СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ СЕЛЕКТИВНЫМИ АГОНИСТАМИ ЦЕНТРАЛЬНЫХ I-ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2009 года по МПК A61B5/21 A61K31/40 A61P9/12 

Изобретение относится к кардиологии, в частности к способам лечения артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия, особенно на стадии формирования гипертрофии миокарда левого желудочка сердца, относится к числу наиболее опасных для жизни заболеваний ввиду большой распространенности и частоты выявления неблагоприятных исходов (Robb S.H. XXIII Congress of the European Society of Cardiology, Stockholm, 1-5 Sept 2001. Eur Heart J, 2001, 22: Abstract Suppl). Схемы лечения артериальной гипертензии совершенствуются постоянно. Однако выбор эффективной схемы терапии для конкретного больного представляет большую трудность (Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003, 289: 2560-2572). Так, проведение монотерапии эффективно при применении любого класса антигипертензивных препаратов только у 60% больных (Jokasalo E., Enlund H., Halonen P. et al. Factors related to poor control of blood pressure with antihypertensive therapy. Blood Pressure, 2002, 12: 22-27). Часто артериальная гипертензия сопровождается другими сердечно-сосудистыми заболеваниями и сама является фактором риска их развития. Предполагается, что риск развития сердечно-сосудистых катастроф, связанный с артериальной гипертензией, по крайней мере, частично необратим, поскольку в реальной практике не всегда удается снизить уровень артериального давления до целевого уровня (Mancia G. Improving the management of hypertension in clinical practice. J Hum Hypertens, 1995, 9: Suppl 2, S29-S31). Прогрессирование заболевания и развитие осложнений продолжается, несмотря на проводимую терапию, если не достигнуто эффективного контроля артериального давления. При этом, достижение его целевого уровня и защита органов-мишеней от повреждений, которые часто ассоциируются с высоким уровнем давления, являются важнейшими самостоятельными целями антигипертензивной терапии.

В качестве прототипа нами выбран способ прогнозирования антигипертензивной эффективности терапии путем оценки динамики уровня артериального давления в остром тесте (Am Heart J. 1982 Mar; 103 (3):3 84-90. Prediction of sustained antihypertensive efficacy of chronic captopril therapy: relationships to immediate blood pressure response and control plasma renin activity. Waeber B, Gavras I, Brunner HR, Cook CA, Charocopos F, Gavras HP. Cardiovasc Drugs Ther. 2006 Apr; 20(2):129-34. Reduced hemodynamic responses to physical and mental stress under low-dose rilmenidine in healthy subjects. Teixeira de Castro RR, Tibirica E, de Oliveira MA, Moreira PB, Catelli MF, Rocha NN, Nobrega AC). Он осуществляется следующим образом. После отмены предшествующей терапии пациенту дается начальная доза препарата и через период, соответствующий максимуму нарастания концентрации действующего вещества в плазме крови, оценивается динамика уровня артериального давления по сравнению с его исходным значением. При снижении артериального давления (АД) на величину 10-20 mm Hg или нормализации его уровня предполагают, что длительное лечение препаратом будет эффективным. Однако этот способ недостаточно точен для препаратов большинства групп, включая агонисты имидазолиновых рецепторов. Исключение составляет Каптоприл и другие короткодействующие ингибиторы АПФ. Кроме того, использование этого способа является малоинформативным для препаратов со сложным спектром эффектов, обычно разворачивающих свое действие в течение длительного периода времени (Am J Med. 1989 Sep 18; 87(3C):46S-56S. Effort blood pressure control in the course of antihypertensive treatment. de Divitiis O, Di Somma S, Liguori V, Petitto M, Magnotta C, Ausiello M, Natale N, Brignoli M, Galderisi M.

Heart Lung. 1992 Nov-Dec; 21(6):509-14. The relationship of resting and exercise blood pressure in subjects with essential hypertension before and after drug treatment with propranolol. Potempa KM, Folta A, Braun LT, Szidon JP).

