Область изобретения
Данное изобретение относится к ингибиторам гидролазы лейкотриенов А4 (LTA4H) для лечения воспаления. В частности, данное изобретение относится к некоторым соединениям бензоксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и 1Н-бензимидазол-2-ила, полезным в качестве селективных ингибиторов фермента LTA4H для лечения воспалительных состояний.
Предшествующий уровень техники
Воспаление представляет собой острый ответ иммунной системы на внедрение в организм микробных патогенов, химикатов или на физическое повреждение. В некоторых случаях, однако, воспалительная реакция может развиться в хроническое состояние и стать причиной воспалительного заболевания. При таком хроническом воспалении при различных заболеваниях терапевтический контроль становится медицинской необходимостью.
Лейкотриены (LT) представляют собой биологически активные метаболиты арахидоновой кислоты (B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575), которые вовлечены в воспалительные заболевания, включая астму (D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050), воспалительное заболевание кишечника (IBD) (P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3):453-460), хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) (P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5):441-448), артрит (R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3):L51-L56), псориаз (K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245) и атеросклероз (Friedrich, E.B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004); Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004)). Синтез лейкотриенов инициируется преобразованием арахидоновой кислоты в нестабильное эпоксидное промежуточное соединение, лейкотриен А4 (LTA4), посредством 5-липоксигеназы (5-LO) (A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63:383-347). Этот фермент экспрессируется преимущественно клетками миелоидного происхождения, особенно, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами/макрофагами и тучными клетками (G.K. Reid et al., J. Biol. Chem. 1990, 265(32):19818-19823). LTA4 может либо конъюгировать с глутатионом посредством синтазы лейкотриенов C4 (LTC4) с получением цистеиниллейкотриена, LTC4, либо гидролизоваться в диол, лейкотриен B4 (LTB4) (B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575). LTC4 и его метаболиты, LTD4 и LTE4, индуцируют сокращение гладкой мышцы, бронхостеноз и сосудистую проницаемость, в то время как LTB4 является сильнодействующим хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов.
Стереоспецифический гидролиз LTA4 в LTB4 катализируется гидролазой лейкотриенов A4 (LTA4H), цинксодержащим цитозольным ферментом. Этот фермент повсеместно экспрессируется с высокими уровнями в эпителиальных клетках тонкой кишки, легком и аорте. (B. Samuelsson and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33):19469-19472). Умеренная экспрессия отмечена в лейкоцитах, в частности нейтрофилах (T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2,3):321-332).
Лейкотриен B4 представляет собой ключевой провоспалительный медиатор, способный рекрутировать воспалительные клетки, такие как нейтрофилы и эозинофилы, а также активировать нейтрофилы (F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994, 714:64-74; S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178; A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164:4271-4276). LTB4 опосредует свои провоспалительные действия путем связывания с рецепторами, связанными с G-белком, рецептором 1 лейкотриена B4 (BLT1) и рецептором 2 лейкотриена B4 (BLT2) (T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2):231-241). Рецептор, указанный первым, BLT1, связывает LTB4 с высокой аффинностью, приводя к внутриклеточной передаче сигнала и хемотаксису. BLT1 экспрессируется в основном в периферических лейкоцитах, в частности нейтрофилах, эозинофилах, макрофагах (Huang, W.W. et al., J Exp Med 188, 1063-74 (1998)) и моноцитах (Yokomizo, T., Izumi, T. & Shimizu, T. Life Sci 68, 2207-12 (2001)). Мышиный рецептор также экспрессируется на эффекторных Т-клетках и, как было недавно показано, опосредует LTB4-зависимую миграцию эффекторных CD8+ T-клеток (Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A.M., Luster, A.D. & von Andrian, U.H. Nat Immunol 4, 965-73 (2003); 0tt, V.L, Cambier, J.C., Kappler, J., Marrack, P. & Swanson, B.J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003)), хемотаксис и адгезию к эндотелиальным клеткам недифференцированных эффекторных CD4+ T-хелперов типа 1 (TH1) и TH2, а также рекруитмент недифференцированных эффекторных CD4+ и CD8+ T-клеток на животной модели астмы (Tager, A.M. et al., Nat Immunol 4, 982-90 (2003)). Рецептор BLT2 лейкотриена B4 (LTB4) (S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52):40686-40694; T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3):421-431) разделяет 42% аминокислотную гомологию с BLT1, однако он экспрессируется более широко, включая такие периферические ткани, как ткани селезенки, яичника и печени, а также в лейкоцитах. BLT2 связывает LTB4 с более низкой аффинностью, чем это делает BLT1, опосредует хемотаксис при более высоких концентрациях LTB4 и отличается от BLT1 своей аффинностью в отношении некоторых антагонистов. Хотя антагонисты рецепторов LTB4 могут различаться по степени своей аффинности к рецептору BLT1 в сравнении с BLT2, можно предположить, что блокирование продуцирования LTB4, используя ингибиторы LTA4H, приведет к ингибированию событий по ходу процессов, опосредованных через оба рецептора, как BLT1, так и BLT2.
Исследования показали, что введение экзогенного LTB4 в нормальные клетки может индуцировать воспалительные симптомы (R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2):202-204). Повышенные уровни LTB4 наблюдали в ряде воспалительных заболеваний, включая IBD, COPD, псориаз, ревматоидный артрит (RA), муковисцидоз и астму (S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2): 173-178). Поэтому можно прогнозировать, что снижение продуцирования LTB4 при помощи ингибитора активности LTA4H будет иметь терапевтический потенциал для широкого круга заболеваний.
Эта идея подтверждается исследованием, проведенном на мышах с дефицитом LTA4H, практически здоровых в ином отношении, которое показало заметное снижение притока нейтрофилов на модели индуцированного арахидоновой кислотой воспаления ушка и модели индуцированного зимосаном перитонита (R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12):6810-6819). В преклинических исследованиях было показано, что ингибиторы LTA4H являются эффективными противовоспалительными средствами. Например, пероральное введение ингибитора LTA4H, SC57461 вызвало торможение ионофор-индуцированного продуцирования LTB4 в мышиной крови ex vivo и в брюшине крысы in vivo (J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587). Восемь недель лечения одним и тем же соединением-ингибитором значительно улучшило симптомы колита у сагуинов (T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3):163-179). Спонтанный колит, который развивается у этих животных, очень схож с IBD у человека. Поэтому полученные результаты позволяют сделать вывод, что ингибиторы LTA4H могут иметь терапевтическую полезность для этой болезни (IBD) и других воспалительных заболеваний человека.
События, которые выявляют воспалительный ответ, включают образование провоспалительного медиатора, лейкотриена В4. Гидролаза LTA4H катализирует образование этого медиатора, и ингибиторы LTA4H блокируют продуцирование провоспалительного медиатора LTB4, тем самым обеспечивая возможность предотвращения и/или лечения лейкотриен-опосредованных состояний, таких как воспаление. Воспалительный ответ характеризуется болью, повышением температуры, краснотой, припухлостью или снижением функции или комбинацией двух или более таких симптомов. С точки зрения начала и эволюции воспаления воспалительные болезни или опосредованные воспалением болезни или состояния включают, но не ограничиваются ими, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Рекомендуемые пособия по вопросам воспаления включают J.I. Gallin and R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18th Edition (W.B. Saunders Company, 1988); and Steadmans Medical Dictionary.
Основополагающие ретроспективные материалы и обзоры по воспалению и состояниям, связанным с воспалением, можно найти, например, в нижеследующих публикациях: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner and D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217. Цитированные материалы включены в настоящее описание посредством ссылки.
Воспаление может быть обусловлено любым из множества состояний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный [множественный] склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) или псориаз, каждая из которых характеризуются чрезмерным или длительным воспалением на какой-либо стадии ее развития.
Авторы обнаружили соединения бензоксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и 1Н-бензимидазол-2-ила и их производные; и предлагают их применение в качестве ингибиторов ферментов, таких как фермент LTA4H, в образовании провоспалительных медиаторов, таких как медиатор LTB4; а также их применение для лечения воспалительных состояний; и получение фармацевтических композиций для лечения воспаления.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение предлагает ингибиторы фермента LTA4H, которые имеют следующую общую формулу (I):
или их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, гидраты, сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды,
где
X выбран из группы, состоящей из NR5, О и S, где R5 представляет собой один из H и CH3;
Y выбран из группы, состоящей из CH2 и О;
R4 выбран из группы, состоящей из H, OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 и CH3;
R6 представляет собой Н или F; и
R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы, состоящей из
A) H, C1-7алкила, C3-7алкенила, где углерод в указанном алкениле, который связан с азотом, имеет только простые связи, C3-7алкинила, где углерод в указанном алкиниле, который связан с азотом, имеет только простые связи, С3-7циклоалкила, необязательно бензоконденсированного, С5-7циклоалкенила, -С3-7циклоалкилС1-7алкила, -С1-7алкилС3-7циклоалкила и фенила, где каждый из заместителей А) независимо замещен 0, 1 или 2 RQ, и каждый из указанных RQ является заместителем при углероде, который, по крайней мере, на один углеродный атом удален от азота;
B) заместителя HetRа;
C) -C1-7алкилС(О)RХ, необязательно замещенного CH2RAr или CH2RAr';
D) -C2-5алкилС(О)RX, где два углеродных атома в C2-5алкиле указанного -C2-5алкилС(О)Rх, когда допускает валентность, являются частью насыщенного С3-6карбоцикла;
E) -C2-5алкилOH, где два углеродных атома в C2-5алкиле указанного -C2-5алкилOH, когда допускает валентность, являются частью насыщенного С3-6карбоцикла;
F) -C0-4алкилфенила, где фенил в указанном -C0-4алкилфениле конденсирован по двум соседним углеродам в указанном фениле с Rf является бензоконденсированным;
G) -C0-4алкилAr6, где Ar6 представляет собой 6-членный гетероарил, присоединяемый через атом углерода и имеющий один или два гетероатома -N=, и является бензоконденсированным;
H) -C0-4алкилAr5, где Ar5 представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NRY, и имеющий 0 или 1 дополнительный гетероатом -N=, необязательно содержащий две карбонильные группы, и необязательно бензоконденсированный;
I) -C1-4алкилAr5', где Ar5' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3 или 4 азота, необязательно замещенный RY, и имеющий допустимое валентностью положение как точку присоединения;
J) -C0-4алкилAr6-6, где Ar6-6 представляет собой -C0-4алкил-связанный фенил, конденсированный по положениям, допускаемым валентностью, с 6-членным гетероарилом, где указанный 6-членный гетероарил имеет один или два гетероатома -N=;
K) -C0-4алкилAr6-5, где Ar6-5 представляет собой -C0-4алкил-связанный фенил, конденсированный по положениям, допускаемым валентностью, с 5-членным гетероарилом, причем указанный 5-членный гетероарил имеет один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NRY, и указанный 5-членный гетероарил имеет 0 или 1 дополнительный гетероатом, который представляет собой -N=;
L) одного из 2-(4-этилфенокси)бензотиазола, 2-(4-этилфенокси)бензоксазола и 2-(4-этилфенокси)-1H-бензимидазола; и
M) SO2С1-4алкила;
альтернативно R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из
i) (4-7)-членного гетероциклического кольца HetRb, где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRb имеет один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и замещено 0, 1 или 2 заместителями при одном и том же или при различных замещаемых атомах, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -RY, -CN, -C(O)RY, -C0-4алкилСО2RY,
-C0-4алкилС(О)СО2RY, -С0-4алкилORY, -С0-4алкилС(О)NRYRZ,
-C0-4алкилNRYС(О)RZ, -C(О)NRZORY, -C0-4алкилNRYC(O)CH2ORY,
-C0-4алкилNRYC(O)CH2С(О)RY, -С0-4алкилNRYCO2RY,
-C0-4алкилNRYC(O)NRYRZ, -C0-4алкилNRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY,
-NRYRZ, -C0-4алкилNRWSO2RY, 1,3-дигидроиндол-2-он-1-ила,
1,3-дигидробензимидазол-2-он-1-ила, тетразол-5-ила,
1-RY-1H-тетразол-5-ила, RY-триазола, 2-RY-2Н-тетразол-5-ила,
пирролидин-2-тион-1-ила, пиперидин-2-тион-1-ила,
-C0-4алкилC(О)N(RY)(SO2RY), -C0-4алкилN(RY)(SO2)NRYRY,
-C0-4алкилN(RY)(SO2)NRYCO2RY, галогена,
ii) (5-7)-членного гетероциклического кольца HetRс, где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо имеет один дополнительный гетероатом, удаленный от указанного азота присоединения, по крайней мере, на один углеродный атом, причем указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, S(=О)0-2 и >NRM, и где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRс имеет 0 или 1 карбонильную группу и замещено 0, 1 или 2 заместителями при одном и том же или различных замещаемых углеродах, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -С(О)RY, -CO2RY, -C3-4алкилСО2RY и RZ;
iii) одного из имидазолидин-1-ила, 2-имидазолин-1-ила, пиразол-1-ила, имидазол-1-ила, 2H-тетразол-2-ила, 1H-тетразол-1-ила, пиррол-1-ила, 2-пирролин-1-ила и 3-пирролин-1-ила, где каждый из указанных 2Н-тетразол-2-ила и 1H-тетразол-1-ила замещен по углероду 0 или 1 заместителем, выбранным из -C0-4алкилRZ, -C0-4алкилSRY, -C0-4алкилСО2RY и заместителя HetRа; и
iv) одного из 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ила,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, индол-1-ила, изоиндол-2-ила, индолин-1-ила, бензимидазол-1-ила,
2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он-8-ила,
4-{[(2-трет-бутоксикарбониламиноциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила,
4-{[(2-аминоциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила,
трет-бутилового эфира 3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновая кислота-9-ила,
4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дек-8-ила и
4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дек-8-ила;
где
заместитель HetRа представляет собой (4-7)-членное гетероциклическое кольцо, присоединяемое через атом углерода и содержащее группу >NRM в качестве гетероатома, где указанный гетероатом отделен от указанной точки присоединения через атом углерода, по крайней мере, 1 дополнительным углеродным атомом;
RK выбран из группы, состоящей из H, -C1-4алкила, -С0-4алкилRAr, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями RN;
RL выбран из группы, состоящей из -CO2RS и -C(O)NRSRS';
RM выбран из группы, состоящей из RZ, индол-7-ила, -SO2RY, -C3-4алкилСО2RY, -CO2RY, -C(О)NRZORY, -C(O)RY, -C(O)C1-4алкилORY, -C0-4алкилС(О)NRSRS', -C0-4алкилC(О)CO2RY, 1,3-дигидроиндол-2-он-1-ила, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-1-ила, тетразол-5-ила, 1-RY-1H-тетразол-5-ила, RY-триазолила, 2-RY-2Н-тетразол-5-ила и -C0-4алкилC(О)N(RY)(SO2RY), каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями RN;
RN выбран из группы, состоящей из OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3 и NO2;
RР выбран из группы, состоящей из RY, -C2-4алкилORY, RAr, -C1-2алкилСО2RY, -C1-2алкилCONRSRS', индол-7-ила и -SO2С1-4алкила;
RQ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода,
трифторметила, трихлорметила, -CN, -C1-4алкила, -C0-4алкилRAr,
-C0-4алкилRAr', -C0-4алкилORY, -C0-4алкилCO2RY, -C0-4алкилNRYRZ,
-C0-4алкилNRYCORY, -C0-4алкилNRYCONRYRZ, -C0-4алкилNRYSO2RY и
-C0-4алкилSRY;
RS и RS' независимо выбраны из группы, состоящей из H, -C1-4алкила и -C0-4алкилфенила; альтернативно RS и RS', взятые вместе с азотом, с которым указанные RS и RS' связаны, образуют (4-7)-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NRY, при условии что указанный дополнительный гетероатом отделен, по крайней мере, двумя углеродами от указанного азота, с которым указанные RS и RS' связаны, и при условии что когда RY представляет собой -C0-4алкилRAr, тогда RAr не замещен RL;
RW выбран из группы, состоящей из RY и -C3-7циклоалкила;
RХ выбран из группы, состоящей из -ORY, -NRYRZ, -C1-4алкила и С0-4алкилRAr;
RY выбран из группы, состоящей из H, -C1-4алкила, -C0-4алкилRAr и -C0-4алкилRAr', каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями RN;
RZ выбран из группы, состоящей из RY, -С2-4алкилORY, -C1-2алкилCO2RY, -C1-2алкилC(О)NRSRS' и -C2-4алкилNRSRS';
когда RY и RZ присоединены к азоту, то RY и RZ выбраны, как определено выше, или RY и RZ, взятые вместе с азотом, связанным с RY и RZ, образуют (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRd, имеющее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NRM, где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRd имеет 0 или 1 карбонильную группу и где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRd имеет 0 или 1, когда допускает валентность, атом углерода, замещенный, по крайней мере, одним из RM, -CO2H, и -C0-1алкилORY;
RAr представляет собой фрагмент, присоединяемый через атом углерода, и указанный фрагмент выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидинила и пиразинила, где каждый атом углерода, когда допускает валентность, в каждом из указанных фрагментов независимо замещен, по крайней мере, одним из заместителей: либо 0, 1, 2 или 3 RN, либо 0 или 1 RL;
RAr' представляет собой (3-8)-членное циклическое кольцо, имеющее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S, N и >NRY, имеющее 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, имеющее 0 или 1 карбонильную группу, где каждый атом, когда допускает валентность, в каждом из указанных циклических колец независимо замещен 0, 1 или 2 RК;
и
Rf представляет собой линейную (3-5)-членную углеводородную группу, имеющую 0 или 1 ненасыщенную углерод-углеродную связь и имеющую 0 или 1 карбонильную группу.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают новые соединения, которые являются ингибиторами фермента LTA4H и имеют общую формулу (II):
или их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, таутомеры, гидраты, сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды,
где
R4, R6, X и Y такие, как определено для соединения формулы (I), R2' определен как R2 для соединения формулы (I), и R3' определен как R3 для соединения формулы (I),
при условии, что
(a) указанные R2' и R3', кроме того, удовлетворяют следующим условиям:
(e1): указанные R2' и R3', оба, не являются H, когда Y представляет собой О и X представляет собой S;
(e2): когда Y представляет собой связь, X представляет собой N и указанные R2' и R3' являются частями первичной или вторичной аминогруппы, тогда указанные R2' и R3' не выбирают из группы, состоящей из H и метила, (например, выбор R2', являющимся H, и R3', являющимся метилом, тем самым недопустим; выбор R2', являющимся метилом и R3', являющимся Н, тем самым недопустим; выбор R2', являющимся Н, и R3', являющимся Н, тем самым недопустим; однако выбор R2', являющимся метилом, и R3', являющимся метилом, при этом допустим);
(e3): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперазиновую группу, когда X представляет собой О и Y является одним из О и CH2;
(e4): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперидиновую группу, которая монозамещена насыщенной 6-членной циклической группой, когда X представляет собой О и Y является одним из О и CH2;
и
(e5): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют ни замещенной пиперидиновой группы, ни замещенной пиперазиновой группы, где указанная замещенная пиперидиновая группа или указанная замещенная пиперазиновая группа замещена в положении 4 заместителем XG, при этом указанный XG имеет структуру
где n=0, 1, и когда ne=1, тогда XL представляет собой С1-6алкил, OSG представляет О или S, и XR1 и XR2, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют одну из пиперидиновой группы, пиперазиновой группы, морфолиновой группы, тиоморфолиновой группы и пирролидиновой группы, или каждый из XR1 и XR2, взятые независимо, представляют собой один из Н, С1-6алкила, арила, аралкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, гетероалкила, гетероарил-С1-6алкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила; где арил, аралкил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогенированногоС1-6алкила, галогенированногоС1-6алкокси, нитро, циано, амино, С1-4алкиламино, ди(С1-4алкил)амино, гетероарила или гетероциклоалкила; и
(b) далее при условии, что когда X представляет собой S и Y представляет О, тогда один из R2' и R3' не является XCG, когда другой представляет собой С1-6алкил, где XCG представляет собой группу
где HC16 представляет собой один из H, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, аллила и С1-6алкоксиметила, и GO представляет собой группу, связанную с углеродным атомом, который имеет заместитель =О, образуя амидогруппу (>N-C(О)-) с азотом, с которым связана указанная GO группа.
Изомерные формы соединений формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли, амиды и сложные эфиры входят в объем настоящего изобретения, и при этом подразумевается, что ссылка в данном описании на одну из таких изомерных форм относится, по крайней мере, к одной из таких изомерных форм. Специалисту в данной области будет очевидно, что некоторые соединения по данному изобретению могут существовать, например, в одной изомерной форме, в то время как другие соединения могут существовать в форме региоизомерной смеси.
Предполагают независимо от того, указывается ли в явной форме или нет в какой-либо части описания и формулы изобретения, что каждое обозначение заместителя и члена в контексте данного изобретения делают независимо от обозначения любого другого члена и заместителя, если не оговорено особо. В качестве первого примера по терминологии заместителя, если заместитель S1 пример представляет собой один из S1 и S2 и заместитель S2 пример представляет собой один из S3 и S4, тогда эти обозначения относятся к вариантам воплощения данного изобретения, заданным согласно выборам S1 пример представляет собой S1 и S2 пример представляет собой S3; S1 пример представляет собой S1 и S2 пример представляет собой S4; S1 пример представляет собой S2 и S2 пример представляет собой S3; S1 пример представляет собой S2 и S2 пример представляет собой S4; и эквивалентам каждого одного из таких выборов. Соответственно для краткости, но не с целью ограничения используют сокращенную терминологию “S1 пример представляет собой один из S1 и S2, и S2 пример представляет собой один из S3 и S4”. Приведенный выше первый пример по терминологии заместителя, которая изложена в общих терминах, как подразумевается, иллюстрирует различные описываемые обозначения заместителя R. Предшествующее условное обозначение, данное для заместителей, распространяется, когда применимо, на члены, такие как X, Y, Z и W, и индекс n.
Кроме того, в тех случаях, когда более чем одно обозначение приводится для какого-либо члена или заместителя, варианты воплощения данного изобретения включают различные группы, которые могут быть созданы из перечисленных обозначений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера по терминологии заместителя, если описано, что заместитель Sпример представляет собой один из S1, S2 и S3, этот перечень относится к вариантам воплощения данного изобретения, для которых Sпример представляет собой S1; Sпример представляет собой S2; Sпример представляет собой S3; Sпример представляет собой один из S1 и S2; Sпример представляет собой один из S1 и S3; Sпример представляет собой один из S2 и S3; Sпример представляет собой один из S1, S2 и S3; и Sпример является любым эквивалентом каждого одного из этих выборов. Соответственно для краткости, но не с целью ограничения используют сокращенную терминологию "Sпример представляет собой из S1, S2 и S3". Приведенный выше второй пример по терминологии заместителя, которая изложена в общих терминах, как подразумевается, иллюстрирует различные описываемые обозначения заместителя R. Предшествующее условное обозначение, данное для заместителей, распространяется, когда применимо, на члены, такие как X, Y, Z и W, и индекс n.
Предполагается, что терминология "Ci-j", где j>i, при применении к классу заместителей относится к вариантам воплощения данного изобретения, для которых независимо реализуется каждое одно из числа углеродных атомов, от i до j, включая i и j. В качестве примера термин С1-3 относится независимо к вариантам воплощения, которые имеют один углерод (С1), вариантам воплощения, которые имеют два углерода (C2) и вариантам воплощения, которые имеют три углерода (С3).
Термин Сn-mалкил относится к алифатической цепи независимо от того, прямая она или разветвленная, с суммарным числом N углеродных атомов в цепи, которое удовлетворяет n≤N≤m, где m>n.
Когда какая-либо переменная, относящаяся к заместителю, члену (элементу) соединения или индексу, встречается более чем один раз, полный диапазон обозначения, как подразумевается, применяется в каждом случае употребления независимо от конкретного(ых) обозначения(ий) в любом другом случае употребления такой переменной.
В соответствии с вышеприведенными интерпретирующими соображениями по поводу обозначений и терминологии подразумевают, что явная ссылка на множество предполагает, где это химически значимо и, если не оговорено особо, независимую ссылку на варианты воплощения такого множества и ссылку на каждый один из возможных вариантов воплощения подмножеств множества, указанного в явном виде.
Настоящее изобретение также предлагает способы ингибирования активности фермента LTA4H указанными выше соединениями, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких композиций для лечения или профилактики состояний, которые опосредованы активностью фермента LTA4H.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают, по крайней мере, одно из соединений по данному изобретению. Если в композицию входит более чем одно из предлагаемых соединений, терапевтически эффективное количество может составлять совместное эффективное количество. В качестве таких ингибиторов фермента LTA4H, соединения и композиции по данному изобретению используют для профилактики, ингибирования или лечения воспаления.
Кроме того, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики LTA4H-опосредованного состояния у субъекта, содержащую терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного модулятора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для ингибирования воспалительной реакции у субъекта, содержащую терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Данное изобретение дополнительно предлагает противовоспалительную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.
Данное изобретение предлагает способы лечения или профилактики воспаления у субъекта, включающие введение субъекту в связи с воспалительной реакцией фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Данное изобретение также предлагает способы лечения или профилактики LTA4H-опосредованного состояния у субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного модулятора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, данное изобретение предлагает способы ингибирования воспаления у субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.
Данное изобретение предлагает способы лечения, профилактики и/или ингибирования состояний, которые связаны с и/или вызывают воспаление, такие как любое или множество из следующих состояний: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный [множественный] склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) или псориаз, которые, каждое, характеризуются чрезмерным или длительным воспалением на какой-либо стадии заболевания.
Дополнительные особенности (отличительные признаки) и преимущества данного изобретения становятся очевидными из нижеследующего подробного его описания, включая примеры и прилагаемую формулу изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II) или (III), определенным выше, их энантиомерам, диастереомерам, рацематам, их фармацевтически приемлемым солям, амидам и сложным эфирам, фармацевтическим композициям, которые содержат, по крайней мере, одно из вышеуказанных соединений, способам их применения, включая лечение и/или профилактику состояний, таких как состояния, которые опосредованы LTA4H, и способам получения вышеуказанных композиций.
Следующие термины определяются ниже и путем их использования на всем протяжении раскрытия сущности изобретения.
"Алкил" включает углеводороды с прямой и разветвленной цепью с, по крайней мере, одним удаленным водородом, образуя при этом радикальную группу. Алкильные группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, 1-метилпропильную, пентильную, изопентильную, втор-пентильную, гексильную, гептильную, октильную и т.п. Алкил не включает циклоалкил.
"Алкенил" включает приведенные выше углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью с, по крайней мере, одной углерод-углеродной двойной связью (sp2). Если не оговорено особо с помощью префикса, который указывает на число углеродных атомов, алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенилы и т.п.
"Алкинил" включает вышеуказанные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью с, по крайней мере, одной тройной связью (sp). Если не оговорено особо при помощи префикса, который указывает на число углеродных атомов, алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, также охватываются термином “алкинил”.
"Алкокси" включает алкильную группу с прямой и разветвленной цепью с концевым кислородом, связывающим алкильную группу с остатком молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.п. "Аминоалкил", "тиоалкил" и "сульфонилалкил" аналогичны алкокси за исключением того, что концевой кислородный атом алкокси заменен соответственно NH (или NR), S и SO2.
Если не оговорено особо при помощи префикса, который указывает на число углеродных атомов, "циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.
Если не оговорено особо при помощи префикса, который указывает на число членов в циклической структуре, термин "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" представляет собой (3-8)-членную ароматическую, насыщенную или частично насыщенную единичную или конденсированную кольцевую систему, которая включает углеродные атомы, где гетероатомы выбраны из N, О и S. Примеры гетероциклов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Например, предпочтительные гетероциклы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и более предпочтительно пиперидил.
Положения замещения указываются в общепринятых терминах. Например, положения замещения в группах пиперидина и пиперазина нумеруются следующим образом:
“Карбоцикл” представляет собой циклоалкил или частично насыщенный циклоалкил, который не является бензо 
.
"Арил" включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и т.п., каждый из которых может быть необязательно замещенным. Арил также включает арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает циклическую систему, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, при этом указанная система может быть бициклической; мостиковой и/или конденсированной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры кольцевых систем включают инденил, пенталенил, 1,4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и т.п. Примерами, иллюстрирующими гетероарил, являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.
"Галоген" включает фтор, бром, хлор, бром и иод, и предпочтительным является фтор или хлор.
Термин "карбонил” относится к >C=О, так что когда этот термин употребляют для описания части цепи или циклической структуры, то имеют в виду, что углерод в карбонильной группе является одним из углеродов такой цепи или циклической структуры.
Как принято в обычной химической номенклатуре, фенильную группу называют "фенил" или "Ph".
Подразумевают, что замещения и комбинации замещений, перечисленных в данном описании, независимо от того, указаны ли они в явной форме или нет, относятся к замещениям, которые согласуются с валентностью члена (элемента соединения), подлежащему замещению. Термины, такие как "допустимое валентностью положение", "когда допускает валентность", и их морфологические вариации используют в этом смысле. Например, термин "допустимая валентность" при применении к углероду относится к валентности четыре углерода; относится к валентности три азота при применении к азоту; и этот термин относится к четырем связям азотного члена, который имеет положительный электрический заряд. Варианты, допустимые валентностью, находятся в компетенции специалиста в данной области.
"Пациент" или "субъект" включает млекопитающих, таких как человек и животные (например, собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, не относящиеся к человеку приматы), нуждающихся в наблюдении, эксперименте, лечении или профилактике в связи с релевантным заболеванием или состоянием. Предпочтительно пациентом является человек.
"Композиция" включает продукт, содержащий конкретные компоненты в определенных количествах, включая их содержание в эффективных количествах, а также любой продукт, который непосредственно или косвенно является результатом комбинаций конкретных компонентов в точно определенных количествах.
"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" и грамматически родственные термины означают то количество активного соединения или фармацевтического средства, которое выявляет биологический или лечебный ответ, в тканевой системе у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист, и этот ответ включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Соединения формулы (I), (II) или (III) включают соединения, которые соответствуют любой из комбинаций определений, представленных в данном описании, и их эквивалентов.
Следует иметь в виду, что некоторые соединения, приведенные в данном описании, являются хиральными и/или имеют геометрические изомерные центры, например E- и Z-изомеры. Настоящее изобретение охватывает все такие оптические изомеры, включая диастереоизомеры и рацемические смеси, и геометрические изомеры, которые обладают активностью, которая отличает соединения по данному изобретению. Кроме того, некоторые соединения, приведенные в данном описании, могут существовать в сольватированных формах, а также несольватированных формах. Следует иметь в виду, что данное изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы, которые обладают активностью, которая отличает соединения по данному изобретению. Соединения согласно изобретению, которые были подвергнуты преобразованию с целью предать им способность детектироваться посредством некоторого аналитического метода, также входят в объем данного изобретения. Примером таких соединений является меченное изотопом соединение, такое как меченное 18F-изотопом соединение, которое может быть использовано в качестве зонда (индикатора) в (диагностических) методах обнаружения и/или получения изображения, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT). Другим примером таких соединений является меченное изотопом соединение, такое как соединение, меченное дейтерием и/или тритием, которое может быть использовано в исследованиях кинетики реакций.
Понятно, что замещения и комбинации замещений, перечисленных в данном описании, независимо от того, указаны ли они в явной форме или нет, относятся к замещениям, которые находятся в соответствии с валентностью члена (элемента соединения), подлежащему замещению. Термины, такие как "допустимое валентностью положение", "когда допускает валентность", и их морфологические вариации используют в этом смысле. Например, термин "допустимая валентность" при применении к углероду относится к валентности четыре С; относится к валентности три N при применении к азоту; и этот термин относится к четырем связям азотного члена, который имеет положительный электрический заряд. Варианты, допустимые валентностью, находятся в компетенции специалиста в данной области.
Термин “Фармацевтически приемлемые соли, амиды или сложные эфиры их” относится к тем формам солей, амидов и сложных эфиров соединений по данному изобретению, которые очевидны для химика-фармацевта, т.е. таким, которые являются нетоксичными и которые могут благоприятным образом воздействовать на фармакологические характеристики указанных соединений по данному изобретению. Такие соединения, имеющие благоприятные фармакологические свойства, будут очевидны для химика-фармацевта, т.е. это соединения, которые являются нетоксичными и которые обладают такими фармакологическими характеристиками, которые обеспечивают достаточную аппетитность (приятный вкус), абсорбцию (всасывание), распределение, метаболизм и экскрецию. К другим факторам, более практичным по природе, которые также являются важными при выборе, относятся стоимость исходных веществ, легкость кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и текучесть полученного сыпучего (в массе) лекарственного средства.
Типичные кислоты и основания, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, включают нижеследующее:
кислоты, включая уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, б-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-окси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; и основания, включая аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Примеры подходящих сложных эфиров включают C1-7алкиловые, C5-7циклоалкиловые, фениловые, замещенные фениловые и фенилС1-6алкиловые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений по данному изобретению. Обычно такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые могут легко превращаться in vivo в требуемое соединение. Поэтому в способах лечения по данному изобретению термин "введение" будет охватывать лечение различных описанных в данном описании расстройств конкретно раскрытым в настоящем описании соединением или соединением, которое может быть не раскрыто конкретно, но которое превращается in vivo в конкретное соединение после введения пациенту. Обычные способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Варианты осуществления данного изобретения, где X представляет собой О, получают в соответствии с синтетическими способами, представленными в общих чертах на схемах A-D и F-L, демонстрируют ингибирующую активность в отношении LTA4H и выбраны из группы, состоящей из:
Другие варианты воплощения данного изобретения, где X представляет собой S, получают в соответствии с синтетическими способами, представленными в общих чертах на схемах A-G и I-L, демонстрируют ингибирующую активность в отношении LTA4H и выбраны из группы, состоящей из:
Дополнительные варианты воплощения данного изобретения, где X представляет собой NR5, где R5 является одним из H и CH3, получают в соответствии с синтетическими способами, представленными в общих чертах на схемах A-C, F, G и J-L, демонстрируют ингибирующую активность в отношении LTA4H, и выбраны из группы, состоящей из:
Некоторые предпочтительные соединения, встречающиеся в контексте данного изобретения, включают нижеследующие:
Вышеприведенные соединения получали, как подробно описано в настоящем описании, или для тех соединений, которые не сопровождаются непосредственным описанием того, как они были получены, их получение логически вытекает из изменений проиллюстрированных получений, представленных в данном описании, которые могут быть осуществлены, в свете настоящего описания в сочетании с навыком специалиста в данной области.
Соединения по данному изобретению могут быть получены согласно схемам реакций, описанным ниже. Схемы представляют собой два основных подхода к синтезу целевых соединений, оба прямым способом начиная с любого конца молекулы. Специалистам в данной области будет очевидно, что некоторые соединения более целесообразно получать согласно одной схеме реакций по сравнению с другой.
Для получения предлагаемых в данном описании различных соединений могут быть использованы исходные продукты, несущие, в конечном счете, желаемые заместители, однако при этом исходя из целесообразности возможно использование схемы реакций с или без защиты. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или синтезированы способами, известными специалистам в данной области. Альтернативно может оказаться необходимым вместо конечного желаемого заместителя использовать подходящую группу, которая может присутствовать в данной схеме реакций и заменить при необходимости желаемым заместителем. Любой продукт, содержащий хиральный центр, может быть разделен на его энантиомеры обычными методами.
Варианты воплощения способов, проиллюстрированных в данном описании, включают, если это химически целесообразно, одну или несколько стадий, таких как гидролиз, галогенирование, защита и снятие защиты. Эти стадии могут быть осуществлены в свете предусмотренных в данном описании указаний и с учетом обычной квалификации специалиста в данной области.
В ходе осуществления любого из способов получения соединений по данному изобретению может быть необходимо и/или желательно осуществление защиты чувствительных или реакционноспособных групп на любой из молекул, имеющих отношении к реакции. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть модифицированы посредством использования защитных групп; такие соединения, предшественники, или пролекарства, также входят в объем настоящего изобретения. Это может быть достигнуто при помощи общепринятых защитных групп, таких как описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W, Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии, используя способы, известные в данной области.
Схема А
Что касается схемы А, где n равно 1 или 2, коммерчески доступный 4-бензилоксифенол А1 алкилируют аминоалкилгалогенидами А2; отдельные аминоалкилхлориды являются коммерчески доступными. Реакции могут быть проведены в широком диапазоне температур, включая комнатную температуру и более повышенные температуры, в присутствии неорганического основания, используемого, как известно, для облегчения протекания О-алкилирования, такого как, но не ограничиваясь ими, K2CO3, Cs2СО3 и смеси их (J. Med. Chem, 1997, 40, 1407-1416). Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, ДМФА. Удаление бензильной группы на А3 может быть осуществлено, используя условия каталитической гидрогенизации, хорошо известные специалистам в данной области (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999.). Подходящие катализаторы включают, но им не ограничиваются, Pd на углероде (Pd/C), в растворителях, таких как этилацетат, спирты и смеси их. Примеры спиртов включают, но ими не ограничиваются, CH3ОН, этанол, i-PrOH. Такие реакции обычно протекают при комнатной температуре. Удаление бензильной группы на А3 может быть выполнено, используя несколько вариантов осуществления, например используя условия восстановления или гидрогенизацию с переносом водорода при подходящих температурах. Например, восстановление водородом в процессе растворения металла обычно осуществляют при температурах ниже комнатной температуры (-33ºC). Взаимодействие A4 с ароматической бициклической кольцевой системой A5, соответствующим образом защищенной, если это целесообразно, может быть осуществлено в широком диапазоне температур, включая комнатную температуру и более повышенные температуры, в присутствии подходящего основания, включая, но не ограничиваясь ими, аминное или неорганическое основание, определенное выше. Подходящие аминные основания включают, но не ограничиваясь ими, триэтиламин (TEA), N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), связанные со смолой аминные основания и смеси их. Когда X представляет собой кислород или серу, защитные группы не используют. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, ДМФА, CH3CN, ацетон и смеси их. Когда X представляет собой NR5, где R5 представляет собой подходящую кремнийсодержащую защитную группу, такую как SEM (триметилсилилэтоксиметил), удаление кремнийсодержащей защитной группы на NR5 может быть осуществлено, используя условия, известные специалистам в данной области (Greene et. al., цитированная выше). Типичные условия реакции включают, но не ограничиваются ими, использование фторида тетрабутиламмония (TBAF) в подходящих растворителях, таких как ТГФ, при повышенных температурах.
Схема B
Что касается схемы B, коммерчески доступный 4-бензилоксифенол А1 алкилируют дигалогеналканами, предпочтительно дибромалканами, такими как 1,2-дибромэтан и 1,3-дибромпропан, B1, каждый из которых является коммерчески доступным, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры (Zhou, Z. -L. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:2993-3000). Реакции проводят в присутствии неорганического основания, используемого, как известно, для облегчения протекания О-алкилирования, такого как, но не ограничиваясь ими, K2CO3, Cs2CO3 и смеси их. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN и ДМФА. Соединения структуры В2 обрабатывают аминами В3 или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры. Подходящие растворители включают CH3CN, CH2Cl2 и ДМФА. Дальнейшее преобразование полученных продуктов структуры А3 в соединения структуры А6 подробно описано выше для схемы А.
Схема C
Что касается схемы С, бензильная группа соединений структуры В2 может быть удалена, используя условия каталитической гидрогенизации, хорошо известные специалистам в данной области (Greene et, al., цитированная выше). Подходящие катализаторы включают, но не ограничиваются ими, Pd/C в растворителях, таких как ТГФ и смеси ТГФ/этанол. Такие реакции обычно протекают при комнатной температуре. Удаление бензильной группы на B2 может быть выполнено несколькими вариантами осуществления, используя условия гидрогенизации с переносом водорода, подходящие растворители и температуры. Соединения общей структуры С1 обрабатывают аминами структуры В3 или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN, CH2Cl2 и ДМФА. Дальнейшее преобразование полученных продуктов А4 в соединения А6 подробно представлено выше для схемы А.
Схема D
Что касается схемы D, соединения структуры А6 можно также получить обработкой соединений структуры С1 ароматическими бициклическими соединениями А5, где X=S и О, в присутствии подходящего неорганического основания, определенного выше, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, ДМФА, CH3CN и смеси их. Преобразование соединений структуры D1 в соединения структуры A6 может быть осуществлено обработкой соединениями структуры В3. Такие реакции можно проводить или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, определенного выше, или неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь ими, K2CO3, Cs2CO3 и их смеси, как описано выше, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительными являются повышенные температуры. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN и ДМФА.
Предполагается, что когда X представляет собой NR5, где R5 представляет собой кремнийсодержащую защитную группу, синтез должен следовать синтезу, описанному выше. Кроме того, подразумевается, что удаление кремнийсодержащей защитной группы в конце синтетической последовательности протекает в условиях, описанных в публикациях, таких как (Greene et. al., цитированной выше).
Схема E
Что касается схемы Е, обработка соединений структуры Е1 ароматическими бициклическими соединениями А5, где X означает S, в присутствии подходящего неорганического основания, определенного выше, проводят в широком диапазоне температур, при этом повышенные температуры предпочтительны. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, ДМФА, CH3CN и их смеси. Соединения структуры E2 могут быть преобразованы в соединения структуры E3, используя типичные условия бромирования, включая, но не ограничиваясь ими, использование PBr3 при повышенных температурах. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются им, бензол. Соединения структуры E2 могут быть также преобразованы в соединения структуры E4, используя обычные условия сульфонилирования, хорошо известные специалистам в данной области. Эти условия включают, но не ограничиваются ими, использование TsCl c получением тозилатов, как обозначено на Схеме, в присутствии аминного основания при комнатной температуре в CH2Cl2. Преобразование соединений структуры Е3 в соединения Е5 может быть осуществлено обработкой соединениями структуры В3. Такие реакции могут быть выполнены или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, или неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь ими, K2СО3, Cs2CO3 и их смеси, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN и ДМФА. Соединения структуры E4 могут быть преобразованы в соединения структуры E5 обработкой соединениями структуры B3. Такие реакции можно осуществлять или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, в широком диапазоне температур. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN и ДМФА.
Предполагается, что когда X представляет собой NR5, где R5 представляет собой кремнийсодержащую защитную группу, то синтез должен следовать синтезу, описанному выше. Кроме того, предусматривается, что удаление кремнийсодержащей защитной группы в конце синтетической последовательности протекает согласно условиям, описанным в публикациях, таких как Greene et. al. (цитированной выше).
Схема F
Что касается схемы F, коммерчески доступные 4-(2-гидроксиэтил)фенол и 4-(2-гидроксипропил)фенол преобразуют в соответствующие алкилгалогениды F1, где HAL представляет собой хлорид или бромид, используя типичные условия бромирования или хлорирования. Эти условия включают, но не ограничиваются ими, обработку 48% растворами HBr при повышенных температурах. Полученные бромфенолы структуры F1 могут быть затем обработаны аминами структуры B3 или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, в широком диапазоне температур. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN и ДМФА. Взаимодействие F2 с ароматической бициклической кольцевой системой A5, защищенной подходящим образом, если целесообразно, может быть осуществлено в пределах широкого диапазона температур, включая комнатную температуру и более повышенные температуры, в присутствии подходящего аминного или неорганического основания, определенных выше. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, ДМФА, CH3CN, ацетон и их смеси. В тех случаях когда X представляет О или S, защитные группы могут не использоваться. Когда X представляет NR5, где R5 представляет собой подходящую кремнийсодержащую защитную группу, такую как SEM (триметилсилилэтоксиметил), удаление кремнийсодержащей защитной группы на NR5 может быть выполнено, используя условия, общеизвестные специалистам в данной области (Greene et. al., цитированная выше). Типичные условия реакции включают, но ими не ограничиваются, использование TBAF, в подходящих растворителях, таком как ТГФ, при повышенных температурах.
Схема G
Что касается схемы G, соединение G1, где n равно 0 или 2 и HAL представляет собой бромид или хлорид, является коммерчески доступным или может быть получено из *║*; и соединение G1, где n равно 1, как предполагается, является доступным, используя стандартные условия алкилирования исходя из 4-(2-гидроксиэтил)фенола и бензилхлорида. Бензильная группа в G1 служит в качестве защитной группы. В этой последовательности могут быть использованы и другие совместимые защитные группы, известные специалисту в данной области. Соединения, имеющие общую структуру G2, можно получить обработкой аминами общей структуры В3 или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, в широком диапазоне температур. Подходящие растворители включают, но ими не ограничиваются, CH3CN и ДМФА. Удаление бензильной группы может быть осуществлено, используя условия каталитической гидрогенизации, общеизвестные специалистам в данной области (Greene et. al., цитированная выше). Подходящие катализаторы включают, но не ограничиваются ими, Pd/C в растворителях, таких как этилацетат, спирты и их смеси. Примеры спиртов включают, но не ограничиваются ими, CH3OH, этанол, i-PrOH. Такие реакции обычно протекают при комнатной температуре. Удаление бензильной группы на G2 может быть выполнено, используя несколько вариантов осуществления, например используя условия гидрогенизации с переносом водорода при подходящих температурах. Дальнейшее преобразование полученных продуктов F2 в конечные целевые соединения F3 подробно представлено выше для схемы F.
Схема H
Что касается схемы H, коммерчески доступный 4-бензилоксифенол А1 обрабатывают эпихлоргидрином H1, оба из которых коммерчески доступны. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры, в присутствии неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь ими, K2CO3, Cs2CO3 и их смеси. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются им, ДМФА. Преобразование соединений структуры H2 в соединения структуры H3 может быть осуществлено обработкой аминами общей структуры B3 или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, или неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь ими, K2СО3, Cs2СО3 и их смеси, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN и ДМФА. Удаление бензильной группы на H3 может быть выполнено, используя условия каталитической гидрогенизации, общеизвестные специалистам в данной области (Greene et. al., цитированная выше). Подходящие катализаторы включают, но не ограничиваются ими, Pd/C в растворителях, таких как этилацетат, спирты и их смеси. Примеры спиртов включают, но не ограничиваются ими, этанол, CH3OH, i-PrOH. Такие реакции, как правило, протекают при комнатной температуре. Удаление бензильной группы на B2 может быть выполнено несколькими вариантами, используя условия гидрогенизации с переносом водорода, подходящие растворители и температуры. Преобразование соединений структуры H4 в конечные требуемые соединения H5 может быть выполнено обработкой ароматической бициклической кольцевой системы А5, где X представляет О, в присутствии подходящего неорганического основания, определенного выше, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются им, ацетон.
Предполагается, что когда X представляет собой NR5, где R5 представляет собой кремнийсодержащую защитную группу, то синтез должен следовать синтезу, описанному выше. Кроме того, предусматривается, что удаление кремнийсодержащей защитной группы в конце синтетической последовательности протекает с использованием условий, описанных в публикациях, таких как Greene et. al. (цитированная выше).
Схема I
Что касается схемы I, соединения типа I5 получают нагреванием коммерчески доступной 4-гидроксифенилуксусной кислоты с 2-аминотиофенолом в том случае, когда X представляет собой S. В случае когда X представляет собой О, используют 2-аминофенол. Два исходных продукта нагревают в отсутствие растворителя и полученные фенолы I3 обрабатывают дигалогеналканами, предпочтительно дибромалканами, такими как 1,2-дибромэтан и 1,3-дибромпропан B1, оба из которых коммерчески доступны, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры (Zhou, Z. -L. et al., цитировано выше). Реакции проводят в присутствии неорганического основания, используемого, как известно для облегчения протекания О-алкилирования, такого как, но не ограничиваясь ими, K2СО3, Cs2СО3 и их смеси. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, CH3CN и ДМФА. Соединения структуры I4 обрабатывают аминами B3 или в присутствии или в отсутствие подходящего аминного основания, описанного выше, в широком диапазоне температур, при этом предпочтительны повышенные температуры. Подходящие растворители включают CH3CN, CH2Cl2 и ДМФА.
Схема J
Что касается схемы J, соединения структуры J1 могут быть в дальнейшем преобразованы, не ограничивая формулу изобретения, с получением более высокофункционализированных целевых соединений. Например, гидролиз, использующий методы, общеизвестные специалистам в данной области, такие как использование водных растворов LiOH, KOH или NaOH, или водных растворов HCl или CH3CO2H, или использование (CH3)3SiOK. Кроме того, специалистам в данной области будет очевидно, что некоторые соединения более целесообразно получать согласно одному способу в сравнении с другим и что первоначальным результатом может быть получение солей желаемых соединений. Соединения структуры J2 могут быть затем модифицированы с получением амидов, используя общеизвестные для специалистов в данной области способы, включая, но не ограничиваясь ими, использование (COCl2)2 для преобразования в промежуточный продукт, хлорангидрид кислоты, с последующим воздействием аминов структуры В3. Альтернативно могут быть использованы обычные условия образования амидной связи, включая, но не ограничиваясь ими, использование 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) с или без добавок, таких как HOBT, и аминов структуры B3. Соединения структуры J4 могут быть в дальнейшем подвергнуты преобразованию посредством гидроаминирования, используя обычные условия, известные специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, использование амина структуры B3 и NaBH(OAc)3 в соответствующем растворителе, таком как CH2Cl2, ClCH2CH2Cl или CF3CH2OH.
Схема K
Что касается схемы K, коммерчески доступную 3-фтор-4-оксибензойную кислоту K11 преобразуют в амиды K2 с помощью аминов структуры B3, используя обычные условия связывания пептидов, общеизвестные специалистам в данной области, такие как, но не ограничиваясь ими, использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфата O-бензотриазол-1-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) и их смесей. Подходящие растворители включают, но ими не ограничиваются, CH2Cl2 и ТГФ. Полученные амиды структуры K2 восстанавливают в амины формулы K3 в условиях восстановления, хорошо известных специалистам в данной области, включая, но ими не ограничиваясь, литийалюминийгидрид в соответствующем растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, ТГФ. Преобразование бензиламинов K3 в конечные целевые соединения K4 может быть осуществлено обработкой ароматическим бициклическим соединением A5, где X представляет собой S или О, в присутствии подходящего неорганического основания в широком диапазоне температур, причем предпочтительны повышенные температуры. Подходящие неорганические основания включают, но ими не ограничиваются, K2CO3, Cs2CO3 и их смеси. Подходящие растворители включают, но не ограничиваясь ими, ацетон и CH3CN.
Предполагается, что когда X представляет собой NR5, где R5 представляет собой кремнийсодержащую защитную группу, то синтез должен следовать синтезу, описанному выше. Кроме того, предусматривается, что удаление кремнийсодержащей защитной группы в конце синтетической последовательности протекает согласно условиям, описанным в публикациях, таких как Greene et. al. (цитированной выше).
Схема L
Что касается схемы L, она представляет собой описание альтернативного варианта получения соединений формулы (I), где n равно 0. Исходный продукт L1, 4-оксибензальдегид, преобразуют в простые эфиры формулы L2 обработкой ароматической бициклической кольцевой системой A5, где X представляет S или О, в присутствии подходящего неорганического основания в широком диапазоне температур, причем предпочтительны повышенные температуры. Подходящие неорганические основания включают, но не ограничиваются ими, K2CO3, Cs2CO3 и смеси их. Подходящие растворители включают, но ими не ограничиваются, ацетон и CH3CN. Предполагается, что когда X представляет собой NR5, где R5 представляет собой кремнийсодержащую защитную группу, то синтез должен следовать синтезу, описанному выше. Кроме того, предусматривается, что удаление кремнийсодержащей защитной группы в конце синтетической последовательности протекает согласно условиям, описанным в публикациях, таких как Greene et. al. (цитированной выше). Альдегиды формулы L2 преобразуют в амины формулы L3 в условиях гидроаминирования с аминами формулы B3. Подходящие восстановители включают Na(OAc)3BH и NaCNBH3 с или без добавления активирующих средств, таких как уксусная кислота или ZnCl2. Подходящие растворители включают ТГФ и метанол, и температуры реакции могут изменяться от 0ºC до 70ºC. Предпочтительными условиями проведения реакции являются Na(OAc)3BH в ТГФ при комнатной температуре.
Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды соединений согласно изобретению относятся к тем формам соли, сложного эфира и амида соединений по данному изобретению, которые должны быть очевидными для химика-фармацевта, т.е. такими, которые являются нетоксичными и которые могут благоприятным образом воздействовать на фармакокинетические характеристики указанных соединений по данному изобретению. Такие соединения, имеющие благоприятные фармакокинетические свойства, будут очевидны для химика-фармацевта, т.е. это соединения, которые являются нетоксичными и которые обладают фармакокинетическими свойствами, позволяющими обеспечить достаточную аппетитность (приятный вкус), абсорбцию (всасывание), распределение, метаболизм и экскрецию. К другим факторам, более практичным по природе, которые также являются важными при выборе, относятся стоимость исходных веществ, легкость кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и текучесть полученного сыпучего лекарственного средства.
Кроме того, приемлемые соли карбоксилатов включают соли натрия, калия, кальция и магния. Примеры подходящих катионных солей включают соли бромистоводородной, иодистоводородной, хлористоводородной, перхлорной, серной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, миндальной, метансульфоновой, гидроэтансульфоновой, бензолсульфоновой, щавелевой, пальмитиновой, 2-нафталинсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой и сахарной кислот.
Более широкий круг примеров кислот и оснований, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, включает нижеследующее: кислоты, такие как уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, L-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, L-глутаминовая кислота, б-оксо-глутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, (+)-L-молочная кислота, (±)-DL-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-L-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-DL-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-окси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, L-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, дубильная кислота, (+)-L-винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и ундециленовая кислота; и основания, такие как аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичные амины, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка. См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Примеры подходящих сложных эфиров включают такие сложные эфиры, где один или несколько карбоксильных заместителей заменены п-метоксибензилоксикарбонилом,
2,4,6-триметилбензилоксикарбонилом, 9-антрилоксикарбонилом,
CH3SCH2COO-, тетрагидрофур-2-илоксикарбонилом,
тетрагидропиран-2-илоксикарбонилом,
фур-2-илоксикарбонилом, бензоилметоксикарбонилом,
п-нитробензилоксикарбонилом, 4-пиридилметоксикарбонилом,
2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, 2,2,2-трибромэтоксикарбонилом,
трет-бутилоксикарбонилом, трет-амилоксикарбонилом,
дифенилметоксикарбонилом, трифенилметоксикарбонилом,
адамантилоксикарбонилом, 2-бензилоксифенилоксикарбонилом,
4-метилтиофенилоксикарбонилом или
тетрагидропиран-2-илоксикарбонилом.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях для лечения пациентов (людей и других млекопитающих) с расстройствами, связанными с действием фермента LTA4H. В частности, соединения по данному изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях для лечения воспаления. Более конкретно соединения по данному изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях для лечения воспалительных состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника (IBD) (например, болезнь Крона - регионарный энтерит и язвенный колит), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), артрит, псориаз, астма, муковисцидоз, атеросклероз, ревматоидный артрит и рассеянный [множественный] склероз.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанные соединения, и способы применения таких композиций для лечения или профилактики состояний, которые опосредованы активностью фермента LTA4H. Соответственно настоящее изобретение также рассматривает фармацевтическую композицию, которая содержит, по крайней мере, одно соединение согласно данному изобретению, предпочтительно диспергированное в фармацевтически приемлемом носителе. В такой композиции присутствует, по крайней мере, одно соединение по данному изобретению в количестве, достаточном для ингибирования активности фермента LTA4H. В частности, в такой композиции присутствует, по крайней мере, одно соединение по данному изобретению в количестве, необходимом для устранения воспаления.
Соответственно также предусматривается фармацевтическая композиция, которая включает противовоспалительное количество, по крайней мере, одного соединения по данному изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Композиция содержит единичную дозу, по крайней мере, одного соединения по данному изобретению. В предпочтительной практике, когда такую фармацевтическую композицию вводят в виде единичной дозы соответствующему пациенту или субъекту, по крайней мере, одно входящее в ее состав соединение по данному изобретению способно ингибировать активность фермента LTA4H в том количестве, в котором указанное соединение присутствует в фармацевтической композиции.
Используемые в данном описании термины "единичная доза" и их грамматические эквивалентные формы относятся к физически дискретным единицам, подходящим в виде унифицированных доз для людей и других животных, причем каждая единица содержит предварительно установленное эффективное фармакологическое количество активного компонента, обеспечивающее согласно расчету желаемое фармакологическое действие. Спецификации для новых единичных дозированных форм определяются и непосредственно зависят от свойств активного компонента и от ограничений, присущих области компаундирования такого активного компонента для терапевтического применения людям и другим животным.
Фармацевтические композиции могут быть получены, используя обычные фармацевтические эксципиенты и способы компаундирования. Примерами подходящих единичных дозированных форм являются таблетки, капсулы, пилюли, пакетики с порошком, гранулы, облатки и т.п., обособленные множества любой единичной дозированной формы, а также жидкие растворы и суспензии. Пероральные дозированные формы могут представлять собой эликсиры, сиропы, капсулы, таблетки и т.п. Примеры твердых носителей включают вещества, обычно используемые для получения пилюль или таблеток, такие как лактоза, крахмал, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальций фосфат, маннит и т.п., загустители, такие как трагакант и метилцеллюлоза USP, тонко дисперигированный SiO2, поливинилпирролидон, стеарат магния и т.п. Типичные жидкие пероральные эксципиенты включают этанол, глицерин, воду и т.п. Все эксципиенты могут быть смешаны, как это требуется, с инертными разбавителями (например, карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, и лактоза), дезинтегрантами (например, кукурузный крахмал и альгиновая кислота), разбавителями, гранулирующими средствами, лубрикантами (например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк), связующими веществами (например, крахмал и желатин), загустителями (например, парафин, воски и петролатум), ароматизаторами, красителями, консервантами и т.п., обычными способами, известными специалистам в области приготовления дозированных форм. Могут быть также использованы покрытия, и к веществам, их составляющим, относятся, например, глицерилмоностеарат и/или глицерилдистеарат. Капсулы для перорального применения включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с твердым разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Парентеральные дозированные формы можно получить, используя водный или другой стерильный носитель. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного применения соединения по данному изобретению обычно предусматриваются в стерильных водных растворах или суспензиях, забуференных до соответствующего рН и изотоничности. Подходящие водные наполнители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Водные суспензии могут включать супендирующие средства, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагакантовая камедь, и увлажняющие средства, такие как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат.
Физиологически приемлемые носители общеизвестны в данной области. Примерами жидких носителей являются растворы, в которых соединения согласно настоящему изобретению образуют растворы, эмульсии и дисперсии. В твердых и жидких композициях могут присутствовать совместимые антиоксиданты, такие как метилпарабен и пропилпарабен, а также подслащивающие вещества.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать подходящие эмульгирующие средства, обычно используемые в эмульсионных композициях. Такие эмульгаторы описаны в обычных публикациях, таких как H.P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Germany, и в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, and the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. К композициям по данному изобретению могут быть также добавлены гелеобразующие средства. Производные полиакриловой кислоты, такие как карбомеры, являются примерами гелеобразующих средств и, в частности, различные типы карбопола, которые обычно используют в количествах от около 0,2% до около 2%. Суспензии можно получить в виде крема, мази, включая безводную мазь, эмульсию вода-в-масле, эмульсию масло-в-воде, эмульсионный гель или гель.
Ожидается, что соединения по данному изобретению могут вводиться пероральным или парентеральными путями, включая внутривенное, внутримышечное, интраперитонеальное, подкожное, ректальное и местное введение, и путем ингаляции. Для перорального введения соединения по данному изобретению обычно предусматриваются в форме таблеток, капсул или в виде раствора или суспензии.
"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" и грамматически родственные термины означают то количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист, и этот ответ включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. Термин "субъект" или "пациент" включает млекопитающих, таких как человек и животные (например, собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, не относящиеся к человеку приматы), нуждающихся в наблюдении, эксперименте, лечении или профилактике в связи с релевантным заболеванием или состоянием. Предпочтительно пациентом или субъектом является человек.
Эффективные дозы соединений по данному изобретению могут быть установлены обычными методами. Конкретная доза, требуемая для любого конкретного пациента, обычно зависит от ряда факторов, включая тяжесть состояния, способ введения и массу тела пациента.
В общем, предполагается, что суточная доза (независимо от того, вводится она в виде одной дозы или в виде разделенных доз) будет находиться в диапазоне от около 0,01 мг до около 1000 мг в день, более обычно от около 1 мг до около 500 мг в день, и наиболее обычно от около 10 мг до около 200 мг в день. Выраженная в виде дозы на единицу массы тела типичная доза, как предполагается, будет составлять от около 0,0001 мг/кг до около 15 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 7 мг/кг и наиболее предпочтительно от около 0,15 мг/кг до 2,5 мг/кг.
Ожидаемые диапазоны пероральной дозы включают от около 0,01 до 500 мг/кг в сутки, более предпочтительно от около 0,05 до около 100 мг/кг, вводимые в виде 1-4 отдельных доз. Некоторые соединения по данному изобретению могут вводиться перорально в дозах в диапазоне от около 0,05 до около 50 мг/кг в сутки, в то время как другие (соединения) могут вводиться в дозах от 0,05 до около 20 мг/кг в сутки. Дозы при инфузии могут колебаться в пределах от около 1,0 до около 1,0×104 мкг/(кг·мин) ингибитора, смешанного с фармацевтическим носителем, в течение периода времени, от нескольких минут до нескольких дней. В случае местного применения соединения по данному изобретению могут быть смешаны с фармацевтическим носителем при концентрации от около 0,1 до около 10% лекарственного средства по отношению к носителю.
Кроме того, рассматривается способ лечения воспаления у пациента, демонстрирующего или восприимчивого к воспалительному состоянию. Также рассматривается способ лечения LTA4H-опосредованного состояния. Способы включают введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, которая включает единичную дозу активного компонента, т.е., по крайней мере, одного из соединений согласно данному изобретению, диспергированного в фармацевтически приемлемом носителе.
Для обеспечения более сжатого изложения описания некоторые из количественных выражений, представленных в нем, не оговариваются термином “около”. Имеется в виду, что независимо от того, используется термин "около" или нет, подразумевается, что каждое определенное в данном описании количество относится к фактическому установленному значению, а также подразумевается, что это имеет отношение и к аппроксимации такого определенного значения, которую можно разумно ввести с учетом уровня квалификации специалиста в данной области, включая аппроксимацию, обусловленную условиями проведения эксперимента и/или условиями проведения измерения указанного установленного значения. Всякий раз когда приводится выход в виде процента, такой выход относится к массе вещества, для которого выход дается относительно максимального количества того же самого вещества, которое можно получить в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приводятся в виде процентов, относятся к массовым отношениям, если не указано особо.
ПРИМЕРЫ
Для иллюстрации данного изобретения включены нижеследующие примеры. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они, как подразумевается, только подтверждают способ осуществления на практике данного изобретения. Специалисты в данной области могут найти другие способы осуществления данного изобретения, которые для них являются очевидными. Однако считается, что такие способы входят в объем данного изобретения.
Общие экспериментальные методики проведения анализа:
ЯМР-спектры получали на спектрометре фирмы Bruker модель DPX400 (400 МГц) или DPX500 (500 МГц). Формат представления данных 1H-ЯМР: химический сдвиг, выраженный в м.д., в сторону слабого поля от сигнала внутреннего стандарта тетраметилсилана (мультиплетность; константа взаимодействия J, выраженная в Гц, интегрирование).
Масс-спектры получали на масс-спектрометре Agilent MSD 1100, функционирующем в режиме электрораспылительной ионизации (ESI) с регистрацией либо положительных, либо отрицательных ионов, как обозначено. "Вычисленная масса" для молекулярной формулы представляет собой моноизотопную массу соединения.
Время удерживания компонента в случае ВЭЖХ с обращенной фазой представлены в минутах, ниже приводятся методы и условия проведения анализа.
Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя системы ISCO Foxy 200 или ISCO OPTIX 10X, применяя одну из следующих коммерчески доступных предколонок (набивные предколоночные фильтры): Biotage 40S (SiO2 40 г), Biotage 40M (SiO2 90 г), Biotage 40L (SiO2 120 г), Biotage 65M (SiO2 300 г) или ISCO Redisep (SiO2, 10 г, 12 г, 35 г, 40 г или 120 г).
ПРИМЕР 1
2-(4-Бензилоксифенокси)этилбромид
К перемешиваемому раствору 4-бензилоксифенола (72 г, 359,6 ммоль) в CH3CN (600 мл) добавляют дибромэтан (155 мл, 1,80 моль) и K2СО3 (105 г, 759,9 ммоль). Коричневую суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и дают возможность перемешиваться в течение 96 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ацетоном (250 мл) и фильтруют через слой диатомовой земли, который затем промывают дополнительным количеством ацетона. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH3OH (500 мл) и раствор перемешивают в течение 2 ч. Указанное в заголовке соединение получают фильтрованием и сушат на воздухе, получая 70 г (228 ммоль, 63% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,60-7,30 (м, 5H), 6,88 (д, J=8,4, 2H), 6,80 (д, J=8,4, 2H), 4,70 (c, 2H), 3,79 (т, J=5,8, 2H), 3,07 (т, J=5,8, 2H).
ПРИМЕР 2
1-[3-(4-Бензилоксифенокси)пропил]бромид
К перемешиваемому раствору 4-бензилоксифенола (25 г, 124,9 ммоль) в CH3CN (125 мл) добавляют дибромпропан (63 мл, 624 ммоль) и K2CO3 (34,5 г, 250 ммоль). Коричневую суспензию нагревают при кипении с обратным холодильником и дают возможность перемешиваться в течение 66 ч. Затем суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют дважды через слой диатомовой земли. Слой промывают CH3CN и объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают на SiO2 (300 г; смесь 33% CH3Cl2/гексаны), получая 35,4 г (110 ммоль, выход 88%) коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,46-7,29 (м, 5H), 6,85 (кв, J=8,1, 2H), 6,82 (кв, J=7,2, 2H), 5,03 (c, 2H), 4,06 (т, J=5,8, 2H), 3,61 (т, J=6,5, 2H), 2,39 (м, J=6,2, 2H).
ПРИМЕР 3
4-(2-Бромэтокси)фенол
2-(4-Бензилоксифенокси)этилбромид (пример 1; 70 г, 227 ммоль) растворяют в ТГФ (ТГФ) (500 мл). К полученному раствору добавляют Pd на углероде (10 мас.%, 7 г) в виде суспензии в этаноле (50 мл). Полученную суспензию помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и подвергают встряхиванию в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 48,5 г (224 ммоль, выход 99%) желтовато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,83 (д, J=9,1, 2H), 6,77 (д, J=9,1, 2H), 4,51 (c, 1H), 4,24 (т, J=6,3, 2H), 3,62 (т, J=6,3, 2H).
ПРИМЕР 4
4-(3-Бромпропокси)фенол
[3-(4-Бензилоксифенокси)пропил]бромид (10 г, 31,1 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл). К полученному раствору добавляют 10% палладий на углероде (1 г) в виде суспензии в ТГФ (20 мл). Полученную суспензию помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и подвергают встряхиванию в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 7 г (30,5 ммоль, выход 98%) желтовато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3): 6,76 (д, J=9,1, 2H), 6,69 (д, 9,1, 2H), 4,00 (т, J=5,9, 2H), 3,60 (т, J=6,6, 2H), 2,23 (м, J=6,1, 2H).
ПРИМЕР 5
4-(2-Бромэтил)фенол
4-(2-Гидроксиэтил)фенол (50 г, 362 ммоль) растворяют в 48 мас.% HBr (250 мл). Полученный светло-желтый раствор нагревают до 80ºC и перемешивают в течение 16 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 72 г (выход неочищенного продукта 100%) желтовато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,25 (c, 1H), 7:04 (д, J=8,4, 2H), 6,67 (д, J=8,4, 2H), 3,62 (т, J=7,4, 2H), 2,97 (т, J=7,4, 2H).
ПРИМЕР 6
4-(3-Бромпропил)фенол
Смесь 4-(3-гидроксипропил)фенола (52,7 г, 346,3 ммоль) в 48 мас.% HBr (265 мл) перемешивают при 80ºC в течение 20 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (400 мл) и продукт экстрагируют СН2Cl2 (500 мл). Экстракт сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая желаемый продукт в виде бежевого твердого вещества (69 г, выход 92%). ТСХ (SiO2, CH2Cl2): Rf=0,37.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,18 (c, 1H), 6,99 (д, J=8,3, 2H), 6,67 (д, J=8,4, 2H), 3,47 (т, J=6,6, 2H), 2,58 (т, J=7,2, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 7
2-Хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-бензимидазол
К суспензии гидрида натрия (6,2 г, 245 ммоль) в ДМФА (275 мл) при 5°C добавляют через воронку для добавления твердых веществ 2-хлорбензимидазол (37 г, 243 ммоль) в течение 30 мин при поддержании внутренней температуры смеси ниже 10ºC. Добавляют дополнительные 25 мл ДМФА и баню со льдом убирают. Через 2 ч по каплям добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (SEM-Cl) в течение 5 мин. Образуется белый осадок. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавляют H2О (500 мл) и этилацетат (750 мл). Органический слой промывают дополнительным количеством H2О (500 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая 65,8 г (выход 96%) желаемого продукта в виде прозрачного золотистого масла, которое отверждается при стоянии, давая бежевое твердое вещество. ТСХ (SiO2, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,64. МС (ESI): масса, вычислено для С13H19ClN2OSi, 282,10; найдено m/z 283,1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=7,3, 1H), 7,46 (д, J=7,6, 1H), 7,40-7,25 (м, 2H), 3,58 (т, J=7,9, 2H), 0,92 (т, J=8,3, 2H), 0,04 (c, 9H).
ПРИМЕР 8
2-Хлор-1-метил-1Н-бензимидазол
Диметилсульфат (11,0 мл, 116 ммоль) добавляют к раствору 2-хлорбензимидазола (10,6 г, 70 ммоль) в 2,5M NaOH (70 мл, 175 ммоль) и смесь перемешивают при 23ºC в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, твердый продукт промывают Н2О (6×50 мл) и сушат в вакууме, получая светло-коричневое твердое вещество (9,4 г, выход 81%). МС (ESI): масса, вычислено для C8H7ClN2, 166,03; найдено m/z 167,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75-7,70 (м, 1H), 7,35-7,29 (м, 3H), 3,82 (c, 3H).
ПРИМЕР 9
2-[4-(2-Бромэтокси)фенокси]бензотиазол
Раствор 4-(2-бромэтокси)фенола (пример 3; 8,7 г, 40,1 ммоль) и 2-хлорбензотиазола (12 мл, 92 ммоль) в CH3CN обрабатывают тонкоизмельченным порошкообразным Cs2CO3 (26 г, 80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 23ºC в течение 30 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество очищают на SiO2 (100 г; 0-40% этилацетат/гексаны), получая 6,7 г (выход 47%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С15H12BrNO2S 348,98; найдено m/z 350,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78, (дд, J=8,0, 0,4, 1H), 7,70 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,42 (дт, J=7,5, 1,3, 1H), 7,34 (дд, J=9,1, 2H), 7,01 (дд, J=9,1, 2H), 4,34 (т, J=6,2, 2H), 3,70 (т, J=6,2, 2H).
ПРИМЕР 10
2-[4-(2-Бромэтил)фенокси]бензотиазол
A. 2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этанол
Раствор 4-гидроксифенэтилового спирта (867 мг, 6,3 ммоль) и 2-хлорбензотиазола 0,82 мл, 6,3 ммоль) в CH3CN обрабатывают тонкоизмельченным порошкообразным Cs2CO3 (4,1 г, 12,5 ммоль) и полученную суспензию перемешивают в течение 40 ч при 70ºC. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют до неочищенного масла, которое очищают на SiO2 (40 г; 0-50% этилацетат/гексаны), получая 940 мг (выход 55%) прозрачного масла. МС (ESI): масса, вычислено для С15H13NO2S, 271,07; найдено m/z 272,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (дд, J=7,9, 0,4, 1H), 7,75 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,46 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,38-7,29 (м, 3H), 3,93 (кв, J=6,4, 2H), 2,94, (т, J=6,5, 2H), 1,50 (м, 1H).
B. 2-[4-(2-Бромэтил)фенокси]бензотиазол
Раствор 2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этанол (174 мг, 0,64 ммоль) в бензоле (3 мл) обрабатывают PBr3 (0,060 мл, 0,64 ммоль) и полученную суспензию нагревают до 70ºC в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом (30 мл). Полученный раствор промывают H2О (10 мл), затем насыщенным раствором соли (10 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (12 г; 0-50% этилацетат/гексаны), получая 120 мг светло-желтого масла. МС (ESI): масса, вычислено для С15H12BrNOS, 332,98; найдено m/z 335,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,79 (дд, J=8,0, 0,3, 1H), 7,76 (дд, J=8,0, 0,6, 1H), 7,42 (дт, J=7,4, 1,2, 1H), 7,38-7,29 (м, 3H), 3,62 (т, J=7,5, 2H), 3,25 (т, J=7,5, 2H).
ПРИМЕР 11
2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензоксазол
А. 1-[2-(4-Бензилоксифенокси)этил]пиперидин
К смеси 4-(бензилокси)фенола (24,6 г, 123 ммоль) и гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперидина (20,6 г, 112 ммоль) в ДМФА (175 мл) добавляют K2CO3 (25 г, 181 ммоль) и CS2CO3 (40 г, 123 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. К смеси добавляют Н2О (300 мл) и CH2Cl2. Органический слой промывают 10% NaOH, затем насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 33 г прозрачной темно-пурпурной жидкости. Полученную жидкость очищают на SiO2 (300 г; 0-50% этилацетат/гексаны), получая 23,4 г (выход 67%) светло-желтого твердого вещества. ТСХ (SiO2, 50% гексаны/этилацетат): Rf=0,11. МС (ESI): масса, вычислено для C20H25NO2, 311,19; найдено m/z 312,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50-7,26 (м, 5H), 6,91 (д, J=9,2, 2H,), 6,85 (д, J=9,2, 2H), 5,02 (c, 2H), 4,06 (т, J=6,1, 2H), 2,76 (т, J=6,1, 2H), 2,51 (ушир.с, 4H), 1,65-1,55 (м, 4H), 1,45 (ушир.с, 2H).
B. 4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенол
К раствору 1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]пиперидина (15,0 г, 48,2 ммоль) в смеси 1:1 этанол/этилацетат (400 мл) добавляют Pd на углероде (10 мас.%, 1,5 г). Смесь помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и гидрируют в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 9,4 г (выход 88%) желаемого продукта в виде светло-серого твердого вещества. ТСХ (SiO2, 50% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,16. МС (ESI): масса, вычислено для С13H19NO2, 221,14; найдено m/z 222,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,88 (c, 1H), 6,73 (д, J=6,6, 2H), 6,65 (д, J=6,6, 2H), 3,93 (т, J=6,0, 2H), 2,58 (т, J=6,0, 2H), 2,40 (c, 4H), 1,51-1,45 (м, 4H), 1,35 (ушир.с, 2H).
C. 2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензоксазол
К перемешиваемому раствору 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенола (1,5 г, 6,8 ммоль) в ацетоне (20 мл) при 5ºC добавляют K2СО3 (1,0 г, 7,2 ммоль). К смеси добавляют 2-хлорбензоокзалол (0,5 мл, 4,4 ммоль) при 5ºC. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Спустя 20 ч смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество, которое очищают на SiO2 (35 г; 50% ацетон/CH2Cl2). Желаемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,2 г (выход 80%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ (SiO2, 50% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,18. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O3, 338,16; найдено m/z 339,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (д, J=7,2, 1H), 7,41 (д, J=7,2, 1H), 7,35-7,20 (м, 4H), 6,97 (д, J=9,1, 2H), 4,12 (т, J=6,1, 2H), 2,79 (т, J=6,0, 2H), 2,52 (c, 4H), 1,67-1,55 (м, 4H), 1,50-1,40 (м, 2H).
ПРИМЕР 12
{2-[4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}диэтиламин
A. [2-(4-Бензилоксифенокси)этил]диэтиламин
К смеси 4-(бензилокси)фенола (51 г, 255 ммоль) и гидрохлорида (2-хлорэтил)диэтиламина (41,6 г, 242 ммоль) в ДМФА (400 мл) добавляют K2СО3 (37 г, 268 ммоль) и Cs2CO3 (87 г, 267 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 дней. К смеси добавляют H2О (600 мл) и CH2Cl2. Органический слой промывают Н2О, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 33 г прозрачной темно-пурпурной жидкости, которую очищают на SiO2 (300 г; этилацетат), получая светло-желтое масло (34,5 г, выход 48%). ТСХ (SiO2, 50% гексаны/этилацетат): Rf=0,10. МС (ESI): масса, вычислено для С19H25NO2, 299,19; найдено m/z 300,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50-7,28 (м, 5H), 6,89 (д, J=9,2, 2H), 6,85 (д, J=9,2, 2H), 5,02 (c, 2H), 4,00 (т, J=6,4, 2H), 2,86 (т, J=6,4, 2H), 2,63 (кв, J=7,2, 4H), 1,08 (т, J=7,1, 6H).
B. 4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенол
К раствору [2-(4-бензилоксифенокси)этил]диэтиламина (21 г, 70 ммоль) в смеси 1:1 этанол/этилацетат (500 мл) добавляют Pd на углероде (10 мас.% 1,5 г). Смесь помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и гидрируют в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 13,1 г (выход 89%) желаемого продукта в виде прозрачного коричневого масла. МС (ESI): масса, вычислено для
С12H19NO2, 209,14; найдено m/z 210,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,68 (c, 4H,), 3,99 (т, J=6,2, 2H), 2,88 (т, J=6,2, 2H), 2,69 (кв, J=7,2, 4H), 1,09 (т, J=7,1, 6H).
C. {2-[4-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}диэтиламин
К раствору 4-(2-диэтиламиноэтокси)фенола (500 мг, 2,39 ммоль) в ацетоне (7 мл), содержащем Cs2CO3 (876 мг, 2,69 ммоль), добавляют 2,6-дихлорбензтиазол (365 мг, 1,79 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое очищают на SiO2 (35 г; ацетон), получая 624 мг (выход 76%) желаемого продукта. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,23. МС (ESI): масса, вычислено для С19H21ClN2O2S, 376,10; найдено m/z 377,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,64 (д, J=8,5, 2H), 7,34 (д, J=8,8, 1H), 7,25 (д, J=6,8, 2H), 6,96 (д, J=9,1, 2H).
ПРИМЕР 13
(1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)метанол
A. 4-[2-(4-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)этокси]фенол
Раствор 4-(2-бромэтокси)фенола (пример 3; 7 г, 32,2 ммоль), пиперидинметанола (5,2 г, 45,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (7,9 мл, 45,3 ммоль) в CH3CN (100 мл) перемешивают при 65ºС в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 48 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая коричневое полутвердое вещество. Полученное вещество растворяют в СН2Cl2 (200 мл) и раствор промывают H2О (2×50 мл). Водную фазу снова экстрагируют смесью 10% CH3OH/CH2Cl2 (100 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая черное масло, которое очищают на SiO2 (120 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая желаемый продукт в виде коричневого масла. К маслу добавляют диэтиловый эфир для осаждения продукта. Фильтрование дает указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,9 г, выход 23%). ТСХ (SiO2, 5% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2): Rf=0,09. МС (ESI): масса, вычислено для С14H21NO3, 251,15; найдено m/z 252,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,69 (c, 4H), 4,03 (т, J=5,9, 2H,), 3,51 (д, J=6,5, 2H), 3,09 (д, J=11,6, 2H), 2,79 (т, J=5,9, 2H), 2,18-2,11 (м, 2H), 1,79 (д, J=16,2, 2H), 1,49-1,62 (м, 1H), 1,36 (д кв, J=3,6, 12,3, 2H), 1,23 (ушир.с, 2H).
B. (1-{2-[4-Бензоксазол-2-илокси)фенокси}пиперидин-4-ил)метанол
Смесь 4-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этокси]фенола (0,5 г, 1,98 ммоль), 2-хлорбензоксазола (205 мкл, 1,8 ммоль) и Cs2CO3 (1,35 г, 4,15 ммоль) в ацетоне (8,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, который промывают CH2Cl2. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая твердое вещество, которое растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Полученный раствор промывают 1н. NaOH (3×5 мл), затем Н2О (5 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (424 мг, выход 64%). ТСХ (SiO2, 5% 2M NH3 в смеси СН3ОН/CH2Cl2): Rf=0,17. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O4, 368,17; найдено m/z 369,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53-7,50 (м, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,34-7,21 (м, 4H), 7,00-6,96 (м, 2H), 4,13 (т, J=6,0, 2H,), 3,55-3,48 (м, 2H), 3,02-3,09 (м, 2H), 2,82 (т, J=6,0, 2H), 2,13 (дт, J=2,4, 11,8, 2H), 1,78-1,75 (м, 2H), 1,59-1,48 (м, 2H), 1,33 (д кв, J=3,7, 12,4, 2H).
ПРИМЕР 14
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ол
A. 1-[2-(4-Гидроксифенокси)этил]пиперидин-4-ол
К перемешиваемому раствору 4-(2-бромэтокси)фенола (пример 3; 9 г, 42 ммоль) в CH3CN (150 мл) добавляют 4-гидроксипиперидин (5,3 г, 52,5 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (6,7 г, 52,5 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, получая суспензию. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному маслу добавляют диэтиловый эфир и смесь нагревают до 45ºC в течение 2 мин, получая белый осадок. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, получая 7,9 г (33 ммоль, выход 79%) не совсем белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для C13H19NO3, 237,14; найдено m/z 238,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,10 и 7,02 (кв, J=32,3, 9,0, 2H), 4,35 (т, J=5,7, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,26-3,19 (м, 2H), 3,07 (т, J=5,7, 2H), 2,60 (т, J=9,9, 2H), 2,20-2,12 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 2H).
B. 1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ол
К перемешиваемому раствору 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]пиперидин-4-ола (500 мг, 2,1 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют Cs2CO3 (1,4 г, 4,41 ммоль). Полученную суспензию охлаждают до 0ºC и добавляют по каплям 2-хлорбензоксазол (388 мг, 2,5 ммоль, 0,29 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 400 мг (1,1 ммоль, выход 54%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O4, 354,16; найдено m/z 355,2 [M+H]+.
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) 7,55 (дд, J=7,2, 1,8, 1H), 7,46 (дд, J=7,3, 2,0, 1H), 7,36 (д, J=9,1, 2H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,01 (д, J=9,1, 2H), 4,18 (т, J=5,4, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,01-2,86 (м, 4H), 2,40 (ушир.с, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,74-1,65 (м, 2H), 1,48 (д, J=4,1, 1H).
ПРИМЕР 15
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ол
К перемешиваемому раствору 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]пиперидин-4-ола (пример 14, стадия A; 500 мг, 1,25 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют CS2CO3 (1,4 г, 4,41 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (0,33 мл, 2,5 ммоль). Суспензию нагревают до 80ºC и перемешивают в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 321 мг (0,86 ммоль, выход 69%) желтовато-коричневого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O3S, 370,14; найдено m/z 371,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,64 (д, J=8,0, 1H), 7,56 (д, J=7,8, 1H), 7,30 (т, J=7,2, 1H), 7,21-7,14 (м, 3H), 6,87 (д, J=9,1, 2H), 4,05 (т, J=5,8, 2H), 3,67 (ушир.с, 1H), 2,82 (м, 2H), 2,76 (т, J=5,8, 2H), 2,27 (т, J=9,5, 2H), 2,01 (ушир.с, 1H), 1,90-1,82 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 2H).
ПРИМЕР 16
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}дибутиламин
A. 4-(2-Дибутиламиноэтокси)фенол
К перемешиваемому раствору 4-(2-бромэтокси)фенола (пример 3; 8,2 г, 37 ммоль) в CH3CN (150 мл) добавляют дибутиламин (5,98 г, 46,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5,98 г, 46,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при 75ºC. Полученную суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают на SiO2 (110 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2, получая 7,7 г (29 ммоль, выход 78%) коричневого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С16H27NO2, 265,2; найдено m/z 266,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,81 (д, J=7,0, 2H), 6,63 (д, J=6,0, 2H), 4,22 (ушир.с, 2H), 3,25 (ушир.с, 2H), 2,93 ,(ушир.с, 4H), 2,16 (ушир.с, 2H), 1,88 (ушир.с, 1H), 1,68 (ушир.с, 4H), 1,33 (д, J=5,7, 4H), 0,94 (ушир.с, 6H).
B. {2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}дибутиламин
К перемешиваемому раствору 4-(2-дибутиламиноэтокси)фенола (500 мг, 1,9 ммоль) в ацетоне (9,4 мл) добавляют Cs2CO3 (1,3 г, 3,9 ммоль). Полученную суспензию охлаждают до 0ºC и добавляют по каплям 2-хлорбензоксазол (346 мг, 2,2 ммоль, 0,26 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (40 г; 0-100%
ацетон/CH2Cl2), получая 180 мг (0,47 ммоль, выход 25%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С23H30N2O3, 382,23; найдено m/z 383,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50 (д, J=7,2, 2H), 7,41 (д, J=7,3, 2H), 7,31 (д, J=9,1, 2H), 7,28-7,19 (м, 2H), 6,96 (д, J=9,1, 2H), 4,13 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,54 (м, 4H), 1,47 (м, 4H), 1,32 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,3, 6H).
ПРИМЕР 17
Этиловый эфир 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
A. Этиловый эфир 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 4-(2-бромэтокси)фенола (пример 3; 5 г, 23,1 ммоль) в CH3CN (200 мл) добавляют этилизонипекотат (5,3 мл, 34,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 84ºC и перемешивают в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (300 г; 0-25% ацетон/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (6,3 г, выход 93%), МС (ESI): масса, вычислено для С16H23NO4, 293,16; найдено m/z 294,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,63 (м, 4H), 4,07 (кв, J=7,2, 2H), 3,96 (т, J=5,7, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,74 (т, J=5,6, 2H), 2,26-2,23 (м, 3H), 1,88-1,77 (м, 5H), 1,17 (т, J=7,2, 3H).
В. Этиловый эфир 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору этилового эфира 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 6,8 ммоль) в
CH3CN (34 мл) добавляют CS2CO3 (5 г, 14,3 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (1,26 мл, 10,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 75ºC в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (40 г; 0-25% ацетон/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (2,94 г, выход 100%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O4S, 426,16; найдено m/z 427,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=8,0, 1H), 7,64 (т, J=8,1, 1H), 7,41 (т, J=8,4, 1H), 7,30 (д, J=9,0, 3H), 7,05 (д, J=6,8, 2H), 4,19 (т, J=5,5, 2H), 4,12 (кв, J=7,1, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,83 (т, J=5,5, 2H), 2,37 (м, 1H), 2,25 (т, J=11,6, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,2, 3H).
ПРИМЕР 18
Калиевая соль 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору этилового эфира 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 17; 235 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляют триметилсиланоат калия (282 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в H2О и раствор обрабатывают 1М HCl до рН 9. Полученный раствор экстрагируют смесью 1:3 изопропиловый спирт/хлороформ (3×25 мл). Объединенные экстракты концентрируют при пониженном давлении, получая желтовато-коричневое твердое вещество, которое растирают в диэтиловом эфире. Фильтрование суспензии дает желтовато-коричневое твердое вещество (140 мг, выход 64%). МС (ESI): масса, вычислено для C21H22N2O4S (свободная кислота), 398,13; найдено m/z 399,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,01 (д, J=7,3, 1H), 7,76 (д, J=7,5, 1H), 7,51 (т, J=8,4, 1H), 7,45 (д, J=9,0, 2H), 7,40 (т, J=7,2, 1H), 7,14 (д, J=9,0, 2H), 4,18 (т, J=5,5, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,74 (т, J=5,8, 2H), 2,10 (т, J=10,5, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).
ПРИМЕР 19
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)пирролидин-1-илметанон
К суспензии 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 18; 100 мг, 0,25 ммоль) в CHCl3 (2 мл) добавляют оксалилхлорид (132 мкл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество ресуспендируют в CHCl3 (2 мл) и добавляют пирролидин (100 мкл, 1,2 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение 1 ч, затем разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до желтого масла. Неочищенное масло очищают на SiO2 (10 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (71 мг, выход 63%). МС (ESI): масса, вычислено для C25H29N3O3S, 451,19; найдено m/z 452,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=7,6, 1H), 7,66 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 3H), 6,99-6,96 (м, 2H), 4,13 (т, J=6,0, 2H), 3,50-3,45 (м, 4H), 3,10-3,04 (м, 2H), 2,83 (т, J=6,0, 2H), 2,38-2,31 (м, 1H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,98-1,84 (м, 6H), 1,74-1,71 (м, 2H).
ПРИМЕР 20
Этиловый эфир 3-[(1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты
Гидрат 1-гидроксибензотриазол (HOBT; 1,0 мл, 0,5M в ДМФА, 0,5 ммоль), этиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты (120 мг, 0,785 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl; 150 мг, 0,785 ммоль) последовательно добавляют через интервалы 5 мин к перемешиваемой суспензии 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 18; 210 мг, 0,53 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), затем H2О (10 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая не совсем белое полутвердое вещество. Неочищенный остаток очищают на SiO2 (35 г; 0-5% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2), получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (186 мг, выход 48%). МС (ESI): масса, вычислено для С26H31N3O5S, 497,20; найдено m/z 498,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (дд, J=8,1, 0,6, 1H), 7,66 (дд, J=8,1, 0,8, 1H), 7,39 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,29-7,24 (м, 3H), 7,01-6,94 (м, 2H), 6,18-6,15 (м, 1H), 4,19-4,11 (м, 4H), 3,53 (кв, J=6,0, 2H), 3,06-3,04 (м, 2H), 2,81 (т, J=5,9, 2H), 2,53 (т, J=6,0, 2H), 2,18-2,06 (м, 3H), 1,88-1,72 (м, 4H), 1,28 (т, J=7,2, 3H).
ПРИМЕР 21
(1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-2-ил)метанол
A. {1-[2-(4-Бензилоксифенокси)этил]пиперидин-2-ил}метанол
К перемешиваемому раствору 2-(4-бензилоксифенокси)этилбромида (пример 1; 7,0 г, 22,8 ммоль) и пиперидин-2-илметанола (3,3 г, 28,7 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляют K2CO3 (7,1 г, 51,4 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до прозрачного золотистого масла, которое очищают на SiO2 (120 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 6,0 г (выход 77%) белого твердого вещества. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,15. МС (ESI): масса, вычислено для С21H27NO3, 341,20; найдено m/z 342,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,48-7,25 (м, 5H), 6,92 (д, J=9,1, 2H), 6,85 (д, J=9,1, 2H), 5,02 (c, 2H), 4,38 (т, J=5,3, 2H), 3,96 (т, J=6,2, 2H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,43-3,32 (м, 1H), 3,15-3,00 (м, 1H), 2,88-2,85 (м, 1H), 2,75-2,62 (м, 1H), 2,30-2,22 (м, 2H), 1,61 (д, J=9,4, 2H), 1,52-1,44 (м, 1H), 1,44-1,31 (м, 1H), 1,30-1,17 (м, 2H).
B. 4-[2-(2-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)этокси]фенол
К раствору {1-[2-(4-бензилоксифенокси)этил]пиперидин-2-ил}метанола (6,0 г, 17,6 ммоль) в смеси 1:1 этанол/этилацетат (75 мл) добавляют Pd на углероде (10 мас.%, 614 мг). Смесь помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и гидрируют в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 4,5 г (выход 100%) желаемого продукта в виде прозрачного бесцветного масла. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,29. МС (ESI): масса, вычислено для С14H21NO3, 251,15; найдено m/z 252,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 6,77 (д, J=6,6, 2H), 6,68 (д, J=6,6, 2H), 4,06-4,01 (м, 2H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,22-3,10 (м, 1H), 3,05-2,96 (м, 1H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,47-2,36 (м, 2H), 1,76-1,70 (м, 2H), 1,63-1,32 (м, 4H).
C. (1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-2-ил)метанол
Смесь 4-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этокси]фенола (197 мг, 0,78 ммоль), 2-хлорбензоксазол (116 мкл, 1,02 ммоль) и Cs2CO3 (700 мг, 2,15 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь фильтруют через слой диатомовой земли. Слой промывают ацетоном и объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении, получая золотистое масло. Масло очищают на SiO2 (10 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая желаемый продукт в виде прозрачного бесцветного масла (202 мг, 70%). ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,17. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O3S, 384,15; найдено m/z 369,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,61 (д, J=7,0, 2H), 7,50 (д, J=7,0, 2H), 7,41 (д, J=9,1, 4H), 7,35-7,30 (м, 4H), 7,03 (д, J=9,1, 4H,), 4,41 (т, J=5,3, 2H), 4,07 (т, J=6,2, 4H), 3,60-3,52 (м, 2H), 3,44-3,35 (м, 2H), 3,18-3,08 (м, 2H), 2,90-2,85 (м, 2H), 2,78-2,72 (м, 2H), 2,35-2,28 (м, 4H), 1,62 (д, J=9,2, 4H), 1,53-1,47 (м, 2H), 1,47-1,34 (м, 2H), 1,32-1,18 (м, 4H).
ПРИМЕР 22
Амид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Суспензию 2-[4-(2-бромэтокси)фенокси]бензотиазола (пример 9; 200 мг, 0,57 ммоль), изонипекотамида (73 мг, 0,57 ммоль) и диметиламиновой смолы Silicycle® (800 мг, 1,14 ммоль) в CH3CN нагревают до 70ºC в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и собранную смолу промывают CH3CN. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении до неочищенного твердого вещества, которое очищают на SiO2 (10 г; 0-100% 10% [2M NH3 в CH3OH] в CH2Cl2), получая 142 мг (выход 63%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O3S, 397,15; найдено m/z 398,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,85 (дд, J=8,0, 0,3, 1H), 7,75 (дд, J=8,0, 0,6, 1H), 7,42 (дд, J=7,4, 1,1, 1H), 7,32-7,22 (м, 3H), 7,02-6,91 (м, 2H), 5,67 (ушир.д, J=47, 2H), 4,15 (т, J=5,8, 2H), 3,09 (ушир.д, J=8,8, 2H), 2,85 (т, J=5,7, 2H), 2,28-2,12 (м, 3H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,87-1,72 (м, 2H).
ПРИМЕР 23
1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он
Суспензию 2-[4-(2-бромэтокси)фенокси]бензотиазола (пример 9; 200 мг, 0,57 ммоль), гидрохлорида 1-пиперидин-4-илпирролидин-2-она (117 мг, 0,57 ммоль) и диметиламиновой смолы Silicycle® (800 мг, 1,14 ммоль) в CH3CN нагревают до 70ºC в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и собранную смолу промывают CH3CN. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении до неочищенного твердого вещества, которое очищают на SiO2 (10 г; 0-100% 10% [2M NH3 в CH3OH] в CH2Cl2, получая липкое не совсем белое твердое вещество (142 мг, выход 63%). МС (ESI): масса, вычислено для С24H27N3O3S, 337,18; найдено m/z 348,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,85 (дд, J=8,0, 0,5, 1H), 7,75 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,41 (дт, J=7,3, 1,5, 1H), 7,34-7,22 (м, 3H), 7,02-6,92 (м, 2H), 4,15 (ушир.д, J=48,8, 2H), 3,80-3,65 (м, 1H), 3,40 (т, J=7,0, 1H), 3,30-3,10 (ушир.с, 1H), 3,15, (кв, J=7,2, 1H), 2,96 (ушир.с, 1H), 2,42, (т, J=7,9, 2H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 1H) 1,68-1,52 (м, 4H), 1,50 (д, J=6,5, 3H).
ПРИМЕР 24
1'-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-[1,4']бипиперидинил-2-он
К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-бромэтокси)фенокси]бензотиазола (пример 9; 542 мг, 1,55 ммоль) и гидрохлорида [1,4']бипиперидинил-2-она (371 мг, 1,69 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляют K2CO3 (517 мг, 3,74 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до прозрачного золотистого масла, которое очищают на SiO2 (10 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 294 мг (выход 42%) белого твердого вещества. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,15. МС (ESI): масса, вычислено для С25H29N3O3S, 451,19; найдено m/z 452,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=1,1, 2H), 7,90 (д, J=1,1, 2H), 7,42 (т, J=7,3, 2H), 7,37 (д, J=9,0, 2H), 7,31 (т, J=7,3 2H), 7,06 (д, J=9,0, 2H), 4,32-4,21 (м, 1H), 4,10 (т, J=5,7, 2H), 3,15 (т, J=5,3, 2H), 3,00 (д, J=11,5, 2H), 2,71 (т, J=5,7, 2H), 2,21 (т, J=6,5, 2H), 2,10 (т, J=11,4, 2H), 1,75-1,58 (м, 6H), 1,43 (д, J=10,0, 2H).
ПРИМЕР 25
8-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Раствор 2-[4-(2-бромэтокси)фенокси]бензотиазола (пример 9; 257 мг, 0,73 ммоль), гидрохлорида 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (153 мг, 0,80 ммоль) и диметиламиновой смолы Silicycle® (1,7 г, 2,4 ммоль) в CH3CN нагревают до 80ºC в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и собранную смолу промывают CH3CN. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении до неочищенного твердого вещества, которое очищают SiO2 (10 г; 0-100% 10% [2M NH3 в CH3OH] в CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (152 мг, выход 49%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O3S, 423,16; найдено m/z 424,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (дд, J=8,1, 0,6, 1H), 7,69 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,41 (дт, J=7,5, 1,3, 1H), 7,32-7,27 (м, 3H), 7,00 (м, 2H), 6,36 (ушир.с, 1H), 4,15 (т, J=5,9, 2H), 3,36 (т, J=7,0, 2H), 3,00, (дт, J=11,9, 3,9, 2H), 2,87 (т, J=5,8, 2H), 2,32 (дт, J=11,5, 2,4, 2H), 2,10-1,98 (м, 2H), 2,07 (т, J=7,0, 2H), 1,50 (ушир.д, J=13,3, 2H).
ПРИМЕР 26
2-[4-(3-Пирролидин-1-илпропокси)фенокси]бензотиазол
A. 1-[3-(4-Бензилоксифенокси)пропил]пирролидин
К смеси 1-[3-(4-бензилоксифенокси)пропил]бромида (пример 2; 1,50 г, 4,7 ммоль) добавляют пирролидин (2,0 мл, 24,0 ммоль) в CH3CN. Смесь перемешивают в течение 20 ч, затем концентрируют при пониженном давлении до желтого масла, которое очищают на SiO2 (35 г; ацетон), получая 1,2 г (выход 80%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,05. МС (ESI): масса, вычислено для С20H25NO2, 311,19; найдено m/z 312,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50-7,30 (м, 5H), 6,90 (д, J=9,1, 2H), 6,82 (д, J=9,1, 2H), 5,02 (c, 2H), 4,00 (т, J=6,1, 2H), 3,0-2,75 (м, 6H), 2,15 (д, J=6,2, 2H), 1,94 (ушир.с, 4H).
B. 4-(3-Пирролидин-1-илпропокси)фенол
К раствору 1-[3-(4-бензилоксифенокси)пропил]пирролидина (1,2 г, 3,9 ммоль) в смеси 1:1 этанол/этилацетат (65 мл) добавляют Pd на углероде (10 мас.%, 206 мг). Смесь помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и гидрируют в течение 20 ч. Полученную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 875 мг (выход 100%) желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С13H19NO2, 221,14; найдено m/z 222,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,90 (c, 1H), 6,74 (д, J=9,0, 2H), 6,65 (д, J=9,0, 2H), 3,90 (т, J=6,3, 2H), 2,72 (ушир.с, 6H), 1,90 (квинтет, J=7,4, 2H), 1,76 (c, 4H).
C. 2-[4-(3-Пирролидин-1-илпропокси)фенокси]бензотиазол
К перемешиваемому раствору 4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенола (100 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (5 мл), содержащему Cs2CO3 (213 мг, 0,65 ммоль), добавляют 2-хлорбензтиазол (65 мкл, 0,50 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до прозрачного золотистого масла, которое очищают на SiO2 (10 г; ацетон), получая 97 мг (выход 61%) желаемого продукта. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,02. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2S, 354,14; найдено m/z 355,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,73 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,39 (м, 1H), 7:26 (м, 3H), 6,96 (д, J=9,1, 2H), 4,06 (т, J=6,4, 2H), 2,65 (т, J=7,3, 2H), 2,55 (ушир.с, 4H), 2,04 (квинтет, J=6,5, 2H), 1,82 (ушир.с, 4H).
ПРИМЕР 27
1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]пропил}-4-фенилпиперидин-4-ол
A. Гидробромид 1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-4-фенилпиперидин-4-ол
4-(3-Бромпропокси)фенол (пример 4; 3 г, 13 ммоль) растворяют в CH3CN (65 мл). К полученному раствору добавляют 4-гидрокси-4-фенилпиперидин (6,8 г, 39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, получая белый осадок. Суспензию фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5 г, 11,9 ммоль, выход 91%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H25NO3 (свободное основание), 327,18; найдено m/z 328,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,49 (д, J=7,5, 2H), 7,32 (т, J=7,5, 2H), 7,21 (т, J=7,2, 1H), 6,73 (кв, J=12,3, 4H), 3,96 (т, J=6,1, 2H), 2,85 (д, J=11,3, 2H), 2,64-2,54 (м, 4H), 2,13 (дт, J=9,0, 3,9, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,75 (д, J=12,2, 2H).
B. 1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]пропил}-4-фенилпиперидин-4-ол
К перемешиваемому раствору гидробромида 1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-4-фенилпиперидин-4-ола (500 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (7 мл) добавляют Cs2CO3 (1,03 г, 3,15 ммоль). Полученную суспензию охлаждают до 0ºC и добавляют по каплям 2-хлорбензоксазол (276 мг, 1,8 ммоль, 0,2 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (40 г; 0-100%
ацетон/CH2Cl2), получая 450 мг (1,05 ммоль, выход 70%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С26H26N2O4, 444,20; найдено m/z 445,20 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,47-7,43 (м, 3H), 7,36-7,11 (м, 8H), 6,90 (д, J=9,1, 2H), 3,99 (т, J=5,8, 2H), 2,80 (д, J=9,5, 2H), 2,56 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,44 (т, J=10,9, 2H), 2,13 (т, J=11,0, 2H), 1,98 (м, J=6,8, 2H), 1,71 (д, J=6,9, 2H).
