Способ отбора больных резистентной артериальной гипертонией на проведение процедуры симпатической денервации почечных артерий Российский патент 2018 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к медицине и может быть применено с целью определения показаний для симпатической денервации почечных артерий при отборе пациентов с истинной резистентной артериальной гипертензией (РАГ) в терапии, кардиологии, ангиохирургии.

Отсутствие адекватного контроля артериального давления (АД) у больных РАГ ассоциируется с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности, что обусловливает необходимость совершенствования технологий эффективного антигипертензивного лечения. Ренальная денервация (РД) представляет собой новый нефармакологический метод лечения РАГ, суть которого заключается в разрушении симпатических нервных волокон, расположенных в адвентиции почечных артерий и активно участвующих в регуляции системного АД. Как показали проведенные исследования, деструкция почечных нервов сопровождается развитием выраженного и длительно сохраняющегося антигипертензивного эффекта [1, 2], однако значимое снижение АД происходит далеко не у всех пациентов. Так, число «ответчиков» (лиц со снижением систолического АД (САД)≥10 мм рт.ст.) по данным разных исследований колеблется от 60 до 80% [1, 2]. Учитывая высокую стоимость процедуры и пока еще недостаточно предсказуемую вероятность ответа, весьма актуальным становится поиск предикторов эффективности ренальной денервации, что позволит проводить отбор пациентов с наиболее высокой вероятностью развития антигипертензивного эффекта. К настоящему времени получены данные о том, что одними из предикторов эффективности ренальной денервации являются исходный уровень офисного АД≥180 mmHg и число аблаций [3], однако этот вопрос продолжает активно изучаться.

Известен способ отбора больных на ренальную денервацию на основе 10-ступенчатой схемы обследования пациентов с РАГ [4]. Согласно этой схеме каждый последующий этап проводится при отрицательном результате предыдущего исследования. Согласно этой схеме каждый последующий этап проводится при отрицательном результате предыдущего исследования. Данная схема включает поэтапное определение следующих параметров: 1) содержание норэпинефринов в утренней моче; 2) уровень средненочного систолического артериального давления; 3) суточный профиль АД; 4) содержание норметанефринов в суточной моче; 5) измерение альдостерон-ренинового соотношения в сыворотке крови; 6) определение баро-рефлекторной чувствительности; 7) оценка вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ; 8) измерение активности ренина плазмы (АРП) крови; 9) измерение концентрации метанефринов и норметанефринов плазмы крови. Заключительным десятым этапом является определение симпатической нервной активности по данным нейромиографии.

К недостаткам данного способа относятся сложность алгоритма, а также высокая стоимость и малоприменимость в повседневной практике врача таких процедур, как оценка барорефлекторной чувствительности (БРЧ) и нейромиография.

Известен способ, основанный на автоматическом измерении офисного АД и β-адренореактивности эритроцитарных мембран (β-АРМ) [5]. Согласно данному способу выполнение процедуры симпатической денервации почечных артерий считают целесообразным при значениях систолического АД 170 мм рт.ст. и выше и β-АРМ 40 усл. ед. и выше.

Недостатками данного способа являются ориентировка только на значения офисного Д без учета параметров суточного профиля АД, дающего более полную информацию об уровнях АД на фоне дневной активности и в ночное время, а также малодоступность в рутинной практике определения β-адренореактивности эритроцитарных мембран.

Адекватного прототипа предлагаемого изобретения в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено.

Задачей изобретения является разработка способа отбора пациентов на проведение процедуры ренальной денервации у больных с резистентной формой артериальной гипертонии.

Задача достигается техническим решением разработки способа, с помощью которого возможно осуществлять отбор пациентов с резистентной артериальной гипертензией для выполнения процедуры симпатической денервации почечных артерий, ориентируясь на лабораторные тесты (исходные показатели тканевого ингибитора матриксной металлопротениазы 1 (ТИМП-1) и уровень суточной экскреции метанефринов с мочой) и параметры суточного мониторирования АД.

Данный способ заключаются в следующем: на этапе отбора больных для процедуры ренальной денервации пациенту на фоне подтвержденной неэффективности полнодозовой комбинированной антигипертензивной терапии проводят 24-часовое амбулаторное мониторирование АД (АМАД) согласно общепринятым рекомендациям [6]. По результатам АМАД оценивают среднесуточное САД (САД-24), среднее САД и «нагрузку» повышенным САД в ночной период, а также вариабельность САД в дневной период. Кроме того, у пациента берут образцы венозной крови с последующим определением уровня ТИМП-1 и образцы суточной мочи с определением содержание метанефринов, используя коммерческие наборы реактивов.

