаний, на которой сравнивают эффективность, безопасность и реакцию пациента на композицию, соответствующую данному изобретению (NRL994), с композиций Klean-Preps с полиэтиленгликолем + электролитом (ПЭГ+Е) (известной также как GoLYTELY) и с раствором фосфата натрия (NaP, известным также как FLEETS), демонстрирует эффективность, равную эффективности композиций ПЭГ+Е и NaP, см. Пример 6.

К тому же композиция, соответствующая изобретению, лучше воспринимается, чем ПЭГ+Е, где восприятие связано с улучшенным вкусом и уменьшенным объемом, который надо принять. Кроме того, показано, что NRL994 настолько же безопасна, как ПЭГ+Е, в группе пациентов с повышенными факторами риска (стационарные больные). Более того, сравнение с NaP показало улучшенный профиль безопасности для композиции, соответствующей изобретению, без клинически значимых изменений или нарушений, связанных с электролитами. В целом композиция, соответствующая изобретению, обеспечивает эффективную и безопасную очистительную процедуру при соблюдении пациентом режима, аналогичного режиму при использовании NaP. К тому же композиция, соответствующая изобретению, не требует ограничения ее применения более молодыми и более здоровыми субъектами, проходящими рутинную колоноскопию, как рекомендуется в случае NaP.

Согласно этому композиция, соответствующая данному изобретению, может быть использована для лечения групп пациентов, для которых ПЭГ+Е или, в особенности, NaP считались бы неподходящими или небезопасными, например амбулаторных больных, молодых и старых пациентов и пациентов, клинические состояния которых делают для них неприемлемым лечение, в особенности с использованием NaP.

Примеры

Пример 1: Сравнение эффективности 2-литровых растворов Movicol, Movicol + аскорбиновая кислота и Movicol + аскорбиновая кислота + сульфат натрия

6 здоровых добровольных участников эксперимента получают 2-литровую дозу каждого из растворов A) Movicol, В) Movicol + аскорбиновая кислота и С) Movicol + аскорбиновая кислота + сульфат натрия и у них измеряют объем полученных каловых масс. Movicol является зарегистрированной торговой маркой Norgine Limited, и ее используют в связи с продуктом состава, приведенного в Таблице 2 ниже. Испытание проводят как двойное слепое перекрестное исследование с 2 экспериментальными периодами для препаратов А и В. Каждый добровольный участник эксперимента получает препарат А и препарат В, каждый раз в случайном порядке. Добровольные участники эксперимента и руководящий медицинский работник не имеют информации относительно того, какой из препаратов принимают первым. Третий, открытый, период исследований дополнительно вводят для изучения препарата С. Композиция Movicol представлена в Таблице 2. Композиции трех препаратов представлены в Таблице 3.

Таблица 2
Композиция/литр Movicol Компонент Количество Macrogol 3350 (ПЭГ) 105 г Бикарбонат натрия 1,428 г Хлорид натрия 2,805 г Хлорид калия 0,373 г Вкусовая добавка Лайм и Лимон* 0,800 г

*Вкусовая добавка SN292403 Лимон/Лайм Nat. Trusil J2076, производимая фирмой International Flavours and Fragrances (IFF)

Таблица 3
Композиции/литр препаратов А, В и С Соединение Препарат А Препарат В Препарат С Movicol 1х 1х 1х Сахароза (Вит.С плацебо) 10 г 0 0 Аскорбиновая кислота 0 10 г 10 г Сульфат натрия 0 0 5,6 г Осмолярность: мОсмоль/л 200 228 346

Значения осмолярности, приведенные в Таблице 3, представляют собой значения, рассчитанные на основе информации относительно композиции препарата. Movicol имеет рассчитанную осмолярность 171 мОсмоль/л. При расчетах принимают, что полиэтиленгликоль не содержит ионных примесей, и значение рН принимают такое, какое было бы при практически полной ассоциации аскорбиновой кислоты.

Сахарозу включают в Препарат А для сведения к минимуму разницы во вкусе между препаратами. Аскорбиновая кислота обладает эффектом усиления вкуса в отношении составов кишечных препаратов. Каждый добровольный участник эксперимента принимает 2 литра каждого препарата в течение двух часов со скоростью 250 мл/15 минут. Каловые массы собирают в течение восьми часов после начала лечения. Количество полученных каловых масс приведено в Таблице 4.

Таблица 4
Результаты экспериментов по сравнению препаратов Параметр Препарат А Препарат В Препарат С Масса кала, г 1465,2±56,7 1862±140,8 2735±199 Объем кала, л 1,4±0,0 1,8±0,1 2,7±0,2 Масса ПЭГ в кале, г 192,6±16,6 197,0±10,9 177,0±6,8

Таблица 5
Статистическая значимость (р) экспериментов по сравнению препаратов Параметр С относит. А С относит. В В относит. А Масса кала, г <0,001 0,002 0,005 Объем кала, л <0,001 0,003 <0,001 Масса ПЭГ в кале, г 0,63 0,45 0,92

Как видно из Таблиц 4 и 5, добавление 10 г/л аскорбиновой кислоты к препарату Movicol приводит к статистически значимому увеличению массы кала и объема кала.

Кроме того, добавление 10 г/л аскорбиновой кислоты и 5,6 г/л сульфата натрия к препарату Movicol приводит еще большему статистически значимому увеличению массы и объема выделяемого кала относительно препарата А. Сравнение результатов по препарату В и препарату С показывает, что масса и объем кала увеличиваются приблизительно на 50% (статистическая значимость р=0,002 для массы кала, р=0,003 для объема кала).

Растворы, содержащие аскорбиновую кислоту, достаточно хорошо переносятся. Три добровольных участника эксперимента испытывают тошноту, когда принимают препарат А (без аскорбиновой кислоты), тогда как только два добровольных участника эксперимента испытывают тошноту при приеме препарата В и только два добровольных участника эксперимента испытывают тошноту при приеме препарата С. Полагают, что оба раствора, В и С, более приятны на вкус, чем раствор А. Неожиданно раствор С не считают менее приятным, чем раствор В. Более того, несмотря на то, что раствор С является гипертоническим, не отмечают никаких вредных побочных эффектов.

Никаких других или серьезных вредных побочных эффектов не отмечают. У добровольных участников эксперимента регистрируют небольшое (статистически незначимое) повышение уровней калия в крови и наблюдают сетевое повышение аскорбемии после приема растворов, включающих аскорбиновую кислоту.

В заключение укажем, что добавление 10 г/л аскорбиновой кислоты к композиции Movicol приводит к существенному и статистически значимому увеличению массы кала и объема кала. Кроме того, масса и объем кала резко возрастают статистически значимым образом при добавлении 5,6 г/л сульфата натрия к композиции Movicol/аскорбиновая кислота. Раствор, содержащий Movicol, аскорбиновую кислоту и сульфат натрия соответственно, представляет собой наиболее эффективный очистительный раствор, и повышенная эффективность неожиданным образом не сопровождается вредными побочными эффектами или вкусовыми компромиссами.

Дальнейшие испытания, в которых свойства композиций, соответствующих данному изобретению, сравнивают с композициями, имеющимися в настоящее время, также показывают, что композиции и способы, соответствующие данному изобретению, обладают свойствами, дающими неожиданные преимущества.

Пример 2: Сравнение композиций, соответствующих изобретению

Испытание проводят с целью исследования действия на эффективность очистительных растворов, соответствующих изобретению, изменений независимо друг от друга количеств ПЭГ, сульфата натрия и компонентов аскорбиновой кислоты. Испытывают шесть композиций. Препараты готовят в виде водных растворов, содержащих композиции A-F. Количество каждого компонента в композиции A-F/литр препарата приводят в Таблице 6.