ПРИМЕР 28
1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]пропил}-4-бензилпиперидин-4-ол
A. 4-Бензил-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]пиперидин-4-ол
4-Бензил-4-гидроксипиперидин (750 мг, 3,9 ммоль) добавляют к раствору 4-(3-бромпропокси)фенола (пример 4; 300 мг, 1,31 ммоль) в CH3CN (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, получая белый осадок. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают на SiO2 (10 г; 0-100%
ацетон/CH2Cl2), получая 110 мг (0,32 ммоль, выход 25%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С21H22NO3, 341,20; найдено m/z 342,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,36-7,24 (м, 3H), 7,22 (д, J=6,9, 2H), 6,7 (м, 4H), 4,07 (т, J=6,5, 2H), 3,41 (д, J=11,7, 2H), 3,19 (т, J=7,8, 2H), 3,11 (т, J=11,8, 4H), 2,84 (ушир.с, 2H), 2,34 (ушир.с, 4H), 2,18 (ушир.с, 1H), 1,72 (д, 14,5, 2H).
B. 1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]пропил}-4-бензилпиперидин-4-ол
К перемешиваемому раствору 4-бензил-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]пиперидин-4-ола (2,5 г, 7,3 ммоль) в ацетоне (37 мл) добавляют Cs2СО3 (4,99 г, 15,3 ммоль). Полученную суспензию охлаждают до 0ºC и добавляют по каплям 2-хлорбензоксазол (1,1 мл, 9,5 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (110 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 310 мг (0,67 ммоль, выход 9%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С28H30N2O4, 458,2; найдено m/z 459,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,49 (д, J=7,2, 1H), 7,41 (д, J=7,2, 1H), 7,35-7,18 (м, 9H), 6,94 (д, J=9,1, 2H), 4,04 (т, J=6,5, 2H), 2,93-2,45 (м, 7H), 2,16 (c, 4H), 1,60 (д, J=13,0, 2H), 1,29 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 29
2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтил)фенокси]бензоксазол
A. 4-(2-Пиперидин-1-илэтил)фенол
Раствор 4-(2-бромэтил)фенола (пример 5; 4,5 г, 22,4 ммоль), пиперидина (3,3 мл, 33,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (5,8 мл, 33,5 ммоль) в CH3CN (100 мл) перемешивают при 60ºC в течение 18 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, получая бледно-оранжевое твердое вещество. Добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и указанное в заголовке соединение собирают фильтрованием в виде не совсем белого твердого вещества (4,6 г, выход неочищенного продукта 100%). ТСХ (SiO2, 5% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2): Rf=0,19. МС (ESI): масса, вычислено для С13H19NO2, 205,15; найдено m/z 206,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,07-7,04 (м, 2H), 6,74-6,71 (м, 2H), 3,32-3,30 (м, 2H), 3,14-3,11 (м, 3H), 2,87-2,80 (м, 1H), 1,82-1,67 (м, 6H), 1,65-1,55 (м, 2H).
В. 2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтил)фенокси]бензоксазол
Смесь 4-(2-пиперидин-1-илэтил)фенола (0,5 г, 2,43 ммоль), 2-хлорбензоксазола (304 мкл, 2,67 ммоль) и Cs2CO3 (1,8 г, 5,62 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, который промывают CH2Cl2. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении до оранжевого масла, которое очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (325 мг, выход 42%). ТСХ (SiO2, 5% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2: Rf=0,36. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2, 322,17; найдено m/z 323,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53-7,51 (м, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,34-7,20 (м, 6H), 2,87-2,83 (м, 2H), 2,60-2,56 (м, 2H), 2,48 (ушир.с, 2H), 1,66-1,59 (м, 6H), 1,50-1,43 (м, 2H).
ПРИМЕР 30
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклогексилэтиламин
А. 4-[2-(Циклогексилэтиламино)этил]фенол
К перемешиваемому раствору 4-(2-бромэтил)фенола (пример 5; 4,48 г, 22,3 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляют циклогексилэтиламин (5,0 мл, 33,4 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (7,76 мл, 44,6 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 60ºC в течение 16 ч, получая суспензию. Суспензии дают возможность охладиться до комнатной температуры и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают этилацетатом (2×20 мл) и сушат, получая белое твердое вещество (4,8 г, выход 87%). МС (ESI): масса, вычислено для С16H25NO, 247,19; найдено m/z 248,2 [M+H]+.
1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3): 7,01 (д, J=8,6, 2H), 6,87 (д, J=8,6, 2H), 3,32-3,17 (м, 2H), 3,15-2,98 (м, 4H), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,77-1,59 (м, 2H), 1,57-1,46 (м, 5H), 1,40-1,10 (м, 3H).
B. {2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклогексилэтиламин
К перемешиваемому раствору 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]пиперидин-4-ола (495 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют Cs2CO3 (1,3 г, 4,0 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (0,33 мл, 2,5 ммоль). Суспензию перемешивают при 80ºC в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 548 мг (выход 72%) желтовато-коричневого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N2OS, 380,19; найдено m/z 381,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,0, 1H), 7,63 (д, J=8,0, 1H), 7,30 (т, J=8,0, 1H), 7,29-7,20 (м, 5H), 2,78-2,68 (м, 4H), 2,62 (дд, J=6,8, 7,4, 2H), 2,56-2,46 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 4H), 1,66-1,57 (м, 1H), 1,21 (дд, J=9,0, 8,6, 4H), 1,15-1,11 (м, 1H), 1,06 (т, J=7,2, 3H).
ПРИМЕР 31
Амид 1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-3-карбоновой кислоты
Суспензию 2-[4-(2-бромэтил)фенокси]бензотиазола (пример 10; 250 мг, 0,75 ммоль), нипекотамида (96 мг, 0,75 ммоль) и диметиламиновую смолу Silicycle® (1,1 г, 1,50 ммоль) в CH3CN нагревают до 70ºC в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и собранную смолу промывают CH3CN. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении до неочищенного твердого вещества, которое очищают на SiO2 (10 г; 0-100% 10% [2M NH3 в CH3OH] в CH2Cl2), получая 135 мг (выход 47%) белого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O2S, 381,15; найдено m/z 382,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,10 (д, J=8,1, 1H), 7,75 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,42 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,21 (ушир.с, 1H) 6,42 (ушир.с, 1H), 3,05 (ушир.д, J=10,3, 1H), 2,95-2,80 (м, 3H), 2,80-2,62 (м, 2H), 2,47-2,40 (м, 1H), 2,36 (д, J=11,5, 1H), 2,08 (т, J=10,5, 1H), 1,98 (д, J=11,0, 1H), 1,76-1,63 (м, 1H), 1,63-1,50 (м, 2H).
ПРИМЕР 32
1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-он
A. 2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этанола (пример 10; 12,25 г, 45,2 ммоль) в CH2Cl2 (225 мл) добавляют п-толуолсульфонилхлорид (17,23 г, 90 ммоль) и TEA (31 мл, 225 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (400 мл). Раствор промывают насыщенным водным NaHCO3 (3×200 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают SiO2 (300 г; CH2Cl2), получая желтовато-коричневое твердое вещество (8,8 г, выход 45%). МС (ESI): масса, вычислено для С22H19N2O4S2, 425,08; найдено m/z 426,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (кв, J=9,7, 4H), 7,39 (т, J=7,8, 1H), 7,32-7,17 (м, 8H), 4,23 (т, J=6,9, 2H), 2,99 (д, J=6,9, 2H), 2,43 (c, 3H).
B. 1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-он
К перемешиваемому раствору 2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (400 мг, 0,94 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляют 1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (653 мг, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают на SiO2 (12 г; 50% ацетон/CH2Cl2), получая прозрачное масло (16 мг, выход 3,3%). МС (ESI): масса, вычислено для С28H28N4O2S, 484,19; найдено m/z 485,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,75 (д, J=7,9, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,29 (м, 7H), 7,13 (м, 3H), 4,37 (м, 1H), 3,40 (c, 3H), 3,25 (д, J=11,8, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,75 (м, 2Н), 2,57 (кв д, J=12,6, 3,7, 2H), 2,33 (т, J=11,3, 2H), 1,81 (д, J=12,2, 2H).
ПРИМЕР 33
Метиловый эфир 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
A. Метиловый эфир 1-[2-(4-гидроксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 4-(2-бромэтил)фенола (пример 5; 5,05 г, 25 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляют метиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,07 мл 37,5 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (8,7 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60ºC в течение 16 ч и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляют CH2Cl2 (250 мл) и полученный раствор промывают Н2О (2×30 мл), сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 5,2 г (79%) желтовато-коричневого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С15H21NO3, 263,15; найдено m/z 264,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,97 (д, J=8,2, 2H), 6,70 (д, J=8,6, 2H), 3,67 ,(c, 3H), 2,99 (д, J=11,5, 2H), 2,76-2,68 (м, 2H), 2,60-2,54 (м, 2H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,18 (т, J=10,8, 2H), 1,99-1,90 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 2H).
B. Метиловый эфир 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1-[2-(4-гидроксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (790 мг, 3,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют Cs2CO3 (1,95 г, 6,0 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (0,47 мл, 3,9 ммоль). Суспензию нагревают до 100ºC и перемешивают в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 1,04 г (выход 87%) желтовато-коричневого твердого вещества. МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N2O3S, 396,15; найдено m/z 397,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=7,8, 1H), 7,65 (д, J=7,8, 1H), 7,38 (т, J=7,6, 1H), 7,28-7,25 (м, 5H), 3,69 (c, 3H), 3,00-2,93 (м, 2H), 2,83 (дд, J=7,6, 3,0, 2H), 2,61 (дд, J=7,6, 3,0, 2H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,11 (т, J=10,4, 2H), 1,98-1,89 (м, 2H), 1,87-1,74 (м, 2H).
ПРИМЕР 34
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
A. Соль трифторуксусной кислоты 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 33; 4,6 г, 11,7 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ/CH3OH (100 мл) добавляют гидроксид лития (1,1 г, 46,6 ммоль) в H2О (25 мл). Полученный темно-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH3OH и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (3,9 г, выход 68%). МС (ESI): масса, вычислено для С21H22N2O3S, 382,14; найдено m/z 383,4 [M+H]+.
B. (1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
К смеси соли TFA 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) и капли ДМФА добавляют оксалилхлорид (0,11 мл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (15 мл) и добавляют N-метилпиперизин (0,2 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют CH2Cl2 (100 мл), промывают H2О, насыщенным водным NaHCO3, затем насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на SiO2 (40 г; 0-10% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение (240 мг, 86%). МС (ESI): масса, вычислено для С26H32N2O3S, 464,22; найдено m/z 465,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,72 (д, J=7,6, 1H), 7,65 (д, J=7,6, 1H), 7,37 (т, J=7,6, 1H), 7,29-7,22 (м, 5H), 3,64 (ушир.с, 2H), 3,51 (ушир.с, 2H), 3,06 (д, J=11,4, 2H), 2,83 (дд, J=7,3, 3,5, 2H), 2,60 (дд, J=7,3, 3,5, 2H), 2,51-2,43 (м, 1H), 2,42-2,33 (м, 4H), 2,30 (c, 3H), 2,06 (т, J=12,1, 2H), 1,99-1,84 (м, 2H), 1,72 (д, J=13,1, 2H).
ПРИМЕР 35
{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]пропил}циклогексилэтиламин
A. [3-(4-Бензилоксифенил)пропил]циклогексилэтиламин
К раствору 3-(4-бензилоксифенил)пропил-1-бромида (504 мг, 1,65 ммоль) и N-этилциклогексиламина (497 мкл, 3,30 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляют K2CO3 (510 мг, 3,69 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении до золотистого масла, которое очищают на SiO2 (10 г; 50% ацетон/CH2Cl2), получая 484 мг (выход 83%) желаемого продукта в виде прозрачного бесцветного масла. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,13. МС (ESI): масса, вычислено для C24H33NO, 351,26; найдено m/z 352,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50-7,28 (м, 5H), 7,12 (д, J=8,6, 2H), 6,90 (д, J=8,6, 2H), 5,06 (c, 2H), 2,60-2,45 (м, 7H), 1,78 (ушир.с, 6H), 1,20 (ушир.с, 4H), 1,05 (т, J=7,1, 4H).
B. 4-[3-(Циклогексилэтиламино)пропил]фенол
К раствору [3-(4-бензилоксифенил)пропил]циклогексилэтиламина (420 мг, 1,19 ммоль) в смеси 1:1 этанол/этилацетат (16 мл) добавляют Pd на углероде (10 мас.%, 46 мг). Смесь помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и гидрируют в течение 20 ч. Полученную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют при пониженном давлении, получая 308 мг (выход 99%) желаемого продукта в виде золотистого масла. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,18. МС (ESI): масса, вычислено для С17H27NO, 261,21; найдено m/z 262,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,00 (д, J=8,5, 2H), 6,75 (д, J=8,5, 2H), 2,65 (ушир.с, 5H), 2,54 (т, J=7,6, 2H), 1,82 (ушир.с, 6H), 1,30-1,05 (м, 8H).
C. {3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]пропил}циклогексилэтиламин
К смеси 4-[3-(циклогексилэтиламино)пропил]фенола (283 мг, 1,08 ммоль) и Cs2CO3 (885 мг, 2,72 ммоль) в ацетоне (15 мл) при 5ºC добавляют 2-хлорбензоксазол (155 мкл, 1,36 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до золотистого масла, которое очищают на SiO2 (10 г; ацетон), получая 333 мг (выход 81%) желаемого продукта в виде золотистого масла. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,12. МС (ESI): масса, вычислено для С24H30N2O2, 378,23; найдено m/z 379,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,61 (д, J=7,3, 1H), 7,49 (д, J=7,8, 1H), 7,39 (д, J=8,6, 2H), 7,38-7,25 (м, 4H), 2,62 (т, J=7,5, 2H), 2,65-2,35 (м, 8H), 1,67 (ушир.с, 5H), 1,19-1,10 (м, 4H), 0,95 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 36
1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]пропил}пиперидин-4-ол
A. 1-[3-(4-Гидроксифенил)пропил]пиперидин-4-ол
Раствор 4-(3-бромпропил)фенола (пример 6; 1,42 г, 6,6 ммоль), гидрохлорида 4-гидроксипиперидина (908 мг, 6,6 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,3 ммоль) в CH3CN (20 мл) перемешивают при 60ºC в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая не совсем белое твердое вещество. Полученное вещество растворяют в CH2Cl2 (200 мл) и раствор промывают Н2О (2×50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество. Добавляют диэтиловый эфир и указанное в заголовке соединение собирают фильтрованием (1,4 г, выход 90%). ТСХ (SiO2, 5% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2: Rf=0,05. МС (ESI): масса, вычислено для С14H21NO2, 235,16; найдено m/z 236,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 6,96-6,94 (м, 2H), 6,64-6,61 (м, 2H), 3,89-3,82 (м, 1H), 3,29-3,20 (м, 4H), 3,02-2,95 (м, 4H), 2,52 (т, J=7,4, 2H), 1,95-1,87 (м, 4H), 1,68-1,60 (м, 2H).
B. 1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]пропил}пиперидин-4-ол
Смесь 1-[3-(4-гидроксифенил)пропил]пиперидин-4-ола (0,4 г, 1,69 ммоль), 2-хлорбензоксазола (176 мкл, 1,54 ммоль) и Cs2CO3 (1,45 г, 4,45 ммоль) в ацетоне (8,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, который затем промывают CH2Cl2. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая белое твердое вещество, которое растворяют в CH2Cl2. Раствор промывают 1M NaOH (3×5 мл), затем H2О (5 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (98 мг, выход 16,4%). ТСХ (SiO2, 5% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2: Rf=0,14. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O3, 352,18; найдено m/z 363,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,66-7,51 (м, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,34-7,21 (м, 6H), 3,72-3,69 (м, 1H), 2,79-2,76 (м, 2H), 2,67 (т, J=7,8, 2H), 2,38 (т, J=7,6, 2H), 2,15-2,11 (м, 2H), 1,98-1,80 (м, 3H), 1,65-1,55 (м, 3H), 1,42 (м, 1H).
ПРИМЕР 37
1-{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-фенилпиперидин-4-ол
A. 1-[2-(4-Гидроксифенокси)этил]-4-фенилпиперидин-4-ол
К раствору 4-(2-бромэтокси)фенола (пример 3; 8,0 г, 36,8 ммоль) и 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (8,2 г, 46,3 ммоль) в CH3CN (150 мл) добавляют DIEA (7,0 мл, 40,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и в течение дополнительных 4 ч при 65ºC, затем концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в этилацетате (250 мл), раствор промывают H2О (250 мл, 100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество. Твердое вещество очищают на SiO2 (120 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая 8,9 г (выход 77%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,42. МС (ESI): масса, вычислено для С19H23NO3, 313,17; найдено m/z 314,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (д, J=8,6, 2H), 7,37 (т, J=7,3, 2H), 7,27 (м, 1H), 6,75 (c, 4H), 4,08 (т, J=5,8, 2H), 3,05-2,90 (м, 2H), 2,88 (т, J=5,8, 2H), 2,80-2,62 (м, 2H), 2,31-2,18 (м, 2H), 1,81 (д, J=11,8, 2H).
B. 4-Фенил-1-(2-{4-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-бензимидазол-2-илоксифенокси}этил)пиперидин-4-ол
К смеси 2-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-7-бензимидазола (пример 7; 630 мг, 2,2 ммоль) и 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-фенилпиперидин-4-ола (690 мг, 2,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют Cs2CO3 (1,5 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100ºC в течение 18 ч и затем распределяют в смеси 1:1 этилацетат/Н2О (50 мл). Органический слой собирают, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении до прозрачного коричневого масла, которое очищают на SiO2 (35 г; ацетон), получая 867 мг (выход 70%) желаемого продукта в виде прозрачного золотистого масла. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,38. МС (ESI): масса, вычислено для С32H41N3O4Si, 559,29; найдено m/z 560,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55 (м, 3H), 7,38 (м, 3H), 7,30-7,20 (м, 5H), 6,99 (д, J=9,0, 2H), 5,55 (c, 2H), 4,17 (т, J=5,9, 2H), 6,37 (м, 2H), 2,92 (м, 5H), 2,65 (т, J=12,4, 2H), 2,21 (т, J=15,9, 2H), 1,81 (д, J=12,1, 2H), 0,96 (т, J=8,1, 2H).
C. 1-{2-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-фенилпиперидин-4-ол
К раствору 4-фенил-1-(2-{4-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илокси]фенокси}этил)пиперидин-4-ола (816 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (5 мл), содержащему N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин (TMEDA, 2,2 мл, 14,6 ммоль), добавляют 1M раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (TBAF, 15 мл, 15 ммоль). Смесь перемешивают при 55ºC в течение 5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире (100 мл) и раствор промывают Н2О (3×75 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество. Добавляют диэтиловый эфир и фильтрование дает желаемый продукт в виде белого твердого вещества (155 мг, выход 25%). ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,16. МС (ESI): масса, вычислено для С26H27N3O3, 429,21; найдено m/z 430,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,23 (ушир.с, 1H), 7,48 (д, J=7,3, 2H), 7,35-7,25 (м, 6H), 7,20 (т, J=7,4, 1H), 7,10-7,04 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,0, 2H), 4,80 (c, 1H), 4,13 (т, J=5,8, 2H), 2,76 (т, J=5,8, 2H), 2,58-2,48 (м, 2H), 1,94 (дт, J=12,7, 4,0, 2H), 1,58 (д, J=12,1, 2H).
ПРИМЕР 38
{2-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметилпропиламин
A. 4-[2-(Циклопропилметилпропиламино)этил]фенол
К раствору 4-(2-бромэтил)фенола (пример 5; 5,0 г, 25,0 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляют циклопропилметилпропиламин (5,4 мл, 37,5 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (8,70 мл, 50,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 60ºC в течение 16 ч, получая суспензию, которую охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают этилацетатом (2×20 мл) и сушат, получая белое твердое вещество (5,7 г, выход 98%). МС (ESI): масса, вычислено для С15H23NO, 233,18; найдено m/z 234,1 [M+H].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,01 (д, J=8,6, 2H), 6,87 (д, J=8,6, 2H), 3,34-3,30 (м, 2H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,94-2,75 (м, 4H), 1,75-1,56 (м, 2H), 1,16-0,99 (м, 1H), 0,95-0,87 (м, 3H), 0,68-0,53 (м, 2H), 0,44-0,32 (м, 2H).
B. {2-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметилпропиламин
Смесь 2-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазола (пример 7; 707 мг, 2,5 ммоль), 4-[2-(циклопропилметилпропиламино)этил]фенола (467 мг, 2,0 ммоль) и Cs2CO3 (1,3 г, 4,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 100ºC в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем распределяют в смеси 1:1 этилацетат/H2О (200 мл). Органический слой собирают, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении до прозрачного коричневого масла, которое очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2, получая 729 мг (выход 76%) прозрачного золотистого масла. МС (ESI): масса, вычислено для С28H41N3O2Si, 479,30; найдено m/z 480,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63-7,58 (м, 1H), 7,49-7,39 (м, 1H), 7,31 (c, 4H), 7,26-7,22 (м, 2H), 5,58 (c, 2H), 3,69 (т, J=8,2, 2H), 2,89-2,79 (м, 4H), 2,63-2,58 (м, 2H), 2,48 (д, J=6,5, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 1,01-0,91 (м, 6H), 0,59-0,53 (м, 2H), 0,20-0,15 (м, 2H), 0,1 (c, 9H).
C. {2-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметилпропиламин
К раствору циклопропилметилпропил(2-{4-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-бензимидазол-2-илокси]фенил}этил)амина (411 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют с помощью шприца TBAF (1M в ТГФ, 2,57 мл, 2,57 ммоль) и смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают на SiO2 (40 г; 0-20% CH3OH/CH2Cl2, получая 284 мг (выход 95%) прозрачного масла. МС (ESI): масса, вычислено для С22H27N3O, 349,22; найдено m/z 350,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,34 (ушир.с, 2H), 7,18-7,05 (м, 6H), 2,82-2,70 (м, 4H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,52 (д, J=6,8, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 0,91 (т, J=6,8, 4H), 0,57-0,51 (м, 2H), 0,16 (дд, J=5,3, 5,1, 2H).
ПРИМЕР 39
Циклогексилэтил{2-[4-(1-метил-1H-бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}амин
Смесь 4-[2-(циклогексилэтиламино)этил]фенола (247 мг, 1,0 ммоль), N-метилбензимидазола (пример 8; 200 мг, 1,2 ммоль и Cs2CO3 (652 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при 100ºC в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой диатомовой земли, который затем промывают этилацетатом (30 мл). Объединенные фильтраты промывают Н2О (3×10 мл), затем насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают на SiO2 (10 г; 0-100% 10% [2M NH3 в CH3OH] в CH2Cl2), получая 105 мг (выход 28%) коричневого масла. МС (ESI): масса, вычислено для С24H31N3O, 377,53; найдено m/z 378,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (д, J=7,2, 1H), 7,63-7,58 (м, 1H), 7,33-7,18 (м, 7H), 3,75 (c, 3H), 2,81-2,70 (м, 4H), 2,68 (кв, J=7,1, 2H), 2,60-2,50 (м, 1H), 1,90-1,80 (м,4H), 1,67 (д, J=12,3, 1H), 1,35-1,18 (м, 4H), 1,15-1,05 (м, 1H), 1,12 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 40
1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-фенилпиперидин-4-ол
A. 2-(4-Бензилоксифеноксиметил)оксиран
К раствору 4-(бензилокси)фенола (15,0 г, 74,9 ммоль) и эпихлоргидрина (30 мл, 384 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляют Cs2CO3 (51,2 г, 157 ммоль). Смесь нагревают при 75ºC в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем распределяют в смеси 1:1 этилацетат/H2О (600 мл). Органический слой собирают, промывают Н2О (3×250 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 38 г прозрачной темно-коричневой жидкости. Жидкость очищают на SiO2 (300 г; 50-100% CH2Cl2/гексаны), получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (13 г, выход 68%). ТСХ (SiO2, CH2Cl2): Rf=0,64.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55-7,28 (м, 5H), 6,91 (д, J=9,3, 2H), 6,86 (д, J=9,3, 2H), 5,03 (c, 2H), 4,17 (дд, J=11,0, 3,2, 1H), 3,95-3,88 (м, 1H), 3,36-3,33 (м, 1H), 2,91 (т, J=4,8, 1H), 2,75 (дд, J=4,9, 2,6, 1H).
B. 1-[3-(4-Бензилоксифенокси)-2-гидроксипропил]-4-фенилпиперидин-4-ол
К раствору 2-(4-бензилоксифеноксиметил)оксирана (1,50 г, 5,85 ммоль) и 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (1,30 г, 7,33 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляют K2CO3 (1,0 г, 7,23 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до белого твердого вещества, которое очищают на SiO2 (40 г; ацетон), получая 1,4 г (выход 56%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,36. МС (ESI): масса, вычислено для С27H31NO4, 433,23; найдено m/z 434,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,56-7,23 (м, 10H), 6,93 (д, J=9,2, 2H), 6,88 (д, J=9,2, 2H), 5,03 (c, 2H), 4,77 (c, 2H), 3,93 (ушир.д, J=10,8, 2H), 3,81 (т, J=7,2, 1H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,50-2,35 (м, 4H), 1,97-1,90 (м, 2H), 1,60-1,50 (д, J=13,4, 2H).
C. 1-[2-Гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил]-4-фенилпиперидин-4-ол
К раствору 1-[3-(4-бензилоксифенокси)-2-гидроксипропил]-4-фенилпиперидин-4-ола (1,3 г, 3.0 ммоль) в смеси 1:1 этанол/этилацетат (50 мл) добавляют Pd на углероде (10 мас.%, 165 мг). Смесь помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и гидрируют в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 1,0 г (выход 100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,27. МС (ESI): масса, вычислено для С20H25NO4, 343,18; найдено m/z 344,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,61 (д, J=8,1, 2H), 7,42 (т, J=7,4, 2H), 7,30 (т, J=7,3, 1H), 6,90 (д, J=9,0, 2H), 6,81 (д, J=9,0, 2H), 4,25 (ушир.с, 1H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,10-2,92 (м, 2H), 2,80-2,60 (м, 4H), 2,30-2,20 (м, 2H), 1,81 (д, J=11,8, 2H).
D. 1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-фенилпиперидин-4-ол
К смеси 1-[2-гидрокси-3-(4-гидроксифенокси)пропил]-4-фенилпиперидин-4-ола (251 мг, 0,73 ммоль) и Cs2CO3 (667 мг, 2,05 ммоль) в ацетоне (10 мл) при 5ºC добавляют 2-хлорбензоксазол (108 мкл, 0,95 ммоль). Реакционную смесь, оставленную на льду, нагревают до комнатной температуры в течение ночи и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до золотистого масла, которое очищают на SiO2 (10 г; ацетон), получая 127 мг (выход 38%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,27. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O5, 460,20; найдено m/z 461,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,60 (д, J=6,6, 1H), 7,55-7,35 (м, 5H), 7,32-7,25 (м, 4H), 7,20 (т, J=7,3, 1H), 7,06 (д, J=9,1, 2H), 4,78 (c, 1H), 4,10-3,85 (м, 3H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,55-2,35 (м, 4H), 1,95 (т, J=13,1, 2H), 1,59 (д, J=13,2, 2H).
ПРИМЕР 41
Этиловый эфир 1-[2-(4-бензоксазол-2-илметилфенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
A. 4-Бензоксазол-2-илметилфенол
Смесь 4-гидроксифенилуксусной кислоты (35 г, 230 ммоль) и 2-аминофенола (43 г, 400 ммоль) нагревают при 180ºC в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество измельчают, растворяют в ТГФ (200 мл) и добавляют карбонилдиимидазол (27 г, 170 ммоль). Раствор перемешивают при 60ºC в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом (400 мл) и Н2О (300 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (200 г; 0-50% ацетон/CH2Cl2), получая коричневое твердое вещество (31 г, выход 40%). МС (ESI): масса, вычислено для С14H11NO2, 225,08; найдено m/z 226,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,62 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,5, 2H), 6,75 (д, J=8,5, 2H), 4,18 (c, 2H).
B. 2-[4-(2-Бромэтокси)бензил]бензоксазол
К перемешиваемому раствору 4-бензоксазол-2-илметилфенола (5 г, 22,2 ммоль) в
CH3CN (100 мл) добавляют Na2CO3 (6,4 г, 46,6 ммоль) и дибромэтан (7,9 мл, 88,8 ммоль). Полученную суспензию нагревают до 70ºC в течение 72 ч и фильтруют горячей. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (110 г; CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (1 г, выход 13,7%). МС (ESI): масса, вычислено для С16H14BrNO2, 331,02; найдено m/z 332,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,62 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,6, 2H), 6,92 (д, J=8,7, 2H), 4,28 (т, J=5,9, 2H), 4,23 (c, 2H), 3,67 (т, J=5,9, 2H).
C. Этиловый эфир 1-[2-(4-бензоксазол-2-илметилфенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-бромэтокси)бензил]бензоксазола (0,5 г, 1,5 ммоль) в CH3CN (7,5 мл) добавляют этилизонепикотат (0,7 мл, 4,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (40 г; 0-25% ацетон/CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (275 мг, выход 45%). МС (ESI): масса, вычислено для С24H28N2O4, 408,20; найдено m/z 409,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,67 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,28 (д, J=9,0, 4H), 6,88 (д, J=8,7, 2H), 4,20 (c, 2H), 4,12 (кв, J=7,1, 2H), 4,08 (т, J=5,9, 2H), 2,95 (д, J=11,5, 2H), 2,77 (т, J=5,9, 2H), 2,24 (м, 1H), 2,16 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,2, 3H).
ПРИМЕР 42
Метиловый эфир 1-[2-(4-бензотиазол-2-илметилфенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
A. 4-Бензотиазол-2-илметилфенол
Смесь 4-гидроксифенилуксусной кислоты (15,2 г, 100 ммоль) и 2-аминобензолтиола (10,7 мл, 100 ммоль) нагревают при 150ºC в течение 16 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество измельчают и растворяют в CH2Cl2 (400 мл). Раствор промывают 1н. HCl (2×50 мл), затем насыщенным водным NaHCO3 (2×50 мл), сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на SiO2 (0-50% этилацетат/гексаны), получая белое твердое вещество (10,5 г, выход 44%). МС (ESI): масса, вычислено для С14H11NOS, 241,06; найдено m/z 342,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,89 (дд, J=8,6, 4,8, 2H), 7,47 (т, J=7,8, 1H), 7,31 (т, J=7,8, 1H), 7,18 (д, J=8,3, 2H), 6,77 (д, J=8,6, 2H), 4,89 (c, 1H), 4,33 (c, 2H).
B. 2-[4-(2-Бромэтокси)бензил]бензотиазол
К перемешиваемому раствору 4-бензотиазол-2-илметилфенола (10,5 г, 43,5 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляют Cs2CO3 (28,3 г, 87 ммоль) и дибромэтан (18,7 мл, 21,8 ммоль). Полученную суспензию нагревают до 70ºC в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем растворяют в CH2Cl2 (400 мл). Раствор промывают H2О (2×50 мл), сушат и концентрируют. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (0-50% этилацетат/гексаны), получая белое твердое вещество (7,5 г, выход 49,5%). МС (ESI): масса, вычислено для С16H14BrNOS, 347,00; найдено m/z 348,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,99 (д, J=8,1, 1H), 7,79 (д, J=8,1, 1H), 7,45 (т, J=7,6, 1H), 7,36-7,25 (м, 3H), 6,89 (д, J=8,8, 2H), 4,38 (c, 2H), 4,28 (т, J=6,3, 2H), 3,63 (т, J=6,3, 2H).
C. Метиловый эфир 1-[2-(4-бензотиазол-2-илметилфенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-бромэтокси)бензил]бензотиазола (1,0 г, 2,9 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляют метилизонепикотат (0,7 мл, 55,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,6 ммоль). Смесь нагревают до 60ºC в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Раствор промывают H2О (2×20 мл), сушат и концентрируют. Полученное масло растворяют в CH2Cl2 и очищают на SiO2 (0-15% CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (1,1 г, выход 92%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O3S, 410,17; найдено m/z 411,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,98 (д, J=8,3, 1H), 7,76 (д, J=8,3, 1H), 7,42 (т, J=7,8, 1H), 7,33-7,24 (м, 3H), 6,88 (д, J=8,8, 2H), 4,36 (c, 2H), 4,07 (т, J=6,1, 2H), 3,66 (c, 3H), 2,97-2,90 (м, 2H), 2,76 (т, J=6,1, 2H), 2,33-2,24 (м, 1H), 2,15 (т, J=11,4, 2H), 1,93-1,86 (м, 2H), 1,83-1,72 (м, 2H).
ПРИМЕР 43
Соль трифторуксусной кислоты 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)пропионовой кислоты
A. Этиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенокси)этиламино]пропионовой кислоты
К перемешиваемому раствору 4-(2-бромэтокси)фенола (пример 3; 2,4 г, 11 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляют гидрохлорид этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (3,4 г, 22 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (7,7 мл, 44 ммоль). Смесь перемешивают при 60ºC в течение 16 ч, дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Полученный раствор промывают H2О (2×15 мл), сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое используют на следующей стадии.
B. Этиловый эфир 3-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этиламино}пропионовой кислоты
К перемешиваемому раствору этилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенокси)этиламино]пропионовой кислоты (11 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют Cs2CO3 (10,8 г, 33 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (2,72 мл, 22 ммоль). Суспензию перемешивают при 100ºC в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают на SiO2 (100 г; 0-100% CH3OH/CH2Cl2), получая 1,9 г (выход 45%) светло-коричневого масла. МС (ESI): масса, вычислено для С22H22N2O4S, 386,13; найдено m/z 387,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,58 (д, J=8,3, 1H), 7,30 (д, J=7,8, 1H), 7,22-7,15 (м, 3H), 6,86 (д, J=9,1, 2H), 4,09 (дд, J=7,1, 7,1, 2H), 4,01 (т, J=5,3, 2H), 2,98 (т, J=5,3, 2H), 2,92 (т, J=6,6, 2H), 2,49 (т, J=6,6, 2H), 2,20 (ушир.с, 1H), 1,20 (т, J=7,1, 3H).
C. Этиловый эфир 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)пропионовой кислоты
К раствору этилового эфира 3-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этиламино}пропионовой кислоты (500 мг, 1,29 ммоль) в CH3OH (15 мл) добавляют уксусную кислоту (0,73 мл, 12,9 ммоль), молекулярные сита 3Å и [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (1,55 мл, 7,7 ммоль). Добавляют цианоборгидрид натрия (365 мг, 5,8 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в CH2Cl2 и полученный раствор промывают насыщенным водным NaHCO3, затем насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают на SiO2 (40 г; 10-50% этилацетат/гексаны), получая 374 мг (выход 68%) бесцветного масла. МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O4S, 426,16; найдено m/z 427,11 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,3, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,38 (д, J=7,8, 1H), 7,29-7,22 (м, 3H), 6,94 (д, J=9,1, 2H), 4,14 (дд, J=7,1, 7,1, 2H), 4,10 (т, J=6,1, 2H), 3,07 (т, J=7,1, 2H), 3,05 (т, J=6,1, 2H), 2,58 (т, J=7,3, 2H), 1,92-1,86 (м, 1H), 1,26 (т, J=7,1, 3H), 0,54-0,43 (м, 4H).
D. Соль трифторуксусной кислоты 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)пропионовой кислоты
К раствору этилового эфира 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)пропионовой кислоты (355 мг, 11,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) и CH3OH (5 мл) добавляют гидроксид лития (80 мг, 3.3 ммоль) в H2О (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH3OH и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение (391 мг, выход 92%). МС (ESI): масса, вычислено для С21H22N2O4S, 398,13; найдено m/z 399,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,73 (д, J=8,3, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,48 (д, J=7,8, 1H), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,11 (д, J=9,1, 2H), 5,17 (ушир.с, 1H), 4,48 (т, J=4,6, 2H), 3,81 (т, J=4,6, 2H), 3,76 (т, J=7,1, 2H), 3,04-2,93 (м, 3H), 1,17-1,10 (м, 2H), 1,05-0,97 (м, 2H).
ПРИМЕР 44
2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 11, используя 1-(2-хлорэтил)пирролидин. МС (ESI): масса, вычислено для
С19H20N2O3, 324,15; найдено m/z 325,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,0, 1H), 7,40 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,31-7,23 (м, 3H), 6,98 (д, J=6,8, 2H), 4,08 (т, J=6,3, 2H), 2,91 (т, J=6,3, 2H), 2,67 (кв, J=7,2, 4H), 1,10 (т, J=7,2, 6H).
ПРИМЕР 45
{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]пропил}диметиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 11, используя гидрохлорид (2-хлорпропил)диметиламина. МС (ESI): масса, вычислено для С18H20N2O3, 312,15; найдено m/z 313,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,48-7,45 (м, 1H), 7,40-7,38 (м, 1H), 7,30 (д, J=7,9, 2H), 7,23-7,18 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,3, 2H), 4,09 (ушир.с, 2H), 3,23 (ушир.с, 2H), 2,85 (ушир.с, 6H), 2,42 (ушир.с, 2H).
ПРИМЕР 46
{2-[4-(Бензоксазол-2-илолкси)фенокси]этил}диметиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 11, используя гидрохлорид (2-хлорэтил)диметиламина. МС (ESI): масса, вычислено для С17H18N2O3, 298,13; найдено m/z 299,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,49-7,47 (м, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,26-7,18 (м, 2H), 6,98-6,95 (м, 2H), 4,05 (т, J=5,7, 2H), 2,72 (т, J=5,7, 2H), 2,32 (c, 6H).
ПРИМЕР 47
2-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенокси]бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 11, используя гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)азепана. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O3, 352,18; найдено m/z 353,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,49-7,47 (м, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,26-7,18 (м, 2H), 6,97-6,93 (м, 2H), 4,06 (т, J=6,2, 2H), 2,94 (т, J=6,2, 2H), 2,77-2,75 (м, 4H), 1,65-1,58 (м, 8H).
ПРИМЕР 48
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}диметиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 12, используя гидрохлорид (2-хлорэтил)диметиламина и 2-хлорбензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С17H18N2O2S, 314,11; найдено m/z 315,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,79-7,77 (м, 1H), 7,65-7,63 (м, 1H), 7,45-7,29 (м, 4H), 7,18-7,14 (м, 2H), 4,41 (т, J=4,9, 2H), 3,63 (т, J=4,9, 2H), 3,04 (c, 6H).
ПРИМЕР 49
2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 12, используя 1-(2-хлорэтил)пирролидин и 2-хлорбензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O2S, 340,12; найдено m/z 341,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=7,6, 1H), 7,66 (д, J=8,6, 1H), 7,41 (т, J=7,4, 1H), 7,32-7,25 (м, 3H), 7,00 (д, J=9,0, 2H), 4,16 (т, J=6,0, 2H), 2,96 (т, J=6,0, 2H), 2,67 (т, J=6,6, 4H), 1,86 (квинтет, J=3,5, 4H).
ПРИМЕР 50
{3-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]пропил}диметиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 12, используя гидрохлорид (2-хлорпропил)диметиламина и 2-хлорбензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С18H20N2O2S, 328,12; найдено m/z 329,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=7,9, 1H), 7,37 (т, J=7,5, 1H), 7,31-7,20 (м, 3H), 6,92 (д, J=7,9, 2H), 4,11 (c, 2H), 3,25 (c, 2H), 2,85 (c, 6H), 2,43 (c, 2H).
ПРИМЕР 51
2-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 12, используя гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)азепана и 2-хлорбензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2S, 368,16; найдено m/z 369,21 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=7,5, 1H), 7,65 (д, J=7,9, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,29-7,23 (м, 3H), 6,97 (ушир.д, 2H), 4,59 (ушир.с, 2H), 3,64 (ушир.с, 2H), 3,46 (ушир.с, 2H), 3,13 (ушир.с, 3H), 2,19 (ушир.с, 2H), 1,87 (ушир.с, 2H), 1,72-1,58 (м, 2H).
ПРИМЕР 52
2-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенокси]-6-метоксибензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 12, используя гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)азепана и 2-хлор-6-метоксибензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2O3S, 398,17; найдено m/z 399,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (д, J=8,9, 1,H), 7,37-7,35 (м, 2H), 7,26 (ушир.д, 2H), 7,09-7,05 (м, 3H), 4,19 (т, J=6,1, 2H), 3,95 (c, 3H), 3,08 (т, J=6,1, 2H), 2,91-2,88 (м, 4H), 1,76 (ушир.д, 8H).
ПРИМЕР 53
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-фенилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H26N2O4, 430,19; найдено m/z 431,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,60-7,45 (м, 3H), 7,40-7,18 (м, 8H), 7,00 (д, J=9,1, 2H), 4,18 (т, J=5,9, 2H), 2,92 (т, J=5,9, 2H), 2,66 (дт, J=12,1, 2,4, 2H), 2,22 (дт, J=13,4, 4,5, 2H), 1,80 (дд, J=14,1, 2,4, 2H).
ПРИМЕР 54
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}циклогексилэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя циклогексилэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N2O3, 380,21; найдено m/z 381,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, J=8,4, 1H), 7,42 (д, J=7,5, 1H), 7,35-7,18 (м, 4H), 6,97 (д, J=9,1, 2H), 3,98 (т, J=6,9, 2H), 2,88 (т, J=6,9, 2H), 2,67 (кв, J=7,1, 2H), 2,55-2,50 (м, 1H), 1,82 (т, J=7,4, 4H), 1,64 (д, J=12,4, 1H), 1,21 (т, J=7,9, 4H), 1,08 (т, J=7,1, 4H).
ПРИМЕР 55
2-{4-[2-(2-Этилпиперидин-1-ил)этокси]фенокси}бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 2-этилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2O3, 366,19; найдено m/z 367,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, J=7,4, 1H), 7,42 (д, J=7,4, 1H), 7,31 (д, J=9,1, 2H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,97 (д, J=9,1, 2H), 4,09 (т, J=6,4, 2H), 3,15-3,05 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,88-2,80 (м, 1H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,30-2,25 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 4H), 1,60-1,54 (м, 2H), 1,52-1,42 (м, 1H), 1,38-1,24 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,4, 3H).
ПРИМЕР 56
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-фенилпиперидин-4-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-фенилпиперидин-4-карбонитрил. МС (ESI): масса, вычислено для С27H25N3O5, 439,19; найдено m/z 440,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,61-7,49 (м, 3H), 7,43-7,38 (м, 3H), 7,36-7,29 (м, 3H), 7,28-7,20 (м, 3H), 7,03-6,96 (м, 2H), 4,15 (т, J=5,6, 2H), 3,18 (ушир.д, 2H), 2,93 (т, J=5,6, 2H), 2,71-2,61 (м, 2H), 2,22-2,10 (м, 8H).
ПРИМЕР 57
1-(1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 1-(4-фенилпиперидин-4-ил)этанон. МС (ESI): масса, вычислено для С28H28N2O4, 456,20; найдено m/z 457,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52-7,49 (м, 1H), 7,43-7,40 (м, 1H), 7,37-7,16 (м, 9H), 6,99-6,92 (м, 2H), 4,10 (т, J=5,8, 2H), 2,87-2,82 (м, 2H), 2,78 (т, J=5,8, 2H), 2,51-2,47 (м, 2H), 2,39 (ушир.т, 2H), 2,17-2,05 (м, 2H), 1,92 (c, 3H).
ПРИМЕР 58
2-{4-[2-(4-Метилпиперидин-1-ил)этокси]фенокси}бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-метилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O3, 352,18; найдено m/z 353,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50 (д, J=6,8, 1H), 7,42 (д, J=6,8, 1H), 7,31 (д, J=9,0, 2H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,97 (д, J=9,0, 2H), 4,13 (т, J=6,0, 2H), 2,97 (д, J=11,7, 2H), 2,80 (т, J=6,0, 2H), 2,11 (дт, J=11,7, J=2,2, 2H), 1,67 (c, 2H), 1,34 (ушир.с, 1H), 1,28 (дт, J=12,2, J=3,4, 2H), 0,94 (д, J=6,2, 3H).
ПРИМЕР 59
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H25ClN2O4, 464,15; найдено m/z 465,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54-7,42 (м, 4H), 7,37-7,31 (м, 4H), 7,29-7,21 (м, 2H), 7,03-6,98 (м, 2H), 4,16 (т, J=5,8, 2H), 2,93-2,89 (м, 4H), 2,62 (дт, J=12,2, 2,4, 2H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,78-1,74 (м, 2H), 1,56 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 60
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H25BrN2O4, 508,10; найдено m/z 509,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55-7,47 (м, 3H), 7,44-7,39 (м, 3H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,30-7,19 (м, 2H), 7,02-6,98 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,7, 2H), 2,94-2,89 (м, 4H), 2,62 (дт, J=12,2, 2,4, 2H), 2,21-2,13 (м, 2H), 1,78-1,74 (м, 2H), 1,56 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 61
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H24ClF3N2O4, 532,14; найдено m/z 533,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,89 (д, J=2,1, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 2,1, 1H), 7,51-7,41 (м, 3H), 7,33-7,21 (м, 4H), 6,99-6,95 (м, 2H), 4,14 (т, J=5,7, 2H), 2,94-2,89 (м, 4H), 2,65-2,59 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 4H), 1,74 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 62
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-бензилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-бензилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O4, 444,20; найдено m/z 445,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,53-7,50 (м, 1H), 7,43-7,40 (м, 1H), 7,53-7,21 (м, 10H), 7,01-6,95 (м, 2H), 4,12 (т, J=5,9, 2H), 2,84 (т, J=5,8, 2H), 2,78-2,76 (м, 4H), 2,47 (дт, J=11,6, 2,4, 2H), 1,83-1,75 (м, 2H), 1,59-1,53 (м, 2H).
ПРИМЕР 63
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}циклогексилметиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя циклогексилметиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2O3, 366,19; найдено m/z 367,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,62 (дд, J=6,2, J=2,0, 1H), 7,50 (дд, J=6,1, 2,1, 1H), 7,42 (д, J=9,1, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,03 (д, J=9,1, 2H), 4,04 (т, J=6,1, 2H), 2,79 (т, J=6,1, 2H), 2,45-2,32 (м, 1H), 1,73 (д, J=7,9, 4H), 1,57 (д, J=12,2, 2H), 1,30-1,12 (м, 4H), 1,10-1,00 (м, 1H).
ПРИМЕР 64
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропилметилпропиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя циклопропилметилпропиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2O3, 366,19; найдено m/z 367,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52-7,50 (м, 1H), 7,44-7,41 (м, 1H), 7,33-7,21 (м, 4H), 6,99-6,95 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,2, 2H), 3,01 (т, J=6,2, 2H), 2,64-2,59 (м, 2H), 2,49 (д, J=6,3, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,3, 4H), 0,55-0,52 (м, 2H), 0,16-0,13 (м, 2H).
ПРИМЕР 65
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}бутилэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя бутилэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С21H26N2O3, 354,19; найдено m/z 355,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,41 (д, J=7,2, 1H), 7,32 (дд, J=7,3, 1,6, 1H), 7,22 (д, J=9,1, 1H), 7,18-7,10 (м, 2H), 6,87 (д, J=9,1, 2H), 4,02 (ушир.с, 2H), 2,85 (ушир.с, 2H), 2,61 (ушир.с, 2H), 2,49 (ушир.с, 2H), 1,42 (ушир.с, 2H), 1,31-1,19 (м, 2H), 1,05 (ушир.с, 3H), 0,83 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 66
2-({2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}бензиламино)этанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя бензиламиноэтанол. МС (ESI): масса, вычислено для
С24H24N2O4, 404,17; найдено m/z 405,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,46-7,37 (м, 3H), 7,33 (д, J=16,9, 2H), 7,29-7,00 (м, 6H), 6,95 (д, J=6,9, 2H), 4,06 (т, J=5,8, 2H), 3,76 (c, 2H), 3,64 (т, J=6,2, 2H), 2,95 (д, J=5,8, 2H), 2,76 (т, J=6,1, 2H).
ПРИМЕР 67
2-{4-[2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)этокси]фенокси}бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 4-бензилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O3, 428,21; найдено m/z 429,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53-7,50 (м, 1H), 7,44-7,41 (м, 1H), 7,33-7,15 (м, 9H), 6,98-6,95 (м, 2H), 4,11 (т, J=6,0, 2H), 3,01-2,96 (м, 2H), 2,79 (т, J=6,0, 2H), 2,55 (д, J=7,0, 2H), 2,09-2,02 (м, 2H), 1,67-1,64 (м, 2H), 1,59-1,51 (м, 1H) 1,40-1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 68
(1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя пиперидин-3-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O4, 368,17; найдено m/z 369,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55-7,52 (м, 1H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,38-7,23 (м, 4H), 7,05-6,99 (м, 2H), 4,23 (т, J=5,6, 2H), 3,71 (дд, J=10,7, 5,1, 1H), 3,59 (дд, J=10,6, 6,4, 1H), 3,09 (ушир.д, J=9,7, 1H), 2,94 (т, J=5,6, 2H), 2,42 (т, J=9,1, 1H), 2,29 (т, J=9,3, 1H), 2,24-1,98 (м, 2H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 2H), 1,20-1,10 (м, 1H).
ПРИМЕР 69
2-({2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пропиламино)этанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, используя 2-пропиламиноэтанол. МС (ESI): масса, вычислено для
С20H24N2O4, 356,17; найдено m/z 357,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,62 (дд, J=6,2, 2,0, 1H), 7,50 (дд, J=6,1, 2,1, 1H), 7,42 (д, J=9,1, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,03 (д, J=9,1, 2H), 4,31 (т, J=5,4, 1H), 4,04 (т, J=6,0, 2H), 3,46 (кв, J=6,4, 2H), 2,85 (т, J=6,0, 2H), 2,59 (т, J=6,5, 2H), 2,51-2,48 (м, 2H), 1,41 (кв, J=7,4, 2H), 0,84 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 70
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя 4-фенилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H26N2O3S, 446,17; найдено m/z 447,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=7,4, 1H), 7,54 (д, J=7,6, 2H), 7,42-7,35 (м, 3H), 7,33-7,22 (м, 4H), 6,99 (д, J=9,0, 2H), 4,19 (т, J=5,8, 2H), 2,98-2,86 (м, 4H), 2,65 (дт, J=13,8, 2,1, 2H), 2,24 (дт, J=13,4, 4,5, 2H), 1,80 (дд, J=14,1, 2,2, 2H).
ПРИМЕР 71
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклогексилэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя циклогексилэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N2O2S, 396,19; найдено m/z 397,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=7,9, 1H), 7,39 (т, J=7,9, 4H), 7,30-7,20 (м, 4H), 6,96 (д, J=8,9, 2H), 3,98 (т, J=6,8, 2H), 2,89 (т, J=6,8, 2H), 2,66 (кв, J=7,1, 2H), 2,55-2,50 (м, 1H), 1,82 (т, J=7,7, 4H), 1,65 (д, J=11,9, 1H), 1,30-1,18 (м, 4H), 1,09 (т, J=7,2, 4H).
ПРИМЕР 72
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H25ClN3O3S, 480,13; найдено m/z 481,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=7,6, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,8, 1H), 7,49-7,45 (м, 2H), 7,41-7,22 (м, 6H), 7,01-6,97 (м, 2H), 4,18 (т, J=5,8, 2H), 2,96-2,89 (м, 4H), 2,63 (дт, J=12,1, 2,4, 2H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,79-1,74 (м, 2H), 1,56 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 73
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}дибутиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя дибутиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H30N2O2S, 398,20; найдено m/z 399,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,55 (д, J=7,9, 1H), 7,28 (тт, J=7,7, 1,3, 1H), 7,20-7,13 (м, 3H), 6,85 (д, J=12,8, 2H), 3,96 (т, J=5,6, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,43 (м, 4H), 1,38 (м, 4H), 1,22 (м, 4H), 0,83 (т, J=7,3 Гц, 6H).
