КАПСУЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПЕЛЛЕТЫ С ДЕЙСТВУЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ, РАЗЛИЧАЮЩИЕСЯ МЕЖДУ СОБОЙ ПРОФИЛЯМИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ИЗ НИХ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/50 A61K9/52 A23L1/304 A23L1/302 A23L1/303 A23L1/305 

Настоящее изобретение относится к капсулам, содержащим пеллеты с по меньшей мере тремя различными действующими веществами, выбранными из группы пищевых веществ, таких, например, как витамины, минеральные вещества, микроэлементы, ненасыщенные жирные кислоты и аминокислоты, или из группы растительных веществ, соответственно экстрактов.

Предпосылки создания изобретения

Тот факт, что высвобождение действующих веществ из содержащих их лекарственных форм должно происходить в том месте, где они могут наиболее эффективно всасываться в организм, известен очень давно. Однако на практике обеспечить соблюдение подобного условия не столь просто.

Из уровня техники известны, в частности, лекарственные формы, которые снабжены покрытием определенного типа, которое увеличивает продолжительность высвобождения содержащихся в них лекарственных средств или замедляет его во времени и таким путем создает так называемый депо- или ретард-эффект. От подобных лекарственных форм следует отличать лекарственные формы с контролируемым или модифицированным высвобождением из них действующих веществ. Последние из указанных лекарственных форм применяются главным образом в тех случаях, когда действующие вещества должны целенаправленно попадать в удаленное место их всасывания. Обусловлено это тем, что эффективность действующего вещества определяется не одним только путем его доставки в организм, но и его биодоступностью. Для каждого действующего вещества существует оптимальное место его высвобождения из лекарственной формы или всасывания. При этом следует исходить из того, что при прохождении через желудочно-кишечный тракт возникают обусловленные преобладанием в тех или иных его отделах различных значений рН, температур и иных величин потери, которых позволяет избежать настоящее изобретение. Особенно остро подобная проблема встает при необходимости введения в организм в составе одной лекарственной формы различных действующих веществ, всасывание каждого из которых должно происходить в отличном от остальных действующих веществ месте желудочно-кишечного тракта.

При включении в состав одного препарата нескольких действующих веществ существует далее опасность их влияния друг на друга и обусловленного этим их взаимного подавления или даже блокирования при всасывании и воздействии на организм, а тем самым и сужения их спектра действия или потери ими своей активности. Всасывание определенных действующих веществ могут ослаблять и содержащиеся в пищевых продуктах вещества. Так, например, щавелевая кислота, содержащаяся в шпинате, или фитиновая кислота, содержащаяся в продуктах из цельносмолотого зерна, ослабляет всасывание кальция. С другой стороны, возможно и усиление всасывания некоторых действующих веществ. Так, в частности, одновременный прием витамина D стимулирует всасывание кальция в тонкой кишке. По этой причине для оптимального использования различных индивидуальных действующих веществ их потребовалось бы принимать в строго определенной и точно контролируемой во времени последовательности, что затруднительно и требует значительных затрат времени и поэтому неприемлемо для повседневного применения.

Для устранения вышеуказанных проблем в уровне техники уже предлагалось несколько путей их решения.

Так, в частности, в публикации WO 01/72286 А1 описана терапевтическая композиция в форме сферических гранул для перорального применения с контролируемой скоростью высвобождения из них лекарственного средства. Такие сферические гранулы имеют трехслойную структуру и состоят из сферической экструдированной сердцевины, содержащей замедленно высвобождающееся из нее лекарственное вещество, из наружного слоя, содержащего немедленно высвобождающееся из него лекарственное вещество, а также из разделяющего сердцевину и наружный слой промежуточного слоя, который дополнительно позволяет регулировать высвобождение лекарственного вещества из сердцевины. В соответствии с этим в указанной публикации предложена лекарственная форма, в которой в каждом отдельном пеллете реализовано несколько различающихся между собой профилей высвобождения из него лекарственных веществ.

В патенте US 3939259 описаны терапевтические композиции в виде частиц с разлагающимися покрытиями из зеина и шеллака, которые содержат терапевтически активный материал и варьированием толщины которых регулируется его высвобождение из них. В состав таких композиций можно также включать витамины.

В публикации WO 98/19667 предложена лекарственная форма с пролонгированным действием для введения онкологического действующего вещества DFMO.

В публикации WO 00/69420 описана лекарственная форма для введения витамина С, в которой витамин С представлен в форме микрокапсул, из которых он высвобождается в желудочно-кишечном тракте в импульсном режиме в три стадии.

Помимо этого в DE 20202984 U1 была предложена многокамерная капсула для последовательного во времени растворения элементарных пищевых веществ в желудочно-кишечном тракте, состоящая из нескольких расположенных одна в другой или примыкающих одна к другой камер. В отдельных камерах такой капсулы содержатся различные действующие вещества, такие как витамины, микроэлементы, минеральные вещества и аминокислоты. В соответствии с этим подобная капсула как бы состоит из нескольких вложенных или вставленных одна в другую капсул сложной конструкции. Такое техническое решение представляется исключительно сложным в техническом отношении, а также трудно реализуемо на практике из-за сложных конструктивных элементов и экономически нецелесообразно для промышленного применения.