Таблица 6
Композиции A-F, соответствующие изобретению Комп. Ингредиент (г)   ПЭГ 3350 Сульфат натрия Аскорбиновая кислота Аскорбат натрия NaCl KCl Осмолярность, мОсмоль/л А 100 7,5 0,0 0,0 2,691 1,058 308 В 100 7,5 5,0 0,0 2,691 1,058 337 С 100 7,5 5,0 5,0 2,691 1,058 379 D 100 7,5 10,0 0,0 2,691 1,058 365 Е 100 5,0 5,0 5,0 2,691 0,819 329 F 125 7,5 5,0 5,0 3,217 1,155 416

NB Все композиции содержат лимонную вкусовую добавку. Лимонная вкусовая добавка представляет собой Ungerer Lemon SDF, полученную от фирмы RSSL Pharma.

Композиция Е (содержащая 100 г ПЭГ, 5 г сульфата натрия, 5 г аскорбиновой кислоты, 5 г аскорбата натрия, электролиты и вкусовую добавку) является референс-композицией в исследовании.

Добровольных участников эксперимента информируют относительно целей и процедур исследования и получают согласие на основе полученной информации. Для каждого добровольного участника эксперимента получают историю болезни и проводят медицинское обследование. Включают 30 добровольных участников эксперимента. Каждый добровольный участник эксперимента случайным образом получает две различные лекарственные композиции, так что в целом каждую композицию тестируют 10 раз. Тестирование каждой композиции занимает один день, и два теста для каждого из добровольных участников эксперимента разделены периодом "промывания" из 7-15 дней.

У каждого добровольного участника эксперимента собирают образцы мочи в течение всего дня, предшествующего клиническому испытанию. Добровольные участники эксперимента получают инструкцию голодать с вечера, перед испытанием и в день испытания, они приходят в клинику в 8 ч утра. Каждый добровольный участник эксперимента выпивает 2 литра предназначенной ему композиции за период 2 часа (два стакана объемом 125 мл приблизительно каждые 15 минут). Объем и массу кала определяют от начала приема и в течение последующих 8 часов. Добровольным участникам эксперимента, как правило, не позволяют принимать пищу в течение тест-периода, но тем добровольным участникам эксперимента, которые жалуются на жажду и/или выглядят обезвоженными, разрешают пить воду через 4 часа после начала исследования.

Массу тела, кровяное давление и частоту пульса измеряют перед лечением и через 8 часов после начала лечения или так часто, как это необходимо по мнению исследователя. Образец крови берут через 4 часа после начала лечения для анализа на сывороточные электролиты, мочевину, креатинин, гематокрит и общий белок. Второй образец крови замораживают для последующего определения аскорбиновой кислоты. Мочу собирают во время между началом лечения и концом тест-периода. Электролиты в моче также оценивают относительно объема, собранного в течение дня испытания. Другой образец мочи замораживают для последующего определения аскорбиновой кислоты.

Добровольные участники эксперимента дают оценку вкуса препарата сразу после окончания приема общего количества раствора.

В случае прекращения, несоблюдения режима или серьезного неблагоприятного события, не связанного с исследованием, добровольных участников эксперимента заменяют, так что получают 30 приемлемых наборов данных. Аналогичным образом любого добровольного участника эксперимента, которому требуется какое-либо лечение во время испытания, которое могло бы повлиять на прохождение через кишечник или помешать действию исследуемого лекарственного препарата, также заменяют. В целом во время исследования пришлось заменить 6 добровольных участников эксперимента.

Каждому добровольному участнику эксперимента случайным образом дают одну из 6 композиций для первого теста и другую композицию для второго теста. Каждый добровольный участник эксперимента, таким образом, служит своим собственным контролем, и эффективность исследования возрастает. Каждая из композиций ПЭГ имеет похожий внешний вид, и после растворения в воде объем и вид композиций близки друг другу. Композиции имеют различные вкусы.

Основная часть каловых масс выходит через 4 часа после начала исследования.

Результаты эффективности композиций, соответствующих изобретению

Объем и массы кала, собранных во время исследований, представлены в Таблице 7.

Таблица 7
Общий объем и масса кала   А В С D Е F Объем (л)             Среднее 1,926 2,249 2,613 2,510 2,195 2,555 S.D.^* 0,598 0,437 0,538 0,442 0,369 0,755 Интервал 0,65-2,62 1,58-2,84 1,80-3,40 1,44-3,08 1,49-2,60 1,17-3,50 Масса (г)             Среднее 1992 2306 2684 2533 2283 2638 S.D. 625 437 567 442 381 745 Интервал 650-2744 1630-2920 1830-3557 1526-3150 1581-2765 1280-3513 ^* S.D. - стандартное отклонение

Средний объем каловых масс находится в интервале от 1,9 до 2,6 литров.

Как видно из Таблицы 7, средний объем каловых масс для шести композиции лежит в интервале от 1,9 до 2,6 литров. Исходя из средних значений, композиции D, F и С в результате дают больший объем каловых масс, чем композиции В и Е, которые, в свою очередь, дают больший объем каловых масс, чем композиция А. Вариабельность внутри каждого образца превышает ожидаемую (среднее стандартное отклонение 443 мл), и, следовательно, общее сравнение композиций не имеет статистической значимости (р<0,217). Аналогичные результаты наблюдают для массы кала (р<0,318). Четверо отдельных добровольных участников эксперимента (по одному из каждого варианта лечения А, В, С и F) не полностью соответствуют протоколу. В случае композиции В и композиции F у одного из субъектов имеет место незначительная рвота во время приема лекарственного препарата, а в случае композиции А и С один из субъектов принимает уменьшенное количество раствора композиции (1000 см³ и 1500 см³ соответственно). При анализе результатов с исключением данных вариантов лечения статистическая интерпретация не изменяется.

Регистрируют время, необходимое добровольным участникам эксперимента для приема лекарственных растворов, и представляют результаты в Таблице 8.

Таблица 8
Время приема препарата   А В С D Е F Время (мин.) Среднее ± 112,8±7,5 115,7±15,6 117,8±16,7 116,7±9,3 114,9-11,2 116,5±13,3 S.D. Интервал 100-120 90-140 95-145 100-135 100-130 90-140

Не обнаруживают корреляцию между временем приема препарата и объемом кала (r=-0,125, р<0,340).

Добровольных участников эксперимента просят оценить вкус растворов на присутствие соли, кислоты и подсластителей по шкале от 0 до 3, в которой 0 = очень приятный, 1 = не вызывающий неприятных ощущений, 2 = приемлемый и 3 = неприемлемый. Результаты ответов на тест приведены в Таблице 9.

Таблица 9
Оценка вкуса   А В С D Е F Соль             Среднее ± S.D. 2,6±0,5 2,6±0,5 2,4±0,5 2,1±0,6 2,1±0,4 2,1±0,4 Интервал 2-3 2-3 2-3 1-3 1-3 2-3 Кислота             Среднее ± S.D. 1,4±0,7 2,0±0,5 1,6±0,5 1,9±0,7 1,8±0,4 1,8±0,4 Интервал 0-2 1-3 1-2 1-3 1-2 1-2 Сладость             Среднее ± S.D. 2,1±0,6 2,1±0,4 2,1±0,6 2,3±0,7 2,1±0 2,1±0,6 Интервал 1-3 2-3 1-3 1-3 2-2 1-3

Значимая разница между растворами отсутствует при оценке солености (Р<0,459) или сладости (Р<0,238). Однако оценка кислого вкуса разных растворов имеет значимую разницу (р<0,039), композиция А является наименее кислой и композиция В - самой кислой. Можно было ожидать, что композиция А будет наименее кислой, поскольку она совсем не содержит аскорбиновую кислоту.

В плане эффективности между композициями отсутствуют принципиальные статистически значимые различия. Это максимальная информация вследствие большой степени вариабельности. Однако введение 10 г аскорбиновой кислоты (аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновых кислот и аскорбата натрия) дает наилучшие результаты. Таким образом, по заключению, препараты С и D представляют собой наиболее эффективные растворы.