ПРИМЕР 74
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя 4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H25BrN2O3S, 524,08; найдено m/z 525,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (дд, J=8,0, 0,6, 1H), 7,67 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 3H), 7,30-7,22 (м, 3H), 7,01-6,98 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,8, 2H), 2,94-2,89 (м, 4H), 2,63 (дт, J=12,1, 2,5, 2H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,76 (дд, J=14,22, 6, 2H), 1,56 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 75
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H24ClF3N2O3S, 548,11; найдено m/z 549,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,89 (д, J=2,1, 1H), 7,62-7,48 (м, 4H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,30-7,24 (м, 3H), 7,01-6,97 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,8, 2H), 2,94-2,91 (м, 6H), 2,66-2,59 (м, 2H), 2,22-2,15 (м, 2H), 1,83 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 76
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-бензилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя 4-бензилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O3S, 460,18; найдено m/z 461,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,66 (д, J=7,7, 1H), 7,41-7,23 (м, 9H), 6,99-6,94 (м, 2H), 4,13 (т, J=5,9 2H), 4,84 (т, J=5,9, 2H), 2,78 (м, 4H), 2,50-2,45 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,59-1,52 (м, 2H), 1,23 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 77
2-[4-(2-Азетидин-1-илэтокси)фенокси]бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 21, используя азетидин. МС (ESI): масса, вычислено для С18H18N2O3, 310,13; найдено m/z 311,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,61 (д, J=7,0, 2H), 7,48 (д, J=7,0, 2H), 7,41 (д, J=9,1, 2H), 7,32-7,24 (м, 2H), 7,00 (д, J=6,9, 2H), 3,93 (т, J=5,6, 2H), 3,18 (т, J=6,9, 4H), 2,70 (т, J=5,6, 2H), 1,97 (т, J=6,9, 2H).
ПРИМЕР 78
N-(1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)-2-фенилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 22, используя 2-фенил-N-пиперидин-4-илацетамид и 2-хлорбензоксазол. МС (ESI): масса, вычислено для С28H29N3O4, 471,22; найдено m/z 472,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55-7,51 (м, 1H), 7,47-7,43 (м, 1H), 7,41-7,23 (м, 9H), 7,00-6,95 (м, 2H), 5,28 (ушир.д, J=7,8, 1H), 4,10 (т, J=5,7, 2H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,60 (c, 2H), 2,89 (ушир.д, J=11,5, 2H), 2,81 (т, J=5,8, 2H), 2,28 (дт, J=11,6, 2,2, 2H), 1,92 (ушир.дд, J=12,6, 2,3, 2H), 1,46-1,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 79
Этиловый эфир 1-{2-[4-(бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 22, используя этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты и 2-хлорбензоксазол. МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O5, 410,18; найдено m/z 411,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,56-7,52 (м, 1H), 7,47-7,43 (м, 1H), 7,37-7,32 (м, 2H), 7,32-7,23 (м, 2H), 7,02-6,98 (м, 2H), 4,18 (кв, J=7,1, 2H), 4,15 (т, J=5,9, 2H), 3,14 (ушир.д, J=8,2, 1H), 2,96-2,82 (м, 3H), 2,65 (тт, J=10,6, 3,7, 1H), 2,37 (т, J=10,7, 1H), 2,20 (дт, J=10,9, 2,7, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,73-1,60 (м, 1H), 1,54-1,45 (м, 1H) 1,30 (т, J=7,2, 3H).
ПРИМЕР 80
1'-{2-[4-(Бензотиазолилокси)фенокси]этил}-[1,4']бипиперидин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 22, используя 4-пиперидинилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O2S, 437,21; найдено m/z 438,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=8,0, 1H), 7,69 (д, J=7,0, 1H), 7,42 (дт, J=7,1, 1,1, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,04-6,97 (м, 2H), 4,15 (т, J=5,9, 2H), 3,11 (ушир.д, J=11,7, 2H), 2,84 (т, J=6,0, 2H), 2,57 (ушир.с, 2H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,16 (дт, J=11,7, 1,6, 1H), 1,85 (ушир.д, J=12,1, 2H), 1,75-1,59 (м, 8H), 1,52-1,40 (м, 2H).
ПРИМЕР 81
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, используя пиперидин-4-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O3S, 384,15; найдено m/z 385,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,75-7,73 (м, 1H), 7,67-7,65 (м, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,31-7,36 (м, 3H), 6,98-6,95 (м, 2H), 4,13 (т, J=5,9, 2H), 3,52 (т, J=5,4, 2H), 3,10-3,03 (м, 2H), 2,83 (т, J=5,9, 2H), 2,14 (дт, J=11,8, 2,4, 2H), 1,78-1,75 (м, 2H), 1,58-1,52 (м, 2H), 1,37-1,30 (м, 2H).
ПРИМЕР 82
N-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)-2-фенилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 22, используя 2-фенил-N-пиперидин-4-илацетамид. МС (ESI): масса, вычислено для С28H29N3O3S, 487,19; найдено m/z 488,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (дд, J=8,0, 0,6, 1H), 7,69 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,45-7,24 (м, 9H), 7,00-6,88 (м, 2H), 5,33 (д, J=7,9, 1H), 4,10 (т, J=5,8, 2H), 3,90-3,79 (м, 1H), 3,60 (c, 2H), 2,88 (д, J=11,7, 2H), 2,80 (т, J=5,7, 2H), 2,27 (дт, J=11,6, 2,2, 2H), 1,92 (дд, J=12,7, 3,6, 2H), 1,39 (д кв, J=11,1, 3,8, 2H).
ПРИМЕР 83
1'-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-[1,4']бипиперидинил-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 22, используя [1,4']бипиперидинил-2-он. МС (ESI): масса, вычислено для
С25H29N3O3S, 451,59; найдено m/z 452,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,91 (д, J=7,4, 1H), 7,67 (д, J=7,4, 1H), 7,45-7,32 (м, 4H), 7,06 (д, J=9,0, 2H), 4,35-4,15 (м, 1H), 4,10 (т, J=5,7, 2H), 3,15 (т, J=5,3, 2H), 3,00 (д, J=11,5, 2H), 2,71 (т, J=5,7, 2H), 2,21 (т, J=6,5, 2H), 2,10 (т, J=11,5, 2H), 1,75-1,60 (м, 6H), 1,43 (д, J=10,0, 2H).
ПРИМЕР 84
2-(4-{2-[4-(2-Морфолин-4-илэтил)пиперазин-1-ил]этокси}фенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 22, используя 4-(2-пиперазин-1-илэтил)морфолин. МС (ESI): масса, вычислено для С25H32N4O3S, 468,22; найдено m/z 469,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,91 (д, J=7,9, 1H), 7,67 (д, J=7,9, 1H), 7,45-7,32 (м, 4H), 7,06 (д, J=9,1, 2H), 4,09 (т, J=5,8, 2H), 3,54 (т, J=4,6, 2H), 2,68 (т, J=5,7, 2H), 2,50-2,20 (ушир.с, 16H).
ПРИМЕР 85
2-(4-{2-[4-(2-Морфолин-4-илэтил)пиперазин-1-ил]этил}фенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 32, используя 4-(2-пиперазин-1-илэтил)морфолин. МС (ESI): масса, вычислено для С25H32N4O2S, 452,22; найдено m/z 453,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=8,0, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,45-7,30 (м, 6H), 3,54 (т, J=4,5, 4H), 2,75 (т, J=8,3, 4H), 2,50-2,20 (ушир.с, 16H).
ПРИМЕР 86
2-{4-[3-(4-Фенилпиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 27, используя 4-фенилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O3, 428,21; найдено m/z 429,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,40-7,38 (м, 1H), 7,34-7,32 (м, 1H), 7,24 (д, J=9,1, 2H), 7,22-7,12 (м, 4H), 7,07 (т, J=7,0, 1H), 6,94 (д, J=9,1, 2H), 3,99 (т, J=6,1, 2H), 3,06 (д, J=11,7, 2H), 2,57 (т, J=7,6, 2H), 2,49 (м, 1H), 2,13 (т, J=11,6, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,73 (м, 4H).
ПРИМЕР 87
1-{3-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]пропил}-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 27, используя 2-хлорбензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O3S, 460,18; найдено m/z 461,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=7,8, 1H), 7,53 (д, J=8,2, 2H), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,29-7,23 (м, 5H), 6,96 (д, J=9,1, 2H), 4,08 (т, J=6,2, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,72-2,49 (м, 4H), 2,34-2,02 (м, 4H), 1,81 (д, J=12,3, 2H).
ПРИМЕР 88
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя 4-фенилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H26N2O3, 414,51; найдено m/z 415,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,56-7,51 (м, 3H), 7,45-7,32 (м, 6H), 7,30-7,22 (м, 4H), 2,96-2,89 (м, 2H), 2,74-2,69 (м, 2H), 2,61-2,54 (м, 2H), 2,26-2,18 (м, 2H), 1,84-1,79 (м, 2H), 1,62 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 89
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]этил}циклогексилэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя циклогексилэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N2O2, 364,22; найдено m/z 365,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, J=7,8, 1H), 7,41 (д, J=7,6, 1H), 7,33-7,18 (м, 6H), 2,80-2,68 (м, 4H), 2,64 (дд, J=6,8, 7,04, 2H), 2,58-2,50 (м, 1H), 1,80 (т, J=8,8, 4H), 1,63 (д, J=12,3, 1H), 1,22 (дд, J=9,8, 8,4, 4H), 1,08 (т, J=7,0, 4H).
ПРИМЕР 90
2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтил)фенокси]бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя пирролидин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O2, 308,15; найдено m/z 309,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, J=7,6, 1H), 7,42 (д, J=7,2, 1H), 7,35-7,20 (м, 6H), 2,90-2,84 (м, 2H), 2,75-2,68 (м, 2H), 2,62-2,55 (м, 4H), 1,85-1,79 (м, 4H).
ПРИМЕР 91
2-[4-(2-Азепан-1-илэтил)фенокси]бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя азепан. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2, 336,18; найдено m/z 337,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50 (д, J=7,6, 1H), 7,39 (д, J=7,8, 1H), 7,33-7,17 (м, 6H), 2,84-2,73 (м, 4H), 2,71 (т, J=5,3, 4H), 1,71-1,57 (м, 8H).
ПРИМЕР 92
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметилпропиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя циклопропилметилпропиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2O2, 350,20; найдено m/z 351,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50 (д, J=7,6, 1H), 7,39 (д, J=7,8, 1H), 7,33-7,17 (м, 6H), 2,85-2,74 (м, 4H), 2,56 (т, J=7,6, 2H), 2,43 (д, J=6,5, 2H), 1,56-1,44 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,2, 4H), 0,51 (дд, J=7,8, 5,5, 2H), 0,13 (дд, J=7,8, 5,5, 2H).
ПРИМЕР 93
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]этил}дибутиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя дибутиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H30N2O2, 366,23; найдено m/z 367,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, J=7,4, 1H), 7,39 (д, J=7,6, 1H), 7,33-7,17 (м, 6H), 2,80-2,66 (м, 4H), 2,49 (т, J=7,3, 4H), 1,50-1,40 (м, 4H), 1,37-1,26 (м, 4H), 0,93 (т, J=7,2, 6H).
ПРИМЕР 94
1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя 4-гидроксипиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O3, 338,16; найдено m/z 339,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50 (д, J=7,6, 1H), 7,39 (д, J=7,6, 1H), 7,34-7,16 (м, 6H), 3,72-3,63 (м, 1H), 3,29 (ушир.с, 1H), 2,91-2,78 (м, 4H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,21 (т, J=10,0, 2H), 1,96-1,86 (м, 2H), 1,70-1,57 (м, 2H).
ПРИМЕР 95
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя 4-фенилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H26N2O3S, 430,57; найдено m/z 431,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76-7,74 (м, 1H), 7,67 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,33-7,26 (м, 6H), 2,96-2,86 (м, 4H), 2,75-7,71 (м, 2H), 2,64-2,56 (м, 2H) 2,27-2,18 (м, 2H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,67-1,66 (ушир.м, 2H).
ПРИМЕР 96
Метиловый эфир 1-{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 29, используя метиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N2O4, 380,17; найдено m/z 381,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50 (д, J=8,1, 1H), 7,39 (д, J=8,1, 1H), 7,34-7,16 (м, 6H), 3,67 (c, 3H), 2,97-2,90 (м, 2H), 2,84-2,78 (м, 2H), 2,60-2,55 (м, 2H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,10 (т, J=11,4, 2H), 1,96-1,88 (м, 2H), 1,84-1,73 (м, 2H).
ПРИМЕР 97
2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтил)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя пирролидин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2OS, 324,13; найдено m/z 325,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,0, 1H), 7,65 (д, J=8,0, 1H), 7,38 (т, J=7,2, 1H), 7,31-7,22 (м, 5H), 2,91-2,83 (м, 2H), 2,77-2,69 (м, 2H), 2,64-2,55 (м, 4H), 1,87-1,77 (м, 4H).
ПРИМЕР 98
2-[4-(2-Азепан-1-илэтил)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя азепан. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2OS, 352,16; найдено m/z 353,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,0, 1H), 7,65 (д, J=8,0, 1H), 7,37 (т, J=7,4, 1H), 7,30-7,22 (м, 5H), 2,87-2,70 (м, 8H), 1,73-1,57 (м, 8H).
ПРИМЕР 99
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметилпропиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя циклопропилметилпропиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2OS, 366,18; найдено m/z 367,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,6, 1H), 7,65 (д, J=8,2, 1H), 7,38 (т, J=8,6, 1H), 7,30-7,22 (м, 5H), 2,87-2,76 (м, 4H), 2,57 (т, J=7,6, 2H), 2,44 (д, J=6,5, 2H), 1,56-1,45 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,4, 4H), 0,52 (дд, J=7,8, 5,5, 2H), 0,14 (дд, J=5,7, 5,1, 2H).
ПРИМЕР 100
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}дибутиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя дибутиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H30N2OS, 382,21; найдено m/z 383,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,2, 1H), 7,65 (д, J=8,2, 1H), 7,38 (т, J=8,2, 1H), 7,30-7,22 (м, 5H), 2,82-2,67 (м, 4H), 2,51 (т, J=7,2, 4H), 1,50-1,40 (м, 4H), 1,37-1,25 (м, 4H), 0,93 (т, J=7,2, 6H).
ПРИМЕР 101
2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтил)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя пиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2OS, 338,48; найдено m/z 339,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,76-7,73 (м, 1H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,42-7,25 (м, 6H), 2,88-2,83 (м, 2H), 2,60-2,52 (м, 6H), 1,66-1,61 (м, 4H), 1,53-1,45 (м, 2H).
ПРИМЕР 102
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя 4-гидроксипиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2S, 354,14; найдено m/z 355,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,2, 1H), 7,64 (д, J=8,0, 1H), 7,37 (т, J=8,2, 1H), 7,29-7,20 (м, 5H), 3,75-3,65 (м, 1H), 2,92-2,79 (м, 4H), 2,76 (ушир.с, 1H), 2,65-2,55 (м, 2H), 2,21 (т, J=10,0, 2H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,70-1,57 (м, 2H).
ПРИМЕР 103
Метиловый эфир 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 30, используя метиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N2O3S, 396,15; найдено m/z 397,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,3, 1H), 7,66 (д, J=8,3, 1H), 7,38 (т, J=8,3, 1H), 7,29-7,23 (м, 5H), 3,69 (c, 3H), 3,00-2,93 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,11 (т, J=11,1, 2H), 1,98-1,91 (м, 2H), 1,86-1,74 (м, 2H).
ПРИМЕР 104
Амид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя амид пиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O2S, 381,15; найдено m/z 382,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (дд, J=8,1, 0,4, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,43 (дт, J=7,5, 2,3, 1H), 7,35-7,25 (м, 5H), 5,51 (ушир.д, J=26,0, 1H), 3,09 (ушир.д, J=11,7, 2H), 2,87, (дд, J=8,3, 7,6, 2H), 2,65 (дд, J=8,5, 5,4, 2H), 2,29-2,18 (м, 1H), 2,13 (т, J=11,4, 2H), 1,98 (ушир.д, J=11,2, 2H), 1,87-1,77 (м, 2H).
ПРИМЕР 105
Этиловый эфир 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O3S, 410,17; найдено m/z 411,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (дд, J=7,9, 0,5, 1H), 7,42 (дт, J=7,5, 1,3, 1H), 7,34-7,27 (м, 5H), 4,18 (кв, J=7,1, 2H), 3,13 (ушир.д, J=8,8, 1H), 2,92-2,85 (м, 2H), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,30 (т, J=10,7, 1H), 2,13 (дт, J=10,9, 2,7, 1H), 2,04-1,97 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 1H), 1,71-1,59 (м, 1H), 1,57-1,45 (м, 1H) 1,30 (т, J=7,2, 3H).
ПРИМЕР 106
Этиловый эфир 1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя этиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С29H30N2O3S, 486,20; найдено m/z 487,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,70 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,46-7,24 (м, 11H), 4,19 (кв, J=7,1, 2H), 3,06 (ушир.д, J=10,1, 2H), 2,96-2,90 (м, 2H), 2,75-2,64 (м, 4H), 2,35 (т, J=11,0, 2H), 2,14, (т, J=11,3, 2H), 1,24, (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 107
Этиловый эфир (1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя этиловый эфир пиперидин-4-илуксусной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С24H28N2O3S, 424,18; найдено m/z 425,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=7,8, 1H), 7,70 (дд, J=7,9, 0,6, 1H), 7,41 (дт, J=7,2, 1,2, 1H), 7,36-7,27 (м, 5H), 4,18 (кв, J=5,3, 2H), 3,21 (д, J=11,3, 2H), 3,03-2,99, (м, 2H), 2,83-2,78 (м, 2H), 2,33-2,25 (м, 4H), 2,00-1,87 (м, 1H), 1,86 (д, J=14,3, 2H), 1,67-1,55 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 108
1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он. МС (ESI): масса, вычислено для С28H27N3O2S, 469,18; найдено m/z 470,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (дд, J=8,1, 0,4, 1H), 7,68 (дд, J=7,9, 0,6, 1H), 7,40 (дт, J=7,5, 1,2, 1H), 7,36-7,23 (м, 8H), 7,04 (дт, J=7,3, 1,7, 1H), 4,57-4,45 (м, 1H), 3,54 (c, 2H), 3,36 (ушир.д, J=10,9, 2H), 3,00 (дд, J=11,4, 6,3, 1H), 2,88 (дд, J=8,8, 4,5, 2H), 2,75-2,62 (м, 2H), 2,45 (т, J=11,5, 2H), 1,80 (дд, J=12,3, 2,1, 2H).
ПРИМЕР 109
1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя 1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он. МС (ESI): масса, вычислено для С24H27N3O2S, 421,18; найдено m/z 422,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=8,0, 1H), 7,69 (дд, J=8,0, 0,9, 1H), 7,41 (дт, J=7,5, 1,2, 1H), 7,32-7,27 (м, 5H), 4,05 (дт, J=11,9, 4,5, 1H), 3,40 (т, J=7,0, 2H), 3,10 (ушир.д, J=11,7, 2H), 2,86 (дд, J=11,0, 7,7, 2H), 2,66 (дд, J=8,8, 5,3, 2H), 2,43 (т, J=8,1, 2H), 2,19 (дт, J=11,6, 2,8, 2H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,85-1,69 (м, 4H).
ПРИМЕР 110
N-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-2-фенилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя 2-фенил-N-пиперидин-4-илацетамид. МС (ESI): масса, вычислено для С28H29N3O2S, 471,20; найдено m/z 472,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд J=8,1, 0,5, 1H), 7,70 (дд, J=7,8, 0,7, 1H), 7,45-7,37 (м, 3H), 7,36-7,26 (м, 8H), 5,39 (ушир.д, J=7,9, 1H), 3,93-3,82 (м, 1H), 3,60 (c, 2H), 2,93 (ушир.д, J=11,1, 2H), 2,86 (дд, J=10,9, 7,6, 2H), 2,65 (дд, J=8,5, 5,2, 2H), 2,25 (т, J=11,2, 2H), 1,95 (дд, J=12,8, 3,3, 2H), 1,47 (м, 2H).
ПРИМЕР 111
8-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя 2,8-диазаспиро[4,5]деканн-1-он. МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O2S, 407,17; найдено m/z 408,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (д, J=8,1, 1H), 7,70 (дд, J=7,8, 0,6, 1H), 7,42 (дт, J=7,6, 1,3, 1H), 7,35-7,25 (м, 5H), 6,40 (ушир.с, 1H), 3,40 (т, J=6,9, 2H), 3,00 (дт, J=11,6, 3,6, 2H), 2,88 (дд, J=10,3, 7,4, 2H), 2,67 (дд, J=8,5, 5,7, 2H), 2,23 (т, J=10,7, 2H), 2,10-2,00 (м, 4H), 1,52 (ушир.д, J=13,1, 2H).
ПРИМЕР 112
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя 3-гидроксипиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2S, 354,14; найдено m/z 355,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=7,6, 1H), 7,70 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,42 (дт, J=7,5, 1,2, 1H), 7,35-7,28 (м, 5H), 3,89 (м, 1H), 2,89 (дд, J=10,1, 7,3, 2H), 2,71-2,65 (м, 2H), 2,64-2,54 (м, 2H), 2,53-2,36 (м, 3H), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,74-1,55 (м, 3H).
ПРИМЕР 113
Этиловый эфир 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O3S, 410,17; найдено m/z 411,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=8,0, 1H), 7,69 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,41 (дт, J=7,5, 1,2, 1H), 7,32-7,27 (м, 5H), 4,18 (кв, J=7,1, 2H), 3,00 (ушир.д, J=11,5, 2H), 2,88 (дд, J=10,9, 7,7, 2H), 2,64 (дд, J=8,5, 5,3, 2H), 2,35 (тт, J=10,9, 4,3, 1H), 2,14, (т, J=10,9, 2H), 2,02-1,94 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 114
1'-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-[1,4']бипиперидин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 31, используя 4-пиперидинилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3OS, 421,22; найдено m/z 422,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (д, J=7,8, 1H), 7,69 (дд, J=7,8, 0,6, 1H), 7,41 (дт, J=7,6, 1,2, 1H), 7,33-7,25 (м, 5H), 3,15 (ушир.д, J=11,6, 2H), 2,90-2,70 (м, 7H) 2,65 (дд, J=8,5, 5,3, 2H), 2,18-2,06 (м, 4H), 1,99-1,87 (м, 4H), 1,85-1,75 (м, 2H), 1,64-1,56 (м, 2H).
ПРИМЕР 115
2-{4-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]фенокси}бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 32, используя 1-метилпиперазин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3OS, 353,16; найдено m/z 354,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,77 (6, J=8,01, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,41 (т, J=8,2, 1H), 7,37 (д, J=8,6, 2H), 7,32-7,28 (м, 3H), 2,81-2,35 (м, 8H), 2,87 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,30 (c, 3H).
ПРИМЕР 116
1-{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]пропил}-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 35, используя 4-фенилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O3, 428,21; найдено m/z 429,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,48 (д, J=8,4, 1H), 7,45 (м, 11H), 7,19 (т, J=8,3, 1H), 4,76 (c, 1H), 2,66 (т, J=7,6, 4H), 2,45 (м, 4H), 1,92 (т, J=7,1, 2H), 1,78 (т, J=7,1, 2H), 1,58 (д, J=12,3, 2H).
ПРИМЕР 117
1-{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 37, используя 4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H26BrN3O3, 507,12; найдено m/z 508,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,43-7,07 (м, 10H), 6,94-6,89 (м, 2H), 4,11 (т, J=5,8, 2H), 2,87-2,83 (м, 4H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,13-2,05 (м, 2H), 1,75-1,68 (м, 2H).
ПРИМЕР 118
1-{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 37, используя 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С26H26ClN3O3, 463,17; найдено m/z 464,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,38-7,22 (м, 6H), 7,17-7,12 (м, 2H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,91-6,81 (м, 2H), 4,08 (т, J=5,6, 2H), 2,84-2,80 (м, 4H), 2,62 (т, J=11,8, 2H), 2,09-2,02 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 2H).
ПРИМЕР 119
1-{2-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-бензилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 37, используя 4-бензилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H29N3O3, 443,22; найдено m/z 444,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53 (ушир.с, 1H), 7,34-7,24 (м, 4H), 7,26-7,16 (м, 7H), 6,91-6,85 (м, 2H), 4,08 (т, J=5,8, 2H), 2,85-2,77 (м, 6H), 2,48 (дт, J=2,5, 11,7, 2H), 1,84-1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).
ПРИМЕР 120
2-[4-(3-Пиперидин-1-илпропил)фенокси]бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 35, используя пиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2, 336,18; найдено m/z 337,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,62 (дд, J=5,7, 2,1, 1H), 7,50 (дд, J=6,1, 2,1, 1H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,35-7,25 (м, 4H), 2,62 (т, J=7,6, 2H), 2,30 (c, 4H), 2,25 (т, J=7,4, 2H), 1,80-1,70 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 4H), 1,42-1,35 (м, 2H).
ПРИМЕР 121
{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]пропил}дибутиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 35, используя дибутиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С24H32N2O2, 380,25; найдено m/z 381,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,63 (дд, J=6,1, 2,1, 1H), 7,50 (дд, J=6,1, 2,1, 1H), 7,40 (д, J=8,6, 2H), 2,63 (т, J=7,7, 2H), 2,50-2,30 (м, 6H), 1,70 (квинтет, J=7,2, 2H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,88 (т, J=7,1, 6H).
ПРИМЕР 122
{3-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенил]пропил}циклопропилметилпропиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 35, используя циклопропилметилпропиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N2O2, 364,22; найдено m/z 365,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,63 (д, J=8,6, 1H), 7,40 (д, J=8,6, 1H), 7,32 (д, J=8,5, 2H), 7,30-7,25 (м, 4H), 2,63 (т, J=7,6, 2H), 2,41 (т, J=7,2, 2H), 2,28 (д, J=6,3, 2H), 1,71 (квинтет, J=7,2, 2H), 1,38 (кв, J=7,2, 2H), 0,85 (т, J=7,3, 2H), 0,88-0,77 (м, 2H), 0,42 (д, J=4,2, 2H), 0,05 (д, J=4,8, 2H).
ПРИМЕР 123
{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}циклогексилэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, используя циклогексилэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H29N3O, 363,23; найдено m/z 364,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,44 (ушир.с, 1H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,13-7,05 (м, 6H), 3,17 (т, J=11,7, 1H), 3,10 (66, J=7,0, 7,0, 2H), 2,99-2,83 (м, 4H), 2,06 (д, J=9,8, 2H), 1,89 (д, J=12,5, 2H), 1,69 (д, J=12,5, 1H), 1,49-1,22 (м, 7H), 1,19-1,05 (м, 1H).
ПРИМЕР 124
2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтил)фенокси]-1Н-бензимидазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, используя пирролидин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H21N3O, 307,17; найдено m/z 308,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,35-7,22 (м, 2H), 7,14-7,04 (м, 6H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,67-2,57 (м, 6H), 1,87-1,77 (м, 4H).
ПРИМЕР 125
2-[4-(2-Азепан-1-илэтил)фенокси]-1Н-бензимидазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, используя азепан. МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O, 335,20; найдено m/z 336,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,38 (дд, J=3,1, 2,7, 2H), 7,11 (дд, J=3,1, 2,9, 2H), 7,10-7,00 (м, 4H), 3,25-3,15 (м, 4H), 3,06 (дд, J=6,3, 5,3, 2H), 2,93 (дд, J=6,1, 4,3, 2H), 2,00-1,91 (м, 4H), 1,75-1,67 (м, 4H).
ПРИМЕР 126
{2-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}дибутиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, используя дибутиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H31N3O, 365,25; найдено m/z 366,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,40-7,29 (м, 2H), 7,17-7,06 (м, 6H), 2,83-2,60 (м, 8H), 1,59-1,47 (м, 4H), 1,38-1,26 (м, 4H), 0,93 (т, J=7,2, 6H).
ПРИМЕР 127
1-{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, используя 4-гидроксипиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3O2, 337,18; найдено m/z 338,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,70 (ушир.с, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,24 (ушир.с, 4H), 7,14-7,07 (м, 2H), 3,93 (ушир.с, 1H), 3,68-3,58 (м, 1H), 2,97-2,75 (м, 4H), 2,63-2,52 (м, 2H), 2,19 (т, J=9,8, 2H), 1,94-1,84 (м, 2H), 1,65-1,54 (м, 2H).
ПРИМЕР 128
Метиловый эфир 1-{2-[4-(1H-бензимидазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 38, используя метиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O3, 379,19; найдено m/z 380,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,76 (ушир.с, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,24-7,06 (м, 7H), 3,68 (c, 3H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,53-2,46 (м, 2H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,10 (т, J=11,1, 2H), 1,98-1,90 (м, 2H), 1,86-1,74 (м, 2H).
ПРИМЕР 129
{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}циклогексилэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 37, используя циклогексилэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С23H29N3O2, 379,23; найдено m/z 380,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,23 (c, 1H), 7,34-7,25 (м, 4H), 7,07 (д, J=3,5, 2H), 6,98 (д, J=9,0, 2H), 3,94 (т, J=6,4, 2H), 2,80 (т, J=6,4, 2H), 2,57 (д, J=7,1, 2H), 2,50 (c, 2H), 1,72 (д, J=7,8, 2H), 1,55 (c, 1H), 1,20 (т, J=9,0, 4H), 0,99 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 130
2-{4-[2-(4-Метилпиперидин-1-ил)этокси]фенокси}-1Н-бензимидазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 35, используя 4-метилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O2, 351,19; найдено m/z 352,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,30 (c, 1H), 7,34-7,25 (м, 4H), 7,08 (д, J=3,8, 2H), 6,99 (д, J=9,0, 2H), 4,08 (т, J=5,8, 2H), 2,89 (д, J=11,4, 2H), 2,67 (т, J=5,8, 2H), 2,00 (т, J=11,4, 2H), 1,56 (д, J=11,5, 2H), 1,36-1,25 (м, 1H), 1,21-1,08 (м, 2H), 0,88 (д, J=6,4, 3H).
ПРИМЕР 131
2-{4-[2-(2-Этилпиперидин-1-ил)этокси]фенокси}-1Н-бензимидазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 37, используя 2-этилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С22H27N3O2, 365,21; найдено m/z 366,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,28 (c, 1H), 7,32-7,25 (м, 4H), 7,08 (д, J=3,8, 2H), 6,99 (д, J=8,4, 2H), 4,05 (т, J=6,1, 2H), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,72-2,64 (м, 1H), 2,38-2,20 (м, 2H), 1,67-1,36 (м, 6H), 1,35-1,19 (м, 2H), 0,84 (т, J=7,5, 3H).
ПРИМЕР 132
2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-1Н-бензимидазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 37, используя пиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3O2, 337,18; найдено m/z 338,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,25 (ушир.с, 1H), 7,35-7,25 (м, 4H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,99 (д, J=9,0, 2H), 4,07 (т, J=5,9, 2H), 2,79 (т, J=5,9, 2H), 2,43 (c, 4H), 1,55-1,45 (м, 4H), 1,38 (c, 2H).
ПРИМЕР 133
(1-{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 35, используя пиперидин-4-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O3, 367,19; найдено m/z 368,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,24 (c, 1H), 7,35-7,25 (м, 4H), 7,01 (c, 2H), 6,99 (д, J=7,1, 2H), 4,40 (c, 1H), 4,10 (т, J=5,7, 2H), 3,25 (т, J=5,4, 2H), 2,93 (д, J=11,1, 2H), 2,67 (т, J=5,6, 2H), 1,98 (т, J=11,6, 2H), 1,63 (д, J=11,6, 2H), 1,28 (c, 1H), 1,12 (д, J=9,1, 2H).
ПРИМЕР 134
1-{2-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 37, используя 4-гидроксипиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3O3, 353,17; найдено m/z 354,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,24 (c, 1H), 7,35-7,25 (м, 4H), 7,07 (д, J=9,0, 2H), 6,99 (д, J=9,0, 2H), 4,40 (c, 1H), 4,08 (т, J=5,8, 2H), 2,53 (c, 1H), 2,78 (д, J=11,2, 2H), 2,66 (т, J=5,8, 2H), 2,12 (т, J=10,3, 2H), 1,70 (д, J=9,1,21-1), 1,38 (д, J=9,9, 2H).
ПРИМЕР 135
1-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]-3-пирролидин-1-илпропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 40, используя пирролидин. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O4, 354,16; найдено m/z 355,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,62 (дд, J=6,2, 2,0, 1H), 7,50 (дд, J=6,1, 2,1, 1H), 7,42 (д, J=9,1, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,03 (д, J=9,1, 2H), 4,91 (д, J=4,5, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 4,00-3,85 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,50-2,40 (м, 5H), 1,68 (c, 4H).
ПРИМЕР 136
1-[2-(4-Бензоксазол-2-илметилфенокси)этил]-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41, используя 4-фенилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С27H28N2O3, 428,21; найдено m/z 429,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,62-7,58 (м, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,33-7,25 (м, 6H), 7,20-7,15 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,6, 2H), 4,20 (c, 2H), 4,13 (т, J=5,5, 2H), 2,87 (м, 4H), 2,66 (т, J=11,4, 2H), 2,13 (дт, J=12,8, 3,6, 2H), 1,72 (д, J=12,6, 2H).
ПРИМЕР 137
Амид 1-[2-(4-Бензоксазол-2-илметилфенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 41, используя амид пиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O3, 379,19; найдено m/z 380,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,64-7,60 (м, 1H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,36-7,31 (м, 2H), 7,28 (д, J=8,7, 2H), 6,92 (д, J=8,7, 2H), 4,22 (c, 2H), 4,11 (т, J=5,6, 2H), 3,07 (д, J=12,0, 2H), 2,79 (т, J=5,6, 2H), 2,18-2,15 (м, 3H), 1,80-1,70 (м, 4H).
ПРИМЕР 138
Амид 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенокси]-1Н-бензимидазола
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой ПРИМЕРА 11, стадии А и В, и примера 37, стадии В и С, используя гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)азепана. МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O2, 351,19; найдено m/z 352,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,28 (c, 1H), 7,35-7,25 (м, 4H), 7,07 (д, J=9,1, 2H), 7,00 (д, J=9,1, 2H), 4,05 (т, J=6,0, 2H), 2,86 (т, J=6,0, 2H), 2,70 (т, J=5,1, 4H), 1,65-1,50 (м, 8H).
ПРИМЕР 139
{3-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]пропил}диметиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 11, стадии А и В, и примера 37, стадии В и С, используя гидрохлорид (2-хлорпропил)диметиламина. МС (ESI): масса, вычислено для С18H21N3O2, 311,16; найдено m/z 312,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,32-7,23 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 4H), 6,89-6,83 (м, 2H), 3,99-3,91 (м, 2H), 2,51 (т, J=7,2, 2H), 2,31 (c, 6H) 2,02-1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 140
2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенокси]-1Н-бензимидазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 21, стадии А и В, и примера 35, стадии В и С, используя пирролидин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H21N3O2, 323,16; найдено m/z 324,2 [M+H]+.
1H ЯМР(400 МГц, CDCl3): 7,27 (ушир.с, 2H), 7,15 (д, J=9,1, 4H), 6,81 (д, J=6,8, 2H), 4,16 (т, J=5,5, 2H), 3,05 (т, J=5,5, 2H), 2,86 (ушир.с, 4H), 1,92 (ушир.с, 4H).
ПРИМЕР 141
{2-[4-(1H-Бензимидазол-2-илокси)фенокси]этил}диэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 21, стадии А и В, и примера 35, стадии В и С, используя диэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H23N3O2, 325,18; найдено m/z 326,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,29 (ушир.с, 2H), 7,18 (д, J=9,0, 2H), 7,10-7,05 (м, 2H), 6,98 (д, J=9,0, 2H), 4,03 (т, J=6,2, 2H), 2,78 (т, J=6,1, 2H), 2,55 (кв, J=7,1, 4H), 0,98 (т, J=7,1, 6H).
ПРИМЕР 142
2-[4-(2-Морфолин-4-илэтокси)фенокси]-1Н-бензимидазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 21, стадии А и В, и примера, стадии В и С, используя морфолин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H21N3O3, 339,16; найдено m/z 340,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,40-7,25 (м, 4H), 7,12-7,08 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,0, 2H), 4,10 (т, J=5,7, 2H), 3,58 (т, J=4,5, 4H), 2,70 (т, J=5,7, 2H), 2,52-2,46 (м, 4H).
ПРИМЕРЫ 143-202 и 204-229
Соединения по данному изобретению, которые приведены в настоящем описании, но для которых не предусмотрено непосредственного описания получения, могут быть получены способами, аналогично описанным в данном описании, в свете знаний специалиста в данной области и в соответствии с указаниями, представленными в данном описании. Например, производные бензотиазола, представленные ссылочными номерами 143-202 и 204-229, могут быть получены способами, аналогично описанным для родственных соединений.
ПРИМЕР 203
[(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)метиламино]уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способами примера 20 и примера 18, используя гидрохлорид этилового эфира саркозина. МС (ESI): масса, вычислено для C24H27N3O5S, 469,56; найдено m/z 470,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,02, 1H), 7,65 (д, J=8,02, 1H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,23-7,30 (м, 3H), 6,92-6,98 (м, 2H), 4,34-4,44 (м, 2H), 3,92 (ушир.с, 2H), 3,45-3,54 (м, 3H), 3,35 (ушир.с, 1H), 3,25 (ушир.с, 1H), 3,12 (c, 2H), 2,96 (c, 1H), 2,76 (ушир.с, 2H), 1,92-2,08 (м, 4H).
ПРИМЕРЫ 230-231 и 485
Как указано в контексте данного описания, соединения по данному изобретению, которые приведены в настоящем описании, но для которых не предусмотрено непосредственного описания их получения, могут быть получены способами, аналогично описанным в данном описании, в свете знаний специалиста в данной области и в соответствии с указаниями, представленными в данном описании. Например, производные бензимидазола, представленные ссылочными номерами 230-231 и 485, могут быть получены способами, аналогично описанным для родственных соединений.
ПРИМЕР 250
1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновая кислота
A. Этиловый эфир 1-(4-бензилоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Смесь 4-бензилоксибензилхлорида (15,2 г, 65,3 ммоль), этилового эфира изонипекотиновой кислоты (15 мл, 97 ммоль) и K2CO3 (13,5 г, 97,6 ммоль) в CH3CN (300 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая прозрачное золотистое масло. Полученное масло разбавляют iPrOH (100 мл) и смесь фильтруют. Твердое вещество сушат на воздухе, получая белое твердое вещество (19,7 г, выход 85%). ТСХ (SiO2, 15% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,32. МС (ESI): масса, вычислено для С22H27NO3, 353,2; найдено m/z 354,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,44 (д, J=7,1, 2H), 7,39 (т, J=7,1, 2H), 7,33 (д, J=7,2, 1H), 7,18 (д, J=8,2, 2H), 6,94 (2H, J=8,6, 2H), 5,08 (c, 2H), 4,04 (кв, J=7,09, 2H), 2,72 (д, J=11,5, 2H), 2,32-2,18 (м, 1H), 1,94 (т, J=11,6, 2H), 1,76 (д, J=10,2, 2H), 1,59-1,48 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,1, 3H).
B. Этиловый эфир 1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-(4-бензилоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 28,3 ммоль) растворяют в смеси 1:1 этанол/этилацетат (150 мл). К полученному раствору добавляют Pd на углероде (10 мас.%, 503 мг) в виде суспензии в этаноле (5,0 мл). Полученную суспензию помещают в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 и подвергают встряхиванию в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая прозрачное золотистое масло. Масло очищают на SiO2 (90 г; 50% ацетон/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (2,0 г, выход 27%). ТСХ (SiO2, 50% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,32. МС (ESI): масса, вычислено для С15H21NO3, 263,2; найдено m/z 264,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,25 (c, 1H), 7,05 (д, J=8,4, 2H), 6,68 (д, J=8,4, 2H), 4,04 (кв, J=7,1, 2H), 3,34 (c, 2H), 2,71 (д, J=11,5, 2H), 2,32-2,18 (м, 1H), 1,92 (т, J=11,6, 2H), 1,76 (д, J=10,2, 2H), 1,59-1,48 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,1, 3H).
C. Этиловый эфир 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору этилового эфира 1-(4-гидроксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (508 мг, 1,93 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляют K2CO3 (564 мг, 4,1 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (0,50 мл, 4,0 ммоль). Суспензию нагревают до 80ºC и перемешивают в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на SiO2 (12 г; 0-15% ацетон/CH2Cl2), получая прозрачное бесцветное липкое масло (717 мг, выход 94%). ТСХ (SiO2, 15% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,5. МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N2O3S, 396,2; найдено m/z 397,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=8,0, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,48-7,33 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,1, 1H), 4,06 (кв, J=7,1, 2H), 3,49 (c, 2H), 2,76 (д, J=11,5, 2H), 2,34-2,22 (м, 1H), 2,02 (т, J=11,6, 2H), 1,80 (д, J=10,2, 2H), 1,64-1,54 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,1, 3H).
D. 1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору этилового эфира 1-[4-(бензолтиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (663 мг, 1,7 ммоль) в 25% iPrOH/H2О (20 мл) добавляют гидроксид калия (206 мг, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и раствор обрабатывают 1М HCl до рН 5,5. Полученный раствор экстрагируют 10% iPrOH/CHCl3 (3×50 мл). Объединенные экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество (561 мг, выход 91%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H20N2O3S, 368,1; найдено m/z 369,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=7,6, 1H), 7,69 (д, J=7,6, 1H), 7,48-7,34 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,1, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,76 (д, J=11,4, 2H), 2,22-2,11 (м, 1H), 2,02 (т, J=11,2, 2H), 1,80 (д, J=13,2, 2H), 1,62-1,48 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 251
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-он
A. 4-(Бензотиазол-2-илокси)бензальдегид
К смеси 4-гидроксибензальдегида (1 г, 8,2 ммоль) и 2-хлорбензотиазола (2,03 мл, 16,4 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляют Cs2CO3 (5,5 г, 17,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60ºC в течение 24 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде оранжевого масла. Масло растирают в смеси гексаны/CH2Cl2 (100 мл), слой растворителя декантируют и остаток концентрируют при пониженном давлении, получая оранжевое масло, которое дополнительно очищают на SiO2 (120 г; 0-50% этилацетат/гексаны), получая белое твердое вещество (853 мг, выход 41%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,1 (с, 1H), 7,97-7,78 (м, 2H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,48-7,38 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 1H).
B. 1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-он
Смесь 4-(бензотиазол-2-илокси)бензальдегида (500 мг, 1,9 ммоль), гидрохлорида 1-пиперидин-4-илпирролидин-2-она (440 мг, 2,2 ммоль), Et3N (300 мкл, 2,2 ммоль) и молекулярных сит (500 мг, раздробленные, 4Å) в ClCH2CH2Cl (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют NaBH(OAc)3 (830 мг, 3,92 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли, промывают CH2Cl2 (50 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая прозрачное масло, которое кристаллизуется при стоянии (287 мг, выход 36%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O2S, 407,5; найдено m/z 408,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=8,0, 1H), 7,69 (д, J=8,0, 1H), 7,41-7,30 (м, 3H), 7,35-7,27 (м, 3H), 4,46-3,98 (м, 1H), 3,71 (c, 2H), 3,36 (т, J=6,9, 2H), 2,97 (д, J=11,7, 2H), 2,40 (т, J=8,1, 2H), 2,17-1,97 (м, 4H), 1,81-1,62 (м, 4H).
ПРИМЕР 252
2-(2-Фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазол
A. (3-Фтор-4-гидроксифенил)пиперидин-1-илметанон
Раствор 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (5,0 г, 32 ммоль), пиперидина (5 мл, 51 ммоль) и EDCl (9,3 г, 49 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь добавляют к CH2Cl2 (200 мл) и промывают 1M HCl (2×100 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая прозрачное золотистое масло. Масло очищают на SiO2 (120 г; 0-10% ацетон/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (2,4 г, выход 34%). ТСХ (SiO2, 15% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,35. МС (ESI): масса, вычислено для С12H14FNO2, 223,1; найдено m/z 224,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,26 (c, 1H), 7,18 (д, J=11,6, 1H), 7,00, (д, J=8,3, 1H), 6,98 (т, J=8,5, 1H), 3,42 (ушир.с, 4H), 1,65-1,45 (м, 6H).
B. 2-Фтор-4-пиперидин-1-илметилфенол
Раствор литийалюминийгидрида (1,9 г, 50 ммоль) в ТГФ (40 мл) перемешивают при 5ºC. К смеси добавляют (3-фтор-4-гидроксифенил)пиперидин-1-илметанон (2,3 г, 10,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 мин и затем смесь нагревают до 60ºC. Спустя 20 ч смесь охлаждают до 5ºC и добавляют насыщенный NH4Cl (200 мл) с последующим добавлением CH2Cl2 (200 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество (812 мг, выход 37%). ТСХ (SiO2, ацетон): Rf=0,22. МС (ESI): масса, вычислено для С12H16FNO, 209,1; найдено m/z 210,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6,58 (д, J=13,4, 1H), 6,48 (д, J=8,2, 1H), 6,40 (т, J=9,9, 1H), 3,14 (c, 2H), 2,24 (ушир.с, 4H), 1,54-1,30 (м, 6H).
C. 2-(2-Фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазол
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенола (152 мг, 0,73 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляют K2CO3 (201 мг, 1,5 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (0,14 мл, 1,1 ммоль). Суспензию нагревают до 80ºC и перемешивают в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на SiO2 (12 г; 0-50% ацетон/CH2Cl2), получая прозрачное золотистое масло (142 мг, выход 57%). ТСХ (SiO2, 50% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,44. МС (ESI): масса, вычислено для С19H19FN2OS, 342,1; найдено m/z 343,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,95 (д, J=7,9, 1H), 7,69 (д, J=7,5, 1H), 7,56 (т, J=8,2, 1H), 7,47-7,32 (м, 3H), 7,44 (д, J=15,4, 1H), 3,48 (c, 2H), 2,36 (c, 4H), 1,63-1,37 (м, 6H).
ПРИМЕР 253
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамид
A. трет-Бутиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Смесь 4-(бензотиазол-2-илокси)бензальдегида (пример 251, стадия A, 500 мг, 1,9 ммоль), трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (785 мг, 3,9 ммоль) и молекулярных сит (500 мг, раздробленные, 4Å) в ClCH2CH2Cl (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К полученной реакционной смеси порциями добавляют NaBH(OAc)3 в течение 1,5 ч (4×207 мг, 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли и промывают CH2Cl2 (50 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-5% 2M NH3 в CH3OH/CH2Cl2), получая белую пену (504 мг, выход 59%). МС (ESI): масса, вычислено для C24H29N3O3S, 439,6; найдено m/z 440,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 4,44 (ушир.с, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,82-2,76 (м, 2H), 2,16-2,06 (м, 2H), 1,96-1,88 (м, 2H), 1,45 (c, 9H), 1,48-1,38 (м, 2H).
B. 1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламин
К раствору трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (200 мг, 0,45 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при 0ºC по каплям добавляют 4н. HCl в диоксане (1,8 мл, 7,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Желаемый продукт выделяют фильтрованием и промывают Et2O (50 мл), получая белый порошок (187 мг, выход 100%). МС (ESI): масса, вычислено для С19H21N3OS, 339,5; найдено m/z 340,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,68-7,64 (м, 1H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,20-7,14 (м, 1H), 4,25 (c, 2H), 3,52-3,46 (м, 2H), 3,36-3,28 (м, 1H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,16-2,08 (м, 2H), 1,92-1,80 (м, 2H).
C. {1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты
К раствору дигидрохлорида {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламина (413 мг, 1,0 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре добавляют TEA (0,70 мл, 5,0 ммоль) с последующим добавлением ацетоксиацетилхлорида (0,16 мл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (410 мг, выход 93%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O4S, 439,2; найдено m/z 440,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=7,8, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,32-7,23 (м, 3H), 6,11 (д, J=8,3, 1H), 4,53, (c, 2H), 3,93-3,82 (м, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,83 (д, J=11,9, 2H), 2,15 (c, 3H), 2,14 (т, J=11,9, 2H), 1,93 (д, J=12,1, 2H), 1,56-1,45 (м, 2H).
D. N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамид
К раствору {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метилового эфира уксусной кислоты (368 мг, 0,84 ммоль) в ТГФ (30 мл), CH3OH (10 мл) и H2О (10 мл) добавляют гидроксид лития (80,2 мг, 3,34 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют CH2Cl2 (30 мл×3). Объединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (297 мг, выход 82%). МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O3S, 397,2; найдено m/z 398,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=7,8, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,31-7,23 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,1, 1H), 5,33 (ушир.с, 1H), 3,99 (c, 2H), 3,87-3,75 (м, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,85 (д, J=11,4, 2H), 2,14 (т, J=10,9, 2H), 1,92 (д, J=12,6, 2H), 1,56-1,43 (м, 2H).
ПРИМЕР 254
1-(2-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)-4-гидроксипирролидин-2-он
A. [4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламин
Смесь 4-(бензотиазол-2-илокси)бензальдегида (5,0 г, 19,6 ммоль), циклопропиламина (3,35 г, 58,7 ммоль) в ClCH2CH2Cl (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К полученной реакционной смеси порциями в течение 1,5 ч добавляют NaBH(OAc)3 (4×2,1 г, 39,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли и промывают CH2Cl2 (500 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×250 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (330 г; 0-5% CH3OH/CH2Cl2, получая белое твердое вещество (3,95 г, выход 68%). МС (ESI): масса, вычислено для С17H16N2OS, 296,1; найдено m/z 297,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,33 (м, 3H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,24 (т, J=8,1, 1H), 3,85 (c, 2H), 2,19-2,12 (м, 1H), 1,86 (ушир.с, 1H), 0,48-0,35 (м, 4H).
B. трет-Бутиловый эфир (2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)карбаминовой кислоты
К раствору [4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламина (2,96 г, 10 ммоль) в CH3CN (40 мл) при комнатной температуре добавляют N,N-диизопропилэтиламин (3,48 мл, 20 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилового эфира (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (3,36 г, 15 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60ºC в течение ночи. Смесь охлаждают и растворяют в CH2Cl2 (200 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл) и
H2О (2×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (120 г; 0-50% этилацетат/гексаны), получая белое твердое вещество (3,44 г, выход 78%). МС (ESI): масса, вычислено для С24H29N3O3S, 439,2; найдено m/z 440,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,39-7,22 (м, 6H), 4,75 (ушир.с, 1H), 3,74 (c, 2H), 3,25 (дд, J=5,8, 6,1, 2H), 2,65 (т, J=6,3, 2H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,43 (c, 9H), 0,54-0,48 (м, 2H), 0,43-0,37 (м, 2H).
C. N1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилэтан-1,2-диамин
К раствору трет-бутилового эфира (2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)карбаминовой кислоты в CH2Cl2 (16 мл) при 0ºC по каплям добавляют трифторуксусную кислоту в диоксане (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Масло растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт в виде прозрачного масла. МС (ESI): масса, вычислено для С19H21N3OS, 339,1; найдено m/z 340,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,61 (д, J=8,1, 1H), 7,37-7,18 (м, 6H), 3,75 (c, 2H), 2,76 (т, J=6,3, 2H), 2,60 (т, J=6,3, 2H), 1,98 (c, 2H), 1,79-1,73 (м, 1H), 0,51-0,45 (м, 2H), 0,42-0,37 (м, 2H).