В заявке ЕР 0820703 описаны лекарственные формы с быстрым (менее чем за час) высвобождением из них липофильных действующих веществ и медленным (на протяжении восьми часов) высвобождением гидрофильных действующих веществ. О конкретном месте высвобождения действующих веществ в этой заявке не содержится никакой информации.

В соответствии со сказанным выше задача по разработке лекарственной формы, которая позволяла бы объединять в своем составе большее количество различных действующих веществ и обеспечивала бы возможность целенаправленного высвобождения каждого из них в строго определенном месте желудочно-кишечного тракта без необходимости использования описанных выше сложных по своей структуре систем, остается, как и ранее, не решенной в уровне техники.

Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить упрощенную лекарственную форму, которая позволяла бы улучшить биодоступность действующих веществ, прежде всего пищевых веществ, таких как витамины, минеральные вещества, микроэлементы, ненасыщенные жирные кислоты, аминокислоты или растительные экстракты и вещества. Такая лекарственная форма должна обладать гибкостью касательно профилей высвобождения из нее действующих веществ, обеспечивая возможность их контролируемого быстрого, а также замедленного высвобождения в строго определенных местах их всасывания в желудке и соответствующих отделах кишечника. Подобная лекарственная форма должна далее быть простой и экономичной в приготовлении.

Подробное описание изобретения

Указанная выше задача решается согласно изобретению с помощью капсулы, содержащей пеллеты с по меньшей мере тремя различными действующими веществами, различающиеся между собой профилями высвобождения из них действующих веществ в желудочно-кишечном тракте, при этом такие действующие вещества выбраны из группы витаминов, минеральных веществ, микроэлементов, ненасыщенных жирных кислот, аминокислот, растительных действующих веществ и растительных экстрактов. В отличие от известного из публикации WO 01/72286 решения, согласно которому в каждом отдельном пеллете реализовано несколько различных профилей высвобождения действующих веществ, один определенный предлагаемый в изобретении пеллет с действующим веществом характеризуется лишь одним профилем высвобождения из него действующего вещества. Профиль высвобождения может предполагать быстрое, среднее и/или медленное растворение пеллета с действующим веществом. В соответствии с этим в изобретении предлагаются капсулы, содержащие пеллеты нескольких различных типов, для каждого из которых характерен свой собственный, отличный от других профиль высвобождения. Тем самым высвобождение содержащихся в одной капсуле действующих веществ происходит в желудочно-кишечном тракте непосредственно в том месте, где они наиболее эффективно всасываются в организм.

Объектом изобретения является, таким образом, капсула, содержащая пеллеты с действующими веществами, различающиеся между собой профилем высвобождения из них действующих веществ в желудочно-кишечном тракте и содержащие по меньшей мере два различных действующих вещества, выбранных из группы витаминов, минеральных веществ, микроэлементов, ненасыщенных жирных кислот, аминокислот и/или растительных экстрактов и веществ, при этом такая капсула содержит пеллеты по меньшей мере трех групп (типов) с одним и тем же профилем высвобождения действующего вещества в каждой из них, а высвобождение соответствующих действующих веществ происходит на всем участке всасывания в желудочно-кишечном тракте (группа I), только в двенадцатиперстной кишке или только в двенадцатиперстной кишке и в тощей кишке (группа II), соответственно только в тощей кишке, только в тощей кишке и подвздошной кишке или только в подвздошной кишке (группа III).

Различные профили высвобождения действующих веществ из содержащих их пеллетов можно обеспечить варьированием состава и/или строения (структуры) пеллетов. В предпочтительном варианте определенные профили высвобождения действующих веществ из содержащих их пеллетов обеспечивают снабжением их различающимися между собой своими параметрами покрытий, например, варьированием толщины покрытия и/или подбором его состава для обеспечения, например, зависящего от значения рН высвобождения. К типичным, наиболее часто используемым в фармакологии и технологии приготовления лекарственных средств покрытиям относятся пленочные и сахарные покрытия. В качестве примера покрытий, обеспечивающих замедленное высвобождение действующих веществ (ретард-таблетки), можно назвать диффузионные покрытия или растворяющиеся покрытия, такие как кишечно-растворимое покрытие, т.е. покрытие, по существу устойчивое к действию желудочного сока, но растворяющееся при прохождении через кишечник. К числу соответствующих покрытий относятся, например, шеллак, зеин, желатин, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, стеариновая кислота, карнаубский воск, бегенат глицерина, полиакрилаты и полиметакрилаты, в частности материал для нанесения покрытий Eudragit^®, и другие.

В некоторых случаях может оказаться предпочтительным не использовать покрытие из зеина и шеллака. Технология нанесения покрытия в галенике хорошо известна специалистам и не требует более детального рассмотрения.

Тем самым предлагаемое в изобретении решение позволяет выбирать включаемые в состав пеллетов действующие вещества исходя из требуемого момента и места высвобождения каждого из них в желудочно-кишечном тракте. Так, например, несколько пеллетов могут обладать одним и тем же профилем высвобождения из них действующих веществ, и в соответствии с этим капсула может содержать пеллеты одной или нескольких групп с быстрым, средним и/или медленным высвобождением из них действующих веществ. Помимо этого существует также возможность высвобождать действующие вещества на протяжении всего желудочно-кишечного тракта или всей тонкой кишки, т.е. высвобождение действующих веществ может происходить непосредственно с быстрой скоростью, а также в замедленном режиме. Поэтому указанные выше варианты с быстрым, средним и медленным высвобождением действующих веществ следует рассматривать не только как альтернативные, но и в сочетании друг с другом, поскольку для некоторых действующих веществ возможно и целесообразно предусмотреть также несколько профилей их высвобождения.