Клиническая лабораторная оценка

Каловые массы анализируют на содержание ионов. Результаты для композиции D приведены в Таблице 10.

Таблица 10
Результаты ионограммы кала для композиции D   Ионограмма (ммоль/л) Ионограмма (ммоль) Na⁺     N 10 10 Среднее + S.D. 109,6 276,6±59,4 Интервал 97-122 148,3-375,8 K⁺     N 10 10 Среднее ± S.D. 14,9±4,7 36,8±12,2 Интервал 8-25 24,6-64,3 Cl^-     N 10 10 Среднее ± S.D. 26,8±6,8 68,2±25,8 Интервал 19-42 36,0-129,4

Между ионограммами шести различных вариантов лечения отсутствуют статистически значимые различия.

Гематокрит, % измеряют до и после лечения и результаты для композиции D приводят в Таблице 11.

Таблица 11
Гематокрит, % до и после лечения для композиции D   Гематокрит, % До лечения   N 10 Среднее ± S.D. 42,1±4,4 Интервал 31,7-46,0 После лечения   N 8 Среднее ± S.D. 43,3±5,6 Интервал 29,8-48,3 Разница   N 9 Среднее ± S.D. 1,47±0,52

Многочисленные сравнения между % гематокрита для различных композиций не показывают статистически значимых различий. Аналогичные результаты получают для композиций А, В, С, Е и F. Концентрации натрия, калия, хлорида и бикарбоната в крови измеряют до и после приема композиций. Результаты приведены в Таблицах 12, 13, 14 и 15.

Таблица 12
Изменение концентрации натрия в крови (ммоль/л)   А В С D Е F До лечения             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. 141,0±1,4 140,4+1,2 140,8±1,6 141,7±2,0 140,7±2,4 140,9±2,5 Интервал 139-143 139-142 139-143 139-145 137-144 137-145 После лечения             N 10 10 10 10 10   Среднее ± S.D.
Интервал 143,5+2,3 142,5±2,5 143,8±1,2 143,6±2,3 143,7±2,1 10   139-148 137-146 142-146 140-146 140-147 145,4±2,2             141-148 Разница             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. 2,5±0,79 2,1±0,89 3,22±0,66 1,9±0,59 2,86±1,09 4,5±0,78

Как видно из Таблицы 12, между композициями В и С отмечают пограничную значимую разницу (р=0,053). Показана статистически значимая разница между композициями В и F (р=0,016) и между композициями Е и F (р=0,039). Композиция F вызывает максимальное повышение уровней натрия в крови.

Таблица 13
Изменение концентрации калия в крови (ммоль/л)   А В С D Е F До лечения             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. 4,1±0,4 4,0±0,2 4,0±0,2 4,0±0,3 4,1±0,2 3,9±0,2 Интервал 3,5-4,5 3,7-4,3 3,7-4,5 3,4-4,5 3,7-4,4 3,5-4,2 После лечения             N 10 10 10 10 10 10 Среднее ± S.D. 4,1±0,4 4,4±0,3 4,5±0,3 4,6±0,2 4,2±0,4 4,3±0,3 Интервал 3,3-4,6 4,0-4,9 4,0-5,0 4,2-4,9 3,5-5,0 3,9-4,8 Разница             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. 0,08±0,09 0,41±0,11 0,51±0,10 0,61±0,13 0,19±0,14 0,43±0,07

Многочисленные сравнения не показывают значимой разницы между композициями.

Таблица 14
Изменение концентрации хлорида в крови (ммоль/л)   А В С D Е F До лечения             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. 102,3±1,6 101,4±2,5 102,1±1,4 102,5±2,3 102,3±1,7 103,3±2,6 Интервал 100-105 98-105 100-104 100-107 100-105 100-107 После лечения             N 10 10 10 10 10 10 Среднее ± S.D. 105,6±1,8 106,2±3,2 106,4±2,4 107,4±2,4 105,7±1,5 108,9±3,3 Интервал 103-108 102-112 104-112 104-111 104-108 105-114 Разница             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. 3,3±0,80 4,8±0,87 4,44±0,80 4,9±0,41 3,22±0,62 5,6±0,69

Как видно из Таблицы 14, между композициями А и D имеется разница пограничной статистической значимости (р=0,056). Показана значимая разница между композициями А и F (р=0,010), композициями В и F (р=1,036), композициями D и Е (р=0,031) и композициями Е и F (р=0,005). Композиция F вызывает максимальное повышение концентрации хлорида в крови.

Таблица 15
Изменение концентрации бикарбоната в крови (ммол/л)   А В С D Е F До лечения             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. 26,9±3,3 28,2±2,0 28,6±2,1 28,9±2,0 28,4±2,1 26,3±3,2 Интервал 19-30 25-31 26-32 26-32 25-32 20-31 После лечения             N 10 10 10 10 10 10 Среднее ± S.D. 26,7±3,3 26,1±2,1 26,6±1,9 25,5±1,8 26,1±2,2 25,6±2,5 Интервал 25-29 24-31 24-30 22-27 22-30 23-31 Разница             N 10 10 9 10 9 10 Среднее ± S.D. -0,2±0,80 -2,1±0,82 -1,78±0,60 -3,4±0,60 -1,89±0,72 -0,7±0,75

Многочисленные сравнения показывают значимую разницу между композициями А и D (р=0,010) и между композициями Е и F (р=0,035). Измеряют уровень мочевины, креатинемию и протидемию в крови. Результаты для композиции D приведены в Таблице 16.

Таблица 16
Изменение в уровне мочевины, креатинемии и протидемии в крови для композиции D   Мочевина (ммоль/л) Креатинемия (ммоль/литр) Протидемия (г/л) До лечения       N 10 10 10 Среднее ± S.D. 4,9±0,9 81,4±11,9 75,3±4,8 Интервал 3,6-6,3 64-98 69-83 После лечения       N 10 10 10 Среднее ± S.D. 4,5±1,0 80,9±13,6 78,9±5,8 Интервал 2,6-5,8 59-98 70-87 Разница       N 10 10 10 Среднее ± S.D. -0,39±0,21 -0,50±1,66 3,60±1,77

Многочисленные сравнения показывают отсутствие значимой разницы. Аналогичные результаты получены для композиций А, В, С, Е и F. Множественный анализ разниц для всех биологических параметров не дает значимых результатов.

Мочу также анализируют на содержание натрия, калия и хлорида. Результаты для группы добровольных участников эксперимента, получающих композицию D, приведены в Таблице 17.

Таблица 17
Изменение содержания натрия, калия и хлорида в моче для композиции D   Содержание натрия (ммоль) Содержание калия (ммоль) Содержание хлорида (ммоль) До лечения       N 10 10 10 Среднее ± S.D. 63,6±33,8 38,9±21,3 69,8±34,6 Интервал 23,5-105,0 7,8-69,0 19,7-112,0 После лечения       N 10 10 10 Среднее ± S.D. 46,6±47,1 24,8+20,8 53,7±48,4 Интервал 3,1-161,6 4,9-64,8 6,8-164,8

Наблюдают слабое, не имеющее статистической значимости снижение уровня натрия, калия и хлорида в моче. Статистически значимая разница между группами лечения композициями отсутствует. Аналогичные результаты получения для композиций А, В, С, Е и F. Измеряют также аскорбурию и приводят результаты в Таблицах 18 и 19.

Таблица 18
Аскорбурия (мкмоль/литр)   А В С D Е F N 8 8 7 7 4 4 Среднее 445,3 5266,9 7292,1 8408,6 8046,3 2556,5 S.D. 668,3 4402,9 1781,4 9641,3 2437,7 3690,4 Интервал 17-1756 158-15141 4913-9463 129-28390 4482-9835 338-8043

Таблица 19
Аскорбурия (мкмоль)   А В С D Е F N 8 8 7 7 4 4 Среднее 154,3 1690,1 2631,3 2152,1 2423,6 1141,2 S.D. 223,0 1473,1 1134,9 1856,4 1406,1 1818,1 Интервал 2,5-527 47-4845 1103-4216 77-5678 448-3740 108-3861

Между композициями отсутствуют значимые различия в плане ммоль/л или ммоль аскорбурии (рс 0,303 и рс 0,641 соответственно). Как ожидается, композиция А демонстрирует самый низкий уровень аскорбурии, поскольку раствор не содержит никакой аскорбиновой кислоты или натриевых солей. В заключение укажем, что все биохимические изменения не имеют клинической важности, и все композиции клинически и биологически хорошо переносятся.