D. 1-(2-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)-4-гидроксипирролидин-2-он
К раствору N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилэтан-1,2-диамина (1,5 г, 4,4 ммоль) в CH3CN (18 мл) при комнатной температуре добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,15 мл, 6,63 ммоль) с последующим добавлением этилового эфира 4-(R)-бром-3-гидроксимасляной кислоты (1,11 г, 5,3 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60ºC в течение ночи. Смесь охлаждают и растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×10 мл) и
H2О (2×10 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде светло-коричневого масла. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (0-99%, 0,05% TFA в H2О/CH3CN), получая прозрачное масло (435 мг, выход 18,3%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O3S, 423,2; найдено m/z 424,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,58-7,54 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,1, 1H), 7,37-7,33 (м, 2H), 7,26 (т, J=7,6, 1H), 7,16 (т, J=7,6, 1H), 4,48 (дд, J=8,8, 12,9, 2H), 4,32 (т, J=5,8, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,64-3,56 (м, 2H), 3,38 (т, J=6,3, 2H), 3,24 (т, J=10,9, 1H), 2,73-2,66 (м, 1H), 2,59 (дд, J=6,3, 11,1, 1H), 2,15 (д, J=17,2, 1H), 0,79 (д, J=6,6, 4H).
ПРИМЕР 255
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамид
A. трет-Бутиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты
Смесь 4-(бензотиазол-2-илокси)бензальдегида (4,4 г, 17,2 ммоль), трет-бутилового эфира метилпиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (4,06 г, 18,9 ммоль) в ClCH2CH2Cl (172 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К полученной реакционной смеси порциями в течение 1,5 ч добавляют NaBH(OAc)3 (4×1,82 г, 34,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли и промывают CH2Cl2 (300 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (330 г; 0-100% этилацетат/гексаны), получая светло-желтую пену (3,75 г, выход 48%). МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O3S, 453,2; найдено m/z 454,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,33-7,23 (м, 3H), 4,13-3,94 (м, 1H), 3,53 (c, 2H), 2,93 (д, J=11,6, 2H), 2,74 (c, 3H), 2,08 (т, J=11,6, 2H), 1,81-1,69 (м, 2H), 1,65-1,57 (м, 2H), 1,46 (c, 9H).
B. {1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламин
К раствору трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты (3,7 г, 8,2 ммоль) в CH2Cl2 (41 мл) при 0ºC добавляют по каплям 4н. HCl в диоксане (8,2 мл, 32,6 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Желаемый продукт выделяют фильтрованием и промывают Et2О (150 мл), получая белый порошок (3,38 г, выход 97%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3OS, 353,2; найдено m/z 354,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,92 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,30-7,21 (м, 3H), 3,49 (c, 2H), 2,98-2,86 (м, 3H), 2,63 (c, 3H), 2,08-1,98 (м, 4H), 1,84-1,71 (м, 2H).
C. N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамид
К раствору дигидрохлорида {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина (354 мг, 1,0 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре добавляют TEA (0,70 мл, 5,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,12 мл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3ОН/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (378 мг, выход 88%). МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O3S2, 431,1; найдено m/z 432,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,33-7,23 (м, 3H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,96 (д, J=11,6, 2H), 2,82 (c, 3H), 2,80 (c, 3H), 2,08 (т, J=11,6, 2H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H).
ПРИМЕР 256
2-{4-[4-(1H-Тетразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]фенокси}бензотиазол
Раствор 4-(бензотиазол-2-илокси)бензальдегида (пример 251 стадия A, 620 мг, 2,4 ммоль), гидрохлорида 4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидина (565 мг, 3,0 ммоль) и Et3N (0,43 мл, 3,1 ммоль) в смеси 30% ТГФ/CH2Cl2 (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют Na(AcO)3BH (787 мг, 3,7 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь добавляют к смеси 10% iPrOH/H2О (50 мл), органический слой отделяют и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая прозрачное желтое липкое масло. Полученное вещество разбавляют этанолом (10 мл), нагревают до 80ºC и фильтруют горячим. К фильтрату добавляют Et2О (10 мл) и колбу охлаждают на льду. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, получая белое твердое вещество (48 мг, выход 5%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H20N6OS, 392,1; найдено m/z 393,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,95 (д, J=7,9, 1H), 7,70 (д, J=7,9, 1H), 7,53-7,35 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,9, 1H), 3,59 (c, 2H), 3,09-3,00 (м, 1H), 2,91 (д, J=10,8, 2H), 2,22 (т, J=9,8, 2H), 1,85-1,72 (м, 2H).
ПРИМЕР 257
1-{4-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксиэтанон
A. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
Смесь 4-(бензотиазол-2-илокси)бензальдегида (2,5 г, 9,8 ммоль), 2-он-трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,7 г, 19,6 ммоль) и молекулярных сит (2,5 г, раздробленные, 4Å) в ClCH2CH2Cl (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К полученной реакционной смеси порциями в течение 1,5 ч добавляют NaBH(OAc)3 (4×504 мг, 19,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли и промывают CH2Cl2 (200 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде желтого полутвердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (120 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (1,72 г, выход 42%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O3S, 425,5; найдено m/z 426,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,2, 1H), 7,67 (д, J=8,2, 1H), 7,42-7,37 (м, 3H), 7,4-7,25 (м, 3H), 3,53 (c, 2H), 3,45 (ушир.т, J=4,9, 4H), 2,41 (ушир.т, J=4,5, 4H), 1,46 (c, 9H).
B. 2-(4-Пиперазин-1-илметилфенокси)бензотиазол
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,7 г, 4,0 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0ºC по каплям добавляют 4н. HCl в диоксане (5 мл, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт растирают в Et2О (50 мл) и выделяют фильтрованием, получая желаемый продукт в виде белого порошка (1,37 г, выход 87%). МС (ESI): масса, вычислено для С18H19N3OS, 325,4; найдено m/z 326,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,81 (д, J=8,0, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,2, 1H), 7,57-7,53 (м, 2H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 4,45 (c, 2H), 3,62 (ушир.с, 8H).
C. 1-{4-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанон
К смеси гликолевой кислоты (47 мг, 0,62 ммоль) и HOBT (1,25 мл, 0,62 ммоль, 0,5M в ДМФА) в CH2Cl2 (25 мл) добавляют 2-(4-пиперазин-1-илметилфенокси)бензотиазол (150 мг, 0,42 ммоль) с последующим добавлением EDCI (150 мг, 0,79 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют CH2Cl2 (50 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×20 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-3% 2M NH3 в CH3OH/CH2Cl2), получая белую пену (93 мг, выход 59%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H21N3O3S, 383,5; найдено m/z 384,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,45-7,25 (м, 6H), 4,16 (д, J=4,1, 2H), 3,71-3,68 (м, 2H), 3,64-3,61 (м, 1H), 3,55 (c, 2H), 3,32-3,25 (м, 2H), 2,53-2,44 (м, 4H).
ПРИМЕР 258
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}метансульфонамид
A. трет-Бутиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}карбаминовой кислоты
Смесь 4-(бензотиазол-2-илокси)бензальдегида (1,0 г, 3,9 ммоль), трет-бутилового эфира пиперидин-4-илметилкарбаминовой кислоты (1,3 г, 5,9 ммоль) и молекулярных сит (1,0 г, раздробленные, 4Å) в ClCH2CH2Cl (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К полученной смеси порциями в течение 1,5 ч добавляют NaBH(OAc)3 (4×412 мг, 7,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли и промывают CH2Cl2 (100 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде желтого полутвердого вещества. Неочищенный продукт очищают SiO2 (40 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая белую пену (890 мг, выход 50%). МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O3S, 453,6; найдено m/z 454,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,41-7,36 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 4,59 (ушир.с, 1H), 3,50 (c, 2H), 3,06-3,00 (м, 2H), 2,94-2,88 (м, 2H), 1,97 (т, J=11,4, 2H), 1,68 (д, J=11,4, 2H), 1,44 (c, 9H), 1,22-1,33 (м, 2H).
B. C-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламин
К раствору трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}карбаминовой кислоты (866 мг, 1,9 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0ºC по каплям добавляют 4н. HCl в диоксане (2,4 мл, 9,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт растирают в Et2О (50 мл) и выделяют фильтрованием, получая желаемый продукт в виде белого порошка (813 мг, выход 100%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3OS, 353,5; найдено m/z 354,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,80 (д, J=8,0, 1H), 7,69 (д, J=8,6, 2H), 7,60 (д, J=8,0, 1H), 7,51 (д, J=8,6, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 4,37 (c, 2H), 3,78 (ушир.д, J=12,7, 1H), 2H), 3,13-3,04 (м, 2H), 2,89 (д, J=6,6, 2H), 2,08-1,92 (м, 3H), 1,68-1,56 (м, 2H).
C. N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}метансульфонамид
К смеси C-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина (150 мг, 0,39 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют Et3N (400 мкл, 2,86 ммоль). Полученную смесь охлаждают до 0ºC и шприцом добавляют CH3SO2Cl (41 мкл, 0,52 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×5 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (10 г; 0-3% 2M NH3 в смеси CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (112 мг, выход 67%). МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O3S, 431,6; найдено m/z 432,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,33-7,25 (м, 3H), 4,25 (ушир.т, J=6,6, 1H), 3,51 (c, 2H), 3,04 (д, J=6,6, 2H), 2,96 (c, 3H), 2,91-2,84 (м, 2H), 1,98 (т, J=11,7, 2H), 1,74 (ушир.д, J=12,7, 2H), 1,60-1,48 (м, 2H), 1,36-1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 259
3-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксазолидин-2-он
A. Гидрохлоридная соль 3-пиперидин-4-илоксазолидин-2-она
К раствору 1-бензил-4-пиперидинона (10,3 г, 54 ммоль) и этаноламина (13,2 мл, 218 ммоль) в CH3OH (20 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (10,2 г, 163 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23ºC в течение 3 дней. Смесь охлаждают до 0ºC и медленно добавляют 12н. HCl до тех пор, пока не прекратится выделение газа, и полученную смесь перемешивают в течение еще 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло вновь растворяют в Н2О (50 мл), раствор подщелачивают добавлением 10н. NaOH. Смесь экстрагируют CH2Cl2 (8×70 мл). Объединенные CH2Cl2-экстракты сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (12,0 г, 95%). Раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)этанола (3,6 г, 15,3 ммоль) в ClCH2CH2Cl (5 мл) обрабатывают карбонилдиимидазолом (CDI) (2,6 г, 16 ммоль) и смесь перемешивают при 23ºC в течение 30 мин. Смесь разбавляют CH2Cl2 (100 мл), промывают H2О (1×50 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (1×50 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 2,85 г (65%) 3-(1-бензилпиперидин-4-ил)оксазолидин-2-она. К раствору 3-(1-бензилпиперидин-4-ил)оксазолидин-2-она (2,3 г, 8,8 ммоль) в ClCH2CH2Cl (40 мл) добавляют б-хлорэтилацетилхлорид (1,5 г, 10,6 ммоль) и смесь нагревают до 100ºC в течение 90 мин. Смесь охлаждают до 23ºC и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяют в CH3OH и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0ºC и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,89 г, 99%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С8H14N2O2, 170,1; найдено m/z 171,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,97 (ушир.с, 2H), 4,27 (дд, J=9,1, 7,8, 2H), 3,80 (тт, J=11,8, 4,2, 1H), 3,49 (дд, J=8,0, 6,6, 1H), 3,30 (ушир.д, J=12,7, 2H), 2,97 (дт, J=12,6, 2,3, 2H), 1,90 (ддд, J=16,6, 13,0, 4,1, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H).
B. [4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]метанол
К смеси 4-гидроксибензилового спирта (12 г, 97 ммоль) в CH3CN (200 мл), содержащей K2CO3 (22 г, 159 ммоль), добавляют 2-хлорбензотиазол (22 г, 130 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде золотистого масла. Полученное масло очищают на SiO2 (300 г; 5% ацетон/CH2Cl2), получая прозрачное бесцветное масло. (15 г, выход 60%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С14H11NO2S, 257,1; найдено m/z 258,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=7,4, 1H), 7,69 (д, J=8,0, 1H), 7,50-7,31 (м, 5H), 7,32 (т, J=7,5, 1H), 5,32 (т, J=5,7, 1H), 4,55 (д, J=5,7, 2H).
C. 2-(4-Хлорметилфенокси)бензотиазол
К смеси [4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]метанола (11 г, 43 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл), содержащей триэтиламин (9 мл, 65 ммоль), при 5ºC добавляют по каплям в течение 15 минут тионилхлорид (4 мл г, 55 ммоль). Баню со льдом удаляют, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Смесь промывают один раз насыщенным К2СО3 (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая черное масло. Неочищенное масло очищают на SiO2 (300 г; 100% CH2Cl2), получая прозрачное оранжевое масло. (10 г, выход 84%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С14H10ClNOS, 275,0; найдено m/z 276,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,95 (д, J=7,3, 1H), 7,70 (д, J=7,6, 1H), 7,59 (д, J=8,6, 2H), 7,47 (д, J=8,6, 2H), 7,37 (т, J=7,4, 1H), 7,33 (т, J=7,5, 1H), 4,84 (c, 2H).
D. 3-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксазолидин-2-он
К смеси 2-(4-хлорметилфенокси)бензотиазола (670 мг, 2,4 ммоль) в CH3CN (15 мл), содержащей K2CO3 (544 мг, 3,9 ммоль), добавляют гидрохлоридную соль 3-пиперидин-4-илоксазолидин-2-она (355 мг, 1,7 ммоль) и смесь нагревают до 60ºC в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде золотистого масла. Неочищенное масло очищают на SiO2 (12 г; ацетон), получая белое твердое вещество (591 мг, выход 84%). МС (ESI): масса, вычислено для С22H23N3O3S, 409,2; найдено m/z 410,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=8,7, 1H), 7,70 (д, J=7,5, 1H), 7,48-7,37 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,0, 1H), 4,25 (т, J=7,7, 2H), 3,60-3,42 (м, 5H), 2,85 (д, J=11,5, 2H), 2,04 (т, J=11,4, 2H), 1,78-1,58 (м, 4H).
ПРИМЕР 260
4-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}морфолин-3-он
A. 4-Пиперидин-4-илморфолин-3-он
К раствору 1-бензил-4-пиперидинона (10,3 г, 54 ммоль) и этаноламина (13,2 мл, 218 ммоль) в CH3OH (20 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (10,2 г, 163 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23ºC в течение 3 дней. Смесь охлаждают до 0ºC и медленно добавляют 12н. HCl до тех пор, пока не прекратится выделение газа, и полученную смесь перемешивают в течение еще 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Неочищенное масло вновь растворяют в Н2О (50 мл) и раствор подщелачивают добавлением 10н. NaOH. Смесь экстрагируют CH2Cl2 (8×70 мл). Объединенные CH2Cl2-экстракты сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 12,0 г (выход 95%) неочищенного продукта. Раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)этанола (2,13 г, 9,1 ммоль) в этаноле (11 мл) и H2О (5 мл), находящийся при 0ºС, обрабатывают одновременно хлорацетилхлоридом (1,8 мл, 22,7 ммоль) и 35% водн. раствором NaOH и смесь перемешивают при температуре ниже 20ºC в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют H2О (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая 1,83 г (выход 66%) 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)морфолин-3-она. К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)морфолин-3-она (1,1 г, 3,9 ммоль) в ClCH2CH2Cl (20 мл) добавляют б-хлорэтилацетилхлорид (660 мг, 4,6 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100ºC в течение 16 ч. Смесь охлаждают до 23ºC и концентрируют при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищают на SiO2 (12 г, 0-10% 2M аммиака в смеси CH3OH/CH2Cl2), получая 282 мг (выход 53%) 4-пиперидин-4-илморфолин-3-она. МС (ESI): точная масса, вычислено для С8H14N2O2, 184,1; найдено m/z 185,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,72 (c, 2H), 2,94 (т, J=6,6, 2H), 2,55 (т, J=3,6, 2H), 2,46 (тт, J=10,3, 3,7, 1H), 1,92 (дд, J=12,3, 2,3, 2H), 1,82-1,70 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,40-1,02 (м, 4H).
B. 4-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил)морфолин-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 259, стадия D. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O3S, 423,16; найдено m/z 424,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,6, 1H), 7,70 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 4H), 4,57 (тт, J=12,1, 4,2, 1H), 4,22 (c, 2H), 3,90 (т, J=4,9, 2H), 3,56 (c, 2H), 3,34 (т, J=5,1, 2H), 3,01 (ушир.д, J=11,6, 2H), 2,18 (ддд, J=11,7, 11,7,2,2, 2H), 1,79 (дддд, J=12,1, 12,1, 12,0, 3,8, 2H), 1,72-1,65 (м, 2H).
ПРИМЕР 261
(R) 1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-он
A. Соль уксусной кислоты (R)-4-гидрокси-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-она
Раствор 4-амино-1-бензилпиперидина (1,0 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,3 мл, 13,1 ммоль) в CH3CN (12 мл) обрабатывают (R)-4-бром-3-гидроксибутиратом (1,4 г, 6,8 ммоль) и смесь нагревают при 65ºC в течение 48 ч. Смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом (70 мл) и промывают H2О (20 мл). Органический слой сушат, концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток очищают на SiO2 (12 г, 0-5% 2M аммиака в смеси CH3OH/CH2Cl2). Продукт растворяют в этаноле (20 мл) и нагревают до 80ºC в течение 48 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток очищают на SiO2 (12 г, 0-5% 2M аммиака в смеси CH3OH/CH2Cl2), получая 346 мг (выход 25%) 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-она. Раствор 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-она (346 мг, 1,3 ммоль) в этаноле (7 мл) обрабатывают Pd(OH)2 (60 мг) и смесь загружают газом-водородом в аппарате Парра до давления 50 фунт/дюйм2 и подвергают встряхиванию в течение 5 дней. Смесь фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют, получая 280 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без очистки. МС (ESI): точная масса, вычислено для С9H16N2O2, 184,1; найдено m/z 185,2 [M+H]+.
B. (R) 1-(1-(2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 24, используя соль уксусной кислоты 4-гидрокси-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-она. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O4S, 453,2; найдено m/z 454,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,69 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,42 (дт, J=8,5, 1,3, 1H), 7,34-7,27 (м, 5H), 7,02-6,97 (м, 2H), 4,58-4,53 (м, 1H), 4,18-4,04 (м, 3H), 3,62 (дд, J=10,7, 5,6, 1H), 3,34 (дд, J=10,7, 2,2, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 2,87 (т, J=5,7, 2H), 2,75 (дд, J=17,2, 6,6, 1H), 2,44 (дд, J=17,2, 2,6, 1H), 2,34-2,24 (м, 2H), 1,90-1,68 (м, 3H).
ПРИМЕР 262
2-(4-{2-[4-(1H-Тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенокси)бензотиазол
A. [4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]ацетальдегид
Раствор метилового эфира (4-гидроксифенил)уксусной кислоты (11,2 г, 62 ммоль) и 2-хлорбензотиазола (9,5 г мл, 56 ммоль) в CH3CN обрабатывают тонкоизмельченным порошкообразным Cs2CO3 (27 г, 84 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 40ºC в течение 17 ч и при 60ºC в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество очищают растворением в этилацетате (350 мл) и промыванием 10% NaOH (3×30 мл), 0,5M лимонной кислотой (1×30 мл), насыщенным водным NaHCO3 (1×30 мл), насыщенным раствором соли (1×30 мл), затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 16 г (выход 95%) метилового эфира [4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]уксусной кислоты в виде белого твердого вещества. Раствор метилового эфира [4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]уксусной кислоты (5,4 г, 18 ммоль) в 80 мл толуола при -90ºC обрабатывают, по каплям добавляя 1,0M раствор диизобутилалюминийгидрида в гексанах (27 мл, 27 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до -68ºC в течение 30 мин и затем гасят добавлением метанола (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают -20ºC, разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и 2,0M HCl (60 мл) и энергично перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным NaHCO3, сушат над
Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (4,84 г, выход 99%).
B. 2-(4-{2-[4-(1H-Тетразол-5-ил)пиперидин-1-илэтил}фенокси)бензотиазол
Раствор [4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]ацетальдегида (628 мг, 2,3 ммоль) и 4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидина (443 мг, 2,34 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), содержащий триэтиламин (360 мкл, 2,6 ммоль), обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (599 мг, 2,7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь промывают насыщенным водным NaHCO3 (15 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество. Твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, получая продукт в виде белого твердого вещества (214 мг, выход 23%). МС (ESI): масса, вычислено для С21H22N6OS, 406,2; найдено m/z 407,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,93 (д, J=7,9, 1H), 7,69 (д, J=7,7, 1H), 7,48-7,30 (м, 6H), 3,10 (д, J=11,6, 2H), 3,08-2,97 (м, 1H), 2,87 (т, J=6,7, 2H), 2,72 (т, J=8,6, 2H), 2,34 (т, J=11,0, 2H), 2,01 (д, J=11,2, 2H), 1,79 (кв, J=9,9, 2H).
ПРИМЕР 263
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 24, используя пиперидин-2-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2S, 384,2; найдено m/z 385,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,91 (д, J=7,9, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,42 (т, J=7,3, 1H), 7,37 (д, J=9,0, 2H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 7,05 (д, J=9,1, 2H), 4,43 (т, J=5,3, 1H), 4,08 (т, J=6,2, 2H), 3,60-3,51 (м, 1H), 3,48-3,39 (м, 1H), 3,17-3,09 (м, 1H), 2,94-2,84 (м, 1H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,33 (т, J=10,4, 2H), 1,62 (д, J=9,3, 2H), 1,58-1,47 (м, 1H), 1,47-1,35 (м, 1H), 1,35-1,20 (м, 2H).
ПРИМЕР 264
Этиловый эфир (1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-1H-тетразол-5-ил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 24, используя этиловый эфир (1Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С20H19N5O4S, 425,1; найдено m/z 426,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,91 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=7,6, 1H), 7,46-7,36 (м, 3H), 7,32 (т, J=8,4, 1H), 7,03 (д, J=9,1, 2H), 4,88 (т, J=5,0, 2H), 4,43 (т, J=5,0, 2H), 4,35 (c, 2H), 4,14 (кв, J=7,1, 2H), 1,20 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 265
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 24, используя пиперидин-3-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O3S, 384,2; найдено m/z 385,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=8,1, 1H), 7,68 (д, J=7,9, 1H), 7,42 (дт, J=8,4, 1,2, 1H), 7,34-7,26 (м, 3H), 7,02-6,97 (м, 2H), 4,15 (т, J=5,9, 2H), 3,68 (дд, J=10,6, 5,2, 1H), 3,56 (дд, J=10,4, 6,3, 1H), 3,00 (д, J=5,3, 1H), 2,84 (т, J=5,9, 2H), 2,83-2,79 (м, 1H), 2,75-2,60 (м, 1H), 2,30 (т, J=9,5, 1H), 2,16 (т, J=9,5, 1H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,68-1,60 (м, 1H), 1,24-1,12 (м, 1H).
ПРИМЕР 266
Гидрохлорид 2-{4-[2-(5-пиперидин-4-илтетразол-2-ил)этокси]феноксибензотиазола
A. трет-Бутиловый эфир 4-(2-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-бромэтокси)фенокси]бензотиазола (пример 9; 500 мг, 1,4 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (404 мг, 1,6 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляют Cs2CO3 (537 мг, 1,7 ммоль). Смесь нагревают при 60ºC в течение 20 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до прозрачного золотистого масла, которое очищают на SiO2 (40 г; 0-15% ацетон/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (483 мг, выход 65%). ТСХ (SiO2, 15% ацетон/CH2Cl2: Rf=0,84. МС (ESI): масса, вычислено для С26H30N6O4S, 522,2; найдено m/z 523,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,90 (д, J=7,7, 1H), 7,67 (д, J=7,9, 1H), 7,42 (т, J=7,1, 1H), 7,36 (д, J=6,8, 2H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 7,01 (д, J=6,9, 2H), 5,05 (т, J=4,7, 2H), 4,57 (т, J=4,8, 2H), 3,92 (д, J=12,4, 2H), 3,20-3,12 (м, 1H), 2,96 (ушир.с, 2H), 1,97 (дд, J=13,3, 3, 2H), 1,65-1,52 (м, 2H), 1,40 (c, 9H).
B. Гидрохлорид 2-{4-[2-(5-пиперидин-4-илтетразол-2-ил)этокси]фенокси}бензотиазола
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(2-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (440 мг, 0,84 ммоль) в 88% муравьиной кислоте (7,5 мл) добавляют концентрированную HCl (75 мкл, 0,009 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют при пониженном давлении, получая прозрачное бесцветное масло. Масло сушат в высоком вакууме в течение 2 ч и получают белое твердое вещество (337 мг, выход 99%). МС (ESI): масса, вычислено для С21H22N6O2S, 422,2; найдено m/z 423,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=7,9, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42 (т, J=7,8, 1H), 7,39 (д, J=9,4, 2H), 7,32 (т, J=7,4, 1H), 5,08 (т, J=4,7, 2H), 4,58 (т, J=4,8, 2H), 3,40-3,22 (м, 4H), 3,03 (кв, J=15,1, 2H), 2,16 (д, J=14,1, 2H), 1,92 (кв, J=14,3, 2H).
ПРИМЕР 267
7-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-4-спиро-[3-фталид]пиперидин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 24, используя 4-спиро[3-фталид]пиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С27H24N2O4S, 472,2; найдено m/z 473,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=7,9, 1H), 7,83 (д, J=7,7, 1H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,70 (д, J=10,2, 1H), 7,61 (т, J=11,6, 1H), 7,48-7,38 (м, 3H), 7,32 (т, J=8,2, 1H), 7,10 (д, J=9,1, 2H), 4,19 (т, J=5,7, 2H), 3,05 (д, J=13,0, 2H), 2,86 (т, J=5,6, 2H), 2,50-2,44 (м, 2H), 2,28 (т, J=13,5, 2H), 1,65 (д, J=12,5, 2H).
ПРИМЕР 268
Этиловый эфир 1-{3-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]пропил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 35, используя этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты на стадии А и 2-хлорбензотиазол на стадии С. МС (ESI): масса, вычислено для С24H28N2O3S, 424,2; найдено m/z 425,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=7,9, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,43 (т, J=8,1, 1H), 7,38-7,28 (м, 5H), 4,05 (кв, J=7,1, 2H), 2,78 (д, J=11,3, 2H), 2,63 (т, J=7,5, 2H), 2,25 (т, J=7,0, 3H), 1,93 (т, J=13,2, 2H), 1,84-1,68 (м, 4H), 1,54 (кв, J=14,9, 2H), 1,18 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 269
Гидрохлорид 2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этиламина
A. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору ди-трет-бутилдикарбоната (34,2 г, 157 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют тирамин (21,3 г, 155 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 1 ч. Смесь перемешивают в течение 2,5 ч и концентрируют при пониженном давлении до прозрачного золотистого масла, которое очищают на SiO2 (300 г; 0-25% ацетон/CH2Cl2). Желаемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт в виде прозрачного розового масла (37 г, выход 100%). ТСХ (SiO2, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,31. МС (ESI): масса, вычислено для С13H19NO3, 237,1; найдено m/z 260,2 [M+Na]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,16 (c, 1H), 6,96 (д, J=8,4, 2H), 6,82 (c, 1H), 6,66 (д, J=8,4, 2H), 3,05 (кв, J=8,3, 2H), 2,56 (т, J=8,1, 2H), 1,37 (c, 9H).
B. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике примера 30, стадия В, используя трет-бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты, с получением белого твердого вещества (9 г, выход 56%). ТСХ (SiO2, CH2Cl2): Rf=0,19. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O3S, 370,1; найдено m/z 371,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=7,9, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,48-7,30 (м, 6H), 7,34 (т, J=7,8, 1H), 3,09 (д, J=7,1, 2H), 2,75 (т, J=7,4, 2H), 1,38 (c, 9H).
C. Гидрохлорид 2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этиламина
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 266, стадия В, получая белое твердое вещество (6,4 г, выход 100%). МС (ESI): масса, вычислено для С15H14N2OS, 270,1; найдено m/z 271,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,05 (ушир.с, 2H), 7,94 (д, J=7,8, 1H), 7,68 (д, J=7,8, 1H), 7,53-7,39 (м, 5H), 7,34 (т, J=7,9, 1H), 3,09 (т, J=6,9, 2H), 2,95 (т, J=8,6, 2H).
ПРИМЕР 270
2-(4-{2-[4-(1Н-Тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенокси)бензотиазол
А. Метиловый эфир [4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]уксусной кислоты
К перемешиваемой смеси гидрида натрия (7,5 г, 187,5 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляют гидрохинон (10,0 г, 91,2 ммоль) в течение 30 минут. Затем смесь нагревают до 80ºС в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. К перемешиваемой смеси добавляют 2-хлорбензотиазол (11,3 мл, 91,3 ммоль) в течение 30 минут и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К смеси добавляют метил-2-бромацетат (8,6 мл, 90,8 ммоль) в течение 30 минут и смесь перемешивают в течение 24 ч. К смеси добавляют Н2О (1 л) и продукт экстрагируют Et2O (2×500 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая бежевое твердое вещество. Твердое вещество перемешивают в CH2Cl2 (200 мл) и фильтруют, получая продукт в виде белого твердого вещества (24,2 г, выход 84%). МС (ESI): масса, вычислено для С16H13NO4S, 315,1; найдено m/z 316,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (д, J=8,0, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,47-7,40 (м, 3H), 7,32 (т, J=7,5, 1H), 7,07 (д, J=8,6, 2H), 4,87 (c, 2H), 3,73 (c, 3H).
В. [4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]ацетальдегид
К перемешиваемому раствору метилового эфира [4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]уксусной кислоты (1,0 г, 3,17 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78ºС добавляют DIBAL-H (5 мл, 5 ммоль), поддерживая температуру ниже -75ºС. Смесь перемешивают при -72ºС в течение 4 ч и гасят Н2О (10 мл), экстрагируют CH2Cl2 (2×10 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая прозрачное золотистое масло (708 мг, выход 78%). МС (ESI): масса, вычислено для С15H11NO3S, 285,1; найдено m/z 286,3 [M+H]+.
C. 2-(4-{2-[4-(1Н-Тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 262, стадия В, используя 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для
С21H22N6O2S, 422,2; найдено m/z 422,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,93 (д, J=7,8, 1H), 7,68 (д, J=7,9, 1H), 7,49-7,40 (м, 3H), 7,33 (т, J=7,3, 1H), 7,14 (д, J=9,0, 2H), 4,43 (т, J=4,3, 2H), 3,62-3,43 (м, 4H), 3,25-3,10 (м, 3H), 2,25 (д, J=12,0, 2H), 2,18-2,02 (м, 2H).
ПРИМЕР 271
2-(4-Пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазол
A. 4-Пиперидин-1-илметилфенол
Смесь 4-гидроксибензальдегида (10 г, 82 ммоль), пиперидина (16 мл, 164 ммоль) и молекулярных сит (10 г, раздробленные, 4Å) в ClCH2CH2Cl (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К полученной смеси добавляют порциями в течение 1,5 ч NaBH(OAc)3 (7×5 г, 164 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляют CH2Cl2 (300 мл), фильтруют через слой диатомовой земли и промывают дополнительным количеством CH2Cl2 (100 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным NaHCO3 (3×150 мл), экстрагируют смесью 25% изопропанол/CHCl3, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде оранжевого полутвердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (120 г; 0-100% ацетон/CH2Cl2), получая желтое твердое вещество (3,08 г, выход 48%). МС (ESI): масса, вычислено для С12H17NO, 191,1; найдено m/z 192,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,18 (д, J=8,4, 2H), 6,75 (д, J=8,4, 2H), 3,83 (c, 2H), 2,81 (ушир.с, 4H), 1,77 (квинтет, J=5,7, 4H), 1,54 (ушир.с, 2H).
B. 2-(4-Пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 13, стадия B, используя 4-пиперидин-1-илметилфенол. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O2, 308,2; найдено m/z 309,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,64 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,3 (кв, J=8,3 Гц, 4H), 7,34-7,26 (м, 2H), 3,45 (c, 2H), 2,33 (ушир.с, 4H), 1,57-1,46 (м, 4H), 1,44-1,32 (м, 2H).
ПРИМЕР 272
[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклогексилэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя циклогексилэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2OS, 366,2; найдено m/z 367,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,93 (д, J=8,5, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,45 (т, J=8,5, 3H), 7,37 (д, J=8,6, 2H), 7,33 (т, J=8,3, 1H), 3,63 (c, 2H), 2,58-2,41 (м, 3H), 1,76 (т, J=11,9, 4H), 1,58 (д, J=12,1, 1H), 1,32-1,01 (м, 5H), 0,95 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 273
[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропилметилпропиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя (2-циклопропилметил)этиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2S, 352,2; найдено m/z 353,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,45 (т, J=8,5, 3H), 7,39 (д, J=8,6, 2H), 7,33 (т, J=8,0, 1H), 3,66 (c, 2H), 2,53-2,44 (м, 3H), 2,32 (д, J=6,5, 2H), 1,54-1,42 (м, 2H), 1,32-1,01 (м, 5H), 0,85 (д, J=7,3, 4H), 0,45 (д, J=9,7, 2H), 0,06 (т, J=6,2, 2H).
ПРИМЕР 274
Амид 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя амид пиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С20H21N3O2S, 367,1; найдено m/z 368,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,4, 1H), 7,70 (д, J=7,9, 1H), 7,48-7,38 (м, 5H), 7,33 (д, J=7,1, 1H), 7,22 (c, 1H), 6,73 (c, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,83 (д, J=11,4, 2H), 2,14-2,02 (м, 1H), 2,00-1,93 (м, 2H), 1,73-1,62 (м, 2H), 1,58 (т, J=15,4, 2H).
ПРИМЕР 275
1'-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]-[1,4']бипиперидинил-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя [1,4']бипиперидинил-2-он. МС (ESI): масса, вычислено для С24H27N3O2S, 421,2; найдено m/z 422,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=8,8, 1H), 7,70 (д, J=8,6, 1H), 7,48-7,38 (м, 5H), 7,33 (д, J=9,0, 1H), 4,37-4,25 (м, 1H), 3,52 (c, 2H), 3,16 (т, J=5,2, 2H), 2,89 (д, J=11,2, 2H), 0 2,22 (т, J=6,6, 2H), 2,03 (т, J=11,1, 2H), 1,78-1,58 (м, 6H), 1,45 (д, J=10,8, 2H).
ПРИМЕР 276
{4-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-илметанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя пиперазин-1-илпиридин-3-илметанон. МС (ESI): масса, вычислено для С24H22N24O2S, 430,2; найдено m/z 431,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,65 (д, J=4,8, 1H), 8,61 (д, J=1,9, 1H), 7,94 (д, J=7,9, 1H), 7,84 (д, J=7,8, 1H), 7,69 (д, J=8,0, 1H), 7,60-7,40 (м, 6H), 7,33 (д, J=8,3, 1H), 3,64 (ушир.с, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,37 (ушир.с, 2H), 2,41 (ушир.с, 4H).
ПРИМЕР 277
трет-Бутиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илметилкарбаминовой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O3S, 453,2; найдено m/z 454,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,3, 1H), 7,70 (д, J=7,9, 1H), 7,48-7,37 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,2, 1H), 6,85 (т, J=5,9, 1H), 3,48 (c, 2H), 2,86-2,76 (м, 4H), 1,90 (т, J=11,1, 2H), 1,56 (д, J=11,8, 2H), 1,37 (c, 10H), 1,11 (т, J=9,9, 2H).
ПРИМЕР 278
Метиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 258, стадия С, используя метилхлорформиат. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O3S, 411,2; найдено m/z 412,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,9, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,48-7,36 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,0, 1H), 7,17 (т, J=5,6, 1H), 3,51 (c, 3H), 3,48 (c, 2H), 2,87 (т, J=6,2, 2H), 2,80 (д, J=11,1, 2H), 1,90 (т, J=10,5, 2H), 1,60 (т, J=12,8, 2H), 1,38 (ушир.с, 1H), 1,20-1,06 (м, 2H).
ПРИМЕР 279
трет-Бутиловый эфир N-{C-[[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил]метиламиносульфонил}карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору C-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина (пример 258, стадия B, 657 мг, 1,5 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл), содержащем триэтиламин (1 мл, 7,2 ммоль), добавляют N-(сульфонилхлорид)трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты (440 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 ч, вносят в CH2Cl2 (50 мл), промывают один раз H2О (75 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая прозрачное бесцветное масло. Масло очищают на SiO2 (12 г, 0-50% ацетон/CH2Cl2), желаемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество (112 мг, выход 14%). ТСХ
(SiO2, 50% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,40. МС (ESI): масса, вычислено для С25H32N4O5S2, 532,2; найдено m/z 533,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,74 (ушир.с, 1H), 7,90 (д, J=7,9, 1H), 7,66 (д, J=8,0, 1H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,44-7,34 (м, 5H), 7,30 (д, J=8,3, 1H), 3,48 (c, 2H), 2,84-2,70 (м, 4H), 1,90 (т, J=10,4, 2H), 1,64 (д, J=11,4, 2H), 1,38 (c, 10H), 1,16-1,02 (м, 2H).
ПРИМЕР 280
Гидрохлорид N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}сульфамида
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 279, следуя методике примера 266, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С20H24N4O3S2, 432,1; найдено m/z 433,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,08 (ушир.с, 1H), 7,80 (д, J=8,2, 1H), 7,76-7,68 (м, 3H), 7,58 (д, J=8,6, 2H), 7,45 (т, J=8,4, 2H), 7,36 (т, J=8,8, 2H), 6,70-6,50 (ушир.с, 2H), 4,33 (д, J=5,4, 2H), 3,00-2,86 (ушир.с, 1H), 2,77 (т, J=6,2, 2H), 1,91 (д, J=13,4, 2H), 1,71 (ушир.с, 1H), 1,50-1,36 (м, 2H), 1,34-1,26 (м, 1H).
ПРИМЕР 281
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 258, стадия С, используя ацетилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для
С22H25N3O2S, 395,2; найдено m/z 396,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,8, 1H), 7,83 (т, J=5,5, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,48-7,36 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,2, 1H), 3,48 (c, 2H), 2,93 (т, J=6,2, 2H), 2,81 (д, J=11,4, 2H), 1,91 (т, J=11,3, 2H), 1,80 (c, 3H), 1,61 (д, J=11,0, 2H), 1,38 (ушир.с, 1H), 1,20-1,06 (м, 2H).
ПРИМЕР 282
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя этиловый эфир пиперидин-4-илуксусной кислоты, и примера 250, стадия D. МС (ESI): масса, вычислено для С21H22N2O3S, 382,1; найдено m/z 383,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,1 (ушир.с, 1H), 7,97 (д, J=7,9, 1H), 7,70 (д, J=7,6, 3H), 7,58 (ушир.с, 2H), 7,45 (т, J=7,2, 1H), 7,36 (т, J=7,3, 1H), 4,31 (ушир.с, 1H), 2,98 (ушир.с, 3H), 2,20 (д, J=5,6, 3H), 1,87 (ушир.с, 4H), 1,51 (ушир.с, 2H).
ПРИМЕР 283
({1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}карбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 258, стадия D, используя [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метиловый эфир уксусной кислоты, и примера 253, стадия D. МС (ESI): масса, вычислено для
С24H27N3O4S, 453,2; найдено m/z 454,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,01 (т, J=5,8, 1H), 7,94 (д, J=7,5, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,80-7,36 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,2, 1H), 4,43 (c, 2H), 3,48 (c, 2H), 2,98 (т, J=6,3, 2H), 2,81 (д, J=11,4, 2H), 2,08 (c, 3H), 1,91 (т, J=11,2, 2H), 1,60 (д, J=11,2, 2H), 1,42 (ушир.с, 1H), 1,20-1,08 (м, 2H).
ПРИМЕР 284
трет-Бутиловый эфир [2-({1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}карбамоил)циклобутил]карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 258, стадия B, следуя примеру 257, стадия C, используя 2-трет-бутоксикарбониламиноциклобутанкарбоновую кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С30H38N4O4S, 550,3; найдено m/z 551,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,9, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,47-7,35 (м, 7H), 7,33 (т, J=7,3, 1H), 3,47 (c, 2H), 2,95 (т, J=6,1, 2H), 2,78 (т, J=9,6, 2H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,13 (c, 1H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,93-1,70 (м, 4H), 1,59 (д, J=10,9, 2H), 1,38 (c, 9H), 1,20-1,05 (м, 2H).
ПРИМЕР 285
Дигидрохлорид {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}амида 2-аминоциклобутанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 266, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С25H30N4O2S, 450,2; найдено m/z 451,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78-8,55 (м, 4H), 7,97 (д, J=8,1, 1H), 7,78 (д, J=8,6, 3H), 7,71 (д, J=7,8, 1H), 7,45 (т, J=8,5, 1H), 7,36 (т, J=7,1, 1H), 4,32 (c, 2H), 3,20-3,05 (м, 2H), 3,00-2,85 (м, 2H), 2,472 (д, J=4,7, 2H), 2,62-2,50 (м, 2H), 2,65-2,42 (м, 2H), 2,38-2,05 (м, 1H), 2,02-1,70 (м, 6H), 1,68-1,50 (c, 2H).
ПРИМЕР 286
2-(4-Пирролидин-1-илметилфенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя пирролидин. МС (ESI): масса, вычислено для С18H18N2OS, 310,1; найдено m/z 311,34 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=9,0, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,48-7,37 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,7, 1H), 3,62 (c, 2H), 2,49-2,40 (м, 4H), 1,78-1,65 (м, 4H).
ПРИМЕР 287
2-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]этиламино}этанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя 2-этиламиноэтанол. МС (ESI): масса, вычислено для С18H20N2O2S, 328,1; найдено m/z 329,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (д, J=7,7, 1H), 7,50-7,36 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,7, 1H), 4,39 (т, J=5,4, 1H), 3,63 (c, 2H), 3,49 (кв, J=6,4, 2H), 2,57-2,45 (м, 4H), 1,00 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 288
2-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-2-ил}этанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя 2-пиперидин-2-илэтанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2S, 368,2; найдено m/z 369,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,93 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (д, J=7,7, 1H), 7,48-7,36 (м, 5H), 7,33 (т, J=6,9, 1H), 4,42 (c, 1H), 3,92 (д, J=14,0, 1H), 3,50 (ушир.с, 2H), 3,31 (д, J=6,4, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,87-1,75 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 3H), 1,53-1,27 (м, 5H).
ПРИМЕР 289
1-{4-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}этанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя 1-пиперазин-1-илэтанон. МС (ESI): масса, вычислено для С20H21N3O2S, 367,1; найдено m/z 368,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (д, J=7,5, 1H), 7,48-7,39 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,7, 1H), 3,55 (c, 2H), 3,50-3,40 (м, 4H), 2,40 (т, J=4,9, 2H), 2,33 (т, J=5,0, 2H), 1,99 (c, 3H).
ПРИМЕР 290
8-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он. МС (ESI): масса, вычислено для С22H23N3O2S, 393,2; найдено m/z 394,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,4, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,54 (c, 1H), 7,48-7,36 (м, 5H), 7,33 (т, J=8,2, 1H), 3,51 (c, 2H), 3,15 (т, J=6,8, 2H), 2,75 (д, J=11,6, 2H), 2,05 (т, J=10,0, 2H), 1,91 (т, J=6,8, 2H), 1,70 (т, J=12,6, 2H), 1,33 (д, J=12,8, 2H).
ПРИМЕР 291
Спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-3-он,1'-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя спиро[изобензофуран-1(3Н), 4'-пиперидин]-3-он. МС (ESI): масса, вычислено для С26H22N2O3S, 442,1; найдено m/z 443,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,95 (д, J=7,9, 1H), 7,83 (д, J=7,6, 1H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,61 (т, J=7,8, 1H), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,47-7,40 (м, 3H), 7,33 (т, J=7,4, 1H), 3,66 (c, 2H), 2,90 (д, J=11,1, 2H), 2,41 (т, J=11,0, 2H), 2,28 (т, J=13,3, 2H), 1,66 (д, J=12,6, 2H).
ПРИМЕР 292
(R)-1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пирролидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя (R)-пирролидин-3-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С18H18N2O2S, 326,1; найдено m/z 327,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,48-7,36 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,2, 1H), 4,72 (д, J=4,5, 1H), 4,27-4,16 (м, 1H), 3,60 (кв, J=13,2, 2H), 2,73-2,65 (м, 1H), 2,60 (кв, J=8,1, 1H), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,36-2,30 (м, 1H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,62-1,50 (м, 1H).
ПРИМЕР 293
2-[4-(2-Метилпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя 2-метилпиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для
С20H22N2OS, 338,2; найдено m/z 339,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,30-7,33 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,9, 1H), 3,96 (д, J=13,9, 1H), 3,19 (д, J=13,9, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 1,98 (т, J=13,0, 1H), 1,68-1,56 (м, 2H), 1,54-1,34 (м, 2H), 1,32-1,24 (м, 2H), 1,11 (д, J=6,2, 3H).
ПРИМЕР 294
[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]диэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя диэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для
С18H20N2OS, 312,1; найдено m/z 313,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,9, 1H), 7,70 (д, J=8,0, 1H), 7,48-7,36 (м, 5H), 7,33 (т, J=7,2, 1H), 3,57 (c, 2H), 2,48 (кв, J=7,1, 4H), 1,00 (т, J=7,1, 6H).
ПРИМЕР 295
[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]бутилметиламин
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя бутилметиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H22N2OS, 326,2; найдено m/z 327,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,9, 1H), 7,70 (д, J=7,5, 1H), 7,48-7,36 (м, 5H), 7,33 (т, J=8,0, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,34 (т, J~ 7,1, 2H), 2,13 (c, 3H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,38-1,24 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 296
2-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}этанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя 2-пиперидин-4-илэтанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2S, 368,2; найдено m/z 369,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,74 (д, J=7,9, 1H), 7,49 (д, J=8,0, 1H), 7,30-7,16 (м, 5H), 7,13 (т, J=7,9, 1H), 4,13 (т, J=5,1, 1H), 3,27 (c, 2H), 3,23 (кв, J=6,2, 2H), 2,59 (д, J=11,1, 2H), 1,72 (т, J=10,3, 2H), 1,42 (д, J=12,1, 2H), 1,16 (т, J=3,8, 3H), 1,00-0,85 (м, 2H).
ПРИМЕР 297
1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя пиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O2S, 340,1; найдено m/z 341,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,9, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,46-7,36 (м, 5H), 7,32 (т, J=8,1, 1H), 4,60 (д, J=4,9, 1H), 3,58-3,40 (м, 3H), 2,80 (д, J=9,9, 1H), 2,65 (д, J=10,7, 1H),1,87 (т, J=9,2, 1H), 1,80 (д, J=8,6, 1H), 1,71 (т, J=9,8, 1H), 1,62 (д, J=13,3, 1H), 1,48-1,38 (м, 1H), 1,12-1,00 (м, 1H).
ПРИМЕР 298
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-2-ил}метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя пиперидин-2-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2S, 354,1; найдено m/z 355,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,98 (д, J=7,2, 1H), 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,53-7,42 (м, 5H), 7,37 (т, J=8,3, 1H), 4,60 (т, J=5,2, 1H), 4,18 (д, J=14,1, 1H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,56-3,46 (м, 1H), 3,37 (д, J=3,8, 1H), 2,72 (д, J=11,9, 1H), 2,36 (д, J=4,8, 1H), 2,07 (т, J=9,7, 1H), 1,72 (т, J=13,2, 2H), 1,58-1,26 (м, 4H).
ПРИМЕР 299
(R)-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пирролидин-2-ил}метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя (R)-пирролидин-2-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O2S, 340,1; найдено m/z 340,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,97 (д, J=7,2, 1H), 7,73 (д, J=7,8, 1H), 7,50-7,38 (м, 5H), 7,36 (т, J=7,9, 1H), 4,90 (т, J=5,4, 1H), 4,14 (д, J=13,4, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,42 (д, J=13,4, 2H), 2,84 (т, J=6,6, 1H), 2,68-2,58 (м, 1H), 2,20 (кв, J=8,6, 1H), 1,95-1,83 (м, 1H), 1,72-1,55 (м, 3H).
ПРИМЕР 300
2-(4-Азетидин-1-илметилфенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя азетидин. МС (ESI): масса, вычислено для С17H16N2OS, 296,1; найдено m/z 297,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,80 (д, J=8,5, 1H), 7,56 (д, J=8,0, 1H), 7,35-7,24 (м, 5H), 7,19 (т, J=7,3, 1H), 3,43 (c, 2H), 3,02 (т, J=7,0, 4H), 1,92-1,80 (м, 2H).
ПРИМЕР 301
1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]-[1,4]диазепан-5-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя [1,4']диазепан-5-он. МС (ESI): масса, вычислено для
С19H19N3O2S, 353,1; найдено m/z 354,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,94 (д, J=7,9, 1H), 7,69 (д, J=7,9, 1H), 7,57 (т, J=5,4, 1H), 7,44-7,33 (м, 5H), 7,33 (т, J=8,2, 1H), 3,62 (c, 2H), 3,18-3,10 (м, 2H), 2,58-2,40 (м, 6H).
ПРИМЕР 302
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-3-ил}метанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя пиперидин-3-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2S, 354,1; найдено m/z 355,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,98 (д, J=7,2, 1H), 7,74 (д, J=7,9, 1H), 7,50-7,42 (м, 5H), 7,38 (т, J=8,2, 1H), 4,46 (т, J=5,3, 1H), 3,52 (д, J=3,4, 2H), 3,36-3,29 (м, 1H), 3,27-3,18 (м, 1H), 2,92 (д, J=8,1, 1H), 2,77 (д, J=10,8, 1H), 1,96 (д, J=12,8, 1H), 1,75-1,60 (м, 4H), 1,58-1,45 (м, 1H), 1,00-0,85 (м, 1H).
ПРИМЕР 303
Амид 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя амид пиперидин-3-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С20H21N3O2S, 367,1; найдено m/z 368,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,70 (д, J=7,8, 1H), 7,46 (д, J=8,0, 1H), 7,25-7,00 (м, 7H), 6,53 (c, 1H), 3,26 (д, J=2,9, 2H), 2,57 (д, J=10,3, 1H), 2,49 (д, J=11,3, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,78 (т, J=10,7, 1H), 1,69 (т, J=9,4, 1H), 1,51 (д, J=10,0, 1H), 1,40 (д, J=12,9, 1H), 1,22 (кв, J=12,6, 1H), 1,09 (кв, J=12,2, 1H).
ПРИМЕР 304
трет-Бутиловый эфир 9-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя трет-бутиловый эфир 3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С28H35N3O3S, 493,2; найдено m/z 494,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,13 (д, J=7,9, 1H), 7,89 (д, J=8,0,1H), 7,68-7,56 (м, 5H), 7,53 (т, J=7,1, 1H), 3,70 (c, 2H), 3,51-3,45 (м, 4H), 2,60-2,50 (м, 4H), 1,66 (т, J=5,3, 4H), 1,58 (c, 9H), 1,54 (т, J=5,4, 4H).
