ПИРРОЛОПИРИМИДИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2009 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P3/10 A61P17/14 A61P25/24 A61P25/28 A61P29/00 A61P35/00 A61P37/02 A61P43/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым пирролопиримидиноновым производным формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора GSK-3, а также к промежуточным соединениям формулы (Ic). Соединения формулы (I) могут найти применение при лечении таких заболеваний, как диабет, нейродегенеративных заболеваний и других. В соединениях формулы (I) и формулы (Ic)

A¹ представляет собой -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-; А представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет A¹ с G¹ в форме A¹-C(=O)-G¹, A¹-(C=O)-O-G¹,

A¹-(C=O)-NR¹⁰¹-G¹, A¹-O-(C=O)-G¹, A¹-NR¹⁰⁴-G¹,

A¹-NR¹⁰⁵-(C=O)-G¹, A¹-NR¹⁰⁶-S(=O)₂-G^I, A¹-NR¹⁰⁷-(C=O)-O-G¹ или A¹-NR¹⁰⁸-(C=O)-NR¹⁰⁹-G¹; G¹ представляет простую связь или представляет двухвалентную группу, которую можно получить удалением двух атомов водорода от любого одного алициклического углеводорода с 3-6 атомами углерода, фенилена, моноциклического или дициклического ароматического гетероциклического соединения с 2-9 атомами углерода, имеющего 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N, или моноциклического гетероциклического соединения с 2-6 атомами углерода, имеющего 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N; A³ представляет простую связь или представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, которая соединяет G¹ с A⁴ у того же или другого атома углерода; A⁴ представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет A³ с G² в форме A³-C(=O)-G², A³-C(=O)-O-G², A³-C(=O)-NR¹²¹-G², A³-O-G², A³-NR¹²⁴-G², A³-NR¹²⁵-C(=O)G² или A³-S-G². Значения других радикалов указаны в формуле изобретения. 4 н. и 39 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение, представленное формулой (I)

где А¹ представляет собой -(СН₂)₂- или -(СН₂)³-;
А представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет А¹ с G¹ в форме A¹-C(=O)-G¹, A¹-(C=O)-O-G¹, A¹-(C=O)-NR¹⁰¹-G¹, A¹-O-(C=O)-G¹, А^1-NR¹⁰⁴-G¹, A¹-NR¹⁰⁵-(C=O)-G¹, A¹-NR¹⁰⁶-S(=O)₂-G¹, A¹-NR¹⁰⁷-(C=O)-O-G¹ или A¹-NR¹⁰⁸-(C=O)-NR¹⁰⁹-G¹;
G¹ представляет простую связь или представляет двухвалентную группу, которую можно получить удалением двух атомов водорода от любого одного алициклического углеводорода с 3-6 атомами углерода, фенилена, моноциклического или дициклического ароматического гетероциклического соединения с 2-9 атомами углерода, имеющего 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N, или моноциклического гетероциклического соединения с 2-6 атомами углерода, имеющего 1 -2 гетероатома в кольце, выбранные из O или N;
A³ представляет простую связь или представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, которая соединяет G¹ с A⁴ у того же или другого атома углерода;
A⁴ представляет простую связь или представляет группу, которая соединяет А³ с G² в форме A³-C(=O)-G², A³-C(=O)-O-G², A³-C(=O)-NR¹²¹-G², A³-O-G², A³-NR¹²⁴-G², A³-NR¹²⁵-C(=O)G² или A³-S-G²;
G² представляет собой атом водорода, ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-6 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-10 атомами углерода, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метила, метоксигруппы и трифторметильной группы, фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, метоксигруппы и трифторметильной группы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-9 атомами углерода и имеющую 1-2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S, необязательно замещенную хлором или цианогруппой, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома азота в кольце;
A⁵ представляет простую связь;
R² представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома хлора, метоксигруппы, гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, карбоксигруппы и метилсульфониламиногруппы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из O, N или S, необязательно замещенную атомом хлора или метильной группой, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из O или N;
A⁶ представляет простую связь;
R³ представляет ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-9 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из O, N или S, необязательно замещенную метилом, этилом или атомом фтора, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из O, N или S;
R¹⁰¹, R¹⁰⁴, R¹⁰⁹, R¹²¹, R¹²⁴, R¹²⁵ представляют собой, каждый независимо, атом водорода или алифатическую углеводородную группу с 1-4 атомами углерода;
при условии, что когда как A¹, так и A³ представляют ациклические алифатические углеводородные группы, тогда, по меньшей мере, любой один из A² или G¹ является простой связью, и при условии, что когда A² и A⁴ не являются простой связью, они не являются одинаковыми;
или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где А² представляет собой элемент иной, чем простая связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где А² представляет -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NMe-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NMe-, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где А² представляет -C(=O)-NH-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.3, где сочетание G¹, А³, А⁴ и G² представляет собой любое из сочетаний, указанных в таблице ниже, или его фармацевтически приемлемая соль.
Сочетание G¹ А³ А⁴ G² 1 Элемент иной, чем простая связь Простая связь Простая связь Атом водорода 2 Простая связь Элемент иной, чем простая связь Простая связь Атом водорода 3 Элемент иной, чем простая связь Простая связь Простая связь Группа иная, чем атом водорода 4 Простая связь Элемент иной, чем простая связь Простая связь Группа иная, чем атом водорода 5 Элемент иной, чем простая связь Простая связь Элемент иной, чем простая связь Группа иная, чем атом водорода 6 Простая связь Элемент иной, чем простая связь Элемент иной, чем простая связь Группа иная, чем атом водорода 7 Элемент иной, чем простая связь Элемент иной, чем простая связь Простая связь Группа иная, чем атом водорода 8 Элемент иной, чем простая связь Элемент иной, чем простая связь Элемент иной, чем простая связь Группа иная, чем атом водорода 9 Элемент иной, чем простая связь Элемент иной, чем простая связь Элемент иной, чем простая связь Атом водорода 10 Простая связь Простая связь Простая связь Атом водорода