Под термином "пеллет" согласно настоящему изобретению подразумевается любая возможная лекарственная форма для приема внутрь, такая как экструдат, таблетка, частица, шарик, гранулят, драже и т.п., которая по своим размерам пригодна для введения в организм в капсулах, размеры которых не создают нежелательных проблем при глотании капсулы, служащей оболочкой для содержащихся в ней пеллетов. В предпочтительном варианте пеллеты представляют собой экструдаты действующих и вспомогательных веществ.

Предлагаемая в изобретении капсула служит лишь в качестве нейтрального носителя, который для высвобождения содержащихся в нем пеллетов с действующими веществами и обеспечения соответствующих профилей их высвобождения из пеллетов растворяется в зависимости от конкретного назначения в том месте желудочно-кишечного тракта, где из него должны высвобождаться пеллеты с действующими веществами. При этом могут использоваться и твердые, и мягкие капсулы, но предпочтительно мягкие капсулы.

В предпочтительном варианте предлагаемые в изобретении капсулы содержат по меньшей мере один витамин, прежде всего по меньшей мере 2 витамина, более предпочтительно от 2 до 10 витаминов.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, который следует рассматривать лишь в качестве иллюстрирующего его примера, действующие вещества выбирают из группы витаминов и минеральных веществ. К числу других возможных веществ, которые можно включать в состав пеллетов, относятся микроэлементы, ненасыщенные жирные кислоты, аминокислоты и/или растительные вещества и экстракты. Согласно изобретению возможно использование и водо-, и жирорастворимых витаминов. В качестве примера приемлемых водорастворимых витаминов можно назвать такие витамины, как витамин С, например L-(+)-аскорбиновая кислота, аскорбат кальция, аскорбат калия и 6-пальмитоил-L-аскорбиновая кислота, витамин B₁, например гидрохлорид тиамина и мононитрат тиамина, витамин В₂, например рибофлавин, рибофлавин-5'-фосфат натрия, витамин B₆, например гидрохлорид пиридоксина, витамин B₁₂, например цианокобаламин, витамин Н, например D-биотин, фолиевая кислота, витамин РР (ниацин), например никотинамид и никотиновая кислота, и провитамин B₅, например пантенол (D- и DL-формы), этилпантенол и D-пантетонат кальция. В качестве примера приемлемых жирорастворимых витаминов можно назвать такие витамины, как витамин А, например ретинолпальмитат, ретинолацетат, ретинолпропионат и трансретинол, витамин D, например эргокальциферол, холекальциферол и холекальциферол-холестерин, витамин Е например, α-токоферол, α-токоферилацетат, сукцинат α-токофериловой кислоты (D- и DL-формы), витамин К например, витамин К1, в частности фитоменадион, и каротиноиды (провитамин), например ликопин, зеаксантин, лютеин, α-каротин, β-каротин, апокаротиналь, γ-каротин и β-криптоксантин. Рибофлавин предпочтительно применять в солевой форме, например в виде рибофлавинфосфата, благодаря ее более высокой стабильности.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении капсула содержит от 20 до 150 мг, прежде всего от 40 до 120 мг, наиболее предпочтительно примерно 100 мг витамина С, от 0,5 до 2,0 мг, прежде всего от 0,8 до 1,5 мг, наиболее предпочтительно примерно 1,1 мг витамина B₁, от 0,8 до 2,5 мг, прежде всего от 1,0 до 2,0 мг, наиболее предпочтительно примерно 1,2 мг витамина В₂, от 0,8 до 2,5 мг, прежде всего от 1,0 до 2,0 мг, наиболее предпочтительно примерно 1,5 мг витамина В₆, от 0,8 до 5,0 мкг, прежде всего от 1,2 до 3,5 мкг, наиболее предпочтительно примерно 3,0 мкг витамина В₁₂, от 5 до 200 мкг, прежде всего от 10 до 100 мкг, наиболее предпочтительно примерно 50 мкг D-биотина, от 50 до 600 мкг, прежде всего от 100 до 500 мкг, наиболее предпочтительно примерно 400 мкг фолиевой кислоты, от 5,0 до 50,0 мг, прежде всего от 10 до 30 мг, наиболее предпочтительно примерно 16 мг витамина РР (ниацина), от 1,0 до 50,0 мг, прежде всего от 2 до 20 мг, наиболее предпочтительно примерно 6 мг пантенола, от 300 до 1300 мкг, прежде всего от 500 до 1000 мкг, наиболее предпочтительно примерно 800 мкг витамина А, от 0 до 20 мкг, прежде всего от 2,5 до 15,0 мкг, наиболее предпочтительно примерно 5 мкг витамина D, от 0,1 до 300,0 мг, прежде всего от 5,0 до 15,0 мг, наиболее предпочтительно примерно 12 мг витамина Е и от 10 до 200 мкг, прежде всего от 25 до 150 мкг, наиболее предпочтительно примерно 75 мкг витамина К.