ПРИМЕР 305
2-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-3-ил}этанол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 259, стадия D, используя 2-пиперидин-3-илэтанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2S, 368,2; найдено m/z 369,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,71 (д, J=8,4, 1H), 7,47 (д, J=7,9, 1H), 7,25-7,15 (м, 5H), 7,10 (т, J=8,1, 1H), 4,12 (т, J=5,1, 1H), 3,33-3,15 (м, 4H), 2,58-2,42 (м, 2H), 1,67 (т, J=9,6, 1H), 1,53-1,33 (м, 4H), 1,30-1,00 (м, 3H), 0,70-0,58 (м, 1H).
ПРИМЕР 306
Трифторметансульфонатная соль цис-4-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этиламино}циклогексанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия В, используя цис-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N2O3S, 396,2; найдено m/z 397,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,15, (c, 1H), 7,75 (д, J=7,6, 1H), 7,72 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,43 (дт, J=7,2, 1,2, 1H), 7,37-7,29 (м, 5H), 5,10 (ушир.с, 1H), 3,29 (ушир.с, 2H), 3,10 (т, J=7,4, 3H), 2,73 (ушир.с, 1H), 2,24 (ушир.д, J=10,6, 2H), 2,09 (ушир.д, J=9,3, 2H), 1,72-1,52 (м, 3H).
ПРИМЕР 307
(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанон
A. бис-Трифторметансульфонат 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтил)фенокси]бензотиазола
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты получают согласно примеру 262, стадия B, используя трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира 4-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,9 г, 8,9 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) с раствором 50% трифторметансульфоновой кислоты в CH2Cl2 (35 мл) перемешивают при 23ºC в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,4 г, выход 94%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С19H21N3OS, 339,1; найдено m/z 340,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО): 9,50-9,30 (ушир.с, 1H), 7,94 (дд, J=7,9, 0,6, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 5H), 7,39-7,30 (м, 1H), 4,15-3,50 (ушир.с, 1H), 3,45-3,32 (м, 8H), 3,32-3,20 (м, 2H), 3,01 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 2H).
B. (4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-(терагидрофуран-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 257, стадия С, используя тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту и триэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С24H27N3O3S, 437,2; найдено m/z 438,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=7,3, 1H), 7,71 (дд, J=7,8, 0,8, 1H), 7,42 (дт, J=7,3, 1,2, 1H), 7,33-7,26 (м, 5H), 4,65 (дд, J=7,0, 5,3, 1H), 3,99 (ддд, J=7,7, 7,1, 6,7, 1H), 3,92-3,86 (м, 1H), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,76 (c, 1H), 3,70-3,58 (м, 2H), 2,90 (дд, J=10,3, 7,3, 2H), 2,70 (дд, J=8,6, 5,6, 2H), 2,64-2,54 (м, 3H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,14-1,90 (м, 4H).
ПРИМЕР 308
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)амид пропан-2-сульфоновой кислоты
Раствор амида 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 22, 197 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывают NaH (14 мг, 0,6 ммоль) и изопропилсульфонилхлорида (86 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60ºC в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, гасят добавлением CH3OH (5 мл) с последующим добавлением H2О (5 мл) и затем доводят рН смеси до pH 7. Раствор экстрагируют этилацетатом (2×25 мл) и этилацетатный раствор промывают 1M NaOH (2×30 мл). Объединенные подщелоченные промывки нейтрализуют добавлением 2M HCl и экстрагируют хлороформом (2×30 мл). Растворы хлороформа сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают на SiO2 (4 г, 0-10% 2M NH3/CH3OH:CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (45 мг, выход 18%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H29N3O5S2, 503,2; найдено m/z 504,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, C6D6): 7,77 (д, J=7,8, 1H), 7,20 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,16-7,10 (м, 2H), 7,07 (дт, J=8,3, 1,0, 1H), 6,90 (дт, J=8,0, 1,0, 1H), 6,76 (д, J=8,8, 1H), 6,13 (c, 1H), 3,98 (ушир.с, 2H), 3,51 (септет, J=6,8, 2H), 3,20 (ушир.с, 2H), 2,82 (ушир.с, 1H), 2,37-2,00 (м, 4H), 1,96-1,84 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,6, 6H) 1,38-1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 309
Метиловый эфир (4-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)оксоуксусной кислоты
Раствор бис-трифторметансульфоната 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтил)фенокси]бензотиазола (296 мг, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) обрабатывают триэтиламином (0,25 мл, 1,8 ммоль) с последующим добавлением метилхлороксоацетата (0,07 мл, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23ºC в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (234 мг, выход 99%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С22H23N3O4S, 425,1; найдено m/z 426,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=7,6, 0,5, 1H), 7,70 (д, J=7,8, 1H), 7,41 (дт, J=7,3, 1,0, 1H), 7,34-7,26 (м, 5H), 3,91 (c, 3H), 3,72 (т, J=4,8, 2H), 3,51 (т, J=4,8, 2H), 2,86, (дд, J=10, 6,8, 2H), 2,70, (дд, J=8,6, 5,6, 2H), 2,62-2,57 (м, 4H).
ПРИМЕР 310
Трифторметансульфонатная соль N-(1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбонил)бензолсульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 34, стадия В, используя бензолсульфонамид. МС (ESI): масса, вычислено для
С27H27N3O4S2, 521,1; найдено m/z 522,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,60-8,00 (м, 2H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,73-7,57 (м, 4H), 7,48-7,28 (м, 5H), 3,70 (ушир.с, 1H), 3,41-3,34 (м, 2H), 3,14-2,98 (м, 3H), 2,60 (ушир.с, 1H), 2,08 (ушир.д, J=13,6, 2H), 1,86 (ушир.с, 2H) 1,30 (ушир.с, 2H), 0,94-0,88 (м, 2H).
Пример 311
Трифторметансульфонатная соль N-(1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбонил)метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 34, стадия В, используя метансульфонамид. МС (ESI): точная масса, вычислено для С22H25N3O4S2, 459,1; найдено m/z 460,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,81 (д, J=7,8, 1H), 7,62 (д, J=8,1, 1H), 7,49-7,43 (м, 3H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,34 (т, J=7,8, 1H), 3,80 (ушир.д, J=10,4, 1H), 3,48-3,40 (м, 2H), 3,33 (c, 3H), 3,28 (c, 2H), 3,20-3,04 (м, 3H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,21 (ушир.д, J=12,4, 2H), 2,06-1,93 (м, 2H).
Пример 312
Трифторметансульфонатная соль (4-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)оксоуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 253, стадия D. МС (ESI): точная масса, вычислено для С21H21N3O4S, 411,1; найдено m/z 412,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (т, J=8,3, 2H), 7,70 (дт, J=8,0, 0,8, 1H), 7,28-7,22 (м, 5H), 4,28-3,88 (ушир.м, 4H), 3,58-3,20 (ушир.м, 6H), 3,16-3,04 (ушир.м, 2H).
ПРИМЕР 313
(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)морфолин-4-илметанон
Раствор бис-трифторметансульфоната 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтил)фенокси]бензотиазола примера 307, стадия A (268 мг, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) обрабатывают PS-диметиламиновой смолой (1,3 г, 0,90 ммоль) с последующим добавлением 4-морфолинкарбонилхлорида (0,07 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь подвергают встряхиванию в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают PS-изоцианатной смолой для удаления избыточного изоцианата, через 15 мин реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (225 мг, выход 99%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H28N4O3S, 452,2; найдено m/z 453,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,0, 0,5, 1H), 7,71 (дд, J=7,8, 0,5, 1H), 7,42 (дт, J=7,3, 1,2, 1H), 7,34-7,28 (м, 5H), 3,78-3,70 (м, 4H), 3,39 (ушир.т, J=4,3, 4H), 3,31 (т, J=4,8, 4H), 2,90 (дд, J=10,4, 7,3, 2H), 2,70 (дд, J=8,3, 7,3, 2H), 2,59 (ушир.с, 4H).
ПРИМЕР 314
1-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-2-тиофен-2-илэтанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 312, используя 2-тиофенацетилхлорид. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H25N3O3S2, 463,1; найдено m/z 464,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,0, 0,5, 1H), 7,71 (дд, J=7,8, 0,8, 1H), 7,43 (дт, J=7,3, 1,2, 1H), 7,34-7,28 (м, 5H), 7,25 (дд, J=5,3, 1,2, 1H), 7,00 (дд, J=5,0, 3,2, 1H), 6,96-6,93 (м, 1H), 3,96 (д, J=0,8, 2H), 3,74 (т, J=4,8, 2H), 3,59 (т, J=4,8, 2H), 2,86 (дд, J=10,4, 7,6, 2H), 2,66 (дд, J=8,3, 5,6, 2H), 2,55 (т, J=5,3, 2H), 2,47 (т, J=5,0, 2H).
ПРИМЕР 315
(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)пиридин-3-илметанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 313, используя гидрохлорид 2-никотонилхлорида. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H24N4O2S, 444,2; найдено m/z 445,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,73-8,70 (м, 2H), 7,81 (дт, J=7,9, 1,9, 1H), 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,71 (ддд, J=7,9, 0,7, 0,4, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 5H), 3,90 (ушир.с, 2H), 3,52 (ушир.с, 2H), 2,92-2,85 (м, 2H), 2,71 (дд, J=8,9, 5,6, 2H), 2,74-2,60 (м, 2H), 2,54 (ушир.с, 2H).
ПРИМЕР 316
(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)циклопропилметанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 313, используя циклопропанкарбонилхлорид. МС (ESI): точная масса, вычислено для С23H25N3O2S, 407,2; найдено m/z 408,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 0,8, 1H), 7,43 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,34-7,28 (м, 5H), 3,74 (д, J=16,0, 4H), 2,89 (дд, J=9,4, 6,5, 2H), 2,70 (дд, J=9,4, 6,5, 2H), 2,58 (ушир.д, J=20,8, 4H), 1,78 (тт, J=8,0, 4,7, 1H), 1,06-1,01 (м, 2H), 0,83-0,78 (м, 2H).
ПРИМЕР 317
1-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон
Раствор бис-трифторметансульфоната 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтил)фенокси]бензотиазола примера 307, стадия A, (200 мг, 0,35 ммоль) в CH2Cl2 (14 мл) обрабатывают PS-диметиламиновой смолой (740 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь подвергают встряхиванию в течение 1 ч. Смолу отфильтровывают и полученный раствор свободного основания обрабатывают метоксиуксусной кислотой (0,04 мл, 0,5 ммоль) и PS-карбонилдиимидазольной смолой (500 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь подвергают встряхиванию в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и полученный неочищенный продукт очищают на SiO2 (12 г, 0-10% 2M NH3/MeOH:CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение (143 мг, выход 99%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С22H25N3O2S, 414,2; m/z найдено, 412,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,6, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 0,8, 1H), 7,42 (дт, J=7,5, 1,3, 1H), 7,35-7,28 (м, 5H), 4,14 (c, 2H), 3,72 (т, J=4,8, 2H), 3,58 (т, J=4,8, 2H), 3,47 (c, 3H), 2,89 (дд, J=10,6, 7,3, 2H), 2,70 (дд, J=8,5, 5,6, 2H), 2,58 (т, J=5,1, 4H).
ПРИМЕР 318
1-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя трифторметансульфоновую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С21H20F3N3O2S, 435,1; найдено m/z 436,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,2, 0,5, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,43 (дт, J=8,5, 1,2, 1H), 7,35-7,28 (м, 5H), 4,14 (c, 2H), 3,76 (т, J=4,8, 2H), 3,68 (т, J=4,7, 2H), 2,88 (дд, J=10,0, 7,0, 2H), 2,70 (дд, J=8,7, 5,6, 2H), 2,62 (т, J=4,6, 4H).
ПРИМЕР 319
4-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-карбонил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя монометиловый эфир терефталевой кислоты, и примера 250, стадия D. МС (ESI): точная масса, вычислено для С27H25N3O4S, 487,2; найдено m/z 488,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,00 (д, J=8,3, 2H), 7,93 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,69 (дд, J=8,0, 0,4, 1H), 7,50 (д, J=8,3, 2H), 7,43 (дт, J=7,5, 1,3, 1H), 7,40-7,29 (м, 5H), 3,66 (ушир.с, 2H), 3,30 (ушир.с, 2H), 2,88 (дд, J=7,0, 7,0, 2H), 2,60 (дд, J=8,3, 8,3, 2H), 2,55 (ушир.с, 2H), 2,44 (ушир.с, 2H).
ПРИМЕР 320
(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)пиридин-4-илметанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя изоникотиновую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H24N4O2S, 444,2; найдено m/z 445,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,74 (дд, J=4,4, 1,6, 1H), 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 0,8, 1H), 7,43 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,35-7,28 (м, 7H), 3,87 (ушир.с, 2H), 3,44 (ушир.т, J=3,9, 2H), 2,88 (дд, J=10,1, 6,9, 2H), 2,71 (дд, J=8,8, 5,5, 2H), 2,70-2,64 (м, 2H), 2,54-2,49 (м, 2H).
ПРИМЕР 321
(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-(5-метилпиразин-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H25N5O2S, 444,21; найдено m/z 445,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,89 (д, J=1,4, 1H), 8,45 (д, J=1,0, 1H), 7,76 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,70 (дд, J=8,0, 0,8, 1H), 7,43 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,33-7,28 (м, 5H), 3,90 (ушир.т, J=4,7, 2H), 3,77 (ушир.т, J=4,8, 2H), 2,92 (дд, J=10,5, 6,5, 2H), 2,80-2,72 (м, 2H), 2,69-2,64 (м, 2H), 2,66 (c, 3H).
ПРИМЕР 322
(R)-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя 5-(R)-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O3S, 437,2; найдено m/z 438,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=7,3, 1H), 7,71 (дд, J=7,8, 0,8, 1H), 7,42 (дт, J=7,3, 1,2, 1H), 7,33-7,26 (м, 5H), 4,65 (дд, J=7,0, 5,3, 1H), 3,99 (ддд, J=7,1, 6,7, 6,7, 1H), 3,92-3,86 (м, 1H), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,76 (c, 1H), 3,70-3,58 (м, 2H), 2,90 (дд, J=10,3, 7,3, 2H), 2,70 (дд, J=8,6, 5,6, 2H), 2,64-2,54 (м, 3H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,14-1,90 (м, 4H).
ПРИМЕР 323
(S)-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя 5-(S)-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O23S, 437,2; найдено m/z 438,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=7,3, 1H), 7,71 (дд, J=7,8, 0,8, 1H), 7,42 (дт, J=7,3, 1,2, 1H), 7,33-7,26 (м, 5H), 4,65 (дд, J=7,0, 5,3, 1H), 3,99 (ддд, J=7,1, 6,7, 6,7, 1H), 3,89 (ддд, J=7,7, 7,5, 5,8, 1H), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,76 (c, 1H), 3,70-3,58 (м, 2H), 2,90 (дд, J=10,3, 7,3, 2H), 2,70 (дд, J=8,6, 5,6, 2H), 2,64-2,54 (м, 3H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,14-1,90 (м, 4H).
ПРИМЕР 324
(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя 5-тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O3S, 437,2; найдено m/z 438,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 0,8, 1H), 7,42 (дт, J=7,5, 1,3, 1H), 7,33-7,26 (м, 5H), 4,06 (т, J=8,2, 1H), 3,97-3,87 (м, 3H), 3,77-3,67 (м, 2H), 3,59 (т, J=5,1, 1H), 3,35-3,24 (м, 1H), 2,88 (дд, J=10,2, 7,3, 2H), 2,79 (дд, J=8,5, 5,7, 2H), 2,60-2,50 (м, 4H), 2,29 (дддд, J=12,6, 7,6, 6,4, 6,4, 1H), 2,17-2,08 (м, 1H).
ПРИМЕР 325
1-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя гликолевую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С21H23N3O3S, 397,2; найдено m/z 398,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,71 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,43 (дт, J=7,5, 1,3, 1H), 7,35-7,28 (м, 5H), 4,21 (c, 2H), 3,75 (т, J=5,0, 2H), 3,68 (ушир.с, 1H), 3,35 (т, J=5,0, 2H), 2,88 (дд, J=10,1, 7,0, 2H), 2,70 (дд, J=8,6, 5,6, 2H), 2,58 (ддд, J=8,4, 8,3, 5,2, 1H).
ПРИМЕР 326
2-[2-(4-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]циклопентанон
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 317, используя 5-(2-оксоциклопентил)уксусную кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С26H29N3O3S, 463,2; найдено m/z 464,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (д, J=7,7, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42 (дт, J=7,5, 1,2, 1H), 7,33-7,28 (м, 5H), 3,80-3,64 (м, 2H), 3,54 (дд, J=9,2, 3,9, 1H), 2,92-2,84 (м, 3H), 2,88 (дд, J=10,1, 7,0, 2H), 2,68 (дд, J=8,5, 5,6, 2H), 2,60-2,25 (м, 2H), 2,15-2,06 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H).
ПРИМЕР 327
Трифторметансульфонатная соль 3-(4-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя 3-пиперазин-1-илпропионовую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С21H23N3O3S, 411,2; найдено m/z 412,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,25 (ушир.с, 1H), 7,76 (дд, J=8,0, 0,5, 1H), 7,69 {дд, J=7,8, 0,6, 1H), 7,42 (дт, J=7,4, 1,2, 1H), 7,35-7,28 (м, 5H), 3,76 (с, 1H), 3,04 (т, J=6,4, 4H), 2,91 (дд, J=10,3, 5,4, 4H), 2,86-2,79 (м, 2H), 2,63 (т, J=6,4, 1H), 2,08 (c, 4H).
ПРИМЕР 328
3-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя гидрохлоридную соль 3-пиперидин-4-илоксазолидин-2-она, и примера 259, стадия А. МС (ESI): точная масса, вычислено для С23H25N3O3S, 423,2; найдено m/z 424,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,69 (дд, J=7,9, 1,1, 1H), 7,41 (дт, J=8,5, 1,2, 1H), 7,35-7,28 (м, 5H), 4,36, (т, J=7,8, 2H), 3,72 (т, J=4,8, 2H), 3,86-3,76 (м, 1H), 3,57 (т, J=8,1, 2H), 3,11 (ушир.д, J=11,8, 2H), 2,86 (дд, J=11,0, 7,6, 2H), 2,66 (дд, J=8,6, 5,2, 2H), 2,18 (дт, J=11,7, 2,7, 2H), 1,89-1,72 (м, 4H).
ПРИМЕР 329
4-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)морфолин-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя пиперидин-4-илморфолин-3-он, и примера 260, стадия А. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O3S, 437,2; найдено m/z 438,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=8,0, 1H), 7,70 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42 (дт, J=7,4, 1,2, 1H), 7,33-7,28 (м, 5H), 4,57 (тт, J=11,9, 4,3, 1H), 4,23 (c, 2H), 3,91, (т, J=4,9, 2H), 3,34 (т, J=5,1, 2H), 3,12 (ушир.д, J=11,6, 2H), 2,87 (дд, J=10,9, 7,6, 2H), 2,67 (дд, J=8,7, 5,2, 2H), 2,23 (ддд, J=11,7, 11,6, 2,5, 2H), 1,82 (ддд, J=24,1, 12,1, 3,8, 2H), 1,76-1,70 (м, 2H).
ПРИМЕР 330
4-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)морфолин-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, стадия А, используя пиперидин-4-илморфолин-3-он, и примера 260, стадия А. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O4S, 453,2; найдено m/z 454,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,68 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,40 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,31-7,28 (м, 3H), 7,02-6,96 (м, 2H), 4,57 (тт, J=12,1, 4,2, 1H), 4,22 (c, 2H), 4,14 (т, J=5,6, 2H), 3,90 (т, J=5,0, 2H), 3,33 (т, J=5,1, 2H), 3,12 (ушир.д, J=11,7, 2H), 2,87 (т, J=5,7, 2H), 2,32 (ддд, J=11,8, 11,8, 2,4, 2H), 1,82 (дддд, J=12,2, 12,1, 12,1, 3,8, 2H), 1,75-1,68 (м, 2H).
ПРИМЕР 331
3-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)оксазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 17, стадия А, используя гидрохлоридную соль 3-пиперидин-4-илоксазолидин-2-она, и примера 259, стадия А. МС (ESI): точная масса, вычислено для С23H25N3O4S, 439,2; найдено m/z 440,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (дд, J=8,1, 0,7, 1H), 7,69 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,42 (дт, J=8,6, 1,3, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,02-6,97 (м, 2H), 4,36 (дд, J=8,7, 7,3, 2H), 4,14 (т, J=5,7, 2H), 3,80 (ддд, J=16,4, 11,0, 5,6, 1H), 3,60-3,53 (м, 2H), 3,12 (ушир.д, J=12,0, 2H), 2,87 (д, J=5,7, 2H), 2,28 (ддд, J=11,7, 11,6, 3,8, 2H), 1,90-1,74 (м, 4H).
ПРИМЕР 332
Бензилоксиамид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Раствор 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты примера 34, стадия A (383 мг, 1,0 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) обрабатывают N-метилморфолином (0,24 мл, 2,2 ммоль) и цианурхлоридом (61 мг, 0,3 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, одновременно обрабатывая реакционную смесь О-бензилгидроксиламином, и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, концентрируют и очищают на SiO2 (12 г, 0-10% 2M NH3/MeOH/CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение (81 мг, выход 17%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С28H29N3O3S, 487,2; найдено m/z 488,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (ушир.с, 1H), 7,76 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,70 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,45-7,39 (м, 6H), 7,34-7,28 (м, 4H), 4,96 (ушир.с, 2H), 3,05 (ушир.д, J=11,6, 2H), 2,85 (дд, J=10,6, 7,6, 2H), 2,63 (дд, J=8,5, 5,5, 2H), 2,04 (ддд, J=11,0, 11,0, 2,8, 2H), 1,91-1,76 (м, 2H).
ПРИМЕР 333
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя этиловый эфир пиперидин-4-илуксусной кислоты, и примера 250, стадия, D. МС (ESI): точная масса, вычислено для С22H24N2O3S, 396,2; найдено m/z 397,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,34 (ушир.с, 1H), 7,82 (дд, J=7,9, 0,6, 1H), 7,67 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,53-7,33 (м, 6H), 3,78-3,66 (м, 2H), 3,46-3,38 (м, 2H), 3,22-3,14 (м, 2H), 3,14-3,07 (м, 2H), 2,39 (ушир.д, J=6,1, 1H), 2,20-2,08 (ушир.с, 1H), 2,11 (ушир.д, J=13,5, 1H), 1,72-1,54 (м, 2H).
ПРИМЕР 334
(R)-1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя соль уксусной кислоты (R)-4-гидрокси-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-она, и примера 261, стадия А. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O3S, 437,2; найдено m/z 438,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,40 (дт, J=7,7, 1,3, 1H), 7,28-7,24 (м, 5H), 4,52 (ддд, J=8,5, 5,9, 2,4, 1H), 4,11-4,00 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,7, 5,6, 1H), 3,31 (дд, J=10,7, 2,2, 1H), 3,12-3,04 (м, 2H), 2,83 (дд, J=9,7, 6,5, 2H), 2,72 (дд, J=17,2, 6,6, 1H), 2,63 (дд, J=9,8, 6,4, 2H), 2,72 (дд, J=17,2, 2,6, 1H), 2,21-2,12 (м, 2H), 1,85-1,67 (м, 4H).
ПРИМЕР 335
Гидроксиамид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя гидроксиамид пиперидин-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): точная масса, вычислено для С21H23N3O3S, 397,2; найдено m/z 398,43 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73-7,60 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,30-7,16 (м, 5H), 3,48-3,36 (ушир.с, 2H), 3,10-2,95 (м, 4H), 2,80-2,50 (ушир.м, 3H), 2,23-1,96 (ушир.м, 5H).
ПРИМЕР 336
(S)-1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя соль уксусной кислоты (S)-4-гидрокси-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-она, и примера 261, стадия А, используя (S)-4-бром-3-гидроксибутират. МС (ESI): точная масса, вычислено для
С24H27N3O3S, 437,2; найдено m/z 438,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,40 (дт, J=7,7, 1,3, 1H), 7,28-7,24 (м, 5H), 4,52 (ддд, J=8,5, 5,9, 2,4, 1H), 4,11-4,00 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,7, 5,6, 1H), 3,31 (дд, J=10,7, 2,2, 1H), 3,12-3,04 (м, 2H), 2,83 (дд, J=9,7, 6,5, 2H), 2,72 (дд, J=17,2, 6,6, 1H), 2,63 (дд, J=9,8, 6,4, 2H), 2,72 (дд, J=17,2, 2,6, 1H), 2,21-2,12 (м, 2H), 1,85-1,67 (м, 4H).
ПРИМЕР 337
трет-Бутиловый эфир (1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H31N3O3S, 453,2; найдено m/z 454,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,2, 0,6, 1H), 7,65 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,39 (дт, J=7,4, 1,3, 1H), 7,29-7,23 (м, 5H), 4,47 (ушир.д, J=6,6, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 2,93 (ушир.д, J=11,3, 2H), 2,82 (дд, J=11,0, 7,7, 2H), 2,60 (дд, J=8,6, 5,3, 2H), 2,16 (т, J=11,3, 2H), 1,97 (ушир.д, J=11,1, 2H), 1,45 (c, 9H).
ПРИМЕР 338
2-{4-[2-(4-Фторпиперидин-1-ил)этил]фенокси}бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя 4-фторпиперидин. МС (ESI): точная масса, вычислено для С20H21FN3OS, 356,1; найдено m/z 357,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,65 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,28-7,24 (м, 5H), 4,70 (dm, J=48,6, 1H), 2,85 (дд, J=10,9, 7,7, 2H), 2,71-2,63 (м, 2H), 2,62 (дд, J=8,3, 5,4, 2H), 2,52-2,44 (м, 2H), 2,03-1,86 (м, 4H).
ПРИМЕР 339
2-{4-[2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)этил]фенокси}бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя 4,4-дифторпиперидин. МС (ESI): точная масса, вычислено для С20H20F2N3OS, 374,1; найдено m/z 375,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,1, 0,6, 1H), 7,65 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,28-7,24 (м, 5H), 2,82 (дд, J=10,2, 6,4, 2H), 2,71-2,60 (м, 6H), 2,09-1,97 (м, 4H).
ПРИМЕР 340
(R)-1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пирролидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя (R)-3-гидроксипирролидин. МС (ESI): точная масса, вычислено для С19H20N2O2S, 340,1; найдено m/z 341,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,0, 0,4, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,8, 1H), 7,39 (дт, J=7,4, 1,2, 1H), 7,31-7,24 (м, 5H), 4,36 (дддд, J=7,3, 4,8, 2,2, 2,2, 1H), 2,96 (ддд, J=8,5, 8,5, 5,1, 1H), 2,90-2,83 (м, 2H), 2,79-2,70 (м, 3H), 2,58 (дд, J=10,0, 5,2, 2H), 2,36 (ддд, J=8,8, 8,8, 6,5, 1H), 2,21 (дддд, J=13,7, 8,6, 7,2, 5,1, 1H), 1,82-1,73 (м, 1H).
ПРИМЕР 341
N-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)формамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 337, следуя методике примера 266, стадия В, и примера 317. МС (ESI): точная масса, вычислено для С21H23N3O2S, 381,2; найдено m/z 382,43 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,16 (c, 1H), 7,72 (д, J=8,6, 1H), 7,65 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 5H), 4,03-3,93 (м, 1H), 3,13-3,03 (м, 2H), 2,90 (дд, J=11,1, 7,2, 2H), 2,75-2,69 (м, 2H), 2,34 (т, J=9,2, 2H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,72-1,60 (м, 2H).
ПРИМЕР 342
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)мочевина
Гидрохлорид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина получают из трет-бутилового эфира (1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты (пример 337), следуя методике примера 266, стадия B. Полученный гидрохлорид амина (227 мг, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) обрабатывают пиридином (0,14 мл, 1,7 ммоль), триметилизоцианатом (0,09 мл, 0,64 ммоль) и триэтиламином (0,08 мл, 0,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (25 мл) и промывают NaHCO3 (30 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищают на SiO2 (12 г, 0-10% [2M NH3] CH3OH/CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение (134 мг, выход 58%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С21H24N4O2S, 396,2; найдено m/z 397,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,7, 1H), 7,65 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 5H), 4,93 (д, J=8,0, 1H), 4,78 (c, 2H), 3,93 (ушир.д, J=11,7, 1H), 2,82 (дд, J=10,7, 7,6, 2H), 2,60 (дд, J=8,5, 5,4, 2H), 2,16 (т, J=11,3, 2H), 1,97 (дд, J=12,7, 3,1, 2H), 1,47 (дддд, J=12,8, 12,6, 12,6, 3,7, 2H).
ПРИМЕР 343
1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-3-циано-2-фенилизомочевина
Гидрохлорид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина получают из трет-бутилового эфира (1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты (пример 337) путем удаления Boc-группы согласно примеру 266, стадия B. Свободное основание получают, суспендируя гидрохлорид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина (1,3 г, 3,3 ммоль) в
CH2Cl2 (20 мл) и промывая раствором насыщенного NaHCO3 (20 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,0 г (выход 83%) свободного основания, 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина. Раствор 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина (145 мг, 0,4 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают дифенилцианокарбодиимидатом (319 мг, 1,34 ммоль) и нагревают до 80ºC в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают на SiO2 (12 г, 0-10% [2M NH3 CH3OH]/CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение (173 мг, выход 85%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С28H27N5O2S, 496,2; найдено m/z 498,4 [M+H].
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,7, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,45-7,36 (м, 4H), 7,31-7,24 (м, 5H), 7,08 (д, J=7,8, 2H), 6,36 (ушир.д, J=6,5, 1H), 3,87-3,76 (м, 1H), 3,02 (ушир.д, J=11,2, 2H), 2,83 (дд, J=8,4, 7,3, 2H), 2,64 (дд, J=8,6, 5,4, 2H), 2,21 (т, J=11,1, 2H), 2,07 (д, J=11,0, 2H), 1,76 (дд, J=20,7, 10,4, 2H).
ПРИМЕР 344
1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-3-циано-2-метилизотиомочевина
Гидрохлорид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина получают из трет-бутилового эфира (1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты (пример 337) путем удаления Boc-группы согласно примеру 266, стадия B. Свободное основание получают согласно примеру 343. Раствор 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина (145 мг, 0,4 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают диметил-N-цианодитиоиминокарбонатом (180 мг, 1,34 ммоль) и нагревают до 80ºC в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают на SiO2 (12 г, 0-10% 2M NH3/CH3OH/CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение (143 мг, выход 69%). МС (ESI): точная масса, вычислено для С23H25N5OS2, 451,2; найдено m/z 452,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,29-7,24 (м, 5H), 6,13 (ушир.д, J=196, 2H), 2,97 (ушир.д, J=12,0, 2H), 2,82 (дд, J=10,3, 7,3, 2H), 2,62 (дд, J=8,5, 5,5, 2H), 2,60-2,44 (ушир.с, 3H), 2,18 (т, J=11,5, 2H), 2,03 (д, J=13,5, 2H), 1,7-1,55 (м, 2H).
ПРИМЕР 345
N-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид
Гидрохлорид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-иламина получают из трет-бутилового эфира (1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты (пример 337) путем удаления Boc-группы согласно примеру 266, стадия B. Свободное основание получают согласно примеру 343. Свободное основание (240 мг, 0,68 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл) обрабатывают триэтиламином (142 мкл, 1,0 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (77 мкл, 1,0 ммоль) и раствор перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (20 мл) и промывают раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении, затем очищают на SiO2 (12 г, 0-10% 2M NH3/MeOH:CH2Cl2), получая 168 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI): точная масса, вычислено для
С21H25N3O3S2, 431,1; найдено m/z 432,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,0, 1H), 7,65 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 5H), 4,45 (d; J=7,6, 1H), 3,42-3,31 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,93 (ушир.д, J=12,0, 2H), 2,81 (дд, J=10,6, 7,5, 2H), 2,60 (дд, J=8,5, 5,4, 2H), 2,18 (т, J=11,0, 2H), 2,02 (д, J=12,5, 2H), 1,47 (дддд, J=11,2, 11,1, 11,1, 3,7, 2H).
ПРИМЕР 346
1-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-3-циано-2-метилгуанидин
Раствор 1-(1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-3-циано-2-фенилизомочевины, (пример 343), (76 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывают раствором 40% метиламина в воде (0,2 мл) и раствор перемешивают при 80ºC в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 23ºC и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают на SiO2 (4 г, 0-10% 2M NH3/MeOH:CH2Cl2), получая 50 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI): точная масса, вычислено для С23H26N6OS, 434,2; найдено m/z 435,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,67 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,29-7,24 (м, 5H), 5,67 (ушир.с, 1H), 4,75 (ушир.с, 1H), 3,63 (ушир.с, 1H), 2,94 (ушир.д, J=11,9, 2H), 2,86 (д, J=4,9, 2H), 2,82 (дд, J=10,4, 7,4, 2H), 2,61 (дд, J=8,5, 5,5, 2H), 2,18 (т, J=11,4, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H), 2,61 (дддд, J=12,3, 12,3, 12,3, 3,6, 2H).
ПРИМЕР 347
8-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя 1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он. МС (ESI): точная масса, вычислено для С28H28N4O2S, 484,2; найдено m/z 485,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (дд, J=8,0, 0,5, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,52 (c, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,34-7,24 (м, 6H), 6,91 (д, J=8,0, 1H), 6,87 (т, J=7,3, 1H), 4,75 (c, 2H), 2,95-2,85 (м, 4H), 2,76-2,66 (м, 4H), 1,76 (д, J=13,9, 2H).
ПРИМЕР 348
8-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион. МС (ESI): точная масса, вычислено для С22H22N4O3S, 422,1; найдено m/z 423,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,67 (дд, J=7,9, 1,1, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,34-7,24 (м, 5H), 3,0 (ддд, J=9,2, 4,3, 4,3, 2H), 2,86 (дд, J=10,6, 6,9, 2H), 2,69 (дд, J=9,0, 5,3, 2H), 2,72 (т, J=10,2, 2H), 2,19-2,10 (м, 2H), 1,75 (д, J=13,6, 2H).
ПРИМЕР 349
трет-Бутиловый эфир (1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 262, стадия А, используя трет-бутиловый эфир метилпиперидин-4-илкарбаминовой кислоты. МС (ESI): точная масса, вычислено для
С26H23N3O3S, 467,2; найдено m/z 468,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 5H), 4,10-3,95 (ушир.м, 1H), 3,07 (д, J=11,6, 2H), 2,83 (дд, J=11,1, 7,8, 2H), 2,75 (c, 3H), 2,61 (д, J=8,6, 5,2, 2H), 2,11 (т, J=10,9, 2H), 2,19-2,10 (м, 2H), 1,77 (дддд, J=12,1, 12,0, 12,0, 3,3, 2H), 1,70-1,64 (м, 2H), 1,47 (c, 9H).
ПРИМЕР 350
N-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-N-метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 349, следуя примеру 266, стадия В, примеру 343 и примеру 345, используя ацетилхлорид. МС (ESI): точная масса, вычислено для С23H27N3O2S, 409,2; найдено m/z 410,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,1, 0,6, 1H), 7,66 (дд, J=8,0, 1,1, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 5H), 4,53 (тт, J=12,0, 4,2, 0,5H), 3,54 (тт, J=11,7, 4,0, 0,5H), 3,15-3,04 (м, 2H), 2,90-2,78 (м, 5H), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,24-2,06 (м, 5H), 2,00-1,96 (м, 1H), 1,82-1,60 (м, 3H).
ПРИМЕР 351
N-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-N-метилметансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 349, следуя примеру 266, стадия В, примеру 343 и примеру 345, используя метансульфонилхлорид. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H29N3O4S, 467,2; найдено m/z 468,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (ддl, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 5H), 3,78 (тт, J=11,9, 4,2, 1H), 3,08 (дд, J=9,6, 2,1, 1H), 2,84 (c, 3H), 2,82 (c, 3H), 2,83-2,79 (м, 2H), 2,61 (дд, J=8,5, 5,3, 2H), 2,18 (ддд, J=11,8, 11,8, 2,2, 2H), 1,86 (дддд, J=12,2, 12,0, 12,0, 3,4, 2H), 1,76-1,69 (м, 2H).
ПРИМЕР 352
[(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамоил]метиловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 349, следуя примеру 266, стадия В, примеру 343 и примеру 345, используя хлоркарбонилметиловый эфир уксусной кислоты. МС (ESI): точная масса, вычислено для С23H27N3O2S, 467,2; найдено m/z 468,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,66 (д, J=7,9, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 5H), 4,76 (c, 0,6H), 4,71 (c, 1,4H), 4,48 (тт, J=12,0, 4,3, 0,7H), 3,36 (тт, J=11,6, 4,4, 0,3H), 3,16-3,04 (м, 2H), 2,90-2,78 (м, 5H), 2,68-2,58 (м, 2H), 2,19 (c, 3H), 2,19-2,05 (м, 2H), 2,01-1,84 (м, 1H), 1,82-1,60 (м, 3H).
ПРИМЕР 353
N-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-N-ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 337, следуя примеру 266, стадия В, примеру 343 и примеру 345, используя ацетилхлорид. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H29N3O4S, 395,2; найдено m/z 396,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,0, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 0,6, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 5H), 5,48 (д, J=7,8, 1H), 3,87-3,77 (м, 1H), 2,95 (дд, J=11,6, 2H), 2,83 (дд, J=10,8, 7,6, 2H), 2,62 (дд, J=8,5, 5,3, 2H), 2,18 (д, J=11,4, 2H), 2,00-1,94 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,49 (дддд, J=12,3, 12,2, 12,2, 3,6, 2H).
ПРИМЕР 354
(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 337 согласно примеру 266, стадия В, примеру 343 и примеру 354, используя хлоркарбонилметиловый эфир уксусной кислоты. МС (ESI): точная масса, вычислено для С24H27N3O4S, 453,2; найдено m/z 454,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (дд, J=8,2, 0,6, 1H), 7,67 (дд, J=7,9, 0,7, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 5H), 6,05 (д, J=8,0, 1H), 4,54 (c, 2H), 3,96-3,85 (м, 1H), 3,00 (д, J=8,2, 0,6, 2H), 2,85 (дд, J=10,6, 7,4, 2H), 2,85 (дд, J=10,6, 7,4, 2H), 2,66 (дд, J=8,6, 5,3, 2H), 2,23 (т, J=11,4, 2H), 2,18 (c, 3H), 1,98 (д, J=9,7, 2H), 1,57 (дддд, J=12,4, 12,4, 12,3, 3,6, 2H).
ПРИМЕР 355
(S)-2-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}метиламино)-3-(1H-имидазол-2-ил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 262, стадия А, используя (S)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-2-метиламинопропионовую кислоту. МС (ESI): точная масса, вычислено для С22H22N4O3S, 422,1; найдено m/z 423,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,85, (c, 1H), 7,81 (дд, J=7,9, 0,6, 1H), 7,72 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,58-7,42 (м, 4H), 7,39-7,34 (м, 3H), 4,34, (дд, J=9,3, 4,9, 3H), 3,71-3,42, (м, 4H), 3,35-3,32 (м, 2H), 3,20 (д, J=8,6, 2H), 3,08 (c, 3H).
ПРИМЕР 356
2-(4-{2-[4-(3-Нитропиридин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-ил]этил}фенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 262, стадия А, используя 1-(3-нитропиридин-2-ил)-[1,4]диазепан. МС (ESI): точная масса, вычислено для С25H25N5O3S, 475,2; найдено m/z 476,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (дд, J=4,5, 1,7, 1H), 8,14 (дд, J=8,1, 1,7, 1H), 7,77 (дд, J=8,1, 0,5, 1H), 7,70 (дд, J=8,0, 0,7, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 5H), 6,73 (дд, J=8,0, 4,4, 1H), 3,80-3,75 (ушир.с, 2H), 3,47-3,40 (ушир.с, 2H), 3,07-3,01 (ушир.с, 2H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,86-2,79 (м, 4H), 2,20-2,10 (ушир.с, 2H).
ПРИМЕР 357
2-(4-Пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, стадия В, используя пиперидин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2OS, 324,4; найдено m/z 325,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (д, J=8,2, 1H), 7,73 (д, J=8,2, 1H), 7,36-7,42 (м, 3H), 7,24-7,32 (м, 3H), 3,49 (c, 2H), 2,39 (ушир.с, 3H), 1,56-1,64 (м, 5H), 1,40-1,48 (м, 2H).
ПРИМЕР 358
1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, стадия В, используя 4-фенилпиперидин-4-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С25H24N2O2S, 416,5; найдено m/z 417,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (д, J=8,0, 1H), 7,66 (д, J=8,0, 1H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,47-7,25 (м, 9H), 3,63 (c, 2H), 2,85-2,77 (м, 2H), 2,50 (дт, J=11,8, 2,5, 2H), 2,18 (дт, J=13,0, 4,4, 2H), 1,80-1,74 (м, 2H), 1,55 (ушир.с, 1H).
ПРИМЕР 359
1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, стадия В, используя 4-пиперидинол. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O2S, 340,4; найдено m/z 341,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 3,68-3,64 (м, 1H), 3,46 (c, 2H), 2,81-2,25 (м, 2H), 2,20-2,15 (м, 2H), 1,95-1,90 (м, 2H), 1,67-1,58 (м, 3H).
ПРИМЕР 360
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метанол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, стадия В, используя пиперидин-4-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2S, 354,5; найдено m/z 355,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,37 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 3H), 3,54 (c, 2H), 3,51 (д, J=6,5, 2H), 2,97-2,90 (м, 2H), 2,01 (дт, J=11,6, 2,4, 3H), 1,73 (д, J=12,1, 2H), 1,58-1,47 (м, 1H), 1,37-1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 361
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадии А и В, и затем примера 258, стадия С. МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3O3S2, 417,6; найдено m/z 418,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,35-7,25 (м, 3H), 4,32-4,5 (м, 1H), 3,58 (c, 2H), 3,43-3,32 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,18-2,10 (м, 2H), 2,04-1,96 (м, 2H), 1,64-1,54 (м, 2H).
ПРИМЕР 362
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидроксиацетамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 258, стадии А и В, и затем примера 253, стадия С, используя гликолевую кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O3S, 411,5; найдено m/z 412,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,2, 1H), 7,67 (д, J=8,2, 1H), 7,42-7,37 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 3H), 4,11 (c, 2H), 3,51 (c, 2H), 3,24 (т, J=6,3, 2H), 2,88-2,94 (м, 2H), 2,20 (д, J=11,5, 1H), 2,02-1,92 (м, 2H), 1,72-1,65 (м, 2H), 1,62-1,50 (м, 2H), 1,36-1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 363
Метиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадии А и В, и затем примера 258, стадия С, используя метилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O3S, 397,5; найдено m/z 398,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 4,57 (ушир.с, 1H), 3,66 (c, 3H), 3,51 (c, 2H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,98-1,90 (м, 2H), 1,51-1,40 (м, 2H).
ПРИМЕР 364
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}мочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 258, стадии А, В и С, используя триметилсилилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для
С21H24N4O2S, 396,5; найдено m/z 397,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 4,64 (ушир.с, 1H), 4,35 (c, 2H), 3,50 (c, 2H), 3,07 (ушир.т, J=6,3, 2H), 2,94-2,88 (м, 2H), 1,86-2,01 (м, 2H), 1,72-1,66 (м, 2H), 1,56-1,44 (c, 1H), 1,24-1,23 (м, 2H).
ПРИМЕР 365
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2,2,2-трифторацетамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 258, стадии А и В, и примера 257, стадия С, используя трифторуксусную кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С22H22F3N3O2S, 449,5; найдено m/z 450,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 6,41 (ушир.с, 1H), 3,51 (c, 2H), 3,28 (т, J=6,46, 2H), 2,92 (д, J=11,5, 2H), 2,02-1,94 (м, 2H), 1,74-1,54 (м, 3H), 1,38-1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 366
{4-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 259, стадии C и D, и примера 250, стадия D, используя пиперазин-1-илуксусную кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С20H21N3O3S, 383,5; найдено m/z 384,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,77 (д, J=8,0, 1H), 7,62 (д, J=8,0, 1H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,42-7,26 (м, 4H), 6,67 (c, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,34 (ушир.с, 4H), 2,77 (ушир.с, 4H).
ПРИМЕР 367
2-[4-(4-Метансульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 257, стадии А и В, и примера, стадия С. МС (ESI): масса, вычислено для С19H21N3O3S2, 403,53; найдено m/z 404,3 [M+H]+.
1H ЯМР(400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,35-7,26 (м, 3H), 3,57 (c, 2H), 3,26 (ушир.т, J=4,7, 4H), 2,79 (c, 3H), 2,58 (ушир.т, J=4,7, 4H).
ПРИМЕР 368
1-{4-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 257, стадии А, В и С, используя трифторуксусную кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С20H18F3N3O2S, 421,44; найдено m/z 422,43 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,68 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,27 (м, 6H), 3,74-3,70 (м, 2H), 3,65-3,60 (м, 2H), 3,57 (c, 2H), 2,56-2,50 (м, 4H).
ПРИМЕР 369
2-(4-Морфолин-4-илметилфенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 259, стадии C и D, используя морфолин. МС (ESI): масса, вычислено для С18H18N2O2S, 326,42; найдено m/z 327,4 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=7,7, 1H), 7,67 (д, J=7,7, 1H), 7,42-7,37 (м, 3H), 7,33-7,25 (м, 3H), 3,72 (т, J=3,7, 4H), 3,52 (c, 2H), 2,46 (ушир.с, 4H).
ПРИМЕР 370
Фениловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадии А и В, затем примера 258, стадия С, используя фенилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С26H25N3O3S, 459,57; найдено m/z 460,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,42-7,10 (м, 11H), 4,95 (ушир.д, J=7,8, 1H), 3,67-3,58 (м, 1H), 3,53 (c, 2H), 2,88-2,82 (м, 2H), 2,21-2,06 (м, 2H), 2,03-1,99 (м, 2H), 1,61-1,44 (м, 2H).
ПРИМЕР 371
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадии А и В, и затем примера 258, стадия С, используя бензолсульфонилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С25H25N3O3S2, 479,62; найдено m/z 480,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,86-7,84 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,0,1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,60-7,48 (м, 3H), 7,41-7,24 (м, 6H), 4,56 (ушир.д, J=7,8, 1H), 3,48 (c, 2H), 3,26-3,16 (м, 1H), 2,76-2,68 (м, 2H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,52-1,42 (м, 2H).
ПРИМЕР 372
Этиловый эфир 3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, стадии А и В, используя этиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O3S, 356,45; найдено m/z 357,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,0, 1H), 7,67 (д, J=8,0, 1H), 7,44-7,25 (м, 6H), 4,21 (ушир.с, 1H), 4,15 (кв, J=7,2, 2H), 3,87 (c, 2H), 2,95 (т, J=6,3, 2H), 2,58 (т, ,7=6,3, 2H), 1,26 (т, J=7,2, 3H).
ПРИМЕР 373
3-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 372 и примера 250 стадия D. МС (ESI): масса, вычислено для С17H16N2O3S, 328,39; найдено m/z 329,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,87 (д, J=8,0, 1H), 7,62 (д, J=8,0, 1H), 7,44-7,23 (м, 6H), 3,77 (c, 2H), 2,72 (т, J=6,6, 2H), 2,29 (т, J=6,6, 2H).
ПРИМЕР 374
Этиловый эфир [(1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)метиламино]уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 18 стадия А, и примера 20, используя этиловый эфир 3-метиламинопропионовой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С26H31N3O5S, 497,62; найдено m/z 498,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,0, 1H), 7,65 (д, J=8,0, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,28-7,23 (м, 3H), 6,99-6,94 (м, 2H), 4,28-4,08 (м, 5H), 3,12 (c, 3H), 3,10-3,04 (м, 1H), 2,98-2,81 (м, 4H), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,24-2,12 (м, 2H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,81-1,64 (м, 2H), 1,32-1,24 (м, 3H).
ПРИМЕР 376
Этиловый эфир 1'-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-[1,4']бипиперидинил-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 9 и примера 24, используя этиловый эфир [1,4']бипиперидинил-4-карбоновой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С28H35N3O4S, 509,67; найдено m/z 510,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,0, 1H), 7,65 (д, J=8,0, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,29-7,23 (м, 3H), 6,99-6,92 (м, 2H), 4,16-4,08 (м, 4H), 3,10-3,04 (м, 2H), 2,92-2,86 (м, 2H), 2,80 (т, J=5,9, 1H), 2,36-2,20 (м, 4H), 2,16-2,07 (м, 2H), 1,95-1,87 (м, 2H), 1,82-1,57 (м, 7H), 1,24 (т, J=7,0, 3H).
ПРИМЕР 377
1'-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}-[1,4']бипиперидинил-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 376 и примера 250, стадия D. МС (ESI): масса, вычислено для С26H31N3O4S, 481,62; найдено m/z 482,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=8,0, 1H), 7,64 (д, J=8,0, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 3H), 7,08-7,03 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,4, 2H), 3,44-3,36 (м, 2H), 3,24-3,19 (м, 2H), 3,05-2,84 (м, 5H), 2,40-2,20 (м, 3H), 2,14-2,04 (м, 4H), 1,86-1,72 (м, 4H).
ПРИМЕР 378
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилэтиламин
A. {2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламин
Смесь [4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]ацетальдегида (пример 262, стадия A, 4,2 г, 15,6 ммоль), циклопропиламина (5,4 мл, 78,0 ммоль) и уксусной кислоты (4,5 мл, 78 ммоль) в CH2Cl2 (156 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют NaBH(OAc)3 (6,61 г, 31,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли, промывают CH2Cl2 (200 мл), промывают 1н. NaOH (3×50 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (330 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая прозрачное масло, которое кристаллизуется при стоянии (3,4 г, выход 71%). МС (ESI): масса, вычислено для С18H18N2OS, 310,11; найдено m/z 311,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,76 (д, J=8,1, 1H), 7,62 (д, J=8,1, 1H), 7,46-7,27 (м, 6H), 3,41 (т, J=7,6, 2H), 3,08 (т, J=7,6, 2H), 2,38-2,76 (м, 1H), 0,95-0,89 (м, 4H).
B. {2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилэтиламин
Смесь ацетальдегида (180 мкл, 3,2 ммоль), {2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламина (500 мг, 1,6 ммоль) в CH2Cl2 (32 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют NaBH(OAc)3 (1,02 г, 4,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют через слой диатомовой земли, промывают CH2Cl2 (100 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая прозрачное масло (465 мг, выход 86%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2OS, 338,15; найдено m/z 339,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,58 (д, J=8,1, 1H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 7,23-7,15 (м, 5H), 2,80 (c, 4H), 2,72 (дд, J=7,3, 7,1, 2H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,05 (т, J=7,1, 3H), 0,50-0,36 (м, 4H).
ПРИМЕР 379
Соль трифторметансульфоновой кислоты 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)-2-метилпропионовой кислоты
A. Метиловый эфир 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)-2-метилпропионовой кислоты
К раствору {2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламина (500 мг, 1,6 ммоль) в CH3CN (10 мл) при комнатной температуре добавляют N,N-диизопропилэтиламин (349 мкл, 2 ммоль) с последующим добавлением метилового эфира 3-бром-2-метилпропионовой кислоты (362 мг, 2 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60ºC в течение ночи. Смесь охлаждают и растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл) и
H2О (2×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% СН3ОН/CH2Cl2), получая бледное не совсем белое твердое вещество (158 мг, выход 39%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O3S, 410,17; найдено m/z 411,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,73 (д, J=8,3, 1H), 7,65 (д, J=8,3, 1H), 7,38 (т, J=8,1, 1H), 7,28-7,23 (м, 5H), 3,66 (c, 3H), 3,01 (дд, J=8,8, 3,8, 1H), 2,89-2,76 (м, 5H), 3,60 (дд, J=6,6, 6,1, 1H), 1,84-1,78 (м, 1H), 1,12 (д, J=7,1, 3H), 0,51-0,30 (м, 4H).