6. Соединение по п.3, где G¹ представляет элемент иной, чем простая связь, А³ и А⁴ представляют простые связи, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют простые связи, А³ представляет элемент иной, чем простая связь, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.3, где G¹ представляет элемент иной, чем простая связь, А³ и А⁴ представляют простые связи, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют простые связи, А³ представляет элемент иной, чем простая связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, где А³ представляет алкиленовую группу с 1-3-атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют элементы иные, чем простая связь, А³ представляет простую связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.11, где А⁴, представляет -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O- или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.3, где G¹ представляет простую связь, А³ и А⁴ представляют элементы иные, чем простая связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.3, где G¹ и А³ представляют элементы иные, чем простая связь, А⁴ представляет простую связь, и G² представляет группу иную, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.14, где А³ представляет алкиленовую группу с 1-3-атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.3, где G¹, А³ и А⁴ представляют элементы иные, чем простая связь, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.3, где G¹, А³ и А⁴ представляют простые связи, и G² представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, где А² представляет -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-, G¹ представляет простую связь, и А³ представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, где А² представляет -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH-, -NH- или -C(=O)-NH-, и G¹ представляет элемент иной, чем простая связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, где А² представляет простую связь, и G¹ представляет моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома азота в кольце, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-6 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, при условии, что когда гетероциклическая группа G¹ представляет собой 5- или 6-членный одноядерный цикл, тогда часть A³-G² представляет группы иные, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.3, где G¹ представляет алициклическую углеводородную группу с 3-6 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома азота в кольце, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-6 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N,
при условии, что когда ароматическая углеводородная группа G¹ представляет собой фенильную группу, или гетероциклическая группа G¹ представляет собой 5- или 6-членный одноядерный цикл, тогда часть A³-G² представляет группы иные, чем атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.3, где G¹ и А⁴ представляют простые связи, А³ представляет двухвалентную ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, и G² представляет алициклическую углеводородную группу с 5-10 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома, которые выбраны из О или N или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-6 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.3, где G¹ представляет простую связь, А³ представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-3 атомами углерода, и А⁴ представляет -C(=O)-, -C(=O)-NR¹²¹-, -S-, или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.1, где А⁵ представляет простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.24, где R² представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома хлора, метоксигруппы, гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, карбоксигруппы и метилсульфониламиногруппы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п.24, где R² представляет атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, фенильную группу, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по п.24, где R² представляет циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, метальную группу, этильную группу, винильную группу, изопропильную группу или 2-метил-1-пропенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединение по п.24, где R² представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Соединение по п.1, где R³ представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по п.1, где R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединение по п.27, где А⁶ представляет простую связь, и R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

32. Соединение по п.28, где А⁶ представляет простую связь, и R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединение по любому из пп.21-26, где А⁵ представляет простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

34. Соединение по п.33, где R² представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома хлора, метоксигруппы, гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, карбоксигруппы и метилсульфониламиногруппы, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N, и R³ представляет ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-9 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 2-9 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О, N или S, или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п.33, где R² представляет ациклическую алифатическую углеводородную группу с 1-10 атомами углерода, алициклическую углеводородную группу с 3-8 атомами углерода, фенильную группу, моноциклическую или дициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 3-4 атомами углерода, имеющую 1-3 гетероатома, которые выбраны из О, N, или S, или моноциклическую гетероциклическую группу с 4-5 атомами углерода, имеющую 1-2 гетероатома в кольце, которые выбраны из О или N и R³ представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

36. Соединение по п.35, где R² представляет циклопропильную группу, метальную группу, этильную группу, винильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу или 2-метил-1-пропенильную группу, и R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

37. Соединение по п.33, где R представляет тиенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу или фенильную группу, и R³ представляет пиридильную группу или 1-оксипиридильную группу, пиразолильную группу или N-метилпиразолильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

38. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора GSK-3, содержащая соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

39. Соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве ингибитора GSK-3.

40. Средство для лечения или предупреждения заболевания, опосредуемого GSK-3, содержащее соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемую соль.

41. Соединение, представленное формулой (1с)

где A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, G¹, G², R², R³ имеют значения, указанные в случае формулы (I), и Q представляет ацильную группу с 2-10 атомами углерода, алкоксиметильную группу с 2-10 атомами углерода или бензильную группу.