СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНЫХ БАКТЕРИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕНТАН-1,5-ДИОЛА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/45 C07C31/20 A61L15/58 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста полирезистентных бактерий и способу изготовления соответствующей композиции, к самой композиции и к применениям указанной композиции.

Предшествующий уровень техники

Инфекции, вызываемые антибиотикорезистентными штаммами бактерий, часто называемыми "полирезистентными", являются острой проблемой здравоохранения. Под термином "полирезистентный" понимают устойчивость по меньшей мере к одному известному антибиотику, эффективному в отношении соответствующего нерезистентного штамма. В контексте этого определения антибиотик представляет собой агент, который можно вводить субъекту местно в форме фармацевтического препарата и композиция которого специфически взаимодействует с метаболизмом бактерии или бактерий, против которых его применяют. Термин «антибиотик», таким образом, исключает просто дезинфицирующие средства, которые обладают неспецифическим противомикробным действием, которые также вредны для кожи и воздействию которых кожу можно подвергать в течение короткого периода времени или лучше вовсе не подвергать, такие как хлоргексидин и водный гипохлорит соответственно.

Известно, что полирезистентные бактериальные штаммы возникают в результате частого чрезмерного использования антибиотиков. Для того чтобы сдерживать распространение полирезистентных бактерий, требуются меры по строгому контролю инфекции, а также более ограниченное использование антибиотиков.

Наиболее значительные проблемы внутрибольничной устойчивости вызываются метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus, ванкомицин-резистентными энтерококками и энтеробактериями с широким спектром β-лактамаз, кодируемых плазмидами.

Задача изобретения

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ ингибирования роста полирезистентных бактерий.

Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить такой способ, который исключает риск дальнейшей селекции полирезистентных бактериальных штаммов.

Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ изготовления композиции для ингибирования роста полирезистентных бактерий.

Другая задача настоящего изобретения будет очевидна из нижеследующего краткого изложения сущности изобретения, описания его предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение основано на понимании того, что пентан-1,5-диол является эффективным в отношении полирезистентных бактерий. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, содержащие 15% по массе или более пентан-1,5-диола и подходящий носитель, который не имеет бактериостатического эффекта или бактериостатический эффект которого составляет менее 5% по массе на основе бактериостатического эффекта пентан-1,5-диола в отношении конкретного микроорганизма, обеспечивают эффективный бактериостаз полирезистентных бактерий. Это является совершенно неожиданным, даже если принять во внимание известный умеренный антибактериальный эффект пентан-1,5-диола и подобных диолов. Кроме того, есть основание предполагать, что бактериостатический эффект по настоящему изобретению проявляют и другие низкомолекулярные алифатические диолы, такие как пропан-1,2-диол, пропан-1,3-диол, бутан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, бутан-1,4-диол, бутан-2,3-диол, 2-метилпропан-1,2-диол, 2-метилпропан-1,3-диол, 2-гидроксиметил-1-пропанол, пентан-1,2-диол, пентан-2,3-диол, 2-гидроксиметил-1-бутанол, 2-метилбутан-1,2-диол, 3-метилбутан-1,2-диол, 2-метилбутан-1,3-диол, 3-метилбутан-1,3-диол, 2-метилбутан-1,4-диол, гексан-1,2-диол, гексан-1,6-диол, 2-метилпентан-1,5-диол, 3-метилпентан-1,5-диол.

Благодаря низкому уровню кратковременной и долговременной токсичности пентан-1,5-диола бактериостатическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве фармацевтического препарата для местного введения, а также в качестве дезинфицирующего средства, которое в отличие от других эффективных дезинфицирующих средств не представляет никакого риска для здоровья использующих его субъектов. Дополнительное преимущество композиции по настоящему изобретению состоит в том, что она не приводит к появлению резистентных штаммов бактерий.

Композиция по настоящему изобретению может быть представлена в форме жидкого, полужидкого или твердого дезинфицирующего препарата, бактериостатического раствора, лосьона, крема, мыла, шампуня, мази, пасты, влажного полотенца, гигиенической ванночки, пластыря, пеленки или похожих защитных средств личной гигиены.

В предпочтительном воплощении композицию по настоящему изобретению объединяют с антибиотиком, противовирусным агентом, антисептиком, агентом для лечения акне и другими агентами, используемыми в лечении инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек.

В другом предпочтительном воплощении композиция по настоящему изобретению включает анионный эмульгатор, такой как Cetylanum.

Если композиция по настоящему изобретению предназначена для нанесения на кожу или слизистые оболочки, то она предпочтительно содержит один или несколько агентов, регулирующих тоничность, таких как хлорид натрия, увлажняющий агент, такой как мочевина и молочная кислота, агент, поглощающий ультрафиолетовый свет, краситель, такой как карбонат кальция и оксид цинка, и ароматизирующее вещество, такое как эфирное масло. Композиция по настоящему изобретению может также содержать катионный, нейтральный или анионный детергент, в частности соль жирной кислоты.