Итоги экспериментов, проведенных с композициями, соответствующими изобретению:

Таблица 20
Краткие итоги результатов, полученных с композициями А-F Комп.   Ингредиент (г) Осмолярность, мОсмоль/кг Средний объем кала, л Среднее снижение НСО₃ ^-, ммоль/л   ПЭГ 3350 Сульфат натрия Аскорбиновая кислота Аскорбат натрия       А 100 7,5 0,0 0,0 308 1,9 0,2 В 100 7,5 5,0 0,0 337 2,2 2,1 С 100 7,5 5,0 5,0 379 2,6 1,8 D 100 7,5 10,0 0,0 365 2,5 3,4 Е 100 5,0 5,0 5,0 329 2,2 1,9 F 125 7,5 5,0 5,0 416 2,6 0,7

Как видно из данных, приведенных в Таблице 20, композиции, содержащие 7,5 г сульфата натрия (А, В, С, D и F), приводят к большему объему каловых масс, чем композиция, содержащая только 5 г сульфата натрия (Е). Между эквивалентными растворами, содержащими 100 г полиэтиленгликоля (С) и 125 г полиэтиленгликоля (F), не наблюдают значимой разницы. Композиции, содержащие аскорбиновую кислоту и/или аскорбат натрия (В, С, D, Е и F), приводят к большему объему каловых масс, чем композиция без аскорбиновой кислоты или аскорбата натрия (А). Композиции, содержащие 10 г аскорбиновой кислоты (D) или 5 г аскорбиновой кислоты, а также 5 г аскорбата натрия (С, Е и F), приводят к большему объему каловых масс, чем композиции, содержащие только 5 г аскорбиновой кислоты (В). Препарат, содержащий 100 г полиэтиленгликоля, 7,5 г сульфата натрия и 10 г аскорбиновой кислоты, вызывает клинически значимое падение уровней бикарбоната в плазме (D). Данное падение не наблюдают в случае композиции, содержащей 100 г полиэтиленгликоля, 7,5 г сульфата натрия, 5 г аскорбиновой кислоты и 5 г аскорбата натрия (С). Потеря массы тела составляет около 1 кг для всех добровольных участников эксперимента, несмотря на уменьшение объема мочи (200-300 мл в течение 8 часов). Протидемия и гематокрит повышаются, объясняя незначительное обезвоживание. Натриемия и калиемия также несколько повышены. Концентрацию полиэтиленгликоля в каловых массах определяют только в группах лечения D и F. Объемы кала приблизительно коррелируют с количеством ПЭГ, измеряемом в собранных каловых массах.

Пример 3: Исследование приема очистительный композиции для толстой кишки, перемежающегося приемом воды

Десять субъектов включают в исследование и берут у них письменное согласие на основе полученной информации перед его началом. Каждый добровольный участник эксперимента получает 2 литра композиции D, как определено в Примере 2. Композицию вводят согласно двум разным способам введения в два различных приема, разделенные периодом промывания. В способе введения 1 добровольный участник эксперимента выпивает 2 литра композиции D в течение 2 часов, как в случае Примера 2. Согласно способу введения 2 добровольный участник эксперимента выпивает 1 литр композиции в течение 1 часа с последующим приемом 500 мл воды в течение следующего часа, после чего следует прием второго литра композиции в течение следующего часа с последующим приемом 1000 мл воды в течение следующих 2 часов.

Каловые массы собирают в течение 8 часов после начала введения. Сравнение масс кала, полученных в двух способах введения, показано в Таблице 21.

Таблица 21
Сравнение массы кала в соответствии со способом введения   Способ 1 Способ 2 Масса (г)     N* 9 9 Среднее ± 2464 2726 S.D. 409 198 Интервал 1526-2865 2350-2920 * - число субъектов

Объем каловых масс, образованных после введения композиции D, увеличивается примерно на 300 мл при использовании способа 2 по сравнению со способом 1. По просьбе оценить свое впечатление относительно приемлемости лечения по шкале визуальных аналогов (VAS), на которой 0 мм = оценка отлично и 100 мм = оценка очень плохо, приемлемость оценивают, как показано в Таблице 22.

Таблица 22 Сравнение VAS приемлемости в соответствии со способом введения   Способ 1 Способ 2 VAS (мм)     N 9 9 Среднее ± S.D. 68,4±20,0 59,4±21,0 Интервал 35-98 17-85

Получают статистически значимое снижение (р<0,0276) на 10 мм по шкале VAS в сторону большей приемлемости для способа 2 введения. Из девяти субъектов восемь предпочитают второй способ введения.

Пример 4: Оценка эффективности и безопасности очистительного раствора для толстой кишки у пациентов, проходящих эндоскопию

30 пациентов (12 мужчин, 18 женщин, средний возраст 51 +/-11) получают 2 литра очистительной композиции для толстой кишки, содержащей на один литр раствора материалы, как показано в Таблице 23.

Таблица 23 Экспериментальный очистительный раствор для толстой кишки для эндоскопии Материал Масса (г)/л препарата ПЭГ 3350 100,0 Сульфат натрия 7,5 Аскорбиновая кислота 4,7 Аскорбат натрия 5,9 Хлорид натрия 2,69 Хлорид калия 0,93 Лимонная вкусовая добавка 2,015 Безводная лимонная кислота 1,565 Ацесульфам К 0,35 Рассчитанная осмолярность 392 мОсмоль/л

Очистительный раствор для толстой кишки принимают согласно следующему режиму.

Первый час: перорально принимают 1 литр раствора.

Второй час: перорально принимают 0,5 литра воды.

Третий час: перорально принимают 1 литр раствора.

Четвертый час: перорально принимают 0,5 литра воды в течение 1,5 часов.

Очищение толстой кишки оценивается специалистом по колоноскопии по 4-балльной шкале (очень хорошо для всех сегментов толстой кишки = оценка 4, хорошо для всех сегментов толстой кишки = оценка 3, по меньшей мере один сегмент толстой кишки содержит полностью или частично удаляемые остатки фекалий = оценка 2 или 1, по меньшей мере один сегмент толстой кишки содержит тяжелый твердый кал = оценка 0). Затем оценки распределяются следующим образом: А - оценка 3 или 4, В - оценка 1 или 2 и С - оценка 0. Исследователь оценивает качество препарата для толстой кишки как очень хорошее или хорошее у 20 пациентов, по меньшей мере в одной секции среднее у 6, плохое у 3 и очень плохое у 1, что приводит к конечной оценке 20А, 9В и 1С.

Средняя масса кала составляет 2866±667 г и средний объем жидкости, удаляемой из толстой кишки во время колоноскопии, составляет 130±124 мл. Переносимость приема препарата хорошая у 26 пациентов, средняя - у 2 и плохая - у 2. Только у одного пациента была сильная рвота. В период лечения не наблюдают статистически значимых изменений в концентрациях иона хлорида и бикарбоната в крови.