B. Соль трифторметансульфоновой кислоты 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)-2-метилпропионовой кислоты
К раствору метилового эфира 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)-2-метилпропионовой кислоты (158 мг, 0,38 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ/CH3OH (13 мл) добавляют раствор гидроксида лития (37 мг, 1,54 ммоль) в H2О (3 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH3OH и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. Желаемые фракции собирают и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (179 мг, выход 92%). МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N2O3S, 396,15; найдено m/z 397,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,78 (д, J=8,3, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,51-7,27 (м, 6H), 3,83 (т, J=12,4, 1H), 3,55 (т, J=8,1, 2H), 3,37 (д, J=13,1, 1H), 3,25 (т, J=8,8, 2H), 3,21-3,11 (м, 1H), 2,99-2,90 (м, 1H), 1,33 (д, J=7,3, 3H), 1,17-0,97 (м, 4H).
ПРИМЕР 380
2-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)этанол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 378, стадия А, используя циклопропилметиламин, и (методике) примера 379, стадия А, используя 2-бромэтанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O2S, 368,16; найдено m/z 369,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,62 (д, J=8,1, 1H), 7,34 (т, J=7,3, 1H), 7,27-7,18 (м, 5H), 3,56 (т, J=5,3, 2H), 2,92-2,86 (м, 2H), 2,84-2,73 (м, 4H), 2,49 (д, J=6,6, 2H), 0,92-0,81 (м, 1H), 0,55-0,49 (м, 2H), 0,16-0,09 (м, 2H).
ПРИМЕР 381
2-[2-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)этокси]этанол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 380. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N2O3S, 412,18; найдено m/z 413,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,64 (д, J=8,3, 2H), 7,41 (д, J=8,3, 2H), 7,31 (т, J=8,3, 1H), 7,25-7,17 (м, 3H), 4,08 (ушир.с, 1H), 3,84-3,68 (м, 6H), 3,59-3,49 (м, 2H), 3,26-3,16 (м, 2H), 1,11-0,99 (м, 1H), 0,79-0,70 (м, 2H), 0,55-0,48 (м, 2H).
ПРИМЕР 382
3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 378, стадия А, используя циклопропилметиламин, и примера 379, стадия А, используя 3-бромпропан-1-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N2O2S, 382,17; найдено m/z 383,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,62 (д, J=8,1, 1H), 7,34 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,18 (м, 5H), 3,77 (т, J=5,3, 2H), 2,84-2,76 (м, 6H), 2,43 (д, J=6,6, 2H), 1,72-1,65 (м, 2H), 0,94-0,83 (м, 1H), 0,57-0,49 (м, 2H), 0,18-0,11 (м, 2H).
ПРИМЕР 383
Соль трифторметансульфоновой кислоты {2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметил(3-тетразол-2-илпропил)амина
К раствору 3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропан-1-ола (пример 382, 220 мг, 0,58 ммоль) и 2H-тетразола (61 мг, 0,87 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) добавляют трифенилфосфин, нанесенный на полимерную подложку (290 мг, 0,87 ммоль), и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (200 мг, 0,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтруют и собранные твердые вещества промывают CH2Cl2 (10 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт растворяют в CH3OH и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. Желаемые фракции собирают и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (100 мг, выход 40%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N6OS, 434,19; найдено m/z 435,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,75 (c, 1H), 7,75 (д, J=8,1, 1H), 7,60 (д, J=8,1, 1H), 7,45-7,32 (м, 5H), 7,28 (т, J=8,1, 1H), 3,54-3,40 (м, 4H), 3,29-3,25 (м, 2H), 3,19 (д, J=7,3, 2H), 3,09 (т, J=8,6, 2H), 2,56-2,47 (м, 2H), 1,16-1,05 (м, 1H), 0,78-0,71 (м, 2H), 0,46-0,40 (м, 2H).
ПРИМЕР 384
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропил(3-пиррол-1-илпропил)амин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 379, стадия А, используя 1-(3-бромпропил)-1Н-пиррол. МС (ESI): масса, вычислено для С25H27N3OS, 417,19; найдено m/z 418,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,65 (д, J=7,6, 1H), 7,57 (д, J=8,1, 1H), 7,30 (т, J=8,1, 1H), 7,21-7,13 (м, 5H), 6,57 (т, J=2,0, 2H), 6,07 (т, J=2,0, 2H), 3,80 (т, J=7,1, 2H), 2,80-2,69 (м, 4H), 2,57 (т, J=7,1, 2H), 1,98-1,88 (м, 2H), 1,74-1,67 (м, 1H), 0,47-0,40 (м, 2H), 0,37-0,31 (м, 2H).
ПРИМЕР 385
4-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)бутиронитрил
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 378, стадия А, используя циклопропилметиламин, и примера 319, стадия А, используя 4-бромбутиронитрил. МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3OS, 391,17; найдено m/z 392,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,35 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,20 (м, 5H), 2,77-2,73 (м, 4H), 2,64 (т, J=6,6, 2H), 2,39 (д, J=6,3, 2H), 2,29 (т, J=6,8, 2H), 1,74-1,66 (м, 2H), 0,89-0,78 (м, 1H), 0,55-0,48 (м, 2H), 0,13-0,08 (м, 2H).
ПРИМЕР 386
(2-Цианоэтил)амид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 33, стадия В, используя 3-аминопропионитрил. МС (ESI): масса, вычислено для С24H26N4O2S, 434,18; найдено m/z 435,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,3, 1H), 7,67 (д, J=8,1, 1H), 7,40 (т, J=8,1, 1H), 7,32-7,24 (м, 5H), 6,39 (т, J=6,6, 1H), 3,51 (дд, J=6,3, 6,1, 2H), 3,11-3,00 (м, 2H), 2,89-2,82 (м, 2H), 2,69-2,58 (м, 4H), 2,23-2,13 (м, 1H), 2,08 (т, J=12,1, 2H), 1,94-1,76 (м, 4H).
ПРИМЕР 387
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметил[3-(2H-тетразол-5-ил)пропил]амин
К раствору 4-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)бутиронитрила (пример 385, 250 мг, 0,6 ммоль) в толуоле (32 мл) при комнатной температуре добавляют триметилалюминий (2,0M раствор в толуоле, 1,53 мл, 3,08 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (404 мкл, 3,08 ммоль). Полученную смесь нагревают при 80ºC в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют CH2Cl2 (200 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл) и H2О (2×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-20% CH3OH/CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (246 мг, выход 88%). МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N6OS, 434,19; найдено m/z 435,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,25 (ушир.с, 1H), 7,54 (дд, J=7,8, 5,0, 2H), 7,23 (дд, J=8,1, 7,3, 1H), 7,19-7,09 (м, 5H), 3,23-3,11 (м, 4H), 3,01-2,90 (м, 4H), 2,83 (д, J=7,3, 2H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,01-0,91 (м, 1H), 0,57-0,50 (м, 2H), 0,25-0,18 (м, 2H).
ПРИМЕР 388
3-[5-(1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)тетразол-1-ил]пропионитрил
К перемешиваемой суспензии (2-цианоэтил)амида 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 386, 500 мг, 1,15 ммоль) и трифенилфосфина (755 мг, 2,88 ммоль) в безводном CH3CN (10 мл) при 0ºC добавляют диизопропилазодикарбоксилат (567 мкл, 2,88 ммоль) и спустя 2 мин добавляют азидотриметилсилан (399 мкл, 3,04 ммоль) в течение 20 мин. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, затем перемешивают в течение дополнительных 14 ч. Реакционную смесь добавляют в ледяную Н2О (20 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток очищают на SiO2 (40 г; 0-15% CH3OH/CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (439 мг, выход 83%. МС (ESI): масса, вычислено для С24H25N7OS, 459,18; найдено m/z 460,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,38 (т, J=7,8, 1H), 7,31-7,23 (м, 5H), 4,62 (т, J=6,8, 2H), 3,20-3,10 (м, 4H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,91-2,82 (м, 2H), 2,73-2,64 (м, 2H), 2,25 (т, J=10,9, 2H), 2,18-2,05 (м, 2H), 2,04-1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 389
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропил[3-(2H-тетразол-5-ил)пропил]амин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 387. МС (ESI): масса, вычислено для С20H24N6OS, 420,17; найдено m/z 421,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 13,02 (ушир.с, 1H), 7,50 (дд, J=8,1, 3,5, 2H), 7,20 (т, J=8,1, 1H), 7,12-7,04 (м, 5H), 2,95-2,77 (м, 8H), 2,06-1,93 (м, 3H), 0,60-0,48 (м, 4H).
ПРИМЕР 390
(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)амид 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 33, стадии В и С, используя 2-амино-2-метилпропан-1-ол. МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O3S, 453,21; найдено m/z 454,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,75 (д, J=8,1, 1H), 7,68 (д, J=8,1, 1H), 7,40 (т, J=8,1, 1H), 7,32-7,25 (м, 5H), 5,83 (c, 1H), 5,06 (ушир.с, 1H), 3,59 (c, 2H), 3,14-3,06 (м, 2H), 2,91-2,84 (м, 2H), 2,70-2,63 (м, 2H), 2,20-2,10 (м, 3H), 1,95-1,74 (м, 4H), 1,32 (c, 6H).
ПРИМЕР 391
Соль трифторметансульфоновой кислоты {2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметил[3-(1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пропил]амина
A. Гидрохлоридная соль этилового эфира 4-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)бутиримидокислоты
Раствор 4-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)бутиронитрила (пример 385, 932 мг, 2,38 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) и диэтиловом эфире (10 мл) обрабатывают барботированием газообразного хлористого водорода в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтруют и промывают эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,12 г, выход 92%). Вследствие нестабильности полученное неочищенное вещество используют немедленно без дополнительной очистки.
B. Соль трифторметансульфоновой кислоты {2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметил[3-(1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пропил]амина
К раствору гидрохлоридной соли этилового эфира 4-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)бутиримидокислоты (511 мг, 1 ммоль) в этаноле (4,5 мл) добавляют триэтиламин (375 мкл, 2,7 ммоль) с последующим добавлением раствора гидразида муравьиной кислоты (60 мг, 1 ммоль) в этаноле (4,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают и разбавляют CH2Cl2 (1500 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (1×25 мл) и H2О (2×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на
SiO2 (40 г; 0-15% CH3OH/CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (317 мг, выход 73%). МС (ESI): масса, вычислено для С24H27N5OS, 433,19; найдено m/z 434,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,91 (c, 1H), 7,68 (д, J=7,8, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,34 (т, J=8,1, 1H), 7,25-7,19 (м, 5H), 2,90-2,76 (м, 6H), 2,72 (т, J=6,3, 2H), 2,46 (д, J=6,6, 2H), 2,00-1,90 (м, 2H), 0,93-0,82 (м, 1H), 0,56-0,49 (м, 2H), 0,16-0,10 (м, 2H).
ПРИМЕР 392
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметил[3-(5-метил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пропил]амин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 391, стадия В, используя гидразид уксусной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для
С25H29N5OS, 447,21; найдено m/z 448,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,65 (дд, J=8,1, 8,1, 2H), 7,35 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,21 (м, 5H), 3,01-2,94 (м, 2H), 2,93-2,84 (м, 4H), 2,81 (т, J=6,6, 2H), 2,61 (д, J=6,8, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,01-0,89 (м, 1H), 0,62-0,53 (м, 2H), 0,25-0,17 (м, 2H).
ПРИМЕР 393
{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметил[3-(5-фенил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пропил]амин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 391, стадия В, используя гидразид бензойной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для
С30H31N5OS, 509,22; найдено m/z 510,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,06 (дд, J=16,8, 0,5, 2H), 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,42-7,30 (м, 4H), 7,28-7,20 (м, 5H), 2,99-2,87 (м, 6H), 2,85 (т, J=6,6, 2H), 2,58 (д, J=6,8, 2H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,00-0,89 (м, 1H), 0,61-0,53 (м, 2H), 0,23-0,16 (м, 2H).
ПРИМЕР 394
Соль трифторуксусной кислоты 2-(4-{2-[4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенокси)бензотиазола
К раствору 2-(4-{2-[4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенокси)бензотиазола (пример 262, 80 мг, 1,97 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют K2CO3 (256 мг, 1,85 ммоль) и диметилкарбонат (360 мкл, 4,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в CH3OH и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. Желаемые фракции собирают и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (289 мг, выход 27%). МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N6OS, 420,17; найдено m/z 421,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,72 (д, J=7,8, 1H), 7,58 (д, J=7,8, 1H), 7,44-7,28 (м, 5H), 7,25 (т, J=8,1, 1H), 4,06 (c, 3H), 3,80 (д, J=12,1, 1H), 3,66-3,35 (м, 4H), 3,28-3,17 (м, 2H), 3,16-3,08 (м, 2H), 2,33-2,23 (м, 2H), 2,22-2,07 (м, 2H).
ПРИМЕР 395
2-(4-{2-[4-(2-Метил-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенокси)бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 394. МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N6OS, 420,17; найдено m/z 421,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,75 (д, J=7,8, 1H), 7,60 (д, J=7,8, 1H), 7,46-7,33 (м, 5H), 7,28 (т, J=7,8, 1H), 4,31 (c, 3H), 3,79 (д, J=13,4, 1H), 3,62-3,06 (м, 8H), 2,48-2,30 (м, 2H), 2,15-2,02 (м, 2H).
ПРИМЕР 396
1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 262, используя пиперидин-4-карбонитрил. МС (ESI): масса, вычислено для С21H21N3OS, 363,14; найдено m/z 364,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63 (д, J=7,6, 1H), 7,55 (д, J=7,6, 1H), 7,28 (т, J=8,1, 1H), 7,20-7,12 (м, 5H), 2,71 (дд, J=7,1, 3,3, 2H), 2,68-2,55 (м, 3H), 2,52 (дд, J=7,1, 3,3, 2H), 2,37-2,25 (м, 2H), 1,91-1,73 (м, 2H).
ПРИМЕР 397
2-(4-{2-[4-(1H-[1,2,3]-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил]этил}фенокси)бензотиазол
К раствору триметилсилилдиазометана (1,8 мл, 3,6 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) при 0ºC в атмосфере азота добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5M в гексане, 1,44 мл, 3,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0ºC в течение 20 мин. К полученному раствору по каплям добавляют раствор 1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пиперидин-4-карбонитрила (пример 396, 1,09 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0ºC. Полученную смесь перемешивают при 0ºC в течение 3 ч. Смесь обрабатывают насыщенным водным NH4Cl и экстрагируют CH2Cl2 (2×100 мл). Экстракты промывают H2О (2×25 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая не совсем белое твердое вещество (768 мг, выход 54%). МС (ESI): масса, вычислено для С22H23N5OS, 405,16; найдено m/z 406,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,56 (д, J=8,1, 1H), 7,42 (c, 1H), 7,29 (т, J=7,8, 1H), 7,23-7,14 (м, 5H), 4,67 (ушир.с, 1H), 3,04 (д, J=11,9, 2H), 2,84-2,70 (м, 3H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,16 (т, J=11,1, 2H), 1,97 (д, J=12,6, 2H), 1,82-1,70 (м, 2H).
ПРИМЕР 398
Этиловый эфир 4-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этиламино}масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 378, стадия А, используя этиловый эфир 4-аминомасляной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N2O3S, 384,15; найдено m/z 385,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,38 (т, J=8,1, 1H), 7,31-7,22 (м, 5H), 6,67 (ушир.с, 1H), 4,12 (дд, J=7,3, 7,1, 2H), 2,95-2,80 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,8, 2H), 2,35 (т, J=7,3, 2H), 2,29 (т, J=7,3, 2H), 1,86-1,77 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 399
Этиловый эфир 4-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклорпропилметиламино)масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 378, стадия А, используя циклопропилметиламин, и примера 379, стадия А, используя 4-этиловый эфир 4-броммасляной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для
С25H30N2O3S, 438,20; найдено m/z 439,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,35 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,20 (м, 5H), 6,67 (ушир.с, 1H), 4,10 (дд, J=7,1, 7,1, 2H), 2,83-2,71 (м, 4H), 2,60 (т, J=7,1, 2H), 2,40 (т, J=6,6, 2H), 2,31 (т, J=7,3, 2H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,1, 3H), 0,88-0,79 (м, 1H), 0,52-0,45 (м, 2H), 0,13-0,07 (м, 2H).
ПРИМЕР 400
2-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропил]изоиндол-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 378, стадия А, используя циклопропилметиламин, и примера 379, стадия А, используя 2-(3-бромпропил)изоиндол-1,3-дион. МС (ESI): масса, вычислено для С30H29N3O3S, 511,19; найдено m/z 512,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,84-7,77 (м, 2H), 7,72-7,63 (м, 3H), 7,60 (д, J=7,8, 1H), 7,34 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,18 (м, 5H), 3,71 (т, J=7,1, 2H), 2,82-2,70 (м, 4H), 2,65 (т, J=7,6, 2H), 2,39 (д, J=6,6, 2H), 1,88-1,79 (м, 2H), 0,87-0,76 (м, 1H), 0,50-0,42 (м, 2H), 0,12-0,06 (м, 2H).
ПРИМЕР 401
4-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)масляная кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 399, следуя методике примера 379, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O3S, 410,17; найдено m/z 411,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,42 (д, J=7,8, 1H), 7,31 (д, J=7,8, 1H), 7,16-7,10 (м, 2H), 7,07 (т, J=7,8,1H), 7,04-7,00 (м, 2H), 6,96 (т, J=7,8, 1H), 3,23-3,11 (м, 2H), 3,07 (т, J=7,8, 2H), 2,91-2,77 (м, 4H), 2,19 (т, J=7,1, 2H), 1,78-1,68 (м, 2H), 0,91-0,82 (м, 1H), 0,49-0,41 (м, 2H), 0,20-0,13 (м, 2H).
ПРИМЕР 402
1-(3-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этиламино}пропил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 378, стадия А, используя 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O2S, 395,17; найдено m/z 396,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,67 (д, J=8,1, 1H), 7,60 (д, J=8,1, 1H), 7,32 (т, J=7,8, 1H), 7,28-7,15 (м, 5H), 5,61 (ушир.с, 1H), 3,34-3,25 (м, 4H), 2,94-2,81 (м, 4H), 2,65 (т, J=7,3, 2H), 2,32 (т, J=7,8, 2H), 1,94 (т, J=7,3, 2H), 1,79-1,69 (м, 2H).
ПРИМЕР 403
N-1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-N1-циклопропилметилпропан-1,3-диамин
К раствору 2-[3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропил]изоиндол-1,3-диона (пример 400, 3,0 г, 5,86 ммоль) в EtOH (12 мл) добавляют гидразин (220 мкл, 7,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь растворяют в CH2Cl2 (200 мл), промывают насыщенным NaHCO3 (2×20 мл), H2О (1×20 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (330 г; 0-10% 2M NH3 в CH3OH/CH2Cl2), получая прозрачное масло (2,13 г, выход 96%). МС (ESI): масса, вычислено для С22H27N3OS, 381,2; найдено m/z 382,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,68 (д, J=8,1, 1H), 7,58 (д, J=8,1, 1H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 7,24-7,16 (м, 5H), 2,79-2,71 (м, 4H), 2,67 (т, J=6,8, 2H), 2,59 (т, J=6,8, 2H), 2,37 (д, J=6,6, 2H), 2,07 (c, 2H), 1,62-1,52 (м, 2H), 0,87-0,77 (м, 1H), 0,50-0,44 (м, 2H), 0,12-0,06 (м, 2H).
ПРИМЕР 404
Метиловый эфир 5-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пентановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 379, стадия А, используя метиловый эфир 5-бромпентановой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С24H28N2O3S, 424,18; найдено m/z 425,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,36 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,20 (м, 5H), 3,65 (c, 3H), 2,85-2,80 (м, 4H), 2,66 (т, J=7,6, 2H), 2,33 (т, J=7,6, 2H), 1,81-1,75 (м, 1H), 1,67-1,50 (м, 4H), 0,52-0,40 (м, 2H), 0,43-0,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 405
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропил]ацетамид
К раствору N1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил)-N1-циклопропилметилпропан-1,3-диамина (пример 403, 180 мг, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют триэтиламин (131 мкл, 0,94 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (76 мкл, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают насыщенным NaHCO3 (2×15 мл), H2О (1×15 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (12 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (154 мг, выход 77%). МС (ESI): масса, вычислено для С24H29N3OS, 423,2; найдено m/z 424,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,69 (ушир.с, 1H), 7,67 (д, J=8,1, 1H), 7,62 (д, J=8,1, 1H), 7,33 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,17 (м, 5H), 3,27 (дд, J=6,6, 5,6, 2H), 2,96-2,89 (м, 2H), 2,87-2,81 (м, 2H), 2,78 (т, J=6,8, 2H), 2,53 (д, J=6,8, 2H), 1,88 (c, 3H), 1,76-1,67 (м, 2H), 0,94-0,83 (м, 1H), 0,60-0,53 (м, 2H), 0,21-0,15 (м, 2H).
ПРИМЕР 406
[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 405, используя морфолин-4-карбонилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С28H34N4O3S, 494,24; найдено m/z 495,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,69 (т, J=8,5, 2H), 7,41-7,23 (м, 6H), 6,85 (ушир.с, 1H), 3,68-3,60 (м, 4H), 3,51-3,40 (м, 6H), 3,39-3,27 (м, 4H), 3,26-3,17 (м, 2H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,19-2,06 (м, 2H), 1,25-1,14 (м, 1H), 0,85-0,76 (м, 2H), 0,53-0,45 (м, 2H).
ПРИМЕР 407
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 405, используя метансульфонилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С23H29N3O3S2, 459,17; найдено m/z 460,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,67 (т, J=8,6, 2H), 7,39-7,17 (м, 6H), 7,06 (ушир.с, 1H), 3,43-3,09 (м, 8H), 3,07-2,98 (м, 2H), 2,96 (c, 3H), 2,20-2,07 (м, 2H), 1,23-1,11 (м, 1H), 0,79-0,67 (м, 2H), 0,49-0,41 (м, 2H).
ПРИМЕР 408
5-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пентановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 379, следуя методике примера 404, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С23H26N2O3S, 410,17; найдено m/z 411,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 12,39 (ушир.с, 1H), 7,71 (д, J=7,8, 1H), 7,62 (д, J=7,8, 1H), 7,35 (т, J=7,8, 1H), 7,31-7,20 (м, 5H), 3,04-2,90 (м, 4H), 2,82 (т, J=7,8, 2H), 2,30 (т, J=6,8, 2H), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,72-1,54 (м, 4H), 0,83-0,76 (м, 2H), 0,63-0,55 (м, 2H).
ПРИМЕР 409
1-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}изопропиламино)пропил]пирролидин-2-он
Смесь 1-(3-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этиламино}пропил)пирролидин-2-она (пример 402, 500 мг, 1,26 ммоль), ацетона (185 мкл, 2,52 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют NaBH(OAc)3 (536 мг, 2,52 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтруют через слой диатомовой земли, промывают CH2Cl2 (100 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2). Желаемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая прозрачное масло, которое кристаллизуется при стоянии (290 мг, выход 53%). МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O2S, 437,21; найдено m/z 438,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,3, 1H), 7,66 (д, J=8,3, 1H), 7,38 (т, J=8,3, 1H), 7,28-7,23 (м, 5H), 3,35 (т, J=6,8, 2H), 3,27 (т, J=7,3, 2H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,69-2,61 (м, 2H), 2,47 (т, J=7,3, 2H), 2,37 (т, J=8,1, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,69-1,58 (м, 2H), 0,99 (д, J=6,8, 6H).
ПРИМЕР 410
1-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропилметиламино)пропил]пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 409, используя циклопропанкарбальдегид. МС (ESI): масса, вычислено для С26H31N3O2S, 449,21; найдено m/z 450,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=7,8, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,36 (т, J=7,8, 1H), 7,32-7,21 (м, 5H), 3,38 (т, J=7,1, 2H), 3,31 (т, J=7,1, 2H), 3,09-3,02 (м, 2H), 2,95-2,83 (м, 4H), 2,72 (д, J=7,1, 2H), 2,37 (т, J=7,8, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,92-1,82 (м, 2H), 1,02-0,91 (м, 1H), 0,66-0,59 (м, 2H), 0,29-0,23 (м, 2H).
ПРИМЕР 411
1-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]пирролидин-2-он
К раствору 1-(3-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этиламино}пропил)пирролидин-2-она (пример 402, 500 мг, 1,26 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляют уксусную кислоту (716 мкл, 1,26 ммоль), молекулярные сита (500 мг, 3Е), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,51 мл, 7,58 ммоль) и цианоборгидрид натрия (357 мг, 5,69 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают и фильтруют через слой диатомовой земли, промывают CH2Cl2 (100 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде прозрачного масла. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2. Желаемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество (434 мг, выход 66%). МС (ESI): масса, вычислено для С25H29N3O2S, 435,2; найдено m/z 436,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=7,8, 1H), 7,64 (д, J=7,8, 1H), 7,36 (т, J=7,8, 1H), 7,28-7,19 (м, 5H), 3,36 (т, J=7,1, 2H), 3,28 (т, J=7,1, 2H), 2,87-2,80 (м, 4H), 2,67 (т, J=7,3, 2H), 2,37 (т, J=7,8, 2H), 2,03-1,94 (м, 2H), 1,82-1,70 (м, 3H), 0,53-0,47 (м, 2H), 0,43-0,38 (м, 2H).
ПРИМЕР 412
1-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}пропиламино)пропил]пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 409, используя пропиональдегид. МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O2S, 437,21; найдено m/z 438,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,38 (т, J=8,1, 1H), 7,29-7,24 (м, 5H), 3,39 (т, J=7,1, 2H), 3,30 (т, J=7,1, 2H), 2,86-2,80 (м, 4H), 2,64 (т, J=7,6, 2H), 2,58 (т, J=7,6, 2H), 2,42-2,35 (м, 2H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,80-1,71 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 2H), 0,92 (д, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 413
Этиловый эфир 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}амино)масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 409, используя 1-ацетилпиперидин-4-он. МС (ESI): масса, вычислено для С28H35N3O4S, 509,23; найдено m/z 510,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,38 (т, J=8,1, 1H), 7,29-7,23 (м, 5H), 4,69 (д, J=13,1, 1H), 4,13 (дд, J=7,8, 6,8, 2H), 3,85 (д, J=13,4, 1H), 3,09-2,98 (м, 2H), 2,79-2,74 (м, 4H), 2,60 (т, J=6,8, 2H), 2,52-2,44 (м, 3H), 2,04 (c, 3H), 1,85-1,73 (м, 4H), 1,48-1,35 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 414
Этиловый эфир 4-((1-метилпиперидин-4-ил)-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}амино)масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 409, используя 1-метилпиперидин-4-он. МС (ESI): масса, вычислено для С27H35N3O3S, 481,2; найдено m/z 482,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,37 (т, J=8,1, 1H), 7,28-7,19 (м, 5H), 4,12 (дд, J=7,3, 7,1, 2H), 3,11 (д, J=12,1, 2H), 2,75-2,69 (м, 4H), 2,58-2,50 (м, 3H), 2,38 (c, 3H), 2,29 (т, J=7,1, 2H), 2,24-2,15 (м, 2H), 2,03-1,97 (м, 2H), 1,73 (т, J=6,3, 4H), 1,25 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 415
4-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}метансульфониламино)масляная кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 398, следуя методике примера 407 и примера 379, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O5S2, 434,1; найдено m/z 435,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,38 (т, J=8,1, 1H), 7,33-7,24 (м, 5H), 3,48 (т, J=7,6, 2H), 3,20 (т, J=7,6, 2H), 2,96 (т, J=7,3, 2H), 2,77 (c, 3H), 2,37 (т, J=6,6, 2H), 1,91-1,81 (м, 2H).
ПРИМЕР 416
({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 379, стадии А и В, используя метиловый эфир бромуксусной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С20H20N2O3S, 368,12; найдено m/z 369,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,37 (т, J=8,1, 1H), 7,31-7,22 (м, 5H), 3,64 (c, 2H), 3,26 (дд, J=7,6, 3,3, 2H), 2,98 (дд, J=7,6, 3,3, 2H), 2,50-2,43 (м, 1H), 0,84-0,79 (м, 2H), 0,71-0,65 (м, 2H).
ПРИМЕР 417
Этиловый эфир 6-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)гексановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 379, стадия А, используя этиловый эфир 6-бромгексановой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С26H32N2O3S, 452,21; найдено m/z 453,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,36 (т, J=8,1, 1H), 7,28-7,20 (м, 5H), 4,12 (дд, J=7,3, 7,1, 2H), 2,87-2,81 (м, 4H), 2,65 (т, J=7,8, 2H), 2,30 (т, J=7,6, 2H), 1,81-1,74 (м, 1H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,59-1,50 (м, 2H), 1,37-1,27 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,1, 3H), 0,52-0,46 (м, 2H), 0,43-0,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 418
Этиловый эфир 7-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)гептановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 379, стадия А, используя этиловый эфир 7-бромгептановой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С27H34N2O3S, 466,23; найдено m/z 467,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,60 (д, J=8,1, 1H), 7,34 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,18 (м, 5H), 4,10 (дд, J=7,1, 7,1, 2H), 2,86-2,79 (м, 4H), 2,63 (т, J=7,6, 2H), 2,28 (т, J=7,6, 2H), 1,80-1,74 (м, 1H), 1,67-1,58 (м, 2H), 1,57-1,47 (м, 2H), 1,38-1,25 (м, 4H), 1,23 (т, J=7,1, 3H), 0,50-0,44 (м, 2H), 0,43-0,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 419
6-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)гексановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 417, следуя методике примера 379, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С24H28N2O3S, 424,18; найдено m/z 425,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,17 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,39-7,21 (м, 6H), 3,35-3,28 (м, 2H), 3,24-3,10 (м, 4H), 2,53-2,45 (м, 1H), 2,31 (т, J=7,1, 2H), 1,92-1,81 (м, 2H), 1,70-1,61 (м, 2H), 1,44-1,34 (м, 4H), 0,91-0,83 (м, 2H).
ПРИМЕР 420
7-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)гептановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 418, следуя методике примера 379, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С25H30N2O3S, 438,2; найдено m/z 439,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 12,57 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,36 (т, J=8,1, 1H), 7,31-7,20 (м, 5H), 3,02-2,90 (м, 4H), 2,78 (т, J=7,8, 2H), 2,26 (т, J=7,6, 2H), 1,97-1,90 (м, 1H), 1,67-1,56 (м, 4H), 1,41-1,26 (м, 4H), 0,80-0,73 (м, 2H), 0,62-0,55 (м, 2H).
ПРИМЕР 421
N1-{2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-N1-циклопропилпропан-1,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методикам примера 378, стадия А, используя циклопропиламин, примера 379, стадия А, используя 2-(3-бромпропил)изоиндол-1,3-дион, и примера 403. МС (ESI): масса, вычислено для
С21H25N3OS, 367,17; найдено m/z 468,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=7,6, 1H), 7,65 (д, J=7,8, 1H), 7,38 (т, J=7,6, 1H), 7,29-7,23 (м, 5H), 2,89-2,82 (м, 4H), 2,71 (т, J=7,1, 4H), 1,83-1,77 (м, 1H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,55 (ушир.с, 2H), 0,54-0,48 (м, 2H), 0,44-0,39 (м, 2H).
ПРИМЕР 422
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 421, следуя методике примера 405. МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O2S, 409,18; найдено m/z 410,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,36 (т, J=8,0118, 1H), 7,28-7,21 (м, 5H), 6,77 (ушир.с, 1H), 3,26 (дд, J=6,1, 5,8, 2H), 2,89-2,83 (м, 4H), 2,75 (т, J=6,8, 2H), 1,89 (c, 3H), 1,84-1,78 (м, 1H), 1,75-1,67 (м, 2H), 0,57-0,51 (м, 2H), 0,47-0,42 (м, 2H).
ПРИМЕР 423
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]изобутирамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 421, используя изобутирилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С25H31N3O2S, 437,21; найдено m/z 438,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,37 (т, J=8,1, 1H), 7,30-7,23 (м, 5H), 6,54 (ушир.с, 1H), 3,30 (дд, J=6,1, 5,8, 2H), 2,90-2,83 (м, 4H), 2,77 (т, J=6,3, 2H), 2,31-2,19 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,75-1,67 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,8, 6H) 0,58-0,52 (м, 2H), 0,45-0,40 (м, 2H).
ПРИМЕР 424
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 422, используя бензоилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С28H29N3O2S, 471,20; найдено m/z 472,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78-7,67 (м, 4H), 7,61 (д, J=7,8, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 3H), 7,25-7,13 (м, 5H), 3,50 (дд, J=6,1, 5,6, 2H), 2,89-2,77 (м, 6H), 1,85-1,75 (м, 3H), 0,56-0,49 (м, 2H), 0,45-0,38 (м, 2H).
ПРИМЕР 425
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]-4-хлорбензамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 422, используя 4-хлорбензоилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С28H28ClN3O2S, 505,16; найдено m/z 506,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,80 (т, J=5,0, 1H), 7,68 (д, J=7,6, 1H), 7,65-7,59 (м, 3H), 7,37-7,29 (м, 3H), 7,25-7,15 (м, 5H), 3,47 (дд, J=6,1, 5,31, 2H), 2,89-2,77 (м, 6H), 1,84-1,75 (м, 3H), 0,57-0,51 (м, 2H), 0,42-0,36 (м, 2H).
ПРИМЕР 426
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 422, используя метансульфонилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С22H27N3O3S2, 445,15; найдено m/z 446,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=7,8, 1H), 7,64 (д, J=7,8, 1H), 7,36 (т, J=7,8, 1H), 7,28-7,21 (м, 5H), 6,03 (ушир.с, 1H), 3,15 (т, J=6,1, 2H), 2,88 (c, 3H), 2,87-2,82 (м, 4H), 2,78 (т, J=6,1, 2H), 1,82-1,71 (м, 3H), 0,58-0,52 (м, 2H), 0,49-0,43 (м, 2H).
ПРИМЕР 427
Соль трифторметансульфоновой кислоты [3-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]амида пропан-2-сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 422, используя пропан-2-сульфонилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С24H31N3O3S2, 473,18; найдено m/z 474,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,65 (д, J=7,8, 1H), 7,53 (д, J=8,1, 1H), 7,39-7,16 (м, 6H), 3,44 (т, J=8,3, 2H), 3,37 (т, J=8,3, 2H), 3,24-3,19 (м, 2H), 3,16-3,06 (м, 4H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,07-1,94 (м, 2H), 1,67 (д, J=4,04, 3H), 1,23 (д, J=6,1, 3H), 1,07-1,00 (м, 2H), 0,98-0,91 (м, 2H).
ПРИМЕР 428
Этиловый эфир 8-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)октановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 379, стадия А, используя этиловый эфир 8-бромоктановой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С28H36N2O3S, 480,24; найдено m/z 481,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,36 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,20 (м, 5H), 4,11 (дд, J=7,3, 7,1, 2H), 2,87-2,81 (м, 4H), 2,64 (т, J=7,3, 2H), 2,28 (т, J=7,1, 2H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,66-1,58 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 2H), 1,36-1,27 (м, 6H), 1,24 (т, J=7,1, 3H), 0,51-0,45 (м, 2H), 0,43-0,38 (м, 2H).
ПРИМЕР 429
1-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]-3-фенилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 422, используя фенилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С28H30N4O2S, 486,21; найдено m/z 487,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,61 (д, J=8,1, 1H), 7,57 (д, J=8,1, 1H), 7,28 (т, J=8,1, 1H), 7,20-7,09 (м, 10H), 6,89 (т, J=7,3, 1H), 5,64 (ушир.с, 1H), 3,16-3,09 (м, 2H), 2,70-2,64 (м, 4H), 2,57 (т, J=7,1, 2H), 1,67-1,60 (м, 1H), 1,60-1,52 (м, 2H), 0,39-0,33 (м, 2H), 0,25-0,20 (м, 2H).
ПРИМЕР 430
8-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)октановая кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 428, следуя методике примера 379, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С26H32N2O3S, 452,21; найдено m/z 453,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 12,76 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, J=7,6, 1H), 7,63 (д, J=7,8, 1H), 7,36 (т, J=7,6, 1H), 7,30-7,21 (м, 5H), 3,01-2,88 (м, 4H), 2,77 (т, J=8,1, 2H), 2,27 (т, J=7,8, 2H), 1,96-1,88 (м, 1H), 1,66-1,54 (м, 4H), 1,38-1,23 (м, 6H), 0,77-0,70 (м, 2H), 0,61-0,54 (м, 2H).
ПРИМЕР 431
[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]амид тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
К раствору N-1-{2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}-N1-циклопропилпропан-1,3-диамина (пример 421, 330 мг, 0,9 ммоль) в CH2Cl2 (18 мл) добавляют 2-тетрагидрофуранкарбоновую кислоту (129 мкл, 1,35 ммоль) и Si-карбодиимид (1,05 ммоль/г, 1,71 г, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (267 мг, выход 64%). МС (ESI): масса, вычислено для С26H31N3O3S, 465,21; найдено m/z 466,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,36 (т, J=8,1, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,29-7,21 (м, 5H), 4,32 (дд, J=6,1, 2,3, 1H), 3,93-3,81 (м, 2H), 3,41-3,31 (м, 1H), 3,30-3,21 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 4H), 2,75 (т, J=6,8, 2H), 2,32-2,21 (м, 1H), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,92-1,77 (м, 3H), 1,76-1,67 (м, 2H), 0,56-0,49 (м, 2H), 0,48-0,41 (м, 2H).
ПРИМЕР 432
N-[3-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенил]этил}циклопропиламино)пропил]-2-гидроксиацетамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 431, используя гликолевую кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O3S, 425,18; найдено m/z 426,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73-7,63 (м, 2H), 7,44 (ушир.с, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,29-7,18 (м, 5H), 4,21 (c, 1H), 3,91 (c, 2H), 3,37-3,28 (м, 2H), 2,90-2,82 (м, 4H), 2,75 (т, J=6,1, 2H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,77-1,70 (м, 2H), 0,58-0,38 (м, 4H).
ПРИМЕР 433
4-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)масляная кислота
A. {2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламин
К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-бром-этокси)фенокси]бензотиазола (пример 9, 1,1 г, 3,14 ммоль) в CH3CN (31 мл) добавляют циклопропиламин (1,09 мл, 15,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,1 мл, 6,28 ммоль). Смесь нагревают до 60 ºC в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Раствор промывают Н2О (2×20 мл), сушат и концентрируют. Полученное масло очищают на SiO2 (40 г, 0-15% CH3OH/CH2Cl2), получая прозрачное масло (999 мг, выход 98%). МС (ESI): масса, вычислено для С18H18N2O2S, 326,11; найдено m/z 327,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,59 (д, J=8,1, 1H), 7,33 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,17 (м, 3H), 6,95-6,89 (м, 2H), 4,03 (т, J=5,3, 2H), 3,06 (т, J=5,3, 2H), 2,20-2,14 (м, 1H), 2,02 (ушир., 1H), 0,47-0,41 (м, 2H), 0,39-0,34 (м, 2H).
В. Этиловый эфир 4-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)масляной кислоты
К перемешиваемому раствору {2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламина (950 мг, 2,91 ммоль) в CH3CN (29 мл) добавляют этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (625 мкл, 4,37 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,82 ммоль). Смесь нагревают до 60ºC в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Раствор промывают Н2О (2×20 мл), сушат и концентрируют. Полученное масло очищают на SiO2 (40 г, 0-50% EtOAc/гексаны), получая бесцветное масло (1,0 г, выход 78%). МС (ESI): масса, вычислено для С24H28N2O4S, 440,18; найдено m/z 441,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,61 (д, J=8,1, 1H), 7,34 (т, J=8,1, 1H), 7,28-7,18 (м, 3H), 6,95-6,90 (м, 2H), 4,14-4,04 (м, 4H), 3,00 (т, J=6,3, 2H), 2,71 (т, J=7,1, 2H), 2,31 (т, J=7,1, 2H), 1,90-1,80 (м, 3H), 1,23 (т, J=7,1, 3H), 0,51-0,44 (м, 2H), 0,43-0,38 (м, 2H).
C. 4-({2-[4-(Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)масляная кислота
К раствору этилового эфира 4-({2-[4-(бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}циклопропиламино)масляной кислоты (970 мг, 2,2 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ/CH3OH (80 мл) добавляют гидроксид лития (211 мг, 8,8 ммоль) в воде (20 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем доводят рН до 7, используя 1н. водную HCl. Смесь экстрагируют CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенную органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают на SiO2 (40 г, 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (877 мг, выход 97%). МС (ESI): масса, вычислено для С22H24N2O4S, 412,15; найдено m/z 413,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,44 (ушир.с, 1H), 7,68 (д, J=8,1, 1H), 7,62 (д, J=8,1, 1H), 7,35 (т, J=8,1, 1H), 7,27-7,20 (м, 3H), 7,01-6,95 (м, 2H), 4,44 (т, J=5,0, 2H), 3,56 (т, J=5,005, 2H), 3,32 (т, J=8,1, 2H), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,46 (т, J=6,8, 2H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 2H), 0,88-0,81 (м, 2H).
ПРИМЕР 434
1-{3-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, стадия В, используя 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он. МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O2S, 381,15; найдено m/z 382,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,45-7,41 (м, 2H), 7,36 (т, J=8,1, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,24 (т, J=8,1, 1H), 3,81 (c, 2H), 3,38-3,27 (м, 5H), 3,63 (т, J=6,8, 2H), 3,35 (т, J=7,6, 2H), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,82-1,73 (м, 2H).
ПРИМЕР 435
1-(3-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 409, используя формальдегид. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O2S, 395,17; найдено m/z 396,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,43-7,27 (м, 5H), 7,24 (т, J=8,1, 1H), 3,54 (c, 2H), 3,32 (дд, J=7,1, 7,1, 4H), 2,43 (т, J=7,1, 2H), 2,34 (т, J=7,1, 2H), 2,23 (c, 3H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,80-1,70 (м, 2H).
ПРИМЕР 436
1-(3-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]изопропиламино}пропил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 409, используя ацетон. МС (ESI): масса, вычислено для С24H29N3O2S, 423,20; найдено m/z 424,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,37 (т, J=7,8, 1H), 7,30-7,21 (м, 3H), 3,55 (c, 2H), 3,29-3,20 (м, 4H), 3,01-2,90,(м, 1H), 2,42 (т, J=7,1, 2H), 2,32 (т, J=7,8, 2H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,02 (д, J=6,6, 6H).
ПРИМЕР 437
1-(3-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]этиламино}пропил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 409, используя ацетальдегид. МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O2S, 409,18; найдено m/z 410,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,43-7,34 (м, 3H), 7,32-7,23 (м, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,30 (дд, J=7,1, 7,1, 4H), 2,53 (дд, J=7,1, 7,1, 2H), 2,45 (т, J=7,1, 2H), 2,34 (т, J=7,8, 2H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,73-1,64 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 438
[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, стадия В, используя циклопропиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С17H16N2OS, 296,10; найдено m/z 297,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,33 (м, 3H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,24 (т, J=8,1, 1H), 3,85 (c, 2H), 2,19-2,12 (м, 1H), 1,86 (ушир.с, 1H), 0,48-0,35 (м, 4H).
ПРИМЕР 439
N1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилпропан-1,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 421, используя соединение примера 438. МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N3OS, 353,16; найдено m/z 354,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,30-7,23 (м, 3H), 3,75 (c, 2H), 2,67 (т, J=7,1, 2H), 2,58 (т, J=7,1, 2H), 1,80-1,73 (м, 1H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,19 (ушир.с, 2H), 0,52-0,46 (м, 2H), 0,42-0,36 (м, 2H).
ПРИМЕР 440
N-(3-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)изобутирамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 422, используя изобутирилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С24H29N3O2S, 423,20; найдено m/z 424,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,22 (м, 6H), 6,26 (ушир.с, 1H), 3,73 (c, 2H), 3,23 (дд, J=6,3, 5,8, 2H), 2,61 (т, J=6,6, 2H), 2,29-2,18 (м, 1H), 1,79-1,68 (м, 3H), 1,09 (д, J=6,8, 6H), 0,54-0,47 (м, 2H), 0,43-0,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 441
1-(3-{[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-3-изопропилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 422, используя изопропилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С24H30N4O2S, 438,21; найдено m/z 439,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,69 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,38-7,29 (м, 3H), 7,27-7,20 (м, 3H), 5,44 (ушир.с, 1H), 5,15 (д, J=7,8, 1H), 3,87-3,76 (м, 1H), 3,70 (c, 2H), 3,12 (дд, J=6,3, 6,1, 2H), 2,56 (т, J=7,1, 2H), 1,76-1,67 (м, 3H), 1,07 (д, J=6,3, 6H), 0,49-0,42 (м, 2H), 0,40-0,34 (м, 2H).
ПРИМЕР 442
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-изопропилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя изопропилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N4O2S, 424,19; найдено m/z 425,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,67 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 4,77 (дд, J=8,1, 7,8, 1H), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,66-3,55 (м, 1H), 3,51 (c, 2H), 2,82 (д, J=11,6, 2H), 2,13 (т, J=10,9, 2H), 1,94 (д, J=11,9, 2H), 1,69 (ушир.с, 1H), 1,48-1,36 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,6, 6H).
ПРИМЕР 443
Метиловый эфир N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя метиловый эфир хлороксоуксусной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С22H23N3O4S, 425,14; найдено m/z 426,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,44-7,36 (м, 3H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 3,84 (c, 2H), 3,81-3,72 (м, 1H), 3,41 (c, 3H), 3,11 (д, J=10,9, 2H), 2,59-2,47 (м, 2H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H).
ПРИМЕР 444
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}изобутирамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, используя изобутирилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O2S, 409,18; найдено m/z 410,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,84 (д, J=8,6, 2H), 7,69 (т, J=7,8, 2H), 7,44 (д, J=8,6, 2H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,27 (т, J=8,1, 1H), 4,33 (c, 2H), 4,16-4,00 (м, 1H), 3,57-3,42 (м, 2H), 3,31-3,16 (м, 2H), 2,58-2,45 (м, 1H), 2,31-2,07 (м, 4H), 1,10 (д, J=6,8, 6H).
ПРИМЕР 445
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амид тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 253, стадия D, следуя методике примера 431. МС (ESI): масса, вычислено для С24H27N3O3S, 437,18; найдено m/z 438,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 11,03 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, J=7,8, 1H), 7,67 (д, J=7,8, 1H), 7,46-7,42 (м, 2H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,27 (д, J=7,8, 1H), 4,31 (т, J=8,34, 1H), 3,98-3,89 (м, 1H), 3,84 (c, 2H), 3,19 (д, J=11,6, 2H), 2,43 (т, J=10,4, 2H), 2,34-2,21 (м, 2H), 2,08-1,69 (м, 8H).
ПРИМЕР 446
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 253, стадия D, следуя методике примера 254, стадия D. МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O3S, 423,16; найдено m/z 424,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,80 (д, J=8,1, 1H), 7,68-7,62 (м, 3H), 7,53-7,49 (м, 2H), 7,42 (т, J=8,1, 1H), 7,32 (т, J=8,3, 1H), 4,44 (т, J=6,3, 1H), 4,38 (c, 2H), 4,25-4,15 (м, 1H), 3,68-3,57 (м, 3H), 3,33-3,13 (м, 3H), 2,71 (дд, J=10,9, 6,3, 1H), 2,28 (т, J=17,7, 1H), 2,13-2,02 (м, 2H), 2,01-1,92 (м, 2H).
ПРИМЕР 447
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 253, стадия D, следуя методике примера 254, стадия D. МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O3S, 423,16; найдено m/z 424,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,80 (д, J=8,1, 1H), 7,68-7,62 (м, 3H), 7,53-7,49 (м, 2H), 7,42 (т, J=8,1, 1H), 7,32 (т, J=8,3, 1H), 4,44 (т, J=6,3, 1H), 4,38 (c, 2H), 4,25-4,15 (м, 1H), 3,68-3,57 (м, 3H), 3,33-3,13 (м, 3H), 2,71 (дд, J=10,9, 6,3, 1H), 2,28 (т, J=17,7, 1H), 2,13-2,02 (м, 2H), 2,01-1,92 (м, 2H).
ПРИМЕР 448
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}мочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя триметилсилилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для
С20H22N4O2S, 382,15; найдено m/z 383,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=7,8, 1H), 7,63 (д, J=7,8, 1H), 7,40-7,33 (м, 3H), 7,30-7,21 (м, 3H), 5,82 (д, J=7,8, 1H), 5,10 (д, J=4,6, 1H), 3,84 (c, 1H), 3,56 (ушир.с, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,81 (д, J=11,6, 2H), 2,12 (т, J=11,1, 2H), 1,90 (д, J=11,9, 2H), 1,51-1,39 (м, 2H).
ПРИМЕР 449
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 443, следуя методике примера 433, стадия С. МС (ESI): масса, вычислено для С21H21N3O4S, 411,13; найдено m/z 412,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,78 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,44-7,36 (м, 3H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 3,84 (c, 2H), 3,81-3,72 (м, 1H), 3,11 (д, J=10,9, 2H), 2,59-2,47 (м, 2H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H).
ПРИМЕР 450
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 431, используя гликолевую кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O3S, 397,15; найдено m/z 398,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=7,8, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,31-7,23 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,1, 1H), 5,33, (ушир.с, 1H), 3,99 (c, 2H), 3,87-3,75 (м, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,85 (д, J=11,4, 2H), 2,14 (т, J=10,9, 2H), 1,92 (д, J=12,6, 2H), 1,56-1,43 (м, 2H).
ПРИМЕР 451
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2,2,2-трифторацетамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 431, используя трифторуксусную кислоту. МС (ESI): масса, вычислено для С21H20F3N3O2S, 435,12; найдено m/z 436,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,3, 2H), 7,54 (д, J=8,6, 2H), 7,47 (д, J=8,8, 2H), 7,41 (т, J=8,3, 1H), 7,34-7,28 (м, 1H), 4,24 (c, 2H), 4,15-4,02 (м, 1H), 3,59 (д, J=12,1, 2H), 3,40, (ушир.с, 1H), 2,87 (т, J=11,9, 2H), 2,22-2,02 (м, 4H).
ПРИМЕР 452
2-[4-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-илметил)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 251, используя тиоморфолин-1,1-диоксид. МС (ESI): масса, вычислено для С18H18N2O3S2, 374,08; найдено m/z 375,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,67 (д, J=8,1, 1H), 7,42-7,31 (м, 5H), 7,27 (т, J=7,8, 1H), 3,66 (c, 2H), 3,03 (д, J=26,3, 8H).
ПРИМЕР 453
трет-Бутиловый эфир N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-аминосульфонил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, используя N-(сульфонилхлорид)трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С24H30N4O5S2, 538,17; найдено m/z 519,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,2, 1H), 7,67 (д, J=8,2, 1H), 7,42-7,35 (м, 3H), 7,34-7,24 (м, 3H), 5,18 (ушир.с, 1H), 3,55 (c, 2H), 3,39-3,29 (м, 1H), 2,83 (д, J=11,7, 2H), 2,31-2,18 (м, 2H), 1,98 (д, J=11,7, 2H), 1,72-1,59 (м, 2H), 1,47 (c, 9H).