Указанные показатели заносят в уравнение:

Y=-0,34+0,0088×X₁+0,0285×Х₂-0,0123×Х₃+0,0162×Х₄+0,0026×Х₅-0,0012×Х₆,

где Y - переменная-отклик (прогноз эффективности лечения)

-0,34 - стандартизованный коэффициент

Х₁-Х₆ - значения переменных факторов - предикторов

где X₁ - среднесуточное систолическое артериальное давление,

Х₂ - вариабельность систолического артериального давления днем,

Х₃ - систолическое артериальное давление ночью,

Х₄ - «нагрузка» повышенным систолическим артериальным давлением ночью (процент времени, в течение которого артериальное давление превышает 120/80 мм рт.ст.),

Х₅ - концентрация метанефринов в суточной моче,

Х₆ - концентрация тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа в сыворотке крови.

В тех случаях, когда в результате внесения данных в уравнение получают значение ≥0,5, результат вмешательства следует прогнозировать как положительный, поскольку ожидаемая степень снижения среднесуточного САД составит ≥10 мм рт.ст., а при значении <0,5 проведение симпатической ренальной денервации с целью снижения АД можно считать непоказанным. Уравнение применимо для лиц обоего пола, независимо от возраста.

Формула была разработана при обработке базы данных пациентов, которым проводилась процедура ренальной денервации в НИИ кардиологии г. Томска. Процедуру ренальной симпатической денервации проводят билатерально путем эндоваскулярной радиочастотной аблации почечных артерий с использованием трансфеморального доступа. Радиочастотное воздействие наносят в 8 точках, под контролем температуры нагрева ткани до целевых t=60°C, предел мощности 8 Вт, продолжительностью 2 мин.

Новым в предлагаемом способе является применение суммарной оценки лабораторных показателей ТИМП-1, суточной экскреции метанефринов с мочой и параметров 24-часового АД при отборе пациентов для процедуры симпатической денервации почечных артерий.

При использовании предлагаемого способа достигают оптимизации техники проведения отбора пациентов, стандартизации метода, увеличивают эффективность прогноза, сокращают время и материальные затраты на лечение.

Техническим результатом применения предлагаемого способа является возможность прогнозирования антигипертензивной эффективности процедуры симпатической денервации почечных артерий с последующим отбором пациентов на данное вмешательство, что снижает риск инвазивных осложнений для пациента, уменьшает стоимость неэффективных затрат на проведение дорогостоящей процедуры.

Данный способ отбора на процедуру ренальной денервации может быть легкоприменим при отборе пациентов, как в поликлинике, так и в стационаре, что делает способ доступным в реальной врачебной практике.

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.

Данное изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении на этапе отбора пациентов с резистентной формой артериальной гипертонии для проведения процедуры симпатической ренальной денервации.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемый способ соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: пациенту с медикаментозно-резистентной артериальной гипертонией проводят суточное мониторирование артериального давления, берут образцы крови для определения концентрация тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа в плазме крови и образцы суточной мочи с определением концентрации метанефринов. Значения переменных факторов - предикторов заносят в предложенную формулу, и при Y<0,5 считают проведение ренальной денервации непоказанным, а при значении Y≥0,5 прогнозируют наличие эффекта и считают проведение ренальной денервации показанным.

Клинические примеры, подтверждающие преимущества предлагаемого способа отбора больных с медикаментозно-резистентной артериальной гипертонией на процедуру симпатической ренальной денервации с прогнозированием снижения среднесуточного систолического артериального давления ≥10 мм рт.ст. от исходных значений:

Клинический пример 1

Пациентка С., 59 лет, имеющая медикаментозно-резистентную форму артериальной гипертонии: значения 24-часового систолического артериального давления на фоне 3- компонентной полнодозовой антигипертензивной терапии, включая прием диуретика - 159 мм рт.ст., средненочное САД-143 мм рт.ст., нагрузка повышенным САД в ночное время - 100%, вариабельность САД в дневной период = 22. По результатам лабораторного исследования концентрация ТИМП-1 = 634,6 нг/мл, а суточная экскреция метанефрина с мочой составила 128 мкг/сут. По результатам регрессионного уравнения было получено значение, равное 1, что послужило показанием для выполнения процедуры РД. В связи с этим пациентке была выполнена стандартная процедура симпатической ренальной денервации путем эндоваскулярной радиочастотной аблации почечных артерий. Пациентка успешно перенесла процедуру и была выписана из стационара. При последующем наблюдении, проведенном через 6 месяцев после процедуры, было отмечено выраженное снижение артериального давления - Δ АД-24 ч составила - 16/-10 мм рт.ст.