Пример 5: Примеры препаратов

Состав продукта 1 с вкусовой добавкой

Таблица 24
Композиция UNGERER ЛИМОН Материал % мас./мас. Масса (г)/125 мл препарата Movicol основание 96,275 13,7008 Ацесульфам К 0,321 0,0455 Талин 0,058 0,0082 NHDC 0,058 0,0082 Лимонная кислота 0,078 0,0110 Натрозол 250 М 1,840 0,2606 Лимон 0,920 0,1303

Талин представляет собой усилитель вкуса, содержащий Тауматин (производимый фирмой The Talin Food Company, Merseyide, England). NHDC (неогесперидина дигидрохлорид) представляет собой подсластитель (производимый фирмой Evesa, P. О. Box 103,11300 La Linea de la concepcion, Cadiz, Spain). Натрозол 250М представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, производимую фирмой Hercules Incorporated via Aqualon. Состав продукта 2 с вкусовой добавкой

Таблица 25
Композиция UNGERER ЗЕМЛЯНИКА Материал % мас./мас. Масса (г)/125 мл препарата Movicol основание 97,603 13,7008 Ацесульфам К 0,325 0,0456 NHDC 0,014 0,0020 Натрозол 250 М 1,858 0,2608 Земляника 1,800 0,2527

Состав продукта 3 с вкусовой добавкой

Таблица 26
Композиция с вкусовой добавкой IFF Грейпфрут Материал % мас./мас. Масса (г)/л препарата ПЭГ 3350 79,24 200,0 Сульфат натрия 5,94 15,0 Аскорбиновая кислота 3,96 10,0 Аскорбат натрия 3,96 10,0 Хлорид натрия 2,13 5,38 Хлорид калия 0,84 2,12 Порошковая вкусовая добавка IFF Грейпфрут 2,41 6,08 Безводная лимонная кислота 1,23 3,10 Ацесульфам К 0,28 0,70 Рассчитанная осмолярность 392 мОсмоль/л 392 мОсмоль/л

Состав продукта 4 с вкусовой добавкой

Таблица 27 Композиция с вкусовой добавкой UNGERER черная смородина Материал % мас./мас. Масса (г)/л препарата ПЭГ 3350 79,81 200,0 Сульфат натрия 5,99 15,0 Аскорбиновая кислота 3,99 10,0 Аскорбат натрия 3,99 10,0 Хлорид натрия 2,15 5,38 Хлорид калия 0,85 2,12 Ungerer Черная смородина 1,62 4,06 Безводная лимонная кислота 1,24 3,10 Ацесульфам К 0,28 0,70 Талин 0,08 0,20 Рассчитанная осмолярность 392 мОсмоль/л 392 мОсмоль/л

Состав продукта 5 с вкусовой добавкой

Таблица 28
Композиция с вкусовой добавкой IFF Ананас Материал % мас./мас. Масса (г)/л препарата ПЭГ 3350 79,81 200,0 Сульфат натрия 5,99 15,0 Аскорбиновая кислота 3,99 10,0 Аскорбат натрия 3,99 10,0 Хлорид натрия 2,15 5,38 Хлорид калия 0,85 2,12 Порошковая вкусовая добавка IFF Ананас 1,70 4,06 Безводная лимонная кислота 1,26 3,10 Ацесульфам К 0,29 0,70 Рассчитанная осмолярность 392 мОсмоль/л 392 мОсмоль/л

Состав продукта 6 с вкусовой добавкой

Таблица 29 Композиция с вкусовой добавкой IFF Vanilla + Givaudan-Roure Lemon and Lime Flav-o-lok Материал % мас./мас. Масса (г)/л препарата ПЭГ3350 78,95 200,0 Сульфат натрия 5,92 15,0 Аскорбиновая кислота 3,95 10,0 Аскорбат натрия 3,95 10,0 Хлорид натрия 2,12 5,38 Хлорид калия 0,84 2,12 Порошковая вкусовая добавка IFF Vanilla 1,61 4,07 Powder Givaudan-Roure Lemon and Lime Flav-o-lock 1,15 2,91 Безводная лимонная кислота 1,22 3,09 Ацесульфам К 0,29 0,70 Рассчитанная осмолярность 392 мОсмоль/л 392 мОсмоль/л

В последующих примерах компоненты аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия упакованы отдельно от других компонентов для повышения их стабильности.

a) Композиция, содержащая лимонную кислоту

Композиция представлена в двух саше. Содержимое двух саше объединяют для приготовления до одного литра очистительного раствора для толстой кишки путем добавления воды.

САШЕ 1

ПЭГ3350: 100,000 г

Сульфат натрия: 7,500 г

Хлорид натрия: 2,691 г

Хлорид калия: 0,930 г

Безводная лимонная кислота: 1,565 г

Ацесульфам К: 0,350 г

Лимонная вкусовая добавка: 2,015 г

Общая масса ингредиентов саше: 1115,051 г

САШЕ 2

Аскорбиновая кислота: 4,700 г

Аскорбат натрия: 5,900 г

Общая масса ингредиентов саше 2: 10,600 г

b) Композиция, содержащая аспартам

Композиция представлена в двух саше.

Содержимое двух саше объединяют для приготовления до одного литра очистительного раствора для толстой кишки путем добавления воды.

САШЕ 1 (в г/л)

ПЭГ 3350: 100,000 г

Сульфат натрия: 7,500 г

Хлорид натрия: 2,691 г

Хлорид калия: 1,015 г

Аспартам: 0,233 г

Ацесульфам К: 0,117 г

Лимонная вкусовая добавка (Ungerer V3938-IN1): 0,340 г

Общая масса ингредиентов саше 1: 111,896 г

САШЕ 2 (в г/л)

Аскорбиновая кислота: 4,700 г

Аскорбат натрия: 5,900 г

Общая масса ингредиентов саше 2: 10,600 г

Сравнительные примеры

Предпринимают многочисленные исследования, направленные на уменьшение объема растворов, соответствующих предшествующему уровню техники, для достижения удовлетворительного очищения толстой кишки. В раствор GOLYTELY добавляют стимулирующие слабительные, например бисакодил, пикосульфат и сенну. Они эффективны в плане достижения очищения кишечника, но при этом возрастает риск нарушений уровней электролитов в плазме. В следующем эксперименте обнаружено, что гиперконцентрированный раствор GOLYTELY (порошок для двух однолитровых доз доводят только до одного литра) эффективен для очищения кишечника, но раствор неприятен на вкус, т.е. участники испытания находят, что вкус раствора настолько неприятен, что это сильно затрудняет прием раствора. В отсутствие непосредственного наблюдения медицинского персонала степень неприятности вкуса, вероятно, приведет к невыполнению пациентом режима лечения.

Пример 6: Клинические испытания

Два клинических испытания фазы III проводят с целью демонстрации безопасности, равной безопасности композиции полиэтиленгликоль + электролиты (ПЭГ+Е), и приемлемости для пациента, равной приемлемости растворов фосфата натрия, оба из которых представляют собой используемые в настоящее время препараты для очищения кишечника перед колоноскопией.

Клиническое испытание 1

Центр(ы) исследования

Клиническое испытание, проводимое во многих центрах, включает в целом 12 специализированных отделений гастроэнтерологии в Германии.

Цели

Показать, что пероральный очистительный раствор для кишечника NRL994 (см. ниже) не менее эффективен, чем используемое в настоящее время стандартное лечение (ПЭГ+Е, KLEAN-PREP®, см. ниже) в плане общего качества кишечного препарата на пациентах, которым предписано проведения колоноскопии.

Методология

Исследование проводят как рандомизированное, с использованием одинарного слепого метода и активного контроля, многоцентровое, полное исследование фазы III в двух параллельных группах лечения. Пациентами являются стационарные больные, включенные в испытание за один или два дня до назначенной эндоскопической процедуры. Оба исследуемых продукта берут в равно разделенных дозах, очищение кишечника начинают вечером, предшествующим дню проведения процедуры, когда принимают первую половину очистительного раствора, подготовку кишечника продолжают утром дня проведения колоноскопии, принимая вторую половину дозы. Участие пациента в исследовании заканчивается после завершения эндоскопической процедуры.

Число субъектов

В исследование включено 362 стационарных больных, которым назначено пройти полную колоноскопию.

