Способ получения сложных эфиров 5-хлор-3-хлорсульфонил-2-тиофенкарбоновой кислоты Советский патент 1992 года по МПК C07D333/40 

Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения сложных эфиров 5 хлор 3-хлорсульфонил-2 тиофенкарбоновой кислоты (5-ССТ), которые используются как промежуточные продукты при получении фармацевтически активных веществ.

Известен способ получения замеренных метилом или галогеном сложных алкиловых ЭСШРОВ З-хлорсульфонил-2тиофенкарбОновой кислоты, заключающийся в том, что диазотирупт трудно доступные сложные алкиловые эфиры 5-хлор-3-амино-2-тиофенкарбоновой кислоты и образованные хлориды дилзо- ния превращают затем с SO2 до сульфо- хлоридов.

Однако этот способ является затруднительным и дает лишь неудовлетворительные выходы.

см

- Г/Onb

ИГ.-П.КР изобретения является упроще-. iino процесса и повышение выхода целевого продукта.

Согласно способу получения сложных к шров 5-ССТ формулы

1Х50гС1

Cl S COOR

где К - Cj-С -алкил, соединение формулы

ОТ50 01

S COOR

(V

где К имеет указанные значения, хлорируют в присутствии активированного железа введением газообразного хлора.

Метод для активирования железа состоит в том, что на 1 моль соединения II суспендируют 0,1-1,0 моль, предпочтительно 0,2-0,4 моль, металлического железа в форме порошка или стружки в 0,5-5,0 л, предпочтительно в 1-3 л, органического растворитепя, который является инертным в условиях реакции, например хлористого метилена, четыреххлористого углерода или в смесях таких растворителей, причем предпочитают хлористый метилен. Железо активируют введением около 100- 500 г, предпочтительно около 200- 300 г, газообразного хлора на 1 моль железа. Введение газообразного хлора производят при интенсивном перемешивании железной суспензии в течение 1-5 ч, предпочтительно 2-3 ч при температуре около 10-50°Г, предпочтительно 24-28°С.

Другой метод активирования состоит в том, что указанные количества железа помещают в реакционную колбу и в течение 12-48 ч, предпочтительно 24 ч, выдерживают в атмосфере газообразного хлора. Однако предпочитают активирование железа в суспензии растворителей. |

Для хлорирования сложного алкило- вого эфира 3-хлорсульфонил-2-тиофен- карбоновой кислоты (СТ) растворяют, если активирование железа производится в суспензии растворителей. ОТ в таком же растворителе или в такой же смеси растворителей, в которой суспендируют желеяо, а именно приблизительно в 0,3-5,0 л растворителя

.

10

15

20

30

„5 40

$Q55

45

на 1 ноль СТ, предпочтите, в (|, 1,0 л растворителя на 1 моль СТ, и быстро смешивают этот раствор с суспензией железа. Хлорирование СТ производит при перемешивании введением около 5-50 г газообразного хлора в 1 ч и на 1 моль СТ, предпочтительно 15-35 г в 1 ч и на 1 моль СТ, при температуре около 20-50°С, предпочтительно при 30-32°С. При этом ход реакции контролируют анализом, пред- почтитачьно методом газовой хромато- графии. После образования 50-70%, предпочтительно 62-65%, монохлорсое- динения реакционную смесь выливают на ледяную воду и разделяют фазы. Органическую фазу сушат и выпаривают.

Если активнрование железа производят в атмосфере газообразного хлора, СТ растворяют предпочтительно в 2-4 л одного из указанных растворителей или смеси растворителей, ход дальнейшего хлорирования аналогичный указанному. Общее количество примененного растворителя при обеих возможностях активирования одинаково.

Очистка сырого 5-ССТ может осуществляться обычными методами, как перекристаллизация, хроматография на колонке и распределительная хрома- тография, экстракция. Предпочтительно перекристаллизацию производят из простого дииэопропилового эфира.

Пример 1. Сложный метиловый эфир 5-хлор-З-хлорсульфонилтиофен-2- карбоновой кислоты.