Задачей нашего изобретения является повышение точности способа проспективного прогнозирования эффективности терапии агонистами I₁-имидазолиновых рецепторов у больных гипертонической болезнью.

Это достигается тем, что у пациента определяют величину вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса (ВК КПБР) до и через 2 часа после однократного приема минимальной суточной дозы препарата. Если после приема препарата вазомоторный компонент прирастает или не снижается, то считается, что длительное лечение будет эффективным, а в случае снижения вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса прогноз считают отрицательным.

Применение этого способа позволит оптимизировать процесс лечения артериальной гипертензии и совместить благотворное "метаболическое" влияние препарата, проявляющееся снижением активации симпатической нервной системы, уменьшением инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена (Brook R.D., Julius S. Autonomic imbalance, hypertension, and cardiovascular risk. Am J Hypertens, 2000, 13: 112-120), присущее селективным агонистам I₁-имидазолиновых рецепторов (Esler M. The Sympathetic system and hypertension. Am J Cardiol, 2000, 13, 2: 99-116) с адекватным антигипертензивным эффектом. Это поможет улучшить результаты лечения больных артериальной гипертензией с признаками активации симпато-адреналовой системы и метаболическими нарушениями (Bousquet P., Dontenvill M., Greney H., Feldman J. Imidazoline receptors in cardiovascular and metabolic diseases. J Cardiovasc Pharmacol, 2000, 35: Suppl 4, 21-25).

Способ осуществляется следующим образом. За 14 дней до проведения исследования пациентам отменялась антигипертензивная терапия. Исследование проводилось через 2 часа после легкого завтрака. В течение 12 часов исключалось курение, употребление напитков, содержащих кофеин и в течение 24 часов - алкоголь. Оценка состояния КПБР проводилась в условиях психологического комфорта и при оптимальной температуре воздуха (22-24°С) в первую половину дня исходно и через 2 часа после перорального приема Рилменидина (препарат Рилменидин, фирма EGIS, Венгрия) в дозе 1 мг. Для оценки состояния ВК КПБР использовалась стандартная методика декомпрессии нижней половины тела в специальной камере (Roger A.Wolthuis, G.W.Hoffler, Robert L.Djonson Lower body negative pressure as an assay technique for orthostatic tolerance: III. A comperison of the individual response to incrimental leg negative pressure vs. Lower body negative pressure Aerospace Medicine, 1970, 41(12): 1354-1358). Камера была изолирована от атмосферы и связана с вакуумным насосом. В ходе декомпрессии создавалось постоянное разрежение 10 мм рт.ст. Создание разрежения в области нижней половины тела приводит к деактивации кардиопульмональных барорецепторов вследствие снижения центрального венозного и внутрисердечного давления за счет уменьшения венозного возврата, связанного с депонированием крови в венах нижних конечностей. Рефлекторные изменения объемной скорости кровотока в предплечье регистрировали методом венозной окклюзионной плетизмографии по Dhon (Dhon K., Gravehorst J.S., Jarlov H.V. Volume recorder during functional states. Reports of the Steno Memorial Hospital and the Nordisk Insulin Laboratorium. Copenhagen, 1956, 6, 140) в модификации Скардс (Скардс Я.В., Витолс А.В. Гибкий онкометр для определения объема кровотока предплечья и голени методом венозной окклюзионной плетизмографии. Физиол. Журнал СССР, 1974, 10: 16-18) на 3-й минуте после создания декомпрессии. Кардиопульмональный барорефлекс определяли как относительную величину снижения периферического кровотока в предплечье, измеряемого в условных единицах по формуле

ВК КПБР=(ОСК исх.-ОСК пр.)/ОСК исх. [усл.ед.],

где ВК КПБР - вазомоторный компонент кардиопульмонального барорефлекса,

ОСК исх. - исходная объемная скорость кожно-мышечного кровотока,

ОСК пр. - объемная скорость кожно-мышечного кровотока во время деактивации кардиопульмональных барорецепторов.