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения действующие вещества, соответственно пищевые вещества подразделяют на три группы, т.е. на действующие вещества, которые высвобождаются на всем участке всасывания в желудочно-кишечном тракте (группа I), на действующие вещества, которые высвобождаются в двенадцатиперстной кишке или в двенадцатиперстной кишке и в тощей кишке (группа II), и на действующие вещества, высвобождение которых происходит в тощей кишке, в тощей кишке и подвздошной кишке или в подвздошной кишке (группа III). В соответствии с подобной классификацией, характеризующей оптимальное место всасывания выбранного действующего вещества, в предпочтительном варианте происходит распределение каждого из действующих веществ по пеллетам каждого конкретного типа с соответствующим профилем высвобождения из них действующих веществ для их доставки к требуемому месту их всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Подобный принцип распределения действующих веществ по пеллетам определенного типа проиллюстрирован ниже на примере витаминов. Пусть, например, витамины группы I выбраны из ниацина, пантотеновой кислоты, витамина D и биотина, витамины группы II выбраны из витамина А, рибофлавина, тиамина и фолиевой кислоты, а витамины группы III выбраны из витамина В₆, витамина С и витамина К. Этот перечень витаминов, как очевидно, не является исчерпывающим, а служит лишь для наглядного пояснения лежащих в основе изобретения принципов. Специалистам хорошо известны и другие примеры витаминов.

В соответствии с этим вариантом осуществления изобретения каждый пеллет содержит либо один, либо несколько витаминов группы I, II или III. Возможно также комбинировать в составе одного пеллета витамины двух групп. Так, например, поскольку витамины группы I должны высвобождаться и всасываться на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, существует также возможность распределения действующих веществ (в данном случае витаминов) по пеллетам двух типов, один из которых содержит витамины групп I и II, а другой - витамины групп I и III. Тем самым витамины, высвобождение которых должно происходить на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, будут присутствовать в пеллетах со скорее непосредственным, т.е. быстрым, профилем высвобождения из них витаминов, а также в пеллетах со скорее средним и/или медленным профилем высвобождения из них витаминов.

Выражение "быстрое" высвобождение означает, что концентрация витамина в плазме повышается до требуемого уровня через сравнительно короткий период времени, например примерно через 0,5-1 ч, после его приема, а в случае всасываемого в тонкой кишке витамина - соответственно после его приема и прохождения желудка, при этом в основном все количество витамина, содержащегося в одном пеллете, высвобождается из него сразу. Высвобождение и всасывание витамина (или действующего вещества в более общем случае) происходит при этом преимущественно в желудке, соответственно в верхнем отделе тонкой кишки и в значительной степени зависит также от количества и типа принятой ранее пищи и времени последнего приема пищи. Поэтому термины "быстрое", "среднее" и "медленное" высвобождение являются относительными параметрами, а не абсолютными величинами.

Соотнесение действующих веществ, таких, например, как витамины, с требуемыми профилями их высвобождения имеет решающее значение для их попадания в то место желудочно-кишечного тракта, где должно происходить их высвобождение и всасывание, и поэтому к данному вопросу следует подходить с особой тщательностью. Выбор неправильного месте высвобождения действующего вещества, как очевидно, существенно снижает потенциал его действия.

Объектом изобретения является также способ получения предлагаемых в нем капсул, заключающийся в том, что

- выбирают действующие вещества из числа, например, витаминов, минеральных веществ, микроэлементов, ненасыщенных жирных кислот, аминокислот или растительных веществ, соответственно экстрактов исходя из конкретного (оптимального) места всасывания каждого из них,

- из витаминов и необязательно других действующих веществ, которые в соответствии с профилями их высвобождения и местами всасывания распределяют по группам пеллетов, изготавливают содержащие их пеллеты нескольких групп с различающимися между собой профилями высвобождения из них действующих веществ, зависящими от конкретного места всасывания каждого из них, и

- пеллеты с действующими веществами помещают в капсулу.

Действующее вещество или действующие вещества в виде одного или нескольких действующих веществ содержатся в предлагаемых в изобретении пеллетах в количестве, которое в предпочтительном варианте составляет от примерно 0,001 до примерно 99 мас.%.

Наряду с описанными выше витаминами в состав содержащихся в предлагаемых в изобретении капсул пеллетов можно включать и другие действующие вещества, такие как минеральные вещества, микроэлементы, растительные экстракты, аминокислоты и ненасыщенные жирные кислоты.