В четырехгорлой колбе объемом 20 л суспендируют 96 г железного порошка - 1,71 моль (Ваке, восстановленного при помощи HЈ, минимально У6%) в 12 л абсолютного хлористого метилена. При интенсивном перемешивании вводят в течение ч 440 г газообразного хлора, причем температура 24-28 С. Затем растворяют 1,44 кг (5,98 моль) сложного метилового эфира 3-хлорсульфонилтиофенкар- боковой кислоты в 5 л абсолютного хлористого метилена и быстро добавляют.

При перемешивании и температуре 30-32°С вводят 100-200 г газообразного хлора в 1 ч и за ходом реакции наблюдают посредством газовой хрома- тографии. После образования 62-65%- ного монохлорсоединения реакционную смесь выливают на 24 л ледяной воды и интенсивно перемепшвают в течение

Jr/

15 мин. После разделения фа з органическую ()лзу сушат, а остаток выпаривают в вакууме при температуре ванны 40аС.

Остаток поглощают в 1,5 л простого диизопропидового эфира, фильтруют и охлаждают фильтрат до (-3(1) - (-35)°С. После затравливают монохлор- соединением, оставляют для кристаллн- эации приблизительно на 15-3(1 мин. Кристаллизат отсасывают, промывают 0,5 л простого диизопропилового эфира с температурой - 30 С и сушат в вакуумном шкафу при 25°С.

Выход: 800 г монохлорсоединения (48,7%). ОС (газовая хроматография): 95% монохлорсоединения, остальное нехлорированный и дихлорированный продукт. Fp (точка плавления) 50- 52°С.

П р и м е р 2. 33,5 г порошка железа (0,6 моль) суспендируют в 30 л смеси из равных частей метиленхлорида и четыреххлористого углерода. При сильном перемешивании вводят газообразный хлор 60 г в течение 1 ч при 10°С.

1,44 кг (5,98 моль) СТ растворяют в 30 л смеси из равных частей мети- ленхлорида и четыреххлористого углерода, охлаждают до -10°С и прикалывают к суспензии активированного железа При сильном перемегаивании вводят 30 г хлора в 1 ч, фичем температура поднимается до 20 Г и затем дер,жится на этом значении. Ча протеканием хлорирования следят с помощью газовой хроматографии. Хлорирование прекращают через 5ч, реакционный раствор продолжают перемешивать ночь и вводят хлор на следующий день в течение 5ч, пока не образуется 69,7% 5-СОТ.

Реакционную смесь выливают в 50 л

ледяной воды, 15 мин сильно перемети-

.,

вают и оставляют стоять. После разделения фаз упаривают органическую фазу и остаток сушат в вакууме на баке с температурой . Остаток помещают в 1,5 л диизопропилового эфира и обрабатывают по примеру 1.

Выход 796 г, 9,6% монохлорсоединения, остальное нехлорированный и дихлорированный продукт, побочные |Продукты и продукты разложения.

П р и м е р 3. 335,1 г железных опилок (6 моль) суспендируют я 3 л смеси из 75% метиленхлорида и 25% «тыреххлористого углерода. При

5

h

Q

п

5

Q

,

5

0

0

32h

сильном пиреметиялнии пропускают н течение 1 ч 300(1 г га чш брачного хлора при .

1,4 кг (5,98 моль) СТ растворяют в 1,8 л смеси метиленхлорид:четырех- хлористый углерод 3:1, нагревают до 40°с и прикалывают к суспензии активированного железа. При сильном перемешивании пропускают 300 г хлора в 1 ч, причем температуре держат 0 С. За протеканием хлорирования следят с помощью газовой хроматографии. Хлорирование прерывают после того, как образуется 50% 5-ССТ. Обработку и двухступенчатую перекристаллизацию из диизопропилового эфира проводят по примерам 1 и 2.

Выход: ЗЬ8 г, (97,1% монохлорсое- динения, остальное нехлорированный и дихлорированный продукт, т.пл. 51 - 52°С.