Затем сравнивали полученные значения барорефлекса. В случае увеличения или неизменности (с учетом пределов погрешности метода, не превышающей 6%) ВК КПБР после приема препарата делался положительный прогноз и назначалась длительная антигипертензивная терапия препаратами этой группы. В случае снижения ВК КПБР в остром тесте антигипертензивная эффективность считалась недостаточной и назначалась терапия антигипертензивными препаратами других групп.

Апробация предлагаемого способа проводилась на базе клиники ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Росмедтехнологии». Всего было обследовано 20 пациентов с мягкой или умеренной первичной артериальной гипертензией. Всем пациентам накануне приема тестовой дозы препарата выполнялось суточное амбулаторное мониторирование АД, утром выполнялось офисное измерение артериального давления ртутным тонометром, которое измерялось трехкратно с интервалом в 2 минуты. За истинное значение принималась средняя из двух последних измерений величина. После этого тестировался ВК КПБР по описанной выше схеме. Повторное измерение АД и тестирование ВК КПБР выполнялось через 2 часа после приема Рилменидина в дозе 1 мг. Затем препарат назначался для ежедневного приема в стартовой дозе, а при недостаточной антигипертензивной эффективности через 3 месяца доза Рилменидина удваивалась. Через 6 месяцев проводилось заключительное обследование, включающее суточное амбулаторное мониторирование и офисное измерение АД.

Удовлетворительная антигипертензивная эффективность препарата через 6 месяцев, критерием которой была принята нормализация уровня АД, как при офисном измерении, так и восстановление его суточного профиля, или снижение среднесуточного и среднего за ночь систолического и/или диастолического давления более чем на 10 мм рт.ст. при суточном мониторировании АД, наблюдалась у 11 из 20 человек (55%).

При анализе динамики АД после длительного лечения было выявлено, что эффективность терапии не зависела от его динамики в ходе острой пробы. При этом однонаправленная динамика АД в острой пробе и после длительного лечения Рилменидином зарегистрирована у 11 пациентов. Результаты острого теста (прототипа) и антигипертензивная эффективность через 6 месяцев после начала терапии Рилменидином не коррелировали.

Тогда как антигипертензивная эффективность препарата и динамика вазомоторного компонента через 2 часа после приема препарата (новый критерий) были напрямую связаны между собой, что подтверждалось корреляционным анализом и критерием χ² (p<0,01 и p<0,005). Лишь в одном из 20-и случаев не наблюдалась ожидаемая эффективность длительного лечения.

Положительная прогностическая значимость (хороший прогноз терапии при положительном результате теста) была 54,5% для прототипа и 91,7% для предложенного метода, а отрицательная прогностическая значимость (плохой прогноз терапии при отрицательном результате теста) - 55% и 100% соответственно.

  Результаты апробации.   Прототип Новый критерий Прогностическая значимость "+" "-" "+" "-" Прототип Новый критерий Удовлетворительная антигипертензивная эффективность 6 5 10 0 Положительная 54,5% 91,7% Неудовлетворительная антигипертензивная эффективность 4 5 1 10 Отрицательная 55,6% 100%

Пример 1. Больная К., 47 лет с диагнозом: Гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений III, ожирение 2 степени, дислипопротеидэмия 2б типа.

Давность артериальной гипертензии 4 года. Для лечения применялись антагонисты кальция в виде монотерапии и в сочетании с диуретиками. При обследовании выявлены нарушения липидного обмена, тахикардия в дневное время, систолодиастолическая артериальная гипертензия при суточном мониторировании артериального давления, патологический профиль артериального давления «non-dipper». По способу-прототипу уровень систолического давления снизился на 5, диастолического - на 3 мм рт.ст. (148-94→143-91 мм рт.ст.), что указывало на отрицательный прогноз антигипертензивной эффективности. При тестировании ВК КПБР после приема рилменидина его величина выросла на 0,24 усл.ед. по сравнению с исходным значением (0,08→0,32), что указывало на положительный прогноз антигипертензивной эффективности. Больной был назначен рилменидин в качестве монотерапии в дозе 1 мг в сутки. Повторное обследование состоялось через 26 недель, в ходе него установлено стойкое снижение систолического и диастолического артериального давления по данным офисного измерения и суточного мониторирования до целевых уровней, нормализация суточного профиля артериального давления («dipper»), отсутствие тахикардии, терапия была эффективной и рекомендована для дальнейшего применения. Результаты прогнозов не совпали и антигипертензивная эффективность Рилменидина через 6 месяцев соответствовала прогнозу нового предложенного критерия.