В качестве примеров минеральных веществ можно назвать кальций, в частности в виде его гидрофосфата и цитрата, магний, в частности в виде его карбоната и лактата, калий в частности, в виде его хлорида и сульфата, фосфор, в частности в виде фосфата кальция, и хлорид, в частности, в виде хлорида калия и хлорида магния. Соответствующие микроэлементы могут представлять собой и неорганические, и органические соли. В качестве примеров при этом можно назвать железо, в частности в виде его фумарата, цитрата и лактата, цинк, в частности в виде его лактата, цитрата и оксида, йод, в частности в виде иодата натрия и иодата калия, медь, в частности в виде ее глюконата и сульфата, марганец, в частности в виде его цитрата и сульфата, молибден, в частности в виде молибдата натрия и молибдата аммония, селен, в частности в виде селената натрия и селенита натрия, хром, в частности в виде его хлорида и цитрата, силикаты, в частности диоксид кремния и силикат натрия, и фторид, в частности фторид натрия. К особенно предпочтительным минеральным веществам и микроэлементам согласно изобретению относятся кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, селен, фосфор и йод, а также их соли и смеси.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении капсула содержит пеллеты с одним или несколькими минеральными веществами в следующих количествах каждого из них: от 100 до 2500 мг, прежде всего от 500 до 1200 мг, наиболее предпочтительно примерно 1000 мг кальция, от 50 до 1000 мг, прежде всего от 100 до 600 мг, наиболее предпочтительно примерно 375 мг магния, от 500 до 5000 мг, прежде всего от 1500 до 3000 мг, наиболее предпочтительно примерно 2000 мг калия, от 100 до 2000 мг, прежде всего от 300 до 1500 мг, наиболее предпочтительно примерно 700 мг фосфора, от 500 до 7500 мг, прежде всего от 750 до 5000 мг, наиболее предпочтительно примерно 800 мг хлорида, от 0,5 до 50 мг, прежде всего от 1,0 до 20 мг, наиболее предпочтительно примерно 2,0 мг марганца, от 5,0 до 50 мг, прежде всего от 7,5 до 25 мг, наиболее предпочтительно примерно 5,0 мг, железа, от 1,0 до 50 мг, прежде всего от 2,5 до 20 мг, наиболее предпочтительно примерно 5,0 мг цинка, от 10 до 500 мкг, прежде всего от 100 до 200 мкг, наиболее предпочтительно примерно 150 мкг иода, от 0,1 до 5,0 мг, прежде всего от 0,5 до 5,0 мг, наиболее предпочтительно примерно 1,0 мг меди, от 0,5 до 15,0 мг, прежде всего от 1,0 до 12,5 мг, наиболее предпочтительно примерно 2,0 мг марганца, от 10 до 500 мкг, прежде всего от 20 до 450 мкг, наиболее предпочтительно примерно 50 мкг молибдена, от 5 до 250 мкг, прежде всего от 10 до 200 мкг, наиболее предпочтительно примерно 55 мкг селена, от 5 до 200 мкг, прежде всего от 10 до 150 мкг, наиболее предпочтительно примерно 40 мкг хрома и от 0,5 до 15,0 мг, прежде всего от 1,0 до 10,0 мг, наиболее предпочтительно примерно 3,5 мг фторида.

Применяемые растительные экстракты предпочтительно выбраны из экстрактов Ginkgo biloba, Panax Ginseng, Vitis vinifera, т.е. виноградных листьев, а также виноградных семян, Guarana, Cimicifuga racemosa и Turnera aphrodisiaca, т.е. листьев дамианы, и специальных растительных экстрактов, богатых кемпферолом, соответственно кемпферолглюкозидами и/или богатых лютеином, соответственно другими флавоноидами. В зависимости от требуемого применения можно также добавлять аминокислоты, наиболее предпочтительно лизин, аргинин и таурин. В состав пеллетов можно также включать ненасыщенные жирные кислоты, такие как ω-жирные кислоты, прежде всего докозагексаеновая кислота.

Содержащиеся в предлагаемых в изобретении капсулах пеллеты с действующими веществами имеют такой состав, что обычная разовая доза пищевого вещества, например распределенная по нескольким пеллетам или содержащаяся в одном пеллете, составляет от примерно 10 до 300%, предпочтительно примерно 100% от рекомендованной суточной дозы. Дополнительное количество присутствующих минеральных веществ и микроэлементов предпочтительно составляет от примерно 1 до 100% от рекомендованной суточной дозы.

Предлагаемые в изобретении пеллеты с действующими веществами могут содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как пластификаторы, например глицерин, полиэтиленгликоль, касторовое масло и ацетилированные моноглицериды, модификаторы рН, такие как гидрофосфат калия, наполнители, такие как карбонат кальция, связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза, стабилизаторы, смазывающие вещества, разрыхлители, способствующие распаду средства, антиадгезивы, красители и т.п.

Предлагаемое в настоящем изобретении решение обладает различными преимуществами. Так, в частности, отпадает необходимость в приеме многочисленных таблеток с различающимися между собой характеристиками высвобождения из них действующих веществ. Особо ярко подобные преимущества проявляются в случае многокомпонентных препаратов, в которых используется множество действующих веществ. Так, например, принимаемый в качестве добавки к пищевому рациону поливитаминный препарат может содержать 10 витаминов, 5 минеральных веществ и 12 микроэлементов, которые должны высвобождаться быстро, и такое же количество действующих веществ, которые должны высвобождаться медленнее. В общей сложности такой препарат содержит 54 различных действующих вещества, которые различаются между собой характеристиками их высвобождения и индивидуальный прием каждого из которых в соответствующей дозировке оказался бы слишком сложной процедурой для потребителя.