Диагноз и критерии включения

Стационарные больные мужского и женского пола, давшие письменное согласие на основе полученной информации, в возрасте от 18 до 85 лет, которым назначена колоноскопия и при отсутствии в анамнезе хирургических вмешательств на толстой кишке без противопоказаний к колоноскопии или лечению NRL994.

Тест-продукт NRL994, доза, способ введения

Тест-продукт: Одна доза NRL994 состоит из 100 г ПЭГ 3350, 7,5 г сульфата натрия, 4,7 г аскорбиновой кислоты, 5,9 г аскорбата натрия, 46 ммоль хлорида натрия и 12,46 ммоль хлорида калия. В продукт добавляют лимонную вкусовую добавку (2,015 г), безводную лимонную кислоту (1,565 г) и ацесульфам калия (0,35 г). (Продукт представляет собой тот же самый, что использован в Примере 4, см. Таблицу 23.) Порошок на одну дозу следует развести в 1000 мл воды.

Общая доза: Две дозы, каждая по 1 литру (всего 2 литра).

Методология: Каждую дозу по одному литру NRL994 следует выпивать в течение одного часа в последующим приемом 500 мл дополнительной жидкости.

Продолжительность лечения

Прием NRL994 осуществляют в двух разделенных дозах по одному литру каждая, отделенных перерывом в течение ночи: первую дозу следует принять после полудня или вечером перед процедурой (до 22: 00), и вторую дозу - утром в день колоноскопии (от 06:00 и позднее). Требуется, чтобы промежуток времени между окончанием приема и началом колоноскопии составлял по меньшей мере один час.

Референс-терапия, доза, способ введения

Референс-подукт: ПЭГ+Е (Klean-Prep^®), состоящий из 59 г ПЭГ 3350, 5,7 г сульфата натрия, 1,5 г хлорида натрия, 0,7 г хлорида калия и 1,7 г бикарбоната натрия. В продукт добавляют вкусовую добавку с запахом ванили и подсластитель. Порошок на одну дозу разводят в 1000 мл воды.

Методология: Один литр следует выпивать в течение одного часа (250 мл за 15 минут).

Продолжительность лечения

Прием четырех доз ПЭГ+Е (Klean-Prep^®) также осуществляют в разделенных количествах, отделенных перерывом в течение ночи: две дозы (2 литра) следует принять после полудня или вечером перед процедурой (до 22: 00), и последующие две дозы (2 литра) - утром в день колоноскопии от 05:00 и позднее. Требуется, чтобы промежуток времени между окончанием приема и началом колоноскопии составлял по меньшей мере один час.

Сопутствующее лечение

Сопутствующее введение других продуктов, как известно, обладающих очистительным действием в отношении кишечника (растворы для кишечного лаважа, сильные слабительные средства, клизмы), не разрешаются.

Оценка выполнения режима

Пациенты получают детальные инструкции относительно того, как приготовить и использовать раствор NRL994 или ПЭГ+Е (Klean-Prep®); в большинстве случаев лечение проводят под наблюдением среднего медицинского персонала. Кроме того, выполнение пациентом режима лечения оценивают, сравнивая число выданных саше с числом использованных саше. Действительные объемы принятых растворов NRL994 или ПЭГ+Е (Klean-Prep^®) и любые оставшиеся количества должны были регистрироваться каждым пациентом.

Критерии оценки

Режим лечения:

День-2 или День-1:оценка приемлемости, основные медицинские и лабораторные исследования;

День-1: вечером начинают подготовку кишечника (первая доза NRL994 или первые две дозы ПЭГ+Е (Klean-Prep^®);

День 0: утром завершают подготовку кишечника (вторая доза NRL994 или по меньшей мере две дозы ПЭГ+Е (Klean-Prep^®) с последующим проведением колоноскопии по меньшей мере через один час после окончания приема последней дозы.

Критерии оценки эффективности

Основным критерием эффективности является качество очищения кишечника в целом, которое оценивает вслепую и независимо группа специалистов в гастроэнтерологии на основе видеоматериалов, записанных во время процедуры колоноскопии. Другими точками отсчета являются степень очищения кишки относительно определенного сегмента кишки, качество очищения кишки в целом по оценке местного специалиста по эндоскопии, применение раствора для кишечного лаважа в целом и легкость проведения колоноскопии в целом. Приемлемость для пациента документируют с помощью карточки для записей, содержащей следующие параметры: оценка вкуса, общая оценка вкуса, степень удовлетворенности пациента, приемлемость для пациента в целом и выполнение пациентом режима в плане поглощения объема и ограничения диеты. Кроме того, оценивают безопасность и переносимость.

Статистические методы

Основная цель исследования заключается в демонстрации того, что очистительный эффект в отношении кишечника препарата с низким объемом NRL994 не хуже, чем эффект высокообъемного стандартного режима очищения кишечника (ПЭГ+Е). Заключение о полноценном действии NRL994 можно сделать, если нижний предел одностороннего 97,5% доверительного интервала разницы доли успешных попыток между двумя группами лечения не превышает 15%.

Проводят анализ протоколов (РРА) и анализ цели лечения (ITT). В то время как первый основан исключительно на оценках группы независимых экспертов, в последнем отсутствующие результаты группы экспертов заменяют оценками специалиста по колоноскопии, при этом пациентов, для которых никакая оценка не была доступна, рассматривают как неудачные случаи лечения. Кроме того, модифицированный анализ цели лечения (MITT) проводят с использованием различного определения выполнения режима лечения пациентами, входящими в этот набор данных.

Основной анализ эффективности осуществляют на основе группы протоколов и при использовании доли успешных попыток, рассчитанной по оценкам, данным группой независимых экспертов.

Параметрические данные анализируют с помощью обычных стандартных суммарных статистических показателей (среднее, стандартное отклонение, медиан., мин., макс.), для категориальных данных рассчитывают таблицы частоты.

Краткое изложение результатов

Данное исследование представляет собой полноценное исследование параметра эффективности (очищения кишки). В целом включают 362 пациента. Два пациента прекращают участие в исследовании перед рандомизацией и приемом исследуемого лекарственного препарата. Еще одного пациента исключают после рандомизации вследствие аллергии на ванильную вкусовую добавку в ПЭГ+Е. В целом 359 пациентов (NRL994: n=180 и ПЭГ+Е: n=179) получают по меньшей мере некоторые количества исследуемого лекарственного препарата (группа ITT). Средний возраст включенных пациентов составляет приблизительно 60 лет (NRL994: 58,0±16,0 лет). ITT- и РР-анализ показывает в плане очищения толстой кишки полноценность NRL994 относительно ПЭГ+Е при доле успешных попыток очищения толстой кишки 88,9% для NRL994 относительно 94,8% для ПЭГ+Е. В общем результаты по эффективности показывают, что маленький объем (2 литра) введения NRL994 клинически не хуже (15%), чем кишечный препарат с использованием стандартного большого объема (4 литра) препарата ПЭГ+Е, который считается золотым стандартом. Пациенты одинаково и со статистической значимостью предпочитают NRL994 относительно ПЭГ+Е на основе ряда параметров, оценивающих приемлемость для пациентов, включая вкус и объем для приема. NRL994, как и ПЭГ+Е, безопасен и в основном хорошо переносится. Никаких серьезных вредных эффектов не отмечают. Наиболее часто наблюдаемыми вредными событиями являются связанная с лечением слабость, тошнота, боль в животе и рвота. Разница между NRL994 и ПЭГ+Е не показана.

Резюмируя, укажем, что NRL994 настолько же эффективен и безопасен, как ПЭГ+Е, и, что важно, обеспечивает улучшенную приемлемость для пациента, связанную с уменьшенным объемом для приема.

Клиническое испытание 2

Исследователи: 17 врачей, специализирующихся в области эндоскопии, из специализированных больниц; 4 эксперта, дающих заключение, выбранных из 17 исследователей.

Центр(ы) исследований: 17 специализированных больничных центров эндоскопии, находящихся во Франции.