Пример 2. Больная С., 44 года с диагнозом: гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений III, ожирение 1 степени, дислипопротеидэмия 2а типа. Давность артериальной гипертензии 7 лет. Ранее нерегулярно принимала бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция в виде монотерапии с неполным эффектом. При обследовании выявлены нарушения липидного обмена, тенденция к тахикардии в течение всех суток, умеренная систолодиастолическая артериальная гипертензия при офисном измерении и суточном мониторировании артериального давления, патологический профиль артериального давления «non-dipper».

При тестировании КПБР после приема рилменидина его величина снизилась на 0,18 усл.ед. по сравнению с исходным значением (0,12→-0,06), что указывало на отрицательный прогноз антигипертензивной эффективности по предложенному критерию. По способу-прототипу уровень систолического давления снизился на 13, а диастолического - на 13 мм рт.ст. (145-96→132-86 мм рт.ст.), что указывало на положительный прогноз антигипертензивной эффективности. Больной был назначен рилменидин в качестве монотерапии в дозе 1 мг в сутки. Повторное обследование состоялось через 12 недель, когда из-за неэффективности терапии доза препарата была увеличена до 2 мг. Через 25 недель в ходе офисного измерения установлено незначительное снижение АД по сравнению с исходным значением: систолического на 7 мм рт.ст., диастолического на 4 мм рт.ст. Схожие результаты получены и в ходе суточного мониторирования АД. При этом целевые цифры как систолического, так и диастолического давления достигнуты не были. По данным суточного мониторирования АД нормализации суточного профиля артериального давления не наблюдалось, частота сердечных сокращений существенно не изменилась. Терапия расценивалась, как неэффективная и для дальнейшего приема была рекомендована комбинированная терапия ингибитором АПФ и тиазидовым диуретиком.

В данном примере результаты прогнозов также не совпали и антигипертензивная эффективность Рилменидина при длительном лечении соответствовала прогнозу предложенного способа.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии. До и через 2 часа после приема агониста центральных I₁-имидазолиновых рецепторов в минимальной эффективной дозировке тестируют вазомоторный компонент кардиопульмонального барорефлекса (ВК КПБР) путем оценки динамики объемной скорости кожно-мышечного кровотока в ходе деактивации барорецепторов зон низкого давления методом декомпрессии нижней половины тела в специальной камере при создании разрежения - 10 мм рт.ст. В случае прироста или неизменности ВК КПБР через 2 часа после приема препарата длительная антигипертензивная терапия агонистами имидазолиновых рецепторов эффективна более чем у 90% пациентов. В случае снижения вазомоторного компонента - антигипертензивная эффективность препаратами данной лекарственной группы недостаточна. Способ расширяет арсенал средств для прогнозирования эффективности лечения артериальной гипертензии селективными антагонистами центральных I₁-имидазолиновых рецепторов. 1 табл.

Способ прогнозирования эффективности лечения артериальной гипертензии селективными агонистами центральных I₁-имидазолиновых рецепторов путем проведения острого медикаментозного теста, отличающийся тем, что проводят измерение вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса до и через 2 ч после однократного приема препарата в минимальной суточной дозе, и в случае, если после приема вазомоторный компонент кардиопульмонального барорефлекса увеличивается или не меняется, то прогноз антигипертензивной эффективности препарата считают положительным, а в случае снижения вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса прогноз считают отрицательным.