Тем самым применение предлагаемых в изобретении многокомпонентных капсул, содержащих различные витамины и иные действующие вещества, соответственно пищевые вещества позволяет сократить до одной или небольшого числа количество принимаемых ежесуточно капсул, в чем состоит особое удобство для потребителя или пациента. Помимо этого фактическое всасывание действующих веществ происходит практически без их взаимного влияния. Содержащиеся в одной капсуле действующие вещества, прежде всего витамины и другие пищевые вещества, а также растительные экстракты и вещества, высвобождаются в желудочно-кишечном тракте в том месте, где они всасываются наиболее эффективно, т.е. их биодоступность значительно повышается. Целенаправленное высвобождение различных действующих веществ в строго определенных отделах желудочно-кишечного тракта позволяет гораздо точнее отрегулировать дозировку действующих веществ, а тем самым и снизить необходимое для достижения того же эффекта, т.е. оптимизировать, их количество и избежать передозировок. Иными словами, обеспечиваемое изобретением целенаправленное высвобождение различных действующих веществ в строго определенных отделах желудочно-кишечного тракта позволяет доставлять каждое действующее вещество в требуемое место его всасывания, где оптимально может проявляться спектр его действия.

Помимо этого предлагаемое в изобретении решение позволяет также совместно вводить в организм обычно не совместимые друг с другом действующие вещества, поскольку они не контактируют друг с другом. Так, в частности, некоторые микроэлементы и минеральные вещества несовместимы с некоторыми жирорастворимыми витаминами. Однако в предлагаемых в изобретении капсулах их можно совместно вводить в организм.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается лекарственная форма нового типа, которая даже при содержании в ней большего количества действующих веществ обеспечивает оптимальную биодоступность каждого отдельного действующего вещества.

Краткое описание чертежей

Ниже предлагаемое в изобретении решение более подробно рассмотрено на примере некоторых иллюстрирующих, но не ограничивающих вариантов его осуществления со ссылкой на прилагаемые схематичные чертежи, на которых показано:

на фиг.1 - схематичная структура лекарственной формы, известной из WO 01/72286,

на фиг.2 - вариант выполнения схематично изображенной предлагаемой в изобретении капсулы,

на фиг.3 - диаграмма, иллюстрирующая, в каких различных отделах тонкой кишки должно происходить всасывание выбранных витаминов,

на фиг.4 - четыре варианта выполнения известных из уровня техники капсул, а также два варианта выполнения предлагаемой в изобретении капсулы и

на фиг.5 - три различных варианта выполнения пеллетов, помещаемых в предлагаемую в изобретении капсулу.

На фиг.1 схематично в разрезе показана известная из WO 01/72286 лекарственная форма в виде одного единственного пеллета (сферической гранулы), состоящего из нескольких слоев с различающимися между собой скоростями высвобождения из них действующих веществ. Такой пеллет имеет сердцевину 1.1 с медленной скоростью высвобождения из нее действующего вещества, наружный слой 1.3 с быстрой скоростью высвобождения из него действующего вещества и промежуточный слой 1.2. В соответствии с этим речь идет о лекарственной форме в виде единственного пеллета с несколькими различными скоростями высвобождения из него действующих веществ.

На фиг.2 показан один из вариантов предлагаемой в изобретении капсулы. На этом чертеже различными символами схематично показаны пеллеты трех различных групп, в каждой из которых профиль высвобождения действующих веществ из пеллетов отличается от профиля высвобождения действующих веществ из пеллетов других групп. При этом пятиугольниками, обозначенными позицией 2.1, условно изображены пеллеты с медленной скоростью высвобождения из них действующего(-их) вещества(веществ), параллелепипедами, обозначенными позицией 2.2, условно изображены пеллеты со средней скоростью высвобождения из них действующего(-их) вещества(веществ), а кружочками, обозначенными позицией 2.3, условно изображены пеллеты с быстрой скоростью высвобождения из них действующего(-их) вещества(веществ). Содержащие действующие вещества пеллеты каждой из трех различных групп попадают, перемещаясь в желудочно-кишечном тракте, в одно из трех различных мест всасывания, где из них высвобождается и всасывается содержащееся в них действующее вещество или содержащиеся в них действующие вещества и где оптимально может проявляться спектр его, соответственно их действия.

На фиг.3 показано оптимальное место или оптимальный участок всасывания выбранных витаминов в конкретном отделе тонкой кишки. Из приведенной на этом чертеже диаграммы следует, например, что ниацин, пантотеновая кислота и биотин должны быть доступны на протяжении всей тонкой кишки и поэтому согласно принятой в изобретении классификации должны быть отнесены, как указано выше, к действующим веществам группы I. Соответственно витамин С, тиамин, фолиевая кислота и витамин А, которые всасываются в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке, должны быть отнесены к действующим веществам группы II. Отнесенными к действующим веществам группы III витаминами, которые преимущественно всасываются в тощей кишке и подвздошной кишке, в данном случае являются витамин B₆, рибофлавин, витамин D, витамин В₁₂ и витамин К. Собственно оптимальный участок всасывания витамина В₆ приходится на тощую кишку и подвздошную кишку, однако может также охватывать двенадцатиперстную кишку, т.е. может охватывать и промежуточные участки. Этот фактор можно учитывать при выборе профилей высвобождения этого витамина.

В соответствии с этим в состав показанных на фиг.2 пеллетов 2.1 можно включать один или несколько витаминов из группы I, в состав пеллетов 2.2 можно включать один или несколько витаминов из группы II, а в состав пеллетов 2.3 можно включать один или несколько витаминов из группы III, необязательно совместно с минеральными веществами и микроэлементами, а также дополнительными вспомогательными веществами. В состав показанных на фиг.2 пеллетов 2.1 можно также включать один или несколько витаминов из групп I и II, а в состав пеллетов 2.2 можно включать один или несколько витаминов из групп I и III. В принципе возможно множество различных вариантов и комбинаций и прежде всего при включении в состав пеллетов других действующих и пищевых веществ (минеральных веществ, аминокислот, ненасыщенных жирных кислот), а также растительных экстрактов и веществ.