II р и м е р 4. Через колбу, которая заполнена 67 г порошка железа (1,2 моль), пропускают газообразный хлор, пока не вытеснится весь воздух. Железо оставляют стоять в течение 12 ч в атмосфере хлора при 50 ;. 1,44 кг (5,98 моль) растворяют в 1,5 л хлороформа и прикалывают к активированному углю. Хлорирование и обработку протекают по примеру 1.

Выход 783 г, 93,9% монохлорсоединения, остальное нехлорированный и дихлорированный продукт, побочные продукты и продукты разложения. Т.пл. 48-52°С.

Ц р и м е р 5. Повторяют пример 4 с той разницей, что порошок железа активируют 48 ч в атмосфере хлора при О С и СТ растворяют в 8 л смеси хлороформ-3-метиленхлорид 3:1.

Выход 773 г, 96,1% монохлорсоеди- нения, остальное нехлорированный или дихлорированный продукт, побочные продукты и продукта разложения. Т.пл. .

П р и м е р 6. Повторяют пример 5 с четырьмя исходными смесями с той разницей, что в качестве растворителя для суспензии порошка железа и для хлорирования в исходной смеси 1 применяют безводный хлороформ, в исходной смеси 2 - смесь из равных частей метиленхлорида и хлороформа, в исходной смеси 3 - смесь из метиленхлорида и четыреххлористого углерода 1:3, в исходной смеси 4 - смесь из мети- ленхлорида и хлороформа 3:1.

Исхч/имя смесь 1: пыход /83 г, yS,5% монохлоргоедннения, остаток - нехлорнровашшн и дихлорнроланный продукт, побочный продукт н продукт разложения. т.пл. 50-52 С.

Исходная смесь 2;выход 816 г, 93,8% монохлорсоединения, остаток - нехлорированный и дихлорированный продукт, побочные продукты и продух-1 ты разложения. Т.пл. 49-52°С. Исходная смесь 3: выход 735 г, 92,9% монохлорсоединения, остаток - нехло- рированный и дихлорированный продукт продукт разложения и побочный про- дукт. Т.пл. 49-52°С.

Исходная смесь 4: выход 794 г, 96,2% монохлорсоединения, остаток - нехлорированный и дихлорированный продукт, продукт разложения и побоч- ные продукты. Т.пл. 50-52 С,.

Для доказательства преимущества , предлагаемого способа хлорирования СТ по сравнению с известными методами хлорирования, проводят следующие опыты.

р 7. Галогенирование сульфурил хлорид ом в . при комнатной температуре. К раствору 2,4 г (О,01П моль) СТ в 25 мл абс. CHjCl прибавляют 1,5 г (0,011 моль) порциями приблизительно 0,2 г при сильном перемешивании и комнатной температуре. Раствор перемешивают 48 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следят хроматографы- чески. Образование 5-ССТ не установлено.

Пример 8. Галогенирование сульфурилхлоридом в CHgCl при кипя- чении с обратным холодильником. Повторяют пример 7 с той разницей, что реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Образование 5-СС не установлено.

Пример 9. Галогенирование с сульфурилхлоридом без растворителя при комнатной температуре, 2,4 г (О,(110 моль) СТ растворяют в 15 мл. ЬОяСТ и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Ход хлорирования контролируют газохромато- графически. Не установлено образование 5-ССТ.

Пример Ю. Галогенирование сульфурилхлоридом без растворителя при кипячении с обратным холодильником. Пример 9 повторяют с той разни

ч

1 JQ ,

jn

и 25

30 .Q Т .е

я 35

50

цен, что хлорируют 48 ч с обратным холодильником. После этого реакционный растнор окрашивается в темный цвет. Образование 5-ССТ не установлено.

Пример 11. Галогенирование с Ы-хлорсукпдчнимидом в уксусной кис- оте при комнатной температуре. К раствору 2,А г (0,ОЮ моль) в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1,5 г (0,011 моль) N-хлорсукцинимида при сильном перемешивании порциями около П,2 г перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Ход реакции контролируется газовой хроматографней. Не установлено образование 5-ССТ.