Более конкретно, в настоящем изобретении раскрыт способ ингибирования роста полирезистентных бактерий посредством местного введения фармацевтической композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и фармацевтически приемлемый носитель, такой как водный носитель в частности, вода или физиологический раствор. Предпочтительно, указанная фармацевтическая композиция состоит из пентан-1,5-диола и фармацевтически приемлемого носителя. Особенно предпочтительным является местное введение посредством пластыря из тканевого или нетканевого материала или комбинации этих материалов, содержащего указанную композицию.

В настоящем изобретении также раскрыт способ изготовления лекарства для местного введения для ингибирования роста полирезистентных бактерий, при котором 15% по массе или более пентан-1,5-диола включают в фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, указанный фармацевтически приемлемый носитель не имеет собственного бактериостатического эффекта или имеет бактериостатический эффект, который составляет менее 5% по массе на основе бактериостатического эффекта пентан-1,5-диола в отношении конкретного микроорганизма. Также предпочтительно, чтобы носитель включал в себя пластырь из тканевого или нетканевого материала или комбинации этих материалов. Предпочтительно, носитель представляет собой водный носитель.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения раскрыт способ ингибирования роста полирезистентных бактерий путем нанесения бактериостатической композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и подходящий носитель, на непористую поверхность (металл, дерево, лак, пластик…), контаминированную указанными бактериями. Предпочтительно, эта бактериостатическая композиция состоит, по существу, из пентан-1,5-диола и носителя, который, по существу, не содержит другие бактериостатические агенты. Предпочтительно, чтобы носитель представлял собой водный носитель, который преимущественно может содержать загуститель. Предпочтительные загустители представляют собой агенты, выбранные из производных целлюлозы, в частности из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиметилпропилцеллюлозы. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанный носитель содержит соль жирной кислоты. В еще одном предпочтительном аспекте изобретения бактериостатическая композиция содержится в пластыре из тканевого или нетканевого материала или их комбинации.

В настоящем изобретении также раскрыто применение композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и подходящий носитель, для ингибирования роста полирезистентных бактерий. Предпочтительно, носитель представляет собой водный носитель, возможно содержащий загуститель, выбранный из производных целлюлозы, в частности из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиметилпропилцеллюлозы. Этот носитель может преимущественно включать в себя пластырь из тканевого или нетканевого материала или их комбинации.

Более того, в настоящем изобретении раскрыт способ дезинфекции поверхности, контаминированной полирезистентными бактериями, включающий:

- получение дезинфицирующей композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и подходящий носитель;

- нанесение указанной композиции на указанную поверхность;

- возможно, удерживание указанной композиции в контакте с указанной поверхностью в течение периода времени от 5 минут до 24 часов при температуре окружающей среды;

- промывание указанной поверхности водой или водной композицией с детергентом.

Далее настоящее изобретение будет раскрыто путем ссылки на некоторые предпочтительные воплощения, которые приведены только для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.

Описание предпочтительных воплощений

Пример 1

Определение ингибирующей активности пентан-1,5-диола в отношении бактерий. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) пентан-1,5-диола в отношении ряда бактерий определяли с помощью стандартной методики разведении в кровяном агаре (24 часа, 37°С). Образцы агара с концентрациями пентан-1,5-диола, увеличивающимися последовательно на 2,5% по массе, готовили путем смешивания компонентов при температуре выше температуры застывания агара перед его застыванием. Исследовали следующие бактерии: метициллин-резистентный Staphytococcus aureus (MSRA), S.aureus, резистентный к фузидиевой кислоте, нерезистентный S.pyogenes, некоагулирующие стафилококки (резистентность см. ниже в Таблице 1), ванкомицин-резистентные энтерококки (Enterococcus CCUG van А и van В), нерезистентные штаммы Escherichia coli, Acinetobacter, резистентный к цефадроксилу, нитрофурантину, мециллинаму, Serrafia maltophilia, резистентный к большинству типов антибиотиков, Enterobacter (резистентность см. ниже в Таблице 1; дополнительно резистентный к цефадроксилу и нитрофурантину), нерезистентные α-стрептококки, нерезистентный Streptococcus группы G, Pseudomonas aeruginosa (резистентность см. ниже в Таблице 2). Использовали инокуляты, содержащие 10³ и 10⁵ бактерий. Между этими инокулятами не наблюдали существенного различия. Это показывает, что ингибирующее действие пентан-1,5-диола по существу не зависит от количества инокулята, что отличается от поведения большинства традиционных антибиотиков. Эти результаты представлены в Таблицах 1 и 2; показана резистентность только к выбранным антибиотикам.

fuc = фуцидин; met = метициллин; van = ванкомицин; cip = ципрофлоксацин; tri = триметоприм

н/о - не определяли

Пример 2

Кратковременная токсичность пентан-1,5-диола. Кратковременную токсичность пентан-1,5-диола тестировали для перорального и местного введения, а также при ингаляции.