На фиг.4 показаны четыре известных из уровня техники варианта выполнения капсул, которые с учетом выбранной лекарственной формы обладают соответствующим пролонгированным действием. Пролонгированное действие при приеме показанной сверху капсулы Pharmaton^®Vital, которая представляет собой содержащий поливитамины и минеральные вещества препарат с Ginseng, и второй сверху капсулы с сердечно-сосудистым средством Effortil^® в виде капсулы пролонгированного действия (капсулы обоих типов выпускаются фирмой Boehringer Ingelheim GmbH) достигается за счет соответствующего наружного покрытия капсулы. В третьей же капсуле с содержащим витамин С препаратом Cetebe^® и в четвертой капсуле, содержащей поливитаминный препарат Eunova^® (капсулы обоих типов выпускаются фирмой GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG), для обеспечения депо-эффекта и пролонгированного действия используются многослойные пеллеты, описанные, например, в WO 01/72286 (см. также фиг.1).

На фиг.4 показаны также два варианта выполнения предлагаемых в изобретении капсул, каждая из которых содержит различные пеллеты с различающимися между собой профилями высвобождения из них действующих веществ. Капсула I содержит пеллеты двух, а капсула II - пеллеты трех групп с различающимися между собой профилями высвобождения из них действующих веществ. Высвобождение действующих веществ из пеллетов различных групп происходит со смещением во времени. Контролируемое, целенаправленное высвобождение действующих веществ в требуемом месте их всасывания позволяет оптимизировать их дозировку и тем самым обеспечить оптимальное всасывание каждого индивидуального действующего вещества.

В приведенных ниже примерах представлены предлагаемые в изобретении композиции (препараты). Эти примеры должны рассматриваться исключительно как возможные, иллюстрирующие изобретение варианты его осуществления, которыми не ограничен его объем.

Примеры 1.

В современной литературе приняты следующие значения времени прохождения различных лекарственных форм через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) при следующих значениях рН, преобладающих в различных его отделах (Dressman, 2003):

  Значение рН (натощак) Время прохождения Желудок 1-3 1-2 ч (таблетки)
30 мин (пеллеты) Двенадцатиперстная кишка 6,0 3-4 ч Тощая кишка 6,5-6,8 Подвздошная кишка 7,2-7,5

С учетом подобных физиологических особенностей и соответствующих предпочтений ("всасывание витаминов в тонкой кишке") предлагается распределять действующие вещества по пеллетам трех описанных ниже типов.

Пеллеты 1-го типа: Содержащие минеральными вещества пеллеты

Минеральные вещества по соображениям стабильности предпочтительно отделять от витаминов.

Структура подобного пеллета схематично показана на фиг.5а.

Содержащую минеральные вещества сердцевину 5.1 пеллета изготавливают экструзией и необязательно покрывают цветной защитной пленкой 5.2 из шеллака. Это покрытие не несет никакой функциональной нагрузки. При необходимости увеличением толщины покрытия из шеллака пеллетам можно также придать устойчивость к действию желудочного сока.

Пеллеты 2-го типа: Содержащие витамины пеллеты групп I и II

Структура пеллетов этого типа схематично показана на фиг.5б.

Действующие вещества (в данном примере витамины), отнесенные к пеллетам групп I и II (например, ниацин, витамин А, тиамин, фолиевая кислота и т.д.), должны высвобождаться на всем протяжении тонкой кишки, соответственно предпочтительно вплоть до тощей кишки. Для этого на пеллеты необходимо наносить устойчивое к действию желудочного сока (УДЖС) пленочное покрытие 5.4, которое на протяжении 1-2 ч препятствует проникновению кислоты желудочного сока в сердцевину 5.3 пеллета и которое начинает растворяться и высвобождать витамины лишь по достижении двенадцатиперстной кишки.

Содержащие витамины пеллеты групп I и II могут иметь, например, следующий состав:

Группа I: ниацин 16 мг   пантотеновая кислота 6 мг   биотин 50 мкг   витамин D 5 мкг Группа II: рибофлавин (витамин В₂) 1,2 мг   витамин А 800 мкг (в пересчете на свободный ретинол)   тиамин 1,1 мг   фолиевая кислота 400 мкг

Сердцевину пеллета также изготавливают экструзией и затем наносят устойчивое к действию желудочного сока покрытие из шеллака. Характеристики высвобождения витаминов из подобного рода пеллетов проверяют по методикам, описанным в соответствующих фармакопеях.

Пеллеты 3-го типа: Содержащие витамины пеллеты группы III

Структура пеллетов этого типа схематично показана на фиг.5в.