Пример 12. Галогенированне N-хлорсукцинимндов в ледяной уксусной кислоте при кипячении с обратным холодильником. Повторяют пример 11 с той разницей, что реакцию проводят 48 ч при кипячении с обратным холодильником. Не установлено образование 5-ССТ.

Пример 13. Галогенирование хлором без катализатора при -30 С в темноте 10,0 г (0,42 моль) СТ растворяют в 120 мл , раствор переносят в реакционную колбу с алюминиевой стружкой, изолированную от света, и охлаждают до - 30°с.

При сильном перемешивании пропускают через раствор хлор. Протекание реакции контролируется с помощью газовой хроматографии. Через 8 ч прекращают введение хлора и раствор перемешивают ночь при -30 С. Утром возобновляют ввод хлора. Спустя 28 ч (общее время) опыт прекращают. Образование 5-ССТ не могут обнаружить.

Пример 14. Галогенирование с хлором в без катализатора при 30°С по примеру 13 повторяют с той разницей, что реакцию проводят при + 30°С и без исключения воздуха. Обнаружить образование 5-ССТ не могут.

Пример 15. Галогенирование хлором в уксусной кислоте и железным порошком в качестве катализатора. 10,0 г (0, моль) СТ растворяют в 120 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляют 0,67 г (0,012 моль) железного порошка и устанавливают температуру На 5И °с. При сильном перемешивании пропускают газообразный хлор. Ход реакции наблюдают с помощью газовой хроматографии.

Через 5 ч остлнашшвлют реакцию. К этому времени содержание СТ снижается до 57,6% и образуется 42,4% продуктов разложения и побочных продуктов. Образование 5-ССТ не могут обнаружить.

Пример 16. Галогенирование с хлором в CH2(;j-2 и ледяной уксусной кислоты и с порошком железа в каче- стве катализатора. 0,62 г (0,(11 2 моль порошка железа растворяют в 80 ил абсолютно метиленхлорида. Пропускают 3 г газообразного хлора в течение 3 ч при сильном перемешивании суспен- зии при 24-28°С.

10,0 г (0,042 моль) СТ растворяют в 120 мл ледяной уксусной кислоты и прикалывают суспензию железа. Газообразный хлор пропускают через eye- пензию при 30 С в количестве 0,6 г/ч. За ходом реакции следят с помощью газовой хроматографии. Через 3 ч использовано 54% первоначального количества СТ, однако образуются лишь продукты разложения и побочные продукты. Образование 5-ССТ не установлено.

Пример 17. Галогенирование с хлором в СН2С1г и- FeCl в качестве катализатора. 4,8 г (0,03 моль) FeKl растворяют в 850 мл при 40 С. Раствор охлаждают до 2Ь°С. 72 г (О , 299 моль) СТ прибавляют к этому раствору порциями около 5 г. После того как весь СТ перейдет в раствор, пропускают газообразный хлор через раствор при сильном перемешивании, причем температуру держат при 30-32 С За ходом реакции следят с помощью газовой хроматографии. Через 8 ч прекращают пропускать хлор, раствор перемешивают ночью при 30-ЗХ°С и утром возобновляют ввод хлора. Через 34 ч общего времени реакции прекраща- ют ввод хлора.

Результаты газовой хроматографии - медленное образование 5-ССТ, причем спустя 31 ч общего времени реакции достигнут максимум в 36,0% 5-ССТ. Спустя 34 ч общего времени содержание 5-ССТ опять уменьшилось до 30,2%.

П р и м е р 18. Галогенируют по примеру 17, кристаллизация из диизо- пропилового эфира. Повторяют пример 17, за ходом реакции следят газохро- матографически и реакцию останавливают по достижении максимума 5-ССТ при

g

5

о п с

5

годе; ;лнии 3,НХ 5-ССТ в реакционном растворе.

: Реакционный раствор выливают в 1,2 л ледяной воды и сильно перемешивают 15 мин. После разделения фаз отгоняют растворитель органической фазы и остаток сушат в вакууме при 40°с. Маслянистый остаток помещают в 75 мл диизопропилового эфира, фильтруют и фильтрат охлаждают до (-30) - (-35)°С. В раствор вносят затравку 5-ССТ, оставляют на 5 ч при - 30°с. .Кристаллы отфильтровывают, промывают 20 мл диизопропилово- го эфира при - 30°с и сушат в вакуумной печи при 25°С.