Клинический пример 2

Пациентка Н., 62 лет, имеющая резистентную форму артериальной гипертензии: значения 24-часового систолического артериального давления в условиях 4-компонентной полнодозовой антигипертензивной терапии с участием диуретика - 159 мм рт.ст., средненочное САД-145 мм рт.ст., нагрузка повышенным САД в ночное время - 96%, вариабельность САД в дневной период = 9, и по результатам лабораторного исследования концентрация ТИМП-1 = 690,2 нг/мл, а суточная экскреция метанефрина с мочой - 11 мкг/сут. По результатам регрессионного уравнения было получено значение, равное 0,3, соответственно ренальная денервация данной пациентке не показана. Пациентка была выписана из стационара с рекомендациями оптимизировать антигипертензивную терапию.

Таким образом, комплексная оценка исходных значений систолического 24-часового и средненочного артериального давления, нагрузки систолическим артериальным давлением в ночное время, вариабельности систолического артериального давления днем, а также концентрации ТИМП-1 в пробах венозной крови и содержания метанефринов в суточной моче у пациентов с резистентной артериальной гипертонией позволяют проводить отбор на проведение процедуры симпатической денервации почечных артерий с целью снижения АД.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован у 29 больных резистентной артериальной гипертонией.

Применение данного способа в клинической практике служит инструментом оптимизации отбора пациентов с целью повышения эффективности симпатической ренальной денервации почечных артерий при лечении резистентной артериальной гипертензии.

Источники информации

1. Investigators Simplicity HTN-1. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension. // Hypertension. - 2011. - 57. - P. 911-917.

2. Simplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Simplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. // Lancet. - 2010 - 376. - P. 1903-1909.

3. Kandzari D.E., Bhatt D.L. et al. Predictors of Blood Pressure Response in the SYMPLICITY HTN-3 Trial // Eur. Heart J. - 2015. - 36(4). - P. 219-227.

4. Method for selection and treatment of hypertensive patients with renal denervation. Fischell T.A., Fischell D.R., Ghazarossian V. 2016-07 Pub. No.: US 2016|0045257, Pub. Date Feb. 18, 2016.

5. Патент №2563449 Российская Федерация A61B. Способ отбора пациентов с медикаментозно резистентной АГ для выполнения процедуры симпатической денервации почечных артерий. Рипп Т.М., Афанасьев С.А., Мордовии В.Ф., Реброва Н.В., Пекарский С.Е., Баев А.Е., Семке Г.В., Цымбалюк Е.В., Ситкова Е.С., Попов С.В. Заявка от 18.12.2014 №2014151548.

6. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии ESH. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013. // Российский кардиологический журнал №1 - 2014 - с. 18-23.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, ангиохирургии и кардиологии. У пациента с резистентной артериальной гипертонией определяют показатели суточного мониторирования артериального давления; вариабельность систолического артериального давления днем, уровень систолического артериального давления ночью, «нагрузка» повышенным систолическим артериальным давлением в ночной период, а также концентрацию тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа в венозной крови и содержание норметанефринов в суточной моче. На основании полученных данных определяют прогноз эффективности проведения ренальной денервации (Y). При Y<0,5 прогнозируют отсутствие эффекта и считают проведение ренальной денервации непоказанным. При значении Y≥0,5 прогнозируют наличие эффекта и считают проведение ренальной денервации показанным. Способ позволяет повысить точность прогноза для антигипертензивной эффективности симпатической ренальной денервации, что уменьшает необоснованный риск осложнений от данной процедуры у пациентов с низкой вероятностью эффективного ответа, а также стоимость дорогостоящей процедуры. 2 пр.

Способ отбора больных на процедуру симпатической ренальной денервации для лечении больных резистентной артериальной гипертонией, характеризующийся тем, что пациенту определяют показатели суточного мониторирования артериального давления, содержание тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа в сыворотке крови и метанефринов в суточной моче и рассчитывают дискриминантную функцию (Y) по формуле:

Y=-0,34+0,0088×X₁+0,0285×X₂-0,0123×X₃+0,0162×X₄+0,0026×X₅-0,0012×X₆,

где Y - прогноз эффективности лечения,

- 0,34 - стандартизованный коэффициент,

X₁-X₆ - значения переменных факторов – предикторов,

где X₁ - среднесуточное систолическое артериальное давление,

X₂ - вариабельность систолического артериального давления днем,

X₃ - систолическое артериальное давление ночью,

X₄ - «нагрузка» повышенным систолическим артериальным давлением ночью (процент времени, в течение которого артериальное давление превышает 120/80 мм рт. ст.),

X₅ - концентрация метанефринов в суточной моче,

X₆ - концентрация тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа в плазме крови,

и при Y<0,5 прогнозируют отсутствие эффекта и считают проведение ренальной денервации непоказанным, а при значении Y≥0,5 прогнозируют наличие эффекта и считают проведение ренальной денервации показанным.