Пеллеты 3-го типа должны высвобождать содержащиеся в них компоненты, начиная лишь с тощей кишки или в последующих отделах ЖКТ. Для этого под УДЖС-покрытием 5.7 необходимо предусматривать ретард-мембрану 5.6, которая не только задерживает начало высвобождения действующих веществ, но и замедляет собственно высвобождение действующих веществ. Эту мембрану можно получать из таких веществ, как стеариновая кислота, карнаубский воск, бегенат глицерина или аналогичные вещества. Сердцевина 5.5 пеллета, которую также изготавливают экструзией, имеет, например, следующий состав:

Группа III: витамин В₆ 1,5 мг   витамин С 100 мг   витамин К 75 мкг

В другом варианте вместо ретард-мембраны для этих же целей можно использовать матрицу из тех же липофильных дополнительных компонентов, соответственно просто увеличивать толщину пленочного УДЖС-покрытия.

Характеристики высвобождения витаминов из подобного рода пеллетов также регулируют и проверяют в соответствии с европейской фармакопеей или фармакопеей США.

Смешение пеллетов и их расфасовывание в капсулы

Полученные цветные пеллеты трех различных типов смешивают между собой в требуемой пропорции и помещают в твердожелатиновую капсулу размера 0 или 0е1 (или в другом варианте в две капсулы размера 1).

Точный качественный и количественный состав витаминов и минеральных веществ можно гибко согласовывать с конкретными потребностями, соответственно требованиями.

Изобретение относится к медицине. Описана капсула, содержащая различные пеллеты с действующими веществами, различающиеся между собой профилем высвобождения из них действующих веществ в желудочно-кишечном тракте и содержащие по меньшей мере два различных действующих вещества, выбранных из группы витаминов, минеральных веществ, микроэлементов, ненасыщенных жирных кислот, аминокислот и/или растительных экстрактов и веществ. Различающиеся между собой профили высвобождения действующих веществ соответствуют быстрому, среднему и/или медленному растворению пеллетов с действующими веществами. Подобное контролируемое высвобождение действующих веществ обеспечивает целенаправленное их всасывание в различных и оптимальных для каждого из них отделах желудочно-кишечного тракта. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма позволяет существенно повысить биодоступность действующих веществ даже при повышенном их количестве. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Капсула, содержащая пеллеты с действующими веществами, различающиеся между собой профилем высвобождения из них действующих веществ в желудочно-кишечном тракте и содержащие по меньшей мере два различных действующих вещества, выбранных из группы витаминов, минеральных веществ, микроэлементов, ненасыщенных жирных кислот, аминокислот и/или растительных экстрактов и веществ, отличающаяся тем, что она содержит пеллеты по меньшей мере трех групп с одним и темже профилем высвобождения действующих веществ в каждой из них, при этом высвобождение соответствующих действующих веществ происходит на всем участке всасывания в желудочно-кишечном тракте (группа I), в двенадцатиперстной кишке или в двенадцатиперстной кишке и в тощей кишке (группа II), соответственно в тощей кишке, в тощей кишке и подвздошной кишке или в подвздошной кишке (группа III).

2. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что различающиеся между собой профили высвобождения действующих веществ соответствуют быстрому, среднему и/или медленному растворению пеллетов с действующими веществами.

3. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что пеллеты с действующими веществами снабжены покрытием, толщиной и/или составом которого определяются различные профили высвобождения действующих веществ.

4. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что каждый пеллет характеризуется выбранным профилем высвобождения из него действующих веществ, в соответствии с которым подобраны содержащиеся в нем витамины, минеральные вещества, микроэлементы, ненасыщенные жирные кислоты, аминокислоты и/или растительные экстракты и вещества.

5. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что витамины группы I выбраны из ниацина, пантотеновой кислоты, биотина и витамина D.

6. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что витамины группы II выбраны из витамина А, тиамина, витамина В₂ и фолиевой кислоты.

7. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что витамины группы III выбраны из витамина В₆, витамина С и витамина К.

8. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что каждый пеллет содержит витамины и/или минеральные вещества и/или микроэлементы и/или аминокислоты и/или ненасыщенные жирные кислоты и/или растительные экстракты/вещества группы I, II или III.

9. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит пеллеты двух типов, один из которых содержит витамины, минеральные вещества, микроэлементы, ненасыщенные жирные кислоты, аминокислоты и/или растительные экстракты и вещества групп I и II, а другой - групп I и III.

10. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что минеральные вещества и микроэлементы выбраны из кальция, магния, железа, цинка, меди, калия, марганца, селена, хрома, фторида, фосфора и йода, а также их солей и смесей.

11. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что растительные экстракты выбраны из экстрактов Ginkgo biloba, Panax Ginseng, Vitis vinifera, Guarana, Cimicifaga racemosa, Tumera aphrodisiaca, специальных растительных экстрактов, богатых кемпферолом, соответственно кемпферолглюкозидами и/или богатых лютеином, соответственно другими флавоноидами.

12. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что аминокислоты выбраны из лизина, аргинина и таурина.

13. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что ненасыщенные жирные кислоты представляют собой ω-жирные кислоты.

14. Способ изготовления капсул по одному из пп.1-13, заключающийся в том, что
выбирают действующие вещества, исходя из конкретного места всасывания каждого из них,
из витаминов и необязательно других действующих веществ, которые в соответствии с профилями их высвобождения и местами всасывания распределяют по группам пеллетов, изготавливают содержащие их пеллеты по меньшей мере трех групп с различающимися между собой профилями высвобождения из них действующих веществ, зависящими от конкретного места всасывания каждого из них, и
пеллеты с действующими веществами помещают в капсулу.