Пероральное введение. Самцам крыс линии Carworth-Wistar массой от 90 до 120 г вводили варьирующие дозы пентан-1,5-диола. Эти дозы логарифмически увеличивали на коэффициент 2. Определяли, что LD₅₀ (средняя летальная доза) в течение двухнедельного периода составляет 5,89 г/кг массы тела. Условия испытаний см.: Н.F. Smyth et al., Range finding toxicity data: List VI. Ind. Hygiene J. 1962: March-April; 59-97.

Местное введение. Проникание в кожу кроликов тестировали с помощью манжетной модели. Шерсть на спине четырех самцов кроликов массой от 2,5 до 3,5 кг состригали, диол наносили на кожу пипеткой и кожу закрывали полиэтиленовой пленкой на 24 часа. В течение периода испытания животных обездвиживали. После указанного воздействия животных наблюдали в течение двухнедельного периода. Животные выживали даже при самой высокой тестируемой дозе 20 мл/кг.

Ингаляция. В течение 8 часов шесть крыс заставляли дышать воздухом, насыщенным пентан-1,5-диолом. Ни одно животное не погибло.

Пример 3

Тест на раздражение кожи медицинским пластырем, содержащим композицию пентан-1,5-диола. На переднюю сторону стерильного медицинского хлопчатобумажного пластыря размером 5×5×1 см (несжатого), имеющего прослойку из полиэтиленовой перфорированной пленки, наносили приблизительно 3 г пентан-1,5-диола и помещали на кожу мужчины-волонтера (на левое плечо) на период времени 24 часа. Визуальный осмотр кожи после удаления пластыря показал отсутствие раздражения.

Изобретение относится к области медицины. Способ ингибирования роста полирезистентных бактерий включает местное введение фармацевтической композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и фармацевтически приемлемый носитель. Способ дезинфекции поверхности, контаминированной полирезистентными бактериями, включает получение дезинфицирующей композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и водный носитель, нанесение указанной композиции на указанную поверхность, возможно, удерживание ее в контакте с указанной поверхностью в течение периода времени от 5 минут до 24 часов при температуре окружающей среды и промывание указанной поверхности водой или водной композицией с детергентом. Изобретение раскрывает способ приготовления лекарства и применение бактериостатической композиции. Изобретение обеспечивает ингибирование полирезистентных бактерий и исключает риск дальнейшей селекции полирезистентных бактериальных штаммов. 5 с. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ ингибирования роста полирезистентных бактерий посредством местного введения фармацевтической композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Способ по п.1, где указанная композиция состоит из пентан-1,5-диола и указанного носителя.

3. Способ по п.1, где введение является местным.

4. Способ по любому из пп.1-3, где введение осуществляют посредством пластыря из тканевого или нетканевого материала или их комбинации, содержащего указанную композицию.

5. Способ изготовления лекарства для местного введения для ингибирования роста полирезистентных бактерий, при котором 15% по массе или более пентан-1,5-диола включают в фармацевтически приемлемый носитель.

6. Способ по п.5, где фармацевтически приемлемый носитель обладает бактериостатическим эффектом, который составляет менее 5% по массе на основе бактериостатического эффекта пентан-1,5-диола в отношении конкретного микроорганизма.

7. Способ по п.5 или 6, где указанный носитель содержится в пластыре из тканевого или нетканевого материала или их комбинации.

8. Способ ингибирования роста полирезистентных бактерий посредством нанесения бактериостатической композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и подходящий носитель, на поверхность, контаминированную указанными бактериями.

9. Способ по п.8, где указанная композиция состоит, по существу, из пентан-1,5-диола и носителя, который, по существу, не содержит другие бактериостатические агенты.

10. Способ по п.8 или 9, где носитель представляет собой водный носитель.

11. Способ по п.10, где водный носитель содержит загуститель.

12. Способ по п.11, где указанный загуститель выбран из производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза.

13. Способ по п.8, где носитель содержит детергент, в частности соль жирной кислоты.

14. Способ по любому из пп.8-13, где композиция содержится в пластыре из тканевого или нетканевого материала или их комбинации.

15. Применение композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и подходящий носитель, для ингибирования роста полирезистентных бактерий.

16. Применение по п.15, где носитель представляет собой водный носитель.

17. Применение по п.15 или 16, где носитель содержится в пластыре из тканевого или нетканевого материала или их комбинации, содержащем указанную композицию.

18. Способ дезинфекции непористой поверхности, контаминированной полирезистентными бактериями, включающий:
получение дезинфицирующей композиции, содержащей 15% по массе или более пентан-1,5-диола и подходящий носитель;
нанесение указанной композиции на указанную поверхность;
возможно, удерживание указанной композиции в контакте с указанной поверхностью в течение периода времени от 5 минут до 24 часов при температуре окружающей среды;
промывание указанной поверхности водой или водной композицией с детергентом.