Цели: Оценить эквивалентность эффективности и сравнить безопасность NRL994 относительно раствора NaP для очищения кишечника перед колоноскопией.

Методология: Рандомизированное, с использованием одинарного слепого метода (исследователь) многоцентровое с активным контролем исследование в двух параллельных группах и оценкой вслепую основной вариабельности эффективности.

Число субъектов: субъектов мужского пола - 181, женского - 171, всего 352.

Диагноз и критерии включения: Субъекты мужского или женского пола, давшие письменное согласие на основе полученной информации, амбулаторные и стационарные больные в возрасте от 18 до 75 лет, направленные в отделение эндоскопии для диагностической или терапевтической колоноскопии.

Критерии исключения

- Возраст <18 или >75 лет,

- Непроходимость кишечника,

- Предположительная окклюзия или перфорация кишки,

- Токсическое или врожденное расширение толстой кишки,

- Резекция толстой кишки в анамнезе,

- Пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом,

- Застойная сердечная недостаточность NYHA III или IV,

- Документированная почечная недостаточность в анамнезе с уровнем креатинина >170 мкМ/л,

- Известная повышенная чувствительность к полиэтиленгликолям или фосфату Na и/или витамину С,

- Известная недостаточность G6PD, фенилкетонурия,

- Одновременное участие в программе исследования лекарственного препарата или участие в течение 90 дней до включения в исследование,

- Беременные или планирующие беременность женщины или женщины, имеющие возможность забеременеть и не использующие надежные способы контрацепции,

- Субъект, имеющий состояние или находящийся в ситуации, которая, сточки зрения исследователей, может подвергнуть субъекта значительному риску, может спутать результаты исследования или оказать существенно влияние.

Тест-продукт, доза, способ введения

Тест-продукт: NRL994 (см. выше).

Общая доза: Две дозы NRL994, каждая по 1 литру (всего 2 литра).

Методология: Каждый литр следует выпить в течение 1 часа.

Кроме того, после приема 2 литров NRL994 следует выпить по меньшей мере 1000 мл (или более) любой дополнительной жидкости за исключением молока.

Референс-терапия, доза, способ введения

Референс-продукт: раствор NaP (Fleet Phospho Soda^®)

Доза и методология: Препарат (1 упаковка) состоит из 2 флаконов, по 45 мл каждый. Каждый из флаконов содержит 21,6 дигидроортофосфата натрия моногидрата с 8,1 г гидроортофосфата натрия гептагидрата в забуференном водном растворе. Каждый флакон растворяют в 125 мл воды. Каждому приему раствора NaP должен предшествовать и за ним должен следовать прием 250 мл (или более при необходимости) напитков (не молока). Между приемами двух доз по 45 мл раствора NaP должен быть сделан перерыв по меньшей мере 12 часов. Кроме того, между двумя приемами следует выпить еще 750 мл или больше жидкостей (не молока).

Продолжительность лечения

Оба препарата следует принимать в день, предшествующий процедуре колоноскопии.

Критерии оценки

Основным критерием является качество очищения кишечника в целом по оценке специалиста по эндоскопии из группы, дающих такие заключения и не осведомленных о распределении препарата, на основе видеоматериалов, записанных во время процедуры колоноскопии. Другими критериями определения эффективности являются качество очищения кишки в целом и общая оценка местного специалиста по эндоскопии. Приемлемость для пациента документируют с помощью карточки для записей, содержащей следующие параметры: степень удовлетворенности пациента кишечным препаратом в целом, объем, который надо выпить, простота приема раствора для лаважа кишечника, выполнение пациентом ограничений в диете, готовность пить снова тот же самый кишечный препарат и его вкус. Кроме того, оценивают безопасность и переносимость.

Статистика: как в клиническом испытании 1.

Краткое изложение результатов

Данное исследование представляет собой полноценное исследование параметра эффективности (очищения кишки). В целом включают 352 пациента. Шесть пациентов из каждой группы исключают из всех анализов. В целом 340 пациентов (NRL994: n=169 и NaP: n=171) получают по меньшей мере некоторые количества исследуемого лекарственного препарата (группа ITT по безопасности). Средний возраст включенных пациентов составляет приблизительно 53 года для обеих групп. ITT- и РР-анализ показывает в плане очищения толстой кишки полноценность NRL994 относительно ПЭГ+Е при доле успешных попыток очищения толстой кишки 72,5% для NRL994 относительно 63,9% для NaP (отмеченное преимущество NRL994 относительно NaP составляет +8,6%, разница не существенна). В общем результаты по эффективности показывают, что введение 2 литров NRL994 клинически эквивалентно кишечному препарату с использованием раствора NaP.

Параметры приемлемости для кишечного препарата NRL994 демонстрируют существенные преимущества по сравнению с NaP в плане улучшенного вкуса, действия на активность субъекта, рекомендаций по диете и готовности снова принимать такой же кишечный препарат. NaP предпочтителен в плане выполнения режима и простоты приема раствора кишечного препарата.

Для группы, получающей NRL994, не отмечают никаких серьезных вредных событий, но имеются два случая клинически значимой гипокалиемии в группе NaP. Число пациентов, у который происходит по меньшей мере одно неблагоприятное событие, связанное с исследованием лекарственного препарата, значимо выше в группе NaP (11,1% пациентов) относительно группы NRL994 (3,0%). В частности, в группе NaP показано значительное число случаев гиперфосфатемии и гипокалиемии, указывающие на риск для уязвимых пациентов, которые были исключены из участия в проводимом исследовании вследствие известных факторов риска, связанных с NaP. Резюмируя, укажем, что NRL994 обладает равной эффективностью с NaP, но обеспечивает значительное преимущество в плане комфорта и безопасности пациента по сравнению с NaP.

Заключение

Оба испытания фазы III демонстрируют эффективность NRL994, равную растворам на основе полиэтиленгликоля + электролитов (ПЭГ+Е) или фосфата натрия (NaP), которые часто используют в современной клинической практике. К тому же NRL994 лучше принимается, чем ПЭГ+Е, причем улучшенная приемлемость связана с улучшенным вкусом и уменьшенным объемом, который надо принимать. Кроме того, NRL994, как показано, настолько же безопасен, как ПЭГ+Е, в группе пациентов с повышенными факторами риска (стационарные больные). Более того, сравнение с NaP показывает улучшенный профиль безопасности для NRL994 без клинически значимых изменений или нарушений электролитов. В целом NRL994 обеспечивает эффективную и безопасную процедуру очищения кишечника при соблюдении пациентом режима, эквивалентного режиму при использовании NaP. Кроме того, NRL994 устраняет необходимость ограничивать его применение более молодыми и более здоровыми субъектами, проходящими рутинную колоноскопию, как рекомендуется при использовании NaP.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к композиции для очищения толстой кишки, которая содержит на литр водного раствора следующие компоненты, г.: полиэтиленгликоль от 90 до 150; аскорбиновую кислоту и/или соль аскорбиновой кислоты от 5 до 15; сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла или смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов от 5 до 10 и электролит (хлорид натрия, хлорид калия и гидрокарбонат натрия), причем компоненты композиции выбраны таким образом, чтобы водный раствор, доведенный до 1 литра, имел осмолярность в интервале от 300 до 550 мОсмоль/л. Кроме того, изобретение относится к очистительному препарату, набору компонентов для очистки толстой кишки, применению полиэтиленгликоля в качестве средства для очистки толстой кишки и способу очищения толстой кишки. Технический результат заключается в увеличении безопасности и переносимости композиции. 12 н. и 27 з.п. ф-лы, 29 табл.