Выход 2Г, 3 г, 48,9% СТ, 34,1% 5-ССТ, 16,8% дихлорсоединения, 0,2% продуктов разложения и побочных продуктов.

Для дальнейшей очистки растворяют кристаллы в 20 мл диизопропилового эфира и перекристаллизовывают указанным образом.

Выход 8,7 г, 58,3% СТ, 32,1% 5-ССТ, 9,5% дихлорсоединения, 0,1% продуктов разложения и побочных продуктов.

Дальнейшую очистку проводят с 10 мл диизопропилового эфира.

Выход 3,6 г, 68,1% СТ, 31,2Х 5-ССТ, 0,7% дихлорсоединения.

Пример 19. Галогенирование по примеру 17, кристаллизация из диэтилового эфира или толуола. Пов-

Iч

теряют пример 17, за ходом реакция следят газохроматографически и реакцию останавливают по достижении максимального содержания 5-ССТ 35,3% в реакционном растворе.

После окончания хлорирования реакционный раствор делят на две части. Каждую порцию выпивают в 600 мл ледяной воды и сильно перемешивают 15нин. После разделения фаз органическую фазу упаривают. Остатки сушат в вакууме при 40°С.

Масляный остаток первой порции помещают в .37 мл диэтилового эфира и фильтруют. Фильтрат охлаждают (-40) - (-45)°С. После затравки с 5-ССТ раствор оставляют на 5 ч при (-40)-(-45)°С для кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают с 12 мл диэтилового эфира при -40 С и сушат в вакууме при 25°С.

Выход 9,8 г, 47,9% СТ, 34,5% 5-ССТ, 17,0% дихлорсоединения, 0,6%

побочных продуктов и продуктоп разложения .

Для дополнительной очистки кристаллы помещают в 111 мл диэтшювого эфира и повторяют перекристаллизацию указанным образом.

Выход 3,9 г, 74,87, СТ, 24,77, 5-ССТ, 0,47, дихлорсоединения, 0,1% продуктов разложения и побочных продуктов.

Масляный остаток второй порции помешают в 37 мл толуола, фильтруют и при -30 С перекристаллизовывают,

Кыход 8,3 г, 61,6% СТ, 35,3% 5-ССТ, 2,7% дихлорсоедннения, 0,4% побочных продуктов разложения.

Полученные кристаллы еще раз пере- кристаллизовывают с 10 мл толуола при - 30 С.

Выход 3,7 г, 82,4% СТ, 17,2% 5-ССТ, 0,3% дихлорсоединения, 0,1% побочных продуктов разложения.

II р и м е р 20. Галогенирование с хлором по предлагаемому способу с катализатором - активированным железом. 0,67 г (12 моль) порошка железа суспендируют в 85 мл абсолютного метиленхлорида. Пропускают 3,2 г хлора в течение 3 ч при сильном перемешивании, причем температуру держат 24-28°С.

10,0 г (41,5 моль) СТ растворяют в 35 мл абсолютного метиленхлорида и прикалывают суспензию железа. При сильном перемешивании.пропускают при 30-32°С 1 г хлора в 1 ч. За ходом реакции следят гаэохроматографи- чески. Через 5,5 ч реакцию останавливают. Результаты гаэохроматографи- ческого анализа показали, что через 4,5 ч образовывается максимум 5-ССТ 65,1%. Через 1 ч, т.е. после общего времени хлорирования 5,5 ч, содержание 5-ССТ снижается до 62,3%, в то время как содержание дихлорсоедине- ння продолжает расти.

Пример 21. Галогеннрование по предлагаемому способу (пример 20) перекристаллизация с динзопропиловым эфиром. Повторяют пример 20, за реакцией следят гаэохроматографически. Реакцию останавливают при максимальном содержании 5-ССТ 6а.А%. Реакционный раствор выливают в 170 мл ледяно воды и сильно перемешивают 15 мин. После разделения фаз упаривают органическую фазу. Остаток сушат в в а к у уме при 4(1 С.