ПРИМЕР 454
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя ацетилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С21H23N3O2S, 381,15; найдено m/z 382,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=7,8, 1H), 7,67 (д, J=8,1, 1H), 7,43-7,36 (м, 3H), 7,33-7,24 (м, 3H), 5,65 (ушир.с, 1H), 3,87-3,76 (м, 1H), 3,54 (c, 2H), 2,86 (д, J=12,1, 2H), 2,17 (т, J=11,4, 2H), 1,97 (c, 3H), 1,93 (д, J=11,9, 2H), 1,56-1,44 (м, 2H).
ПРИМЕР 455
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилсульфамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя N,N-диметилсульфамоилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для
С21H26N4O3S2, 446,14; найдено m/z 447,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,32-7,23 (м, 3H), 4,37 (д, J=7,8, 1H), 3,49 (c, 2H), 3,28-3,17 (м, 1H), 2,81 (д, J=10,9, 2H), 2,78 (c, 6H), 2,11 (т, J=11,1, 2H), 1,98 (д, J=10,9, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H).
ПРИМЕР 456
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя этилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N4O2S, 410,18; найдено m/z 411,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,42-7,34 (м, 3H), 7,32-7,23 (м, 3H), 4,54 (ушир.с, 1H), 4,45 (д, J=7,6, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 3,50 (c, 2H), 3,23-3,14 (м, 2H), 2,80 (д, J=11,9, 2H), 2,13 (т, J=11,4, 2H), 1,93 (д, J=12,6, 2H), 1,48-1,36 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 457
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилтиомочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя этилизотиоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N4OS2, 426,15; найдено m/z 427,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=7,8, 1H), 7,67 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 6,03 (ушир.с, 1H), 5,74 (ушир.с, 1H), 4,20-4,00 (м, 1H), 3,51 (c, 2H), 3,47-3,35 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,6, 2H), 2,05 (т, J=11,1, 2H), 2,05 (д, J=11,9, 2H), 1,57-1,45 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 458
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя 1-пропансульфонилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С22H27N3O3S2, 445,15; найдено m/z 446,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,34 (м, 3H), 7,32-7,22 (м, 3H), 4,85 (д, J=8,1, 1H), 3,48 (c, 2H), 3,36-3,24 (м, 1H), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,81 (д, J=11,9, 2H), 2,11 (т, J=10,6, 2H), 1,95 (д, J=12,6, 2H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,65-1,54 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 459
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя 2-пропансульфонилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С22H27N3O3S2, 445,15; найдено m/z 446,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,32-7,24 (м, 3H), 3,79 (д, J=5,6, 1H), 3,51 (c, 2H), 3,38-3,27 (м, 1H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,19-1,94 (м, 5H), 1,76 (д, J=30,8, 6H), 1,69-1,55 (м, 2H).
ПРИМЕР 460
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}сульфамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 453, следуя методике примера 253, стадия В. МС (ESI): масса, вычислено для С19H22N4O3S2, 418,11; найдено m/z 419,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,68 (ушир.с, 1H), 7,60 (д, J=8,3, 1H), 7,56 (д, J=8,3, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,32-7,24 (м, 3H), 7,18 (т, J=7,8, 1H), 6,24 (ушир.с, 2H), 4,10 (c, 2H), 3,80-3,66 (м, 1H), 3,57-3,10 (м, 2H), 3,04-2,61 (м, 2H), 2,41-1,61 (м, 4H).
ПРИМЕР 461
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}формамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 431, муравьиная кислота. МС (ESI): масса, вычислено для С20H21N3O2S, 367,14; найдено m/z 368,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 12,28 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, J=7,8, 1H), 7,68 (д, J=7,8, 1H), 7,47-7,24 (м, 6H), 6,33 (д, J=7,3, 1H), 4,05-3,94 (м, 1H), 3,80 (c, 2H), 3,14 (д, J=11,6, 2H), 2,41 (т, J=11,9, 2H), 1,99 (д, J=13,1, 2H), 1,83-1,70 (м, 2H).
ПРИМЕР 462
Этиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя этилхлорформиат. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O3S, 411,16; найдено m/z 412,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,32-7,22 (м, 3H), 4,62 (ушир.с, 1H), 4,10 (дд, J=7,3, 6,8, 2H), 3,59-3,51 (м, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,80 (д, J=11,6, 2H), 2,12 (т, J=11,6, 2H), 1,93 (д, J=12,1, 2H), 1,51-1,39 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,1, 3H).
ПРИМЕР 463
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пропионамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя пропионилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O2S, 395,17; найдено m/z 396,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,32-7,22 (м, 3H), 5,61 (д, J=8,1, 1H), 3,87-3,76 (м, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,82 (д, J=11,9, 2H), 2,22-2,07 (м, 4H), 1,90 (д, J=13,1, 2H), 1,51-1,39 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,6, 3H).
ПРИМЕР 464
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бутирамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя бутирилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O2S, 409,18; найдено m/z 410,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,31-7,23 (м, 3H), 5,64 (д, J=8,1, 1H), 3,87-3,77 (м, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,81 (д, J=11,6, 2H), 2,16-2,07 (м, 4H), 1,91 (д, J=12,9, 2H), 1,71-1,60 (м, 2H), 1,51-1,39 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 465
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-пропилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя пропилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С23H28N4O2S, 424,19; найдено m/z 425,5 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,28-7,21 (м, 3H), 5,54 (ушир.с, 1H), 5,37 (д, J=8,1, 1H), 3,66-3,56 (м, 1H), 3,48 (c, 2H), 3,11 (дд, J=7,1, 6,8, 2H), 2,80 (д, J=11,1, 2H), 2,11 (т, J=11,1, 2H), 1,91 (д, J=11,1, 2H), 1,54-1,38 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,3, 3H).
ПРИМЕР 466
Пропиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя пропилхлорформиат. МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O3S, 425,18; найдено m/z 426,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,31-7,21 (м, 3H), 4,83 (д, J=7,6, 1H), 4,00 (т, J=6,6, 2H), 3,58-3,49 (м, 1H), 3,47 (c, 2H), 2,79 (д, J=11,6, 2H), 2,10 (т, J=10,9, 2H), 1,91 (д, J=11,1, 2H), 1,67-1,56 (м, 2H), 1,52-1,40 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,6, 3H).
ПРИМЕР 467
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-метилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя метилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С21H24N4O2S, 396,16; найдено m/z 397,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,45-7,34 (м, 3H), 7,33-7,22 (м, 3H), 5,71 (ушир.с, 2H), 3,69-3,59 (м, 1H), 3,56 (c, 2H), 2,87 (д, J=11,9, 2H), 2,73 (д, J=4,8, 3H), 2,21 (т, J=10,1, 2H), 1,93 (д, J=10,4, 2H), 1,58-1,45 (м, 2H).
ПРИМЕР 469
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,3-диметилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 255, стадия С, используя метилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С22H26N4O2S, 410,18; найдено m/z 411,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,31-7,22 (м, 3H), 4,63 (дд, J=4,6, 4,6, 1H), 4,21-4,11 (м, 1H), 3,49 (c, 2H), 2,93 (д, J=11,9, 2H), 2,79 (д, J=4,8, 3H), 2,71 (c, 3H), 2,08 (т, J=11,9, 2H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,63-1,54 (м, 2H).
ПРИМЕР 470
1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1-метилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 255, стадия С, используя триметилсилилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для
С21H24N4O2S, 396,16; найдено m/z 397,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,42-7,34 (м, 3H), 7,32-7,21 (м, 3H), 4,93 (c, 2H), 4,16-4,03 (м, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,94 (д, J=11,4, 2H), 2,76 (c, 3H), 2,09 (т, J=11,4, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 2H).
ПРИМЕР 471
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 255, стадия С, используя ацетилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для С22H25N3O2S, 395,17; найдено m/z 396,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,31-7,22 (м, 3H), 4,55-4,44 (м, 1H), 3,49 (c, 2H), 3,01-2,90 (м, 2H), 2,84 (c, 3H), 2,15-2,09 (м, 2H), 2,07 (c, 3H), 1,77-1,65 (м, 2H), 1,64-1,53 (м, 2H).
ПРИМЕР 472
Метиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 255, стадия С, используя метилхлорформиат. МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O3S, 411,16; найдено m/z 412,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,42-7,35 (м, 3H), 7,33-7,24 (м, 3H), 4,16-3,96 (м, 1H), 3,69 (c, 3H), 3,51 (c, 2H), 2,95 (д, J=11,4, 2H), 2,78 (c, 3H), 2,08 (т, J=10,9, 2H), 1,82-1,69 (м, 2H), 1,65-1,57 (м, 2H).
ПРИМЕР 473
Метиловый эфир N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 255, стадия С, используя метиловый эфир хлороксоуксусной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O4S, 439,16; найдено m/z 440,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,73 (д, J=8,1, 1H), 7,66 (д, J=8,1, 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,33-7,23 (м, 3H), 4,41-4,32 (м, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,51 (c, 2H), 2,97 (д, J=11,9, 2H), 2,88 (c, 3H), 2,13 (т, J=11,9, 2H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 2H).
ПРИМЕР 474
N-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 473, следуя методике примера 433, стадия С. МС (ESI): масса, вычислено для С22H23N3O4S, 425,14; найдено m/z 426,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,68 (д, J=8,1, 1H), 7,59 (д, J=8,1, 1H), 7,37-7,28 (м, 3H), 7,27-7,16 (м, 3H), 4,27-4,16 (м, 1H), 3,43 (c, 2H), 2,93 (д, J=11,897, 2H), 2,75 (c, 3H), 2,01 (т, J=11,9, 2H), 1,82-1,65 (м, 2H), 1,58-1,47 (м, 2H).
ПРИМЕР 475
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N'-гидроксигуанидин
A. 1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илцианамид
К суспензии 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламина (339 мг, 1,0 ммоль) в CH3OH (2,0 мл) добавляют ацетат натрия (180 мг, 2,2 ммоль) при комнатной температуре. Суспензия становится прозрачным раствором. Раствор охлаждают до 0ºC. По каплям добавляют цианбромид (159 мг, 1,5 ммоль) в CH3OH (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при 5ºC в течение 2 ч и затем в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют через фритту (с пористым стеклянным фильтром), фильтрат абсорбируют на силикагеле (40 г) и очищают (0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая нестабильное масло (123 мг, выход 34%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H20N4OS, 364,14; найдено m/z 365,3 [M+H]+.
B.N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N'-гидроксигуанидин
К раствору 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илцианамида (123 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (41,5 мг, 0,60 ммоль) с последующим добавлением небольшими порциями карбоната натрия (119 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и распределяют между EtOAc (20 мл) и H2О (20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледного твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (12 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая белое твердое вещество (117 мг, выход 86%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H23N5O4S, 397,16; найдено m/z 398,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,38-7,32 (м, 3H), 7,28-7,21 (м, 3H), 4,69 (ушир.с, 2H), 3,46 (c, 2H), 3,27-3,16 (м, 1H), 2,78 (д, J=10,9, 2H), 2,04 (т, J=11,1, 2H), 1,92 (д, J=11,1, 2H), 1,51-1,38 (м, 2H).
ПРИМЕР 476
Изопропиловый эфир {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя изопропилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С23H27N3O3S, 425,18; найдено m/z 426,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,63 (д, J=8,1, 1H), 7,38-7,33 (м, 3H), 7,31-7,21 (м, 3H), 4,95-4,85 (м, 1H), 4,75 (д, J=7,1, 1H), 3,58-3,49 (м, 1H), 3,47 (c, 2H), 2,79 (д, J=11,6, 2H), 2,09 (т, J=11,4, 2H), 1,91 (д, J=11,9, 2H), 1,50-1,39 (м, 2H), 1,21 (д, J=6,5, 6H).
ПРИМЕР 477
3-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,1-диметилмочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя N,N-диметилкарбамоилхлорид. МС (ESI): масса, вычислено для
С22H26N4O2S, 410,18; найдено m/z 411,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,1, 1H), 7,64 (д, J=8,1, 1H), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,30-7,21 (м, 3H), 4,41 (д, J=7,8, 1H), 3,73-3,62 (м, 1H), 3,48 (c, 2H), 2,87 (c, 6H), 2,81 (д, J=11,6, 2H), 2,11 (т, J=11,9, 2H), 1,93 (д, J=11,6, 2H), 1,50-1,38 (м, 2H).
ПРИМЕР 478
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя хлоркарбонилметиловый эфир уксусной кислоты. МС (ESI): масса, вычислено для С23H25N3O4S, 439,16; найдено m/z 440,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=7,8, 1H), 7,65 (д, J=8,1, 1H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,32-7,23 (м, 3H), 6,11 (д, J=8,3, 1H), 4,53, (c, 2H), 3,93-3,82 (м, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,83 (д, J=11,9, 2H), 2,15 (c, 3H), 2,14 (т, J=11,9, 2H), 1,93 (д, J=12,1, 2H), 1,56-1,45 (м, 2H).
ПРИМЕР 479
{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}тиомочевина
A. 1-{1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-бензоилтиомочевина
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 253, стадия С, используя бензоилизоцианат. МС (ESI): масса, вычислено для С27H26N4O2S2, 502,15; найдено m/z 503,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,80 (д, J=8,1, 1H), 9,06 (c, 1H), 7,81 (д, J=8,3, 2H), 7,72 (д, J=8,3, 1H), 7,65 (д, J=7,8, 1H), 7,59 (т, J=7,6, 1H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,42-7,34 (м, 3H), 7,33-7,22 (м, 3H), 4,40-4,29 (м, 1H), 3,53 (c, 2H), 2,80 (д, J=11,1, 2H), 2,26 (т, J=10,1, 2H), 2,12 (д, J=11,9, 2H), 1,76-1,64 (м, 2H).
B. {1-[4-(Бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}тиомочевина
К 1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-бензоилтиомочевине (300 мг, 0,60 ммоль) добавляют 10% водный гидроксид натрия (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную белую суспензию охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют смесью 10% CH3OH/CH2Cl2 (3×50 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают на SiO2 (40 г; 0-10% CH3OH/CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (219 мг, выход 92%). МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N4OS2, 398,12; найдено m/z 399,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,1, 1H), 7,68 (д, J=8,1, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,34-7,26 (м, 3H), 6,09 (м, 1H), 4,29-4,02 (м, 1H), 3,57 (c, 2H), 2,88 (д, J=11,1, 2H), 2,29 (c, 2H), 2,20 (т, J=11,1, 2H), 2,04 (д, J=10,1, 2H), 1,60-1,45 (м, 2H).
ПРИМЕР 480
(1-{2-[4-(1H-Бензотиазол-2-илокси)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 37, используя пиперидин-4-илметанол. МС (ESI): масса, вычислено для С21H25N3O3, 367,19; найдено m/z 368,4 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,24 (c, 1H), 7,32 (c, 2H), 7,27 (д, J=8,9, 2H), 7,08 (c, 2H), 7,00 (д, J=8,9, 2H), 4,41 (c, 1H), 4,09 (c, 2H), 3,24 (c, 2H), 2,92 (д, J=11,1, 2H), 2,68 (c, 2H), 1,98 (т, J=11,6, 2H), 1,62 (д, J=11,6, 2H), 1,24 (ушир.с, 1H), 1,11 (д, J=9,2, 2H).
ПРИМЕР 481
2-[4-(2-Морфолин-4-илэтокси)фенокси]бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 11, используя 4-(2-хлорэтил)морфолин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O4, 340,14; найдено m/z 341,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, J=7,1, 1H), 7,42 (д, J=7,2, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,29-7,20 (м, 2H), 7,03-6,95 (м, 2H), 4,14 (т, J=5,7, 2H), 3,80-3,72 (м, 4H), 2,83 (т, J=5,7, 2H), 2,60 (т, J=4,6, 4H).
ПРИМЕР 482
2-[4-(2-Морфолин-4-илэтокси)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 12, используя 4-(2-хлорэтил)морфолин и 2-хлорбензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С19H20N2O3S, 356,24; найдено m/z 341,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=7,6, 1H), 7,66 (д, J=7,3, 1H), 7,39 (т, J=7,3, 1H), 7,31-7,20 (м, 3H), 7,00-6,93 (м, 2H), 4,14 (т, J=5,7, 2H), 3,80-3,72 (м, 4H), 2,83 (т, J=5,7, 2H), 2,60 (т, J=4,6, 4H).
ПРИМЕР 483
2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензотиазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 12, используя 4-(2-хлорэтил)пиперидин и 2-хлорбензотиазол. МС (ESI): масса, вычислено для С20H22N2O2S, 354,14; найдено m/z 355,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=8,1, 1H), 7,65 (д, J=8,0, 1H), 7,39 (т, J=7,3, 1H), 7,30-7,22 (м, 3H), 7,00-6,92 (м, 2H), 4,13 (т, J=6,0, 2H), 2,81 (т, J=6,0, 2H), 2,58-2,48 (ушир.с, 4H), 1,68-1,58 (м, 4H), 1,52-1,42 (м, 2H).
ПРИМЕР 484
{2-[4-(Бензоксазол-2-илокси)фенокси]этил}диэтиламин
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 11, используя (2-хлорэтил)диэтиламин. МС (ESI): масса, вычислено для С19H22N2O3, 326,16; найдено m/z 327,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, J=7,6, 1H), 7,42 (д, J=7,2, 1H), 7,36-7,29 (м, 2H), 7,28-7,19 (м, 2H), 7,02-6,94 (м, 2H), 4,07 (т, J=6,3, 2H), 2,90 (т, J=6,3, 2H), 2,65 (кв, J=7,2, 4H), 1,09 (т, J=7,1, 6H).
Методы анализа
Результаты анализов, представленных в настоящем описании, иллюстрируют результаты испытаний, проведенных для соединений по данному изобретению.
Испытание рекомбинантной человеческой гидролазы LTA4 в тесте активности ингибитора гидролазы LTA4
Соединения по данному изобретению испытывали на активность ингибитора гидролазы LTA4 в отношении рекомбинантной человеческой гидролазы LTA4 (rhLTA4H). Векторы для экспрессии rhLTA4H получали и использовали, по существу, следуюшим образом: ДНК, кодирующую гидролазу LTA4, амплифицировали полимеразной цепной реакцией (PCR), используя библиотеку человеческих плацентарных кДНК в качестве матрицы. Олигонуклеотидные праймеры для ПЦР реакции были основаны на 5'-конце и комплементе 3'-конца опубликованной нуклеотидной последовательности для кодирующей области гена человеческой гидролазы LTA4 (C.D. Funk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681). Амплифицированный фрагмент ДНК 1,9 т.п.н., кодирующий гидролазу LTA4, выделяли и клонировали в вектор pFastBac1 (Invitrogen). Рекомбинантный бациловирус генерировали, как описано производителем, и использовали для инфицирования клеток Spodoptera frugiperda (Sf-9). Фермент, рекомбинантную гидролазу LTA4, очищали от инфицированных клеток Sf-9, в основном, как описано J.K. Gierse et al. (Protein Expression and Purification 1993, 4:358-366). Раствор очищенного фермента корректировали таким образом, чтобы он содержал 0,29 мг/мл гидролазы LTA4, 50 мМ Трис (pH 8,0), 150 мМ NaCl, 5 мМ дитиотреит, 50%-ный глицерин, и не содержащий EDTA полный коктейль протеазных ингибиторов (Roche). Специфическая активность фермента составляла около 3,8 мкмоль/мин/мг.
Субстрат LTA4 получали из сложного метилового эфира LTA4 (Cayman Chemical) обработкой 67 эквивалентами NaOH в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 40 мин. Субстрат LTA4 в форме свободной кислоты хранили в замороженном состоянии при -80ºC до востребования. Каждое соединение разводили до различных концентраций в буфере для анализа (0,1M фосфат калия (pH 7,4), 5 мг/мл BSA, не содержащий жирных кислот), содержащем 10% ДМСО. 25-мкл аликвоту разведения каждого соединения инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре с равным объемом буфера для анализа, содержащего 36 нг рекомбинантной человеческой LTA4H. Затем раствор доводили до объема 200 мкл буфером для анализа. LTA4 (в виде свободной кислоты) оттаивали и разводили в буфере для анализа до концентрации 357 нг/мл, и 25 мкл (9 нг) субстрата LTA4 добавляли в реакционную смесь (суммарный объем=225 мкл) при времени нуль (начало реакции). Каждую реакцию проводили при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию останавливали разведением 10 мкл реакционной смеси 200 мкл буфера для анализа. LTB4 определяли количественно в разведенной пробе с помощью коммерчески доступного метода иммуноферментного анализа (Cayman Chemical Co.) согласно рекомендациям изготовителя. В каждом эксперименте, как положено, выполняли положительные контроли в, по существу, идентичных условиях, однако без добавления соединения-ингибитора и отрицательные контроли, содержащие все компоненты анализа, кроме фермента. Значения IC50 определяли (эмпирически), подгоняя данные активности при различных концентрациях соединения к четырехпараметрическому уравнению, используя программу Grafit (программное обеспечение Erithacus).
Представленные в таблицах ниже значения IC50, как следовало ожидать, находятся в пределах типичной трехкратной изменчивости испытаний этого типа. Представленные значения представляют собой, в общем, среднее из (1-3) определений.
Стимулированное кальций-ионофором продуцирование LTB4 в мышиной крови в тесте активности ингибитора LTA4H
Мышей линии CD-1 умерщвляли и отбирали кровь сердечной пункцией в гепаринсодержащие шприцы. Кровь разбавляли при соотношении 1:15 средой RPMI-1640 и 200-мкл аликвоты разбавленной крови добавляли в лунки 96-луночных титрационных планшетов. Испытуемые соединения-ингибиторы LTA4H получали при различных концентрациях в среде RPMI-1640, содержащей 1% ДМСО, и 20 мкл каждого испытуемого раствора добавляли в лунку, содержащую разбавленную цельную кровь (конечная концентрация ДМСО 0,1%). После инкубирования содержимого титрационного планшета в течение 15 мин при 37ºC во влажной камере в каждую лунку для образца добавляли кальций-ионофор A23187 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) (конечная концентрация=20 нг/мл). Инкубацию продолжали в тех же самых условиях в течение еще 10 мин, давая возможность образоваться LTB4. Реакцию прерывали центрифугированием (833×g, 10 мин при 4ºC) и супернатанты анализировали на LTB4 с помощью коммерчески доступного метода иммуноферментного анализа (Cayman Chemical Co.) в соответствии с инструкциями изготовителя. В каждом эксперименте, как положено, выполняли положительные контроли в, по существу, идентичных условиях, однако без добавления соединения-ингибитора и отрицательные нестимулируемые контроли, содержащие все компонента анализа, кроме кальций-ионофора. Значения IC50 определяли, подгоняя данные активности при различных концентрациях соединения к четырехпараметрическому уравнению, используя программу Grafit (программное обеспечение Erithacus).
Модель индуцируемого арахидоновой кислотой воспаления на мышах
Соединения-ингибиторы LTA4H по данному изобретению растворяли в 20% циклодекстран/H2О при концентрации 3 мг/мл. Растворы вводили с помощью перорального зонда мышам-самкам линии Balb/c массой приблизительно 20 грамм каждая (0,2 мл на мышь, 30 мг соединения-ингибитора LTA4H на кг). Через шестьдесят минут после введения ингибитора LTA4H каждая мышь получала, местное применение, 20 мкл арахидоновой кислоты (100 мг/мл в ацетоне) в левое ушко и 20 мкл только ацетона в правое ушко. Спустя 3 ч мышей умерщвляли, извлекали кровь, заполняли в гепаринизированные шприцы и отбирали 8-мм образцы ушной ткани на биопсию. Ушные биоптаты взвешивали, чтобы определить величину отека, затем замораживали до -80ºC и хранили при этой температуре до момента определения притока нейтрофилов.
100-мкл аликвоты гепаринизированной крови добавляли в лунки титрационного планшета, наряду с равными объемами среды RPMI-1640, и в каждую лунку для образца добавляли кальций-ионофор А23187 (конечная концентрация=20 нг/мкл). Содержимое титрационных планшетов инкубировали в течение 10 минут при 37ºC во влажной камере. Реакцию прерывали центрифугированием (833×g, 10 мин при 4ºC). Супернатанты анализировали на LTB4 коммерчески доступным методом иммуноферментного анализа (Cayman Chemical Co.) в соответствии с инструкциями производителя. Процент ингибирования ex vivo стимулированного продуцирования LTB4 (% Инг. LTB4) определяли путем сравнения с аналогичным образом обработанными животными за исключением того, что им вводили пероральным зондом раствор, не содержащий соединения-ингибитора.
Приток нейтрофилов определяли количественно, измеряя активность миелопероксидазы (MPO), нейтрофил-специфичного фермента. Ушные биоптаты гомогенизировали в 0,5 мл буфера для экстракции (0,3M сахароза, 0,22% (мас./об.) бромида гексадецилтриметиламмония (CTAB), и 2,5 мМ цитрата, полученного из 0,5M исходного раствора цитрата (pH 5,0)). Дебрис удаляли центрифугированием при 14000×g в течение 10 мин. 10 мкл аликвоты полученного супернатанта добавляли в лунки титрационного планшета наряду с 90-мкл аликвотами буфера для разведения (10 мМ цитрат, 0,22% CTAB) с последующим добавлением в каждую лунку для образца 20 мкл TMB жидкой субстратной системы (Sigma Chemical Co.). Содержимое титрационного планшета выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением в каждую лунку 100 мкл 1M H2SO4 и определяли для каждого образца активность миелопероксидазы исходя из поглощения при 405 нм. Для каждого животного фоновое значение для правого ушка, обработанного только ацетоном, вычитали из значения для левого ушка, обработанного арахидоновой кислотой в ацетоне. Процент ингибирования притока нейтрофилов (% Инг. MPO) соединениями по данному изобретению определяли путем сравнения с аналогичным образом обработанными животными за исключением того, что вводимый пероральным зондом раствор не содержал ингибирующего соединения.
Несмотря на приведенное выше детальное описание изобретения и иллюстрацию конкретных вариантов его осуществления специалистам в данной области будет очевидно, что в основные составляющие принципы изобретения могут быть внесены различные изменения, приложения, модификации и расширения (дилатации) не отходя от существа и объема данного изобретения. Необходимо иметь в виду, что предшествующее описание носит только иллюстративный характер и настоящее изобретение не должно быть ограничено конкретной формой или расположениями частей, описанных и представленных в данном описании.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ, БЕНЗТИАЗОЛЬНЫЕ И БЕНЗОКСАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ LTA4H | 2004 |
|
RU2373204C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ГЛИКОЛАТОКСИДАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2805308C2 |
| НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ЭНТЕРОПЕПТИДАЗЫ | 2019 |
|
RU2768755C1 |
| АЗААДАМАНТАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2450002C2 |
| НОВЫЕ ПИРИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ (1) | 2005 |
|
RU2330021C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2525116C2 |
| БЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2456276C2 |
| НОВОЕ ИМИДАЗОЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ JNK ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2702749C1 |
| АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ БЛОКИРОВАНИЯ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРЭПИНЕФРИНА, ДОПАМИНА И СЕРОТОНИНА | 2005 |
|
RU2388751C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ КАТЕПСИНА S | 2001 |
|
RU2317988C2 |
Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных LTA4H, например астмы, хронической обструктивной болезни легких, атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и псориаза. В общей формуле (II)
X выбран из группы, состоящей из О и S; Y выбран из группы, состоящей из СН2 и О; R4 представляет собой Н; R6 представляет собой Н или F; и R2' определен как R2, a R3' определен как R3, как следует ниже: R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы, состоящей из А) Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, где каждый из заместителей А) независимо замещен 0 или 1 RQ, и каждый из указанных RQ является заместителем при углероде, который, по крайней мере, на один атом углерода удален от азота; альтернативно R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из i) (4-7)-членного гетероциклического кольца HetRb, где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRb имеет один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и замещено 0, 1 или 2 заместителями при одном и том же или при различных замещаемых атомах, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -RY, -C(O)RY, -C0-4алкилCO2RY, -C0-4алкилC(O)NRYRZ, -C0-4алкилNRYC(O)RZ, -С0-4алкилNRYС(O)СН2ORY, -С0-4алкилNRYCO2RY, -C0-4алкилNRYС(O)NRYRZ, -C0-4алкилNRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY, -C0-4алкилNRWSO2RY, тетразол-5-ила, -C0-4алкилN(RY)(SO2)NRYRY, -C0-4алкилN(RY)(SO2)NRYCO2RY, 
ii) (5-7)-членного гетероциклического кольца HetRc, где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо имеет один дополнительный гетероатом, удаленный от указанного азота присоединения, по крайней мере, на один атом углерода, причем указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, S(=O)0-2 и >NRM, и где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRc имеет 0 или 1 карбонильную группу; iv) одного из 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он-8-ила, 4-{[(2-трет-бутоксикарбониламиноциклобутанкарбонил)амино]метил}-пиперидин-1-ила, 4-{[(2-аминоциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила, трет-бутилового эфира 3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновая кислота-9-ила; где RK выбран из группы, состоящей из Н, -С1-4алкила, каждый необязательно замещенный 1 заместителем RN; RM выбран из группы, состоящей из -SO2RY, -C(O)RY, -C(O)C1-4алкилORY, каждый необязательно замещенный 1 заместителем RN; RN выбран из группы, состоящей из ОН, NH2, CF3; RQ выбран из группы, состоящей из -C0-4алкилRAr', -C0-4алкилCO2RY, -C0-4алкилNRYRZ, -С0-4алкилNRYCORY, -C0-4алкилNRYCONRYRZ; RW выбран из группы, состоящей из RY и -С3-7циклоалкила;
RY выбран из группы, состоящей из Н, -С1-4алкила, -С0-4алкилRAr и -С0-4алкилRAr', каждый необязательно замещенный 1 заместителем RN; RZ выбран из группы, состоящей из RY -С1-2алкилCO2RY; RAr представляет собой фрагмент, присоединяемый через атом углерода, и указанный фрагмент выбран из фенила, пиридила; RAr' представляет собой (5-6)-членное циклическое кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и > NRY, имеющее 0 ненасыщенных связей, имеющее 0 или 1 карбонильную группу, где каждый атом, когда допускает валентность, в каждом из указанных циклических колец независимо замещен 0 или
1 RK; при условии, что (а) указанные R2' и R3', кроме того, удовлетворяют следующим условиям: (el): указанные R2' и R3', оба, не являются Н, когда Y представляет собой О и X представляет собой S; (е3): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперазиновую группу, когда X представляет собой О и Y является одним из О и СН2; (е4): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперидиновую группу, которая монозамещена насыщенной 6-членной циклической группой, когда X представляет собой О и Y является одним из О и СН2; и (е5): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют ни замещенной пиперидиновой группы, ни замещенной пиперазиновой группы, где указанная замещенная пиперидиновая группа или указанная замещенная пиперазиновая группа замещена в положении 4 заместителем XG, при этом указанный XG имеет структуру 
, где n=0, 1, и когда ne=1, тогда XL представляет собой C1-6алкил, OSG представляет О или S, и XR1 и XR2, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют одну из пиперидиновой группы, пиперазиновой группы, морфолиновой группы, тиоморфолиновой группы и пирролидиновой группы, или каждый из XR1 и XR2, взятые независимо, представляют собой один из Н, С1-6алкила, арила, аралкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, гетероалкила, гетероарил-С1-6алкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила; где арил, аралкил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, C1-6алкокси, галогенированногоС1-6алкила, галогенированногоС1-6алкокси, нитро, циано, амино, С1-4алкиламино, ди(С1-4алкил)амино, гетероарила или гетероциклоалкила; и (b) далее при условии, что когда X представляет собой S и Y представляет О, тогда один из R2' и R3' не является XCG, когда как другой представляет собой C1-6алкил, где XCG представляет собой группу 
, где НС16 представляет собой один из Н, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, аллила и С1-6алкоксиметила, и GO представляет собой группу, связанную с углеродным атомом, который имеет заместитель =O, образуя амидогруппу с азотом, с которым связана указанная GO группа. 5 н. и 34 з.п. ф-лы, 8 табл.
1. Соединение формулы (II):
или его энантиомер, рацемат или их фармацевтически приемлемая соль, где
X выбран из группы, состоящей из О и S;
Y выбран из группы, состоящей из СН2 и О;
R4 представляет собой Н;
R6 представляет собой Н или F; и
R2' определен как R2, a R3' определен как R3, как следует ниже:
R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы, состоящей из
А) Н, С1-7алкила, С3-7циклоалкила, где каждый из заместителей А) независимо замещен 0 или 1 RQ, и каждый из указанных RQ является заместителем при углероде, который, по крайней мере, на один атом углерода удален от азота;
альтернативно R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из
i) (4-7)-членного гетероциклического кольца HetRb, где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRb имеет один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и замещено 0, 1 или 2 заместителями при одном и том же или при различных замещаемых атомах, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -RY, -C(O)RY, -С0-4алкилCO2RY,
-С0-4алкилС(O)NRYRZ, -С0-4алкилNRYC(О)RZ, -С0-4алкилNRYС(О)СН2ORY,
-C0-4алкилNRYCO2RY, -C0-4алкилNRYC(O)NRYRZ, -C0-4алкилNRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY, -C0-4алкилNRWSO2RY, тетразол-5-ила,
-C0-4алкилN(RY)(SO2)NRYRY,
-C0-4алкилN(RY)(SO2)NRYCO2RY,
ii) (5-7)-членного гетероциклического кольца HetRc, где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо имеет один дополнительный гетероатом, удаленный от указанного азота присоединения, по крайней мере, на один атом углерода, причем указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, S(=O)0-2 и >NRM, и где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо HetRc имеет 0 или 1 карбонильную группу;
iv) одного из
2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он-8-ила,
4-{[(2-трет-бутоксикарбониламиноциклобутанкарбонил)амино]метил}-
пиперидин-1-ила, 4-{[(2-аминоциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила, трет-бутилового эфира 3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновая кислота-9-ила; где
RK выбран из группы, состоящей из Н, -С1-4алкила, каждый необязательно замещенный 1 заместителем RN;
RM выбран из группы, состоящей из -SO2RY, -C(O)RY, -С(О)С1-4алкилORY, каждый необязательно замещенный 1 заместителем RN;
RN выбран из группы, состоящей из ОН, NH2, CF3;
RQ выбран из группы, состоящей из
-С0-4алкилRAr', -С0-4алкилСО2RY, -C0-4алкилNRYRZ,
-C0-4алкилNRYCORY, -C0-4алкилNRYCONRYRZ;
RW выбран из группы, состоящей из RY и -С3-7циклоалкила;
RY выбран из группы, состоящей из Н, -С1-4алкила, -С0-4алкилRAr и -C0-4алкилRAr', каждый необязательно замещенный 1 заместителем RN;
RZ выбран из группы, состоящей из RY, -С1-2алкилСО2RY;
RAr представляет собой фрагмент, присоединяемый через атом углерода, и указанный фрагмент выбран из фенила, пиридила;
RAr' представляет собой (5-6)-членное циклическое кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и >NRY, имеющее 0 ненасыщенных связей, имеющее 0 или 1 карбонильную группу, где каждый атом, когда допускает валентность, в каждом из указанных циклических колец независимо замещен 0 или 1 RK;
при условии, что
(а) указанные R2' и R3', кроме того, удовлетворяют следующим условиям:
(e1): указанные R2' и R3', оба, не являются Н, когда Y представляет собой О и X представляет собой S;
(е3): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперазиновую группу, когда X представляет собой О и Y является одним из О и СН2;
(е4): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперидиновую группу, которая монозамещена насыщенной 6-членной циклической группой, когда X представляет собой О и Y является одним из О и СН2; и
(е5): указанные R2' и R3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют ни замещенной пиперидиновой группы, ни замещенной пиперазиновой группы, где указанная замещенная пиперидиновая группа или указанная замещенная пиперазиновая группа замещена в положении 4 заместителем XG, при этом указанный XG имеет структуру
где n=0, 1, и когда ne=1, тогда XL представляет собой С1-6алкил, OSG представляет О или S, и XR1 и XR2, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют одну из пиперидиновой группы, пиперазиновой группы, морфолиновой группы, тиоморфолиновой группы и пирролидиновой группы, или каждый из XR1 и XR2, взятые независимо, представляют собой один из Н, C1-6алкила, арила, аралкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, гетероалкила, гетероарил-С1-6алкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила; где арил, аралкил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, C1-6алкокси, галогенированногоС1-6алкила, галогенированногоС1-6алкокси, нитро, циано,амино, С1-4алкиламино, ди(С1-4алкил)амино, гетероарила или гетероциклоалкила; и
(b) далее при условии, что когда X представляет собой S и Y представляет О, тогда один из R2' и R3' не является XCG, когда как другой представляет собой С1-6алкил, где XCG представляет собой группу
где НС16 представляет собой один из Н, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, аллила и
С1-6алкоксиметила, и GO представляет собой группу, связанную с углеродным атомом, который имеет заместитель =O, образуя амидогруппу с азотом, с которым связана указанная GO группа.
2. Соединение по п.1, где указанные R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы А).
3. Соединение по п.1, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из i) и ii).
4. Соединение по п.1, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы i).
5. Соединение по п.1, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы ii).
6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой одно из:
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола и 2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола.
7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой одно из:
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-она;
2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-(2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамида;
2-{4-[4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]фенокси}бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанона;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}метансульфонамида;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксазолидин-2-она;
4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}морфолин-3-она;
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метанола;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидроксиацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2,2,2-трифторацетамида;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона;
2-(4-морфолин-4-илметилфенокси)бензотиазола;
фенилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бензолсульфонамида;
этилового эфира 3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
1-{3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]изопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]этиламино}пропил)пирролидин-2-она;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламина;
N-1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилпропан-1,3-диамина;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}-пропил)изобутирамида;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}-пропил)-3-изопропилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-изопропилмочевины;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}изобутирамида;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2,2,2-трифторацетамида;
2-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)фенокси]бензотиазола;
трет-бутилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-аминосульфонил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}ацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилсульфамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилтиомочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}сульфамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}формамида;
этилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пропионамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бутирамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-пропилмочевины;
пропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-метилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,3-диметилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1-метилмочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N'-гидроксигуанидин;
изопропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,1-диметилмочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метилового эфира уксусной кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}тиомочевины;
1'-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-[1,4']бипиперидинила;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламина;
2-(4-пиперазин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
амида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
С-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
2-(2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)циклопентанона;
этилового эфира {4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
4-(бензотиазол-2-илокси)бензилового эфира 4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}масляной кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)карбаминовой кислоты;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилэтан-1,2-диамина;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида этансульфоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пиррол-2,5-диона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-карбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламина;
бензотиазол-2-ил{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амина;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
4-({[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}метил)фенола;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-метилпропан-1,3-диамина;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)-2-гидроксиацетамида;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)метансульфонамида;
6-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
6-метокси-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
диметиламида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанона;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанона;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}тиофен-2-илметанона;
4-метил-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
4-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}амида 2-аминоциклобутанкарбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина;
3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропионитрила;
4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-она;
2-[4-(3-метилпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
({1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидрокси-N-метилацетамида и этилового эфира 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
8. Способ лечения или профилактики LTA4H-опосредованного состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного модулятора LTA4H, выбранного из соединений формулы (II) по п.1 или его энантиомера, рацемата или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ по п.8, где указанный R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы А).
10. Способ по п.8, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из i) и ii).
11. Способ по п.8, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы i).
12. Способ по п.8, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы ii).
13. Способ по п.8, где указанное LTA4H-опосредованное состояние представляет собой воспаление, обусловленное, по крайней мере, одним из заболеваний, выбранных из астмы, хронической обструктивной болезни легких, атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и псориаза.
14. Способ по п.8, где указанный, по крайней мере, один модулятор LTA4H представляет собой одно из соединений:
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола и 2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола.
15. Способ по п.8, где указанный, по крайней мере, один модулятор LTA4H представляет собой одно из соединений:
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-она;
2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-(2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамида;
2-{4-[4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]фенокси}бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанона;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}метансульфонамида;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксазолидин-2-она;
4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}морфолин-3-она;
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метанола;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидроксиацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2,2,2-трифторацетамида;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона;
2-(4-морфолин-4-илметилфенокси)бензотиазола;
фенилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бензолсульфонамида;
этилового эфира 3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
1-{3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]изопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]этиламино}пропил)пирролидин-2-она;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламина;
N-1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилпропан-1,3-диамина;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)изобутирамида;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-3-изопропилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-изопропилмочевины;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}изобутирамида;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2,2,2-трифторацетамида;
2-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)фенокси]бензотиазола;
трет-бутилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-аминосульфонил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}ацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилсульфамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилтиомочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}сульфамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}формамида;
этилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пропионамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бутирамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-пропилмочевины;
пропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-метилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,3-диметилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1-метилмочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N'-гидроксигуанидин;
изопропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,1-диметилмочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метилового эфира уксусной кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}тиомочевины;
1'-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-[1,4']бипиперидинила;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламина;
2-(4-пиперазин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
амида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
С-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
2-(2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)циклопентанона;
этилового эфира {4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
4-(бензотиазол-2-илокси)бензилового эфира 4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}масляной кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино }этил)карбаминовой кислоты;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилэтан-1,2-диамина;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида этансульфоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пиррол-2,5-диона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-карбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламина;
бензотиазол-2-ил{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амина;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
4-({[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}метил)фенола;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-метилпропан-1,3-диамина;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)-2-гидроксиацетамида;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)метансульфонамида;
6-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
6-метокси-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
диметиламида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанона;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанона;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}тиофен-2-илметанона;
4-метил-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
4-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}амида 2-аминоциклобутанкарбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина;
3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропионитрила;
4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-она;
2-[4-(3-метилпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
({1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидрокси-N-метилацетамида и этилового эфира 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
16. Способ лечения, профилактики или ингибирования воспаления у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного модулятора LTA4H, выбранного из соединений формулы (II) по п.1 или его энантиомера, рацемата или их фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ по п.16, где указанный R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы А).
18. Способ по п.16, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из i) и ii).
19. Способ по п.16, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы i).
20. Способ по п.16, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы ii).
21. Способ по п.16, где указанное воспаление связано с, по крайней мере, одним из заболеваний, выбранным из астмы, хронической обструктивной болезни легких, атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и псориаза.
22. Способ по п.16, где указанный, по крайней мере, один модулятор LTA4H представляет собой одно из соединений:
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола и 2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола.
23. Способ по п.16, где указанный, по крайней мере, один модулятор LTA4H представляет собой одно из соединений:
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-она;
2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-(2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамида;
2-{4-[4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]фенокси}бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанона;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}метансульфонамида;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксазолидин-2-она;
4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}морфолин-3-она;
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метанола;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидроксиацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2,2,2-трифторацетамида;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона;
2-(4-морфолин-4-илметилфенокси)бензотиазола;
фенилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бензолсульфонамида;
этилового эфира 3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
1-{3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]изопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]этиламино}пропил)пирролидин-2-она;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламина;
N-1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилпропан-1,3-диамина;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)изобутирамида;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-3-изопропилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-изопропилмочевины;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}изобутирамида;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2,2,2-трифторацетамида;
2-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)фенокси]бензотиазола;
трет-бутилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-аминосульфонил }карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}ацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилсульфамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилтиомочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}сульфамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}формамида;
этилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пропионамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бутирамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-пропилмочевины;
пропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-метилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,3-диметилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1-метилмочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N'-гидроксигуанидин;
изопропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,1-диметилмочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метилового эфира уксусной кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}тиомочевины;
1'-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-[1,4']бипиперидинила;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламина;
2-(4-пиперазин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
амида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
С-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
2-(2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)циклопентанона;
этилового эфира {4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
4-(бензотиазол-2-илокси)бензилового эфира 4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил{масляной кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]цикл опропиламино}этил)карбаминовой кислоты;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилэтан-1,2-диамина;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида этансульфоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пиррол-2,5-диона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-карбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламина;
бензотиазол-2-ил{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амина;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
4-({[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}метил)фенола;
N-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N-метилпропан-1,3-диамина;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)-2-гидроксиацетамида;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)метансульфонамида;
6-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
6-метокси-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
диметиламида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанона;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанона;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}тиофен-2-илметанона;
4-метил-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
4-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}амида 2-аминоциклобутанкарбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина;
3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропионитрила;
4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-она;
2-[4-(3-метилпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
({1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидрокси-N-метилацетамида и этилового эфира 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
24. Способ по п.16, где указанное LTA4H-опосредованное состояние представляет собой воспаление, обусловленное, по крайней мере, одним из заболеваний, выбранных из астмы, хронической обструктивной болезни легких, атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и псориаза.
25. Способ ингибирования активности фермента LTA4H, включающий воздействие на фермент LTA4H ингибирующего количества, по крайней мере, одного модулятора LTA4H, выбранного из соединений формулы (II) по п.1 или его энантиомера, рацемата или их фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ по п.25, где указанный R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы А).
27. Способ по п.25, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из i) и ii).
28. Способ по п.25, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы i).
29. Способ по п.25, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы ii).
30. Способ по п.25, где указанное LTA4H-опосредованное состояние представляет собой воспаление, обусловленное, по крайней мере, одним из заболеваний, выбранных из астмы, хронической обструктивной болезни легких, атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и псориаза.
31. Способ по п.25, где указанный, по крайней мере, один модулятор LTA4H представляет собой одно из соединений:
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола и 2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола.
32. Способ по п.25, где указанный, по крайней мере, один модулятор LTA4H представляет собой одно из нижеследующих соединений:
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-она;
2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-(2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамида;
2-{4-[4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]фенокси}бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанона;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}метансульфонамида;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксазолидин-2-она;
4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}морфолин-3-она;
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метанола;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидроксиацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2,2,2-трифторацетамида;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона;
2-(4-морфолин-4-илметилфенокси)бензотиазола;
фенилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бензолсульфонамида;
этилового эфира 3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
1-{3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]изопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]этиламино}пропил)пирролидин-2-она;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламина;
N-1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилпропан-1,3-диамина;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)изобутирамида;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-3-изопропилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-изопропилмочевины;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}изобутирамида;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2,2,2-трифторацетамида;
2-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)фенокси]бензотиазола;
трет-бутилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-аминосульфонил} карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}ацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилсульфамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилтиомочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}сульфамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}формамида;
этилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пропионамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бутирамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-пропилмочевины;
пропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-метилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,3-диметилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1-метилмочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N'-гидроксигуанидин;
изопропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,1-диметилмочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метилового эфира уксусной кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}тиомочевины;
1'-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-[1,4']бипиперидинила;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламина;
2-(4-пиперазин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
амида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
С-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
2-(2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)циклопентанона;
этилового эфира {4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
4-(бензотиазол-2-илокси)бензилового эфира 4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}масляной кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)карбаминовой кислоты;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилэтан-1,2-диамина;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида этансульфоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пиррол-2,5-диона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-карбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламина;
бензотиазол-2-ил{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амина;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
4-({[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}метил)фенола;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-метилпропан-1,3-диамина;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)-2-гидроксиацетамида;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)метансульфонамида;
6-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
6-метокси-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
диметиламида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанона;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанона;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}тиофен-2-илметанона;
4-метил-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
4-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}амида 2-аминоциклобутанкарбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина;
3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропионитрила;
4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-она;
2-[4-(3-метилпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
({1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидрокси-N-метилацетамида и этилового эфира 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
33. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H), содержащая терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного соединения формулы (II) по п.1 или его энантиомера, рацемата или их фармацевтически приемлемой соли.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, где указанные R2 и R3, каждый, независимо выбран из группы А).
35. Фармацевтическая композиция по п.33, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из i) и ii).
36. Фармацевтическая композиция по п.33, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы i).
37. Фармацевтическая композиция по п.33, где указанные R2 и R3, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который представляет собой указанный азот присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы ii).
38. Фармацевтическая композиция по п.33, где указанное, по крайней мере, одно соединение формулы (II) представляет собой одно из:
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола и 2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензоксазола.
39. Фармацевтическая композиция по п.33, где указанное, по крайней мере, одно соединение формулы (II) представляет собой одно из:
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пирролидин-2-она;
2-(2-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-(2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамида;
2-{4-[4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]фенокси}бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанона;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}метансульфонамида;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксазолидин-2-она;
4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}морфолин-3-она;
2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ола;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метанола;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидроксиацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}-2,2,2-трифторацетамида;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
1-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанона;
2-(4-морфолин-4-илметилфенокси)бензотиазола;
фенилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бензолсульфонамида;
этилового эфира 3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропионовой кислоты;
1-{3-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]изопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]этиламино}пропил)пирролидин-2-она;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламина;
N-1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилпропан-1,3-диамина;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)изобутирамида;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-3-изопропилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-изопропилмочевины;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}изобутирамида;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}мочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}оксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидроксиацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2,2,2-трифторацетамида;
2-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)фенокси]бензотиазола;
трет-бутилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-аминосульфонил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}ацетамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилсульфамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-этилтиомочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}сульфамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}формамида;
этилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пропионамида;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}бутирамида;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-пропилмочевины;
пропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-3-метилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,3-диметилмочевины;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1-метилмочевины;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилацетамида;
метилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
метилового эфира N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N-метилоксаламовой кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-N'-гидроксигуанидин;
изопропилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
3-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-1,1-диметилмочевины;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илкарбамоил}метилового эфира уксусной кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}тиомочевины;
1'-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-[1,4']бипиперидинила;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-иламина;
2-(4-пиперазин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
амида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
С-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
2-(2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)циклопентанона;
этилового эфира {4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
4-(бензотиазол-2-илокси)бензилового эфира 4-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}масляной кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)пирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)амида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
1-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}пропил)-4-гидроксипирролидин-2-она;
трет-бутилового эфира (2-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]циклопропиламино}этил)карбаминовой кислоты;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-циклопропилэтан-1,2-диамина;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амида этансульфоновой кислоты;
1-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}пиррол-2,5-диона;
трет-бутилового эфира {1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбаминовой кислоты;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метиламина;
1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-карбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламина;
бензотиазол-2-ил{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}амина;
трет-бутилового эфира (3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)карбаминовой кислоты;
4-({[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}метил)фенола;
N1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]-N1-метилпропан-1,3-диамина;
(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}-пропилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)-2-гидроксиацетамида;
N-(3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропил)-метансульфонамида;
6-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
6-метокси-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
диметиламида 4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанона;
2-{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанона;
{4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-1-ил}тиофен-2-илметанона;
4-метил-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
4-хлор-2-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)бензотиазола;
2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-илметил}амида 2-аминоциклобутанкарбоновой кислоты;
[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина;
3-{[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]метиламино}пропионитрила;
4-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперазин-2-она;
2-[4-(3-метилпиперидин-1-илметил)фенокси]бензотиазола;
({1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамоил)метилового эфира уксусной кислоты;
N-{1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-2-гидрокси-N-метилацетамида, и
этилового эфира 1-[4-(бензотиазол-2-илокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
| Способ получения производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | 1989 |
|
SU1681728A3 |
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
| Вентиль запорный | 1984 |
|
SU1221441A1 |
| US 4873346 А, 10.17.2002. | |||