1. Сухая композиция для смешивания с водой для приготовления раствора для очищения толстой кишки человека, являющегося пациентом, отличающаяся тем, что она содержит на литр приготавливаемого из нее водного раствора следующие компоненты, г:
полиэтиленгликоль от 90 до 150;
аскорбиновую кислоту, по меньшей мере, одну соль аскорбиновой кислоты или смесь аскорбиновой кислоты и, по меньшей мере, одной соли аскорбиновой кислоты от 5 до 15;
сульфат щелочного металла или щелочноземельного
металла или смесь сульфатов щелочных металлов
или щелочноземельных металлов от 5 до 10; и,
по меньшей мере, один электролит, выбранный из группы, включающей в себя хлорид натрия, хлорид калия и гидрокарбонат натрия,
причем компоненты композиции выбраны таким образом, чтобы водный раствор, доведенный до 1 литра, имел осмолярность в интервале от 300 до 550 мОсмоль/литр.

2. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу 2000 дальтон или больше.

3. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу 4500 дальтон или ниже.

4. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу 3350 или 4000.

5. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 100 г полиэтиленгликоля на литр.

6. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла или смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов в количестве 9 г или меньше на литр.

7. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла или смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов в количестве 7,5 г на литр.

8. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что щелочноземельный металл представляет собой магний.

9. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что щелочной металл представляет собой натрий.

10. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит хлорид натрия.

11. Сухая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она содержит хлорид натрия в количестве 2 г или более на литр.

12. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит хлорид калия.

13. Сухая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит хлорид калия в количестве от 0,5 г или более на литр.

14. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит аскорбиновую кислоту или ее соль в количестве 10 г или меньше на литр.

15. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит аскорбиновую кислоту и ее соль.

16. Сухая композиция по п.15, отличающаяся тем, что она содержит аскорбиновую кислоту и ее соль в массовом соотношении от 1:9 до 9:1.

17. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит аскорбат натрия.

18. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, одну вкусовую добавку.

19. Сухая композиция по п.18, отличающаяся тем, что вкусовая добавка представляет собой лимон.

20. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит подсластитель.

21. Сухая композиция по п.20, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из аспартама, ацесульфама К, сахарина и лимонной кислоты.

22. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что аскорбиновая кислота и/или соль аскорбиновой кислоты имеют покрытие.

23. Сухая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит на литр приготавливаемого из нее водного раствора следующие компоненты, г.:
полиэтиленгликоль от 90 до 150,
смесь аскорбиновой кислоты и ее соли
при их соотношении по массе от 2:8 до 8:2 от 5 до 15,
сульфат щелочного металла или щелочноземельного
металла или смесь сульфатов щелочных металлов
или щелочноземельных металлов от 5 до 10,
хлорид натрия от 2 до 4 и
хлорид калия от 0,5 до 1,3.

24. Очистительный препарат для толстой кишки, отличающийся тем, что он содержит водный раствор композиции по п.1.

25. Препарат по п.24, отличающийся тем, что он содержит на литр приготавливаемого из нее водного раствора следующие компоненты, г.:
полиэтиленгликоль от 90 до 150,
смесь аскорбиновой кислоты и ее соли
при их соотношении по массе от 2:8 до 8:2 от 5 до 15,
сульфат щелочного металла или щелочноземельного
металла или смесь сульфатов щелочных металлов
или щелочноземельных металлов от 5 до 10,
хлорид натрия от 2 до 4 и
хлорид калия от 0,5 до 1,3.

26. Пакет-саше для очистки толстой кишки, содержащий компоненты композиции по любому из пп.1-23.

27. Набор компонентов для очистки толстой кишки, содержащий компоненты композиции по любому из пп.1-23, состоящий, по меньшей мере, из двух частей, причем аскорбиновая кислота и/или ее соли упакованы в первой части, а другие компоненты упакованы во второй части.

28. Набор компонентов для очистки толстой кишки, отличающийся тем, что он содержит компоненты композиции по п.1, первый контейнер и второй контейнер, первый контейнер содержит первую сухую композицию, которая на один литр приготовляемого из нее раствора содержит следующие компоненты, г:
полиэтиленгликоль от 90 до 150,
сульфат щелочного металла или щелочноземельного
металла или смесь сульфатов щелочных металлов
или щелочноземельных металлов от 5 до 10,
хлорид натрия от 2 до 4 и
хлорид калия от 0,5 до 1,3;
второй контейнер содержит вторую сухую композицию, содержащую смесь аскорбиновой кислоты и ее соли при их соотношении по массе от 2:8 до 8:2 в количестве от 5 до 15 г.

29. Набор по п.28, отличающийся тем, что он дополнительно содержит, по меньшей мере, одну вкусовую добавку.

30. Набор по п.28, отличающийся тем, что первая сухая композиция содержит, по меньшей мере, один подсластитель.

31. Набор по п.28, отличающийся тем, что он дополнительно содержит еще один первый контейнер и еще один второй контейнер.

32. Набор по по.28, отличающийся тем, что в нем первый и второй контейнеры представляют собой саше.

33. Набор для очищения толстой кишки, отличающийся тем, что он содержит первый контейнер и второй контейнер, первый контейнер содержит первую сухую композицию, которая на один литр приготовляемого из нее раствора содержит следующие компоненты, г:
полиэтиленгликоль от 90 до 150,
сульфат натрия 7,5,
хлорид натрия от 2 до 4 и
хлорид калия от 0,7 до 1,3;
второй контейнер содержит вторую сухую композицию, содержащую смесь аскорбиновой кислоты и ее соли при их соотношении по массе от 3:7 до 7:3 в количестве от 5 до 15 г.

34. Набор для очищения толстой кишки, отличающийся тем, что он включает первую сухую композицию, содержащую 100 г полиэтиленгликоля 3350, 7,5 г сульфата натрия, 2,691 г хлорида натрия и 1,015 г хлорида калия, и вторую сухую композицию, содержащую 4,7 г аскорбиновой кислоты и 5,9 г аскорбата натрия.

35. Применение полиэтиленгликоля (ПЭГ) для очищения толстой кишки млекопитающего в соответствии с режимом введения, предусматривающим следующие последовательные стадии:
введение от 0,5 до 3,0 л очистительного раствора для толстой кишки, который может быть приготовлен из сухой композиции по п.1, за период времени не более двух часов и затем,
введение от 0,3 до 2,0 л жидкости, которая позволяет исследовать выход содержимого толстой кишки, за период времени не более двух часов.

36. Применение полиэтиленгликоля (ПЭГ) для очищения толстой кишки пациента в соответствии с режимом введения, предусматривающим следующие последовательные стадии:
введение от 0,5 до 3,0 л первого содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки, который может быть приготовлен из сухой композиции по п.1, за период времени не более двух часов, затем введение от 0,3 до 2,0 л жидкости, которая позволяет исследовать выход содержимого толстой кишки, за период времени не более двух часов и
введение от 0,5 до 3,0 л второго содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки, который может быть приготовлен из композиции по п.1, за период времени не более двух часов.

37. Унифицированная дозированная очистительная композиция для толстой кишки, содержащая два компонента, каждый из которых представляет собой композицию для приготовления содержащего ПЭГ очистительного раствора для толстой кишки по п.24.

38. Способ очищения толстой кишки человека, являющегося пациентом, отличающийся тем, что осуществляют пероральное введение этому пациенту от 1,5 до 3 л очистительной жидкости, содержащей на литр от 90 до 150 г полиэтиленгликоля, от 5 до 15 г аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновой кислоты и, по меньшей мере, одной соли аскорбиновой кислоты, от 5 до 10 г сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла или смеси сульфатов щелочного металла или щелочноземельного металла и, по меньшей мере, одного электролита, выбранного из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия, причем компоненты выбирают таким образом, чтобы очистительная жидкость имела осмолярность в интервале от 300 до 550 мОсмоль/литр.

39. Способ очищения толстой кишки человека, являющегося пациентом, отличающийся тем, что вводят от 0,5 до 3,0 л очистительного раствора, содержащего ПЭГ, который может быть приготовлен из сухой композиции по п.1 за период времени не более двух часов и затем от 0,3 до 2,0 л жидкости, которая позволяет исследовать выход содержимого толстой кишки за период времени не более двух часов.