0

Остаток (11,7 г) растворяют п 10 мл диизоиропилового эфира, нераст- ворижчееся отфильтровывают и фильтрат охлаждают до (-30)(-35)°С. После затравки с 5-ССТ раствор оставляют для кристаллизации на 30 мин при

-35° С.

Кристаллы отфильтровывают при

-30°С, промывают 3,5 мл дииэопропило- вого эфира при -30°С и сугаат в вакууме при 25 С.

Выход 5,7 г, 1,77, СТ, 96,2% 5-ССТ, 1,9% дихлорсоединения, 0,2% побочных и продуктов разложения.

Формула изобретения

1. Способ получения сложных эфиров 5 хлор 3-хлорсульфонил-2-тиофенкарбо- новой кислоты формулы

JCK

S02C1

(I)

Cl S COOR i

где К - алкил с 1-4 атомами углерода, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, соединение формулы

п-jr-S02CV S COOR

()

5

0

5

0

5

где R - имеет указанные значения, в присутствии в качестве катализатора активированного железа в количестве 0,1-1,0 моля железа на 1 моль соединения формулы II, полученного обработкой газообразным хлором суспенди- рованием в 0,5-5,0 л метиленхлорида, хлороформа или четыреххлористого углерода или их смеси при пропускании 100-500 г хлора на 1 моль железа в течение 1-5 ч при температуре 10- 40°С, или выстаиванием железа в течение 12-48 ч при температуре 0-50 С в атмосфере хлора, подвергают хлорированию путем пропускания 5-50 г хлора в 1 ч на 1 моль соединения формулы II в указанном растворителе или их смеси при температуре 20-40 С до образования 50-70% ного монохлорсое- дннения, контролируя протекание процесса газовой хроматографией.

2. Способ по п.1, отличающий с я тем, что активацию железа проводят в суспензии растворителя газообразным хлором, причем «я моль

соедшн нин П суспендирунт 0,2- 0,4 моля металлического железа n 1-3 л метнленхлоридл, хлороформа или четнреххлористого углерода, или в смеси этих растворителей пропусканно 2(10-300 г газообразного хлора на 1 моль железа в течение 2-3 ч.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что актнвнрова- ние железа и хлорирование соединения

14

формулы I I проводят в одном И том же

растворителе пли смгси растворителем.

i t

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что хлорирование соединения формулы II проводят при 3d-32°С пропусканием 15-35 г хлора за 1 ч и на 1 моль соединения ц до образования 62-65%-ного монохлор- соединения .

Изобретение касается производных тиофенкарбоновых кислот, в частности получения С -С -алкиловых эфиров 5-хлор-3-хлорсульфонил-2-тиофенкарбо- новой кислоты - полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут хлорированием в положение 5 соответствующего эфира указанной кислоты с помощью хлора (который подают в количестве 5-50 г/ч на моль исходного |Эфира) в среде растворителя , СНСЦ , СС14 или их смеси при 20-40 С в присутствии активированного металлического железа. Последнее получают обработкой металлическогожелеза хло ром (количество железа моля на моль исходного эфира) в 0,5-5,0 л растворителя 00.4., или их смеси (количество хлора 100-500 г на моль железа) в течение 1-5 ч при 10-40°с или выдерживанием железа в течение 12-48 ч при 0-50° в атмосфере хрома. Кроме того, лучше вести активацию железа в суспензии растворителя газообразным хлором с учетом соотношения моля исходного эфира и суспензии 0,2-0,4 моля железа в 1- 3 л , СНСЦ, СС1ф или их смеси с пропусканием 200-300 г хлора на моль железа в течение 2-3 ч. Процесс хлорирования исходного эфира ведут до образования 50-70%-ного монохлор- соединения с контролированием процесса газовой хроматографией. Полученный продукт содержит до 94,6% моно- хлорсоединения, 3 з.п. ф-лн. г (